JP2008542268A - モチライド化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
(A)RAは、
(i)OR1、
(ii)O(CH2)mC(=O)R2、
(iii)OC(=O)R4、
(iv)OS(O2)N(R3R3A)、
(v)O(CH2)nNHR5、
(vi)N(H)S(O2)R6、
(vii)OCH2CH2OCH2CH2C(=O)R2、または
(viii)OCH2CH2OCH2CH2NHR5であり、
(B)RBは、C2〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、またはC3〜C4アルキニル、3もしくは4員脂環式、および3もしくは4員ヘテロ脂環式からなる群から選択され、群の各メンバーは、OH、CN、およびハロゲンからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
(C)RCは、HまたはOHであり、
(D)RDは、HまたはMeであり、
(E)REは、HまたはOHであり、
(F)RFは、HまたはMeであり、
式中、
R1は、C1〜C4アルキルであり、C1〜C4アルキルは、OH、CN、O(C1〜C3アルキル)、ハロゲン、アリール、脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式で置換されていてもよく、前記アリール、脂環式、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式部分は、C1〜C4アルキルで置換されていてもよく、
R2は、OR3、N(R3R3A)、C1〜C4アルキル、(CH2)nOH、またはC2〜C4ハロアルキルであり、
R3は、H、C1〜C4アルキル、または(CH2)nOHであり、
R3Aは、H、C1〜C4アルキル、(CH2)nOH、(CH2)nO(C1〜C2アルキル)、C2〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキル(アリール)、C1〜C4アルキル(ヘテロアリール)、O(C1〜C4アルキル)、ヘテロアリール、または
式中、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、O、S、NH、N(C1〜C3アルキル)、CH2、または結合であり、
各pは、(i)XがCH2である場合、独立して1または2であり、(ii)XがNであり、YがCH2および結合以外である場合、2であり、(iii)XがNであり、YがCH2または結合である場合、独立して1または2であり、
qは、(i)XがCHである場合、0、1、2、または3であり、(ii)XがNである場合、2または3であり、
R4は、N(R3R3A)またはC1〜C4アルキルであり、
R5は、S(O2)(C1〜C4アルキル)、C(=O)(C1〜C4アルキル)、C(=O)アリール、C(=O)(ヘテロアリール)、C(=O)H、またはC(=W)NH(C1〜C4アルキル)であり、Wは、OまたはSであり、
R6は、C1〜C4アルキル、シクロブチル、シクロプロピル、CF3、またはN(R3R3A)であり、
mは、1、2、3、4、5、または6であり、
nは、その出現ごとに独立して、2、3または4である。
「脂肪族」は、指定された数の炭素原子(例えば、「C3脂肪族」、「C1〜C5脂肪族」、または「C1からC5脂肪族」におけるように、後者の2つの語句は、1〜5個の炭素原子を有する脂肪族部分について同義である)、または炭素原子数が指定されていない場合、1〜4個の炭素原子(不飽和脂肪族部分の場合には2〜4個の炭素)を有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の非芳香族炭化水素部分を意味する。
本発明の好ましい実施形態において、RCは、OHであり、RDは、Meであり、REは、OHであり、RFは、Hであり、式Iaによって表される構造を有する化合物に対応している。そのような化合物は、本明細書で以下に記載するように、容易に入手できる材料であるエリスロマイシンAから製造することができる。
中間体9の合成
本発明のいくつかの化合物の合成において使用される中間体9(N−デスメチル−N−イソプロピル−(9S)−ジヒドロエリスロマイシンA)は、以下の通り合成した。中間体9は、Santi他、US2004/0138150A1(2004)にも記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
中間体9からの化合物の合成
化合物A−1。水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、12.5mg)を乾燥フラスコに入れ、ペンタン(5mL)で1回洗浄し、ジメトキシエタン(2mL)に懸濁した。この懸濁液に、ジメトキシエタン(2mL)中の中間体9(200mg、0.262mmol)の溶液を加えた。室温にて10分間攪拌した後、ジメトキシエタン(1mL)中のヨウ化メチル(t−ブチルメチルエーテル中2M、0.16mL)を加えた。混合物を室温にて一夜攪拌した。反応を、飽和NaHCO3水溶液を加えることによってクエンチし、CH2Cl2で3回抽出し、MgSO4で乾燥した。粗生成物を、シリカゲルカラム(4:1ヘキサン−アセトン、1%トリエチルアミン)で精製すると、白色の固体として化合物A−1(130mg)が得られた。m/z:779.0([M+H]+);ESI TOF MS m/z778.5311、C40H76NO13としての計算値([M+H]+)778.5340。
化合物A−2
化合物A−2。9S−ジヒドロエリスロマイシンA7を、2−ヨードエタノールを用い、化合物A−1に関連して上記に記載したようにメチル化した。得られた9−メトキシ生成物のデソサミン部分を脱メチル化およびアルキル化すると、化合物A−2が得られた。m/z:780.5([M+H]+);ESI TOF MS m/z780.5104、C39H74NO14としての計算値([M+H]+)780.5113。
中間体10
中間体10(N−デスメチル−N−シクロブチル−(9S)−ジヒドロエリスロマイシンA)を、本発明の化合物の合成において使用した。
中間体10からの化合物の合成
化合物A−4。化合物A−3の調製についての方法と同様の方法を用い、中間体10を出発材料とした。m/z:820.6([M+H]+)。
中間体11
中間体11(N−デスメチル−N−(ヒドロキシプロピル)−(9S)−ジヒドロエリスロマイシンA)を、本発明の化合物の合成において使用した。
中間体11からの化合物の合成
化合物A−6。化合物A−3についてと同様の方法を用い、中間体11を出発材料とし2−ブロモエチルメチルエーテルをアルキル化剤とした。m/z:839.0([M+H]+);ESI TOF MS m/z838.5489、C42H80NO15としての計算値([M+H]+)838.5522。
化合物A−11
化合物A−11。MeOH(3.0mL)中の化合物A−9(80mg、0.0923mmol)の溶液にNaOH(H2O中1.0M、0.1mL)を加えた。反応混合物を室温にて一夜、次いで50℃にて4時間攪拌した。LC/MSは、出発材料がすべて消費され、望ましい生成物が唯一の検出可能な生成物であることを示した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を凍結乾燥すると、ナトリウム塩として化合物A−11(79mg、0.092mmol、99%)が得られた。m/z:839.0([M+H]+);ESI TOF MS m/z838.5176、C41H76NO16としての計算値([M+H]+)838.5159。
中間体12
中間体12(9−ジヒドロ−9−O−(2−アミノエチル)−N−デスメチル−N−イソプロピル−エリスロマイシンA)を、本発明のいくつかの化合物の合成において使用した。
中間体12からの化合物の合成
化合物A−30。CH2Cl2(1.0mL)中の中間体12(50mg、0.062mmol)の溶液に、室温にてピリジン(0.010mL、0.124mmol、2.0当量)と、続いて無水酢酸(0.007mL、0.074mmol、1.2当量)を加えた。溶液を室温にて2.5時間攪拌した後、水性NaHCO3(15mL)を加えた。CH2Cl2(3×15mL)で抽出した後、有機相を合わせ、食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、50%アセトン−ヘキサン、1%トリエチルアミン)により、望ましいN−アセチルと2’,N−ジアセチル化合物の混合物が得られ、それをメタノール(2mL)に溶かし、50℃にて3時間攪拌した。冷却した後、溶媒を濃縮すると、白色の固体として化合物A−30(0.030g、57%)が得られた;m/z:850([M+H]+)、ESI TOF MS m/z849.5682、C43H81N2O14としての計算値([M+H]+)849.5682。
中間体15
中間体15を、本発明のいくつかの化合物の合成において使用した。
中間体15からの化合物の合成
化合物A−35。CH3CN(400μL)中の中間体15(35mg、0.044mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(76.3μL、0.44mmol、10.0当量)および2−ヨードプロパン(65.7μL、0.66mmol、15.0当量)を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%〜70%アセトン、1%トリエチルアミン)で精製すると、化合物A−35(24mg、65%)が得られた。m/z:842.0([M+H]+);ESI TOF MS m/z841.5093、C40H77N2O14Sとしての計算値([M+H]+)841.5090。
中間体19の合成
中間体9の4’’−デオキシ対応物である中間体19は、中間体9の調製のために使用した手順に類似した手順を用い、4’’−デオキシエリスロマイシンA(16)から合成した:m/z:779([M+H]+)、621;ESI TOF MS m/z778.5345、C40H76NO13としての計算値([M+H]+)778.5311。
中間体19からの化合物の合成
化合物A−60。化合物A−12についての方法と同様の方法を用いたが、中間体19を出発材料とし、N,N−ジメチルブロモアセトアミドをブロモアセトアミドに代わるアルキル化剤とした。m/z:833.6([M+H]+)。
中間体23の合成
中間体9のエリスロマイシンBの対応物である中間体23は、中間体9の調製のために使用した手順に類似した手順を用い、エリスロマイシンB(20)から合成した:m/z:748.5([M+H]+)。ESI TOF MS m/z748.5225、C39H74NO12としての計算値([M+H]+)748.5206。
中間体23からの化合物の合成
化合物A−71。カリウムtert−ブトキシド(THF中1M、0.98mL、0.98mmol)の溶液を、不活性雰囲気下で無水ジメトキシエタン(6mL)中の中間体23(490mg、0.66mmol)の溶液に加え、室温にて10分間攪拌した。N−メチルブロモアセトアミド(120mg、0.79mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。TLC分析は、出発材料の完全な消費を示し、過剰の試薬を、飽和NaHCO3溶液の添加によりクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMg2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。2%Et3Nのヘキサンおよびアセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、望ましい生成物が得られた。ESI TOF MS m/z819.5572、C42H79N2O13としての計算値([M+H]+)819.5577。13C NMR(CDCl3)。177.6、170.7、102.2、94.8、93.4、84.8、77.7、77.4、75.7、74.6、72.8(2)、70.7、70.0、69.4、65.6、62.2、52.6、49.3、43.7、43.1、38.8、34.7、32.8(2)、31.0、25.5、24.4、21.5、21.2、21.1、20.4、19.9、17.6、12.7、11.7、9.8、9.7、9.2。
RFがメチルである化合物
中間体9の6−O−メチル類似体である中間体27は、中間体9を製造するための手順に類似した手順を用い、化合物24(6−O−メチルエリスロマイシンA、クラリスロマイシンとしても知られている)から調製した:m/z:779([M+H]+)、621;ESI TOF MS m/z778.5345、C40H76NO13としての計算値([M+H]+)778.5311。
他の化合物の合成
化合物A−40。中間体15を製造するための方法と同様の方法を用いてエタンスルホンアミドを製造し、次いで、化合物A−38に関連して上記に記載したように脱メチル化しヨウ化イソプロピルで再アルキル化すると、化合物A−40が得られた。m/z:856.0([M+H]+)。
モチリン作動薬効力についての組織をベースにしたアッセイ
本発明の化合物のモチリン作動薬効力は、一般的にDepoortere他、J.Gastrointestinal Motility、1、150〜159(1989)の手順に従い、ウサギ十二指腸組織をベースにした収縮性アッセイを用い、組織をベースにしたアッセイを用いて評価した。その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。手短に言うと、この方法は、ある化合物が、モチリンに対して収縮性に反応するモチリン受容体を有する組織であるウサギ十二指腸組織において収縮を誘発する能力を測定する。
R=(Rmax・C)/(EC50+C)
ここで、Rは、収縮反応であり、Rmaxは、最大収縮反応であり、Cは、化合物の濃度である。RとRmaxは共に、1μMカルバコール収縮の一部分として表され、0から1までの幅がある。結果を以下の表Bに報告する。
抗菌活性の評価
本発明の化合物の抗菌活性は、96ウエルのマイクロタイタープレート上で段階希釈液を用い、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)ATCC6301(エリスロマイシンA感受性株)に対するそれらの最小阻止濃度(MIC)を測定することにより評価した。化合物は、低い抗菌活性を有することが望ましい。結果を以下の表Bで報告する。
タキフィラキシーを評価するための長期間投与モデル
この実施例は、本発明の化合物のタキフィラキシー(初回投与後の反応の減少;実際には、化合物の作動薬効果に対する脱感作)を評価することができる方法について記載している。
タキフィラキシー=100%×(4回目の投与後の収縮)/(初回投与後の収縮)
hERGチャネル阻害
エリスロマイシンおよび関連化合物の催不整脈作用は、それらによるhERG(ヒトエーテル−ア−ゴー−ゴー関連遺伝子)カリウムチャネルの阻害に起因するとされている。本発明の化合物のhERGチャネル阻害効果は、Stanat他、Mol.Cellular Biochem.、2003、254、1〜7、「Characterization of the Inhibitory Effects of Erythromycin and Clarithromycin on the HERG Potassium Channel」に報告されている技法を用いて評価することができる。阻害は、試験されている化合物の30μM濃度における%阻害として表すことができる。化合物は、低い%阻害を有することが好ましい。
Claims (16)
- 式(I)によって表される構造を有する化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、および水和物
(A)RAは、
(i)OR1、
(ii)O(CH2)mC(=O)R2、
(iii)OC(=O)R4、
(iv)OS(O2)N(R3R3A)、
(v)O(CH2)nNHR5、
(vi)N(H)S(O2)R6、
(vii)OCH2CH2OCH2CH2C(=O)R2、または
(viii)OCH2CH2OCH2CH2NHR5であり、
(B)RBは、C2〜C4アルキル、C3〜C4アルケニル、またはC3〜C4アルキニル、3もしくは4員脂環式、および3もしくは4員ヘテロ脂環式からなる群から選択され、群の各メンバーは、OH、CN、およびハロゲンからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
(C)RCは、HまたはOHであり、
(D)RDは、HまたはMeであり、
(E)REは、HまたはOHであり、
(F)RFは、HまたはMeであり、
式中、
R1は、C1〜C4アルキルであり、C1〜C4アルキルは、OH、CN、O(C1〜C3アルキル)、ハロゲン、アリール、脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ脂環式で置換されていてもよく、前記アリール、脂環式、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式部分は、C1〜C4アルキルで置換されていてもよく、
R2は、OR3、N(R3R3A)、C1〜C4アルキル、(CH2)nOH、またはC2〜C4ハロアルキルであり、
R3は、H、C1〜C4アルキル、または(CH2)nOHであり、
R3Aは、H、C1〜C4アルキル、(CH2)nOH、(CH2)nO(C1〜C2アルキル)、C2〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキル(アリール)、C1〜C4アルキル(ヘテロアリール)、O(C1〜C4アルキル)、ヘテロアリール、または
式中、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、O、S、NH、N(C1〜C3アルキル)、CH2、または結合であり、
各pは、(i)XがCH2の場合、独立して、1または2であり、(ii)XがNであり、YがCH2および結合以外である場合、2であり、(iii)XがNであり、YがCH2または結合である場合、独立して、1または2であり、
qは、(i)XがCHである場合、0、1、2、または3であり、(ii)XがNである場合、2または3であり、
R4は、N(R3R3A)またはC1〜C4アルキルであり、
R5は、S(O2)(C1〜C4アルキル)、C(=O)(C1〜C4アルキル)、C(=O)アリール、C(=O)(ヘテロアリール)、C(=O)H、またはC(=W)NH(C1〜C4アルキル)であり、Wは、OまたはSであり、
R6は、C1〜C4アルキル、シクロブチル、シクロプロピル、CF3、またはN(R3R3A)であり、
mは、1、2、3、4、5、または6であり、
nは、その出現ごとに独立して、2、3または4である]。 - 胃運動の損なわれた疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要としている対象に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 疾患が、胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、食欲不振症、胆嚢うっ滞、術後麻痺性イレウス、強皮症、腸偽閉塞、胃炎、嘔吐、および慢性便秘(結腸無力症)からなる群から選択される請求項11に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物および賦形剤を含む医薬組成物。
- モチリンに対して収縮性に反応する組織の収縮を誘発する方法であって、そのような組織を、そのような収縮を誘発するのに有効な量の、請求項1に記載の化合物と接触させることを含む方法。
- 組織がヒト組織である請求項14に記載の方法。
- 胃運動の損なわれた疾患を治療するための医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物の使用。
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