MX2007014255A - Compuestos de motilida. - Google Patents

Compuestos de motilida.

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MX2007014255A
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Christopher Carreras
David C Myles
Yong Li
Simon James Shaw
Hong Fu
Yue Chen
Hao Zheng
Yandong Li
Mark A Burlingame
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Abstract

Compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la formula (I), donde RA, RB, RC, RD, RE y RF son como se definen en esta invencion, son utiles como agentes procineticos.

Description

COMPUESTOS DE OTILIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a agentes para el tratamiento de trastornos de la motilidad gastrointestinal y procedimientos para su preparación y uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La motilidad gastrointestinal ("Gl") regula el movimiento ordenado de material ingerido a través del intestino para asegurar la absorción adecuada de nutrientes, electrolitos y fluidos. El tránsito apropiado de los contenidos Gl a través del esófago, estómago, intestino delgado y colon depende del control regional de la presión intraluminal y distintos esfínteres, que regulan su movimiento de avance y evitan el contraflujo. El modelo de motilidad Gl normal puede verse alterado por una variedad de circunstancias, incluyendo enfermedad y cirugía. Los trastornos de motilidad Gl incluyen gastroparesis y enfermedad de reflujo gastroesofageal ("GERD"). La gastroparesis, cuyos síntomas incluyen malestar estomacal, ardor de estómago, náuseas y vómitos, es el vaciado retardado de los contenidos del estómago. GERD se refiere a las variadas manifestaciones clínicas del reflujo de contenidos del estómago y duodenales al esófago. Los síntomas más comunes son ardor de estómago y disfasia, sabiendo que también sucede la pérdida de sangre por erosión esofágica. Otros ejemplos de trastornos Gl en los que se ve implicada la motilidad Gl alterada incluyen anorexia, estasis de vesícula biliar, íleo paralítico postoperatorio, escleroderma, pseudoobstrucción intestinal, síndrome del intestino irritable, gastritis, emesis y estreñimiento crónico (inercia de colon). La motilina es una hormona peptídica de 22 aminoácidos secretada por células endocrinas en la mucosa intestinal. Su unión con el receptor de la motilina en el tracto Gl estimula la motilidad Gl. La administración de agentes terapéuticos que actúan como agonistas de motilina ("agentes procinéticos") se ha propuesto como un tratamiento para trastornos Gl. Las eritromicinas son una familia de antibióticos macrólidos preparados mediante la fermentación de los actinomicetos Saccharopolyspora erythraea. La eritromicina A, un antibiótico usado habitualmente, es el miembro más abundante e importante de la familia (en las eritromicinas, el anillo de lactona de 16 miembros se designa como la parte macrolactona o aglicona de la molécula y los restos glicosídicos que penden del carbono en posiciones 3 y 5 se designan como los restos cladinosa y desosamina respectivamente).
Me H (4) Eritromicina D Ra = H Rb = H Los efectos secundarios de eritromicina A incluyen náuseas, vómitos, y malestar abdominal. Estos efectos se han atribuido a la actividad agonista de motilina en eritromicina A (1) y, más aún, su producto de degradación inicial (5) catalizado con ácido (el producto de degradación secundario, espirocetal (6), es inactivo).
Animados por el descubrimiento de la actividad agonista de la mofilina en eritromicina A y el producto de degradación 5, los investigadores han intentado descubrir nuevas motilidas, a las que se denomina macrólidos con actividad procinética. Una gran parte de la investigación se ha centrado en la generación de nuevos análogos de eritromicina, bien vía transformación química por post-fermentación de una eritromicina producida de forma natural o bien vía modificación (incluyendo ingeniería genética) del proceso de fermentación. Descripciones ilustrativas relativas a motilidas ¡ncluyen: Omura y col., documentos US 5.008.249 (1991) y US 5.175.150 (1992); Harada y col., documento US 5.470.961 (1995); Freiberg y col., documentos US 5.523.401 (1996); US 5.523.418 (1996); US 5.538.961 (1996); y US 5.554.605 (1996); Lartey y col, documentos US 5.578.579 (1996); US 5.654.411 (1997); US 5.712.253 (1998); y US 5.834.438 (1998); Koga y col., documento US 5.658.888 (1997); Miura y col., documento US 5.959.088 (1998); Premchandran y col., documento US 5.922.849 (1999); Keyes y col., documento US 6.084.079 (2000); Ashley y col., documento US 2002/0025936 A1 (2002); Ashley y col., documento US 2002/0094962 A1 (2002); Carreras y col., documento US 2002/0192709 A1 (2002); Ito y col., documento JP 60-218321 (1985) (que corresponde al resumen de Chemical Abstracts número 104:82047; Santi y col., documento US 2004/138150 A1 (2004); Carreras y col., documento US 2005/0113319 A1 (2005); Carreras y col., documento US 2005/0119195 A1 (2005); Liu y col., documento US 2005/0256064 A1 (2005); Omura y col., J. Antibiotics 1985, 38, 1631-2; Faghih y col., Biorg. & Med. Chem. Lett., 1998, 8, 805-810; Faghih y col., J. Med. Chem., 1998, 41, 3402-3408; Faghih y col., Synlett., Jui. 1998, 751; y Lartey y col., J. Med. Chem., 1995, 38, 1793-1798. También son potencialmente pertinentes para la presente invención compuestos con esqueleto de eritromicina que tienen un nitrógeno u oxígeno éter derivatizado en la posición 9, incluso cuando tales compuestos no son agonistas de motilina, siendo descripciones ilustrativas: Krowicki y col., documento US 3.855.200 (1974); Radobolja y col., documento US 3.939.144 (1976); Kobrehel y col., documento US 3.983.103 (1976); Toscano, documento US 4.588.712 (1986); Agouridas y col., documento US 5.444.051 (1995); Agouridas y col., documento US 5.561.118 (1996); Agouridas y col., documento US 5.770.579 (1998); Asaka y col., documento US 6.169.168 B1 (2001); Kobrehel y col., documento DE 2.402.200 (1974); Pliva Pharmaceuticals, documento GB 1.416.281 (1975); Pliva Pharmaceuticals, documento GB 1.461.032 (1977); Asaga y col., documento JP 2002/241391 (2002); Ryden y col., J. Med. Chemistry, 1973, 16 (9). 1059-1060; Naperty y col.. Roczniki Chemii, 1977, 51 (6), 1207-10; Kobrehel y col., Eur. J. Med. Chemistry, 1978, 13 (1), 83-7; Egan y col., J. Antibiotics, 1978, 31 (1), 55-62; Matijasevic y col., Croatica Chemica Acta, 1980, 53 (3), 519-24; Radobolja y col.. Croatica Chemica Acta, 1985, 58 (2), 219-25; Hunt y col., J. Antibiotics, 1989, 42 (2), 293-298; Myles y col., J. Org. Chem., 1990, 55, 1636-1648. Las descripciones de todos los documentos anteriores se incorporan a esta invención como referencia. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto esta invención proporciona un compuesto, útil como un agente procinético, que tiene una estructura representada por la fórmula (I) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que (A) RA es (i) OR1; (ü) 0(CH2)mC(=0)R2; (iii) OC(=0)R4; (iv) - OS(02)N(R3R3A); (v) 0(CH2)nNHR°; (vi) N(H)S(02)R6; (vii) OCH2CH2OCH2CH2C(=0)R2; o (viii) OCH2CH2OCH2CH2NHR5; (B) RD se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C4, alquenilo C3-C4, o alquinilo C3-C4, restos cicioalifáticos de 3 ó 4 miembros y heterocicloalifáticos de 3 ó 4 miembros, estando sustituidos opcionalmente cada miembro del grupo con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por OH, CN y halógeno; (C) Rc es H u OH (D) RD es H o Me (E) RE es H u OH y (F) R es H o Me; en los que R1 es alquilo C1-C , en el que alquilo C C4 está opcionalmente sustituido con OH, CN, 0(alquilo C,-C3), halógeno, arilo, restos cicioalifáticos, heteroarilo, o heterocicloalifáticos, estando dicho arilo, restos cicioalifáticos, heteroarilo y heterocicloalifáticos opcionalmenfe sustituidos con alquilo C1-C4; R2 es OR3, N^R3*), alquilo 0,-04, (CH2)nOH o haloalquilo C2-C4; R3 es H, alquilo C1-C4 o (CH2)nOH; R3* es H, alquilo C1-C4, (CH2)nOH, (CH2)nO(alquilo C C2), haloalquilo C2-C4, alquil C C4(arilo), alquil C1-C4(heteroarilo), 0(alquilo C C4), heteroarilo, o en la que X es N o CH; Y es O, S. NH. N(alquilo d-Ca), CH2 o un enlace; cada p es (i) independientemente 1 ó 2 cuando X es CH2; (¡i) 2 cuando X es N e Y es distinto de CH2 o un enlace; e (¡ii) independientemente 1 ó 2 cuando X es N e Y es CH2 o un enlace; y q es (i) 0, 1 , 2 ó 3 cuando X es CH e (ii) 2 6 3 cuando X es N; R4 es N(R3R3A) o alquilo C C4; R5 es S(02)(alquilo 0,-00, C(=0)(alquilo d-O,), C(=0)arilo, C(=0)(heteroarilo), C(=0)H, o C(=W)NH(alquilo d-C4), donde W es O o S; R6 es alquilo C1-C4, ciclobutilo, ciclopropilo, CF3, o N(R3R3A); m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y n es, independientemente para cada caso del mismo, 2, 3, ó 4. En otro aspecto de esta invención se proporciona un procedimiento de tratamiento de una enfermedad de motilidad gástrica alterada, que comprende la administración a un sujeto en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Aún en otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención y un excipiente. Aún en otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento de inducción de la contracción de un tejido que responde contractivamente a la motilina, tal procedimiento comprende poner en contacto tal tejido con un compuesto de acuerdo con esta invención, en una cantidad efectiva para inducir tales contracciones. Aún en otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de esta invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de motilidad gástrica alterada. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alifático" significa un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, no aromático que tiene el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, como en "alifático C C3", "alifático C1-C5", o "alifático C, a C5", siendo las últimas dos frases sinónimas para un resto alifáfico que tiene de 1 a 5 átomos de carbono) o, cuando el número de átomos de carbono no esté especificado, de 1 a 4 átomos de carbono (2 a 4 carbonos en el ejemplo de restos alifáticos insaturados). "Alquilo" significa un resto alifático saturado, siendo aplicable la misma convención para designar el número de átomos de carbono. A título ilustrativo, restos alquilo C,-C4 incluyen, pero sin limitarse a estos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, f-butilo, 1 -butilo, 2-butilo, y similares. "Alquenilo" significa un resto alifático que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono, siendo aplicable la misma convención para designar el número de átomos de carbono. A título ilustrativo, restos alquenilo C2-C4 incluyen, pero sin limitarse a estos, etenilo (vinilo), 2-propenilo (alilo o prop-2-enilo), cis-1 -propenilo, trans-1 -propenilo, E- (o Z-)-2-butenilo, 3-butenilo, 1 ,3-butadienilo (but-1,3-dienilo) y similares. "Alquinilo" significa un resto alifático que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono, siendo aplicable la misma convención para designar el número de átomos de carbono. A título ilustrativo, grupos alquinilo C -C incluyen etinilo (acetilenilo), propargilo (prop-2-inilo), 1 -propinilo, but-2-inilo, y similares. "Cicloalifático" significa un resto hidrocarburo no aromático, saturado o insaturado, que tiene de 1 a 3 anillos y que cada anillo tiene de 3 a 8 (preferiblemente de 3 a 6) átomos de carbono. "Cicloalquilo" significa un resto cicloalifático en el que cada anillo está saturado. "Cicloalquenilo" significa un resto cicloalifático en el que al menos un anillo tiene al menos un enlace doble carbono-carbono. "Cicloalquinilo" significa un resto cicloalifático en el que al menos un anillo tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. A título ilustrativo, restos cicioalifáticos incluyen, pero sin limitarse a estos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptilo, ciclooctilo y adamantilo. Son restos cicioalifáticos preferidos los cicloalquilos, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. "Heterocicloalifático" significa un resto cicloalifático en el que, en al menos un anillo del mismo, se han reemplazado hasta tres (preferiblemente 1 ó 2) carbonos por un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O ó S, donde el N y S pueden estar opcionalmente oxidados y el N puede estar opcionalmente cuaternizado. De forma similar, "heterocicloalquilo", "heterocicloalquenilo" y "heterocicloalquinilo" significa un resto cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, respectivamente, en los que al menos un anillo de los mismos ha sido modificado de este modo. Restos heterocicloalifáticos ejemplares incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1,3-dioxanilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo. tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilsulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilosulfona, 1,3-dioxolanilo, tetrahidro-1 ,1-dioxotienilo, 1 ,4-dioxanilo, tiefanilo y similares. "Alcoxi", "ariloxi", "alquiltio" y "ariltio" significan -O(alquilo), -O(arilo), -S(alquilo) y -S(arilo), respectivamente. Son ejemplos metoxi, fenoxi, metiltio y feniltio, respectivamente. "Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Arilo" significa un resto hidrocarburo que tiene un sistema de anillo mono-, bi- o tricíclico en el que cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un anillo es aromático. Los anillos en el sistema de anillo pueden estar condensados entre ellos (como en naftilo) o unidos entre ellos (como en bifenilo) y pueden estar condensados o unidos a anillos no aromáticos (como en indanilo o ciciohexilfenilo). A título ilustrativo adicional, restos arilo incluyen, pero sin limitarse a estos, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antracenilo y acenaftilo. "Heteroarilo" significa un resto que tiene un sistema de anillo mono-, bi- o tricíclico en el que cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un anillo es un anillo aromático que confiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O ó S, donde el N y S pueden estar 5 opcionalmente oxidados y el N puede estar opcionalmente cuaternizado. Tal anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo puede estar condensado con otros tipos de anillos (como en benzofuranilo o tetrahidroisoquinolilo) o unido directamente a otros tipos de anillos (como en fenilpiridilo o 2-ciclopentilpiridilo). A título ilustrativo adicional, restos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo (tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, -¡O tetrazolilo, piridilo, N-oxopiridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, quinozalinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, indolilo, benzofiofenilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, fenotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, dibenzotiofenilo, acridinilo y similares. Cuando se indique que un resto puede estar sustituido, tal como con uso de la frase "sustituido o- 1 no sustituido" u "opcionalmente sustituido" como en "alquilo C C5 sustituido o no sustituido" o "heteroarilo opcionalmente sustituido", tal resto puede tener uno o más sustifuyentes seleccionados independientemente, preferiblemente uno a cinco en número, más preferiblemente uno o dos en número. Los sustituyentes y modelos de sustitución se pueden seleccionar por parte de un especialista en la técnica, considerando el resto al que el sustituyente está unido, para 20 proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se puedan sintetizar mediante técnicas conocidas en la técnica así como también los procedimientos descritos en esta invención. "Arilalquilo", "resto (heterocicloalifático) alquilo", "arilalquenilo", "arilalquinilo", "biarilalquilo", y similares significan un resto alquilo, alquenilo, o alquinilo, según sea el caso, sustituido con un resto arilo, heterocicloalifático, biarilo, etc., según sea el caso, con la valencia abierta (no 25 satisfecha) en el resto alquilo, alquenilo o alquinilo, por ejemplo como en bencilo, fenetils, N- imidazoiletilo, N-morfolinoetilo y similares. Inversamente, "alquilarilo", "alquenilcicloalquilo", y similares significa un resto arilo, cicloalquilo, etc., como según sea el caso, sustituido con un resto alquilo, alquenilo, etc., según sea el caso, por ejemplo como en metilfenilo (tolilo) o alilciclohexilo.
"Hidroxialquilo", "haloalquilo", "alquilarilo", "cianoarilo", y similares significan un resto alquilo, arilo, etc., según sea el caso, sustituido con uno o más de los sustituyentes identificados (hidroxilo, halo, etc., según sea el caso). A título ilustrativo, posibles sustituyentes incluyen, pero sin limitarse a estos, alquilo (especialmente metilo o etilo), alquenilo (especialmente alilo), alquinilo, arilo, heteroarilo, restos cicioalifáticos, heterocicloalifáticos, halo (especialmente fluoro), haloalquilo (especialmente trifluorometilo), hidroxilo, hidroxialquilo (especialmente hidroxietilo), ciano, nitro, alcoxi, -O(hidro?ialquilo), -O(haloalquilo) (especialmente -OCF3), -O(cicloalquilo), -O(heterocicloalquilo), -Oíanlo), alquiltio, ariltio, =0, =NH, =N(alquilo), =NOH, =NO(alquilo), -C(=0)(alquilo), -C(=0)H, -C02H, -C(=0)NHOH, -C(=0)0(alquilo), -C(=0)0(hidroxialquilo), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(alquilo), -C(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)(alquilo), -OC(=0)(hidroxialquilo), -OC(=0)0(alquilo), -OC(=0)0(hidroxialquilo); -OC(=0)NH2, -OC(=0)NH(alquilo), -OC(=0)N(alquilo)2, azido, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -NH(hidroxialquilo), -NHC(=0)(alquilo), -NHC(=0)H, -NHC(=0)NH2, NHC(=0)NH(alquilo), -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=NH)NH2, -OS02(alquilo), -SH, -S(alquilo), •..-. S(arilo), -S(cicloalquilo), -S(=0)alquilo, -S02(alquilo), -S(0)2NH2, -S02NH(alquilo), -S02N(alquilo)2. y similares. Cuando el resto que se sustituye es un resto alifático, son sustituyentes preferidos arilo, heteroarilo, restos cicioalifáticos, heterocicloalifáticos, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi, -O(hidroxialquilo), -O(haloalquilo), -O(cicloalquilo), -O(heterocicloalquilo), -O(arilo), alquiltio, ariltio, =0, =NH, =N(alquilo), =NOH, =NO(alquilo). -C02H, -C(=0)NHOH, -C(=0)0(alquilo), -C(=0)0(hidroxialquilo), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(alquilo), -C(=0)N(alquil?)2, -OC(=0)(alquilo), -OC(=0)(hidroxialquilo), -OC(=0)0(alquilo), -OC(=0)0(hidroxialquilo), -OC(=0)NH2, OC(=0)NH(alquilo), -OC(=0)N(alquilo)2, azido, -NH2> -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -NH(hidroxialquilo), -NHC(=0)(alquilo), -NHC(=0)H, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NH(alquilo), -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=NH)NH2, -OS02(alquilo), -SH, -S(alquilo), -S(arilo), -S(cicloalquilo), -S(=0)alquilo, -S02(alquilo), -S02NH2, -S02NH(alquilo) y -S02N(alquilo)2. Sustituyentes más preferidos son halo, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi, -O(arilo), =0, =NOH, =NO(alquilo), -OC(=0)(alquilo), -OC(=0)0(alquilo), -OC(=0)NH2, -OC(=0)NH(alquilo), -OC(=0)N(alquilo)2, azido, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -NHC(=0)(alquilo), -NHC(=0)H, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NH(alquilo), -NHC(=0)N(alquilo)2, y -NHC(=NH)NH2. Cuando el resto que se sustituye es un resto cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, son sustituyentes preferidos alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, nitro, alcoxi, -O(hidroxialquilo), -O(haloalquilo), -O(cicloalquilo), -O(heterocicloalquilo), -O(arilo), alquiltio, ariltio, -C(=0)(alquilo), -C(=0)H, -C02H, -C(=0)NHOH, -C(=0)0(alquilo), -C(=0)0(hidroxialquilo), -C(=0)NH2> -C(=0)NH(alquilo). -C(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)(alquilo), -OC(=0)(hidroxialquilo), -OC(=0)0(alquilo), -OC(=0)0(hidroxialquilo), -OC(=0)NH2, OC(=0)NH(alquilo), -OC(=0)N(alquilo)2, azido, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -NH(hidroxialquilo), -NHC(=0)(alquilo), -NHC(=0)H, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NH(alquilo), -NHC(=0)N(alquilo)2l -NHC(=NH)NH2, -OS02(alquilo), -SH, -S(alquilo), -S(arilo), -S(cicloalquilo), -S(=0)alquilo, -S02(alquilo), -S02NH2, -S02NH(alquilo) y -S02N(alquilo)2. Sustituyentes más preferidos son alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, nitro, alcoxi, -O(hidroxialquilo), -C(=0)(alquilo), -C(=0)H, -C02H, -C(=0)NHOH, -C(=0)0(alquilo), -C(=0)0(hidroxialquilo), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(alquilo), -C(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)(alquilo), -OC(=0)(hidroxialquilo), -OC(=0)0(alquilo), -OC(=0)0(hidroxialquilo), -OC(=0)NH2, -OC(=0)NH(alquilo), OC(=0)N(alquilo)2, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -NHC(=0)(alquilo). -NHC(=0)H, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NH(alquilo), -NHC(=0)N(alquilo)2l y -NHC(=NH)NH2. Cuando se establece un intervalo, como en "alquilo a C5" o "5 a 10%", tal intervalo incluye los puntos finales o límites del intervalo. A menos que se indiquen de forma específica estereoisómeros determinados (por ejemplo, con un enlace con trazo en negrita o intermitente en un estereocentro relevante en una fórmula estructural, mediante dibujo de un enlace doble que tenga configuración E ó Z en una fórmula estructural, o con uso de nomenclatura de designación estereoquímica), todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención como compuestos puros así como también como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra forma, están comprendidos en la presente invención todos los enantiómeros individuales, diastereómeros, isómeros geométricos, y combinaciones y mezclas de los mismos. "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto adecuado para formulación farmacéutica. Cuando un compuesto tiene una o más funcionalidades básicas, la sal puede ser una sal de adición de ácido, tal como un sulfato, bromhidrato, tartrato, mesilafo, maleato, citrato, fosfato, acetato, pamoato (embonato), yodhidrato, nitrato, clorhidrato, lacfato, metiisulfato, fumarato, benzoato, succinato, mesilato, lactobionato, suberato, tosilato, y similares. Cuando un compuesto tiene uno o más restos ácidos, la sal puede ser una sal tal como una sal de calcio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de amonio, sal de cinc, sal de piperazina, sal de trometamina, sal de litio, sal de colina, sal de dietilamina, sal de 4-fenil-ciclohexilamina, sal de benzatina, sal de sodio, sal de tetrametilamonio, y similares. Dentro del alcance de esta invención están comprendidas también formas cristalinas polimórficas y solvatos. Composiciones v procedimientos En una realización preferida de la invención, Rc es OH, RD es Me, RE es OH, y RF es H, que corresponden a un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula la. Se puede preparar un compuesto de este tipo a partir de eritromicina A, un material fácilmente disponible, como se describe a continuación.
En una realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura representada por la fórmula Ib: En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura de acuerdo con la fórmula le: En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura de acuerdo con la fórmula le': En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura de acuerdo con la fórmula le": En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura de acuerdo con la fórmula le"': En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura representada por la fórmula Id: En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura representada por la fórmula Id': En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura representada por la fórmula le: En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura representada por la fórmula If: En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura representada por la fórmula Ig: En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura representada por la fórmula Ih: En otra realización preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula la tienen una estructura representada por la fórmula li: En las fórmulas anteriores la a li, los distintos grupos RA, RB, R1, R2, etc., cuando están presentes, tienen los significados que se definen en relación con la fórmula I en la sección BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN anterior, excepto cuando se indique otra cosa. Se pueden seleccionar grupos RA que tienen un oxígeno éter en la posición 9 del grupo constituido por: „OH -OMe OMe O O O GH I wv ? Preferiblemente, se seleccionan aquellos grupos RA del grupo constituido por Es especialmente preferido que tales grupos RA preferidos estén combinados con una selección de RB igual a Rc es igual a H u OH, RD es igual a Me, RE es igual a H u OH, y RF es igual a H o Me. Grupos RA preferidos que tienen un nitrógeno en la posición 9 se seleccionan del grupo constituido por: Grupos R preferidos se seleccionan del grupo constituido por etilo, n-propilo, n-butilo, 2-butilo, ^ . ,OH • Más preferiblemente, los grupos R se seleccionan del grupo constituido por En una realización preferida, R3 es H o Me en OR3 y R3 es H en R3R3A. Se describen técnicas para modificación del grupo desosamina dimetilamino en compuestos de eritromicina para reemplazar uno de los grupos metilo de origen natural por un grupo RB diferente, por ejemplo, por parte de Ashley y col., documento US 6.750.205 B2 (2004); Ashley y col., documento US 2002/0094962 A1 (2002); Santi y col., documento US 2004/0138150 A1 (2004); Carreras y col., documento US 2005/0113319 A1 (2005); Carreras y col., documento US 2005/0119195 A1 (2005); y Liu y col., documento US 2005/0256064 A1 (2005); cuyas descripciones se incorporan a esta invención como referencia. Cuando un grupo alquilo está sustituido, está sustituido preferiblemente en el carbono ß, y o d, en contraposición al carbono a. Se dan en la tabla A ejemplos específicos de compuestos de esta invención de acuerdo con la fórmula I (a menos que se indique de otra forma en la columna "Otro", Rc es OH, RD es Me, RB es OH y RF es H).
Preferiblemente, los compuestos de esta invención de acuerdo con las fórmulas I, la, Ib, le, le', le", le'", Id, Id', le, If, Ig, Ih y li tienen la estereoquímica de la eritromicina A en los centros estereoquímicos en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 11, 12 y 13 en el anillo de macrolactona; en los centros estereoquímicos en las posiciones 1', 2', 3' y 5' en el resto de desosamina, y en los centros estereoquímicos en las posiciones 1", 3", 4" y 5" en el resto cladinosa. Compuestos particularmente preferidos de esta invención son los compuestos A-12, A-13, A-15, A- 21 , A-71 , A-74, A-77 y A-78, cuyas estructuras completamente detalladas son: Los especialistas en la técnica entenderán que son relevantes un número de parámetros para el desarrollo de motilidas. En primer lugar, la evolución del esqueleto de eritromicina en los organismos de origen natural se ha conducido por eficacia antibacteriana y no por eficacia procinética. Por tanto, queda un campo considerable para optimización de la interrelación estructura-actividad para actividad agonista de motilina. En segundo lugar, es indeseable de hecho para una motilida poseer actividad antibacteriana. El tracto Gl es huésped de una gran población de bacterias, cuya exposición a una motilida que tenga actividad antibacteriana puede inducir el desarrollo en ellas de resistencia a antibióticos de eritromicina. O bien, una motilida que tenga actividad antibacteriana puede asesinar bacterias del intestino beneficiosas. Por tanto, una motilida se diseña de forma deseable con una actividad procinética potenciada intrínseca y sin actividad antibacteriana. En tercer lugar, una desventaja que se encuentra habitualmente en las mofilidas evaluadas hasta la fecha es su propensión a desensibilizar el receptor de motilida, lo que significa que tras la dosis inicial, las dosis subsiguientes de una motilida dan lugar a una respuesta más débil o a ninguna respuesta (taquifilaxis). En cuarto lugar, son de gran importancia la estabilidad y biodisponibilidad - dada la fácil degradación de eritromicina A en el estómago y la falta de actividad de su producto de degradación secundario. En quinto lugar, se ha descrito que algunos compuestos en la familia de eritromicina tienen efectos pro-arrítmicos no deseables, incluyendo la prolongación del intervalo QT y la inducción de arritmias ventriculares. Es deseable la limitación de estos efectos hasta un nivel aceptable. Así pues, existe una necesidad continua para desarrollar nuevas motilidas que equilibran los distintos requerimientos de rendimiento. Además de los factores anteriores la biodisponibilidad es un factor que se debe considerar. De forma deseable, un agente procinético tiene rápida biodisponibilidad, lo que permite que sea tomado por un paciente poco antes de una comida, en oposición a horas antes - una ventaja en cuanto a inducción de la complacencia del paciente. Además el agente procinético no debería persistir, sino más bien eliminarse rápidamente del sistema una vez haya desempeñado su función, es decir, deberían tener una semivida corta. Otro aspecto de la presente invención proporciona procedimientos para el uso de compuestos de esta invención en el tratamiento de motilidad gástrica alterada. En general los procedimientos de uso de los compuestos de la presente invención comprenden la administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Ejemplos ilustrativos de trastornos que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitarse a estos, gastroparesis, enfermedad de reflujo gastroesofageal, anorexia, estasis de vesícula biliar, íleo paralítico postoperatorio, escleroderma, pseudo-obstrucción intestinal, gastritis, emesis, y estreñimiento crónico (inercia colónica), de forma particular gastroparesis y enfermedad de reflujo gastroesofageal. El sujeto puede ser un humano u otro mamífero. La cantidad terapéuticamente efectiva se puede expresar como una dosis diaria total del compuesto o compuestos de esta invención y se puede administrar a un sujeto en una dosis única o en dosis divididas. La dosis diaria total puede ser en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o más habitualmente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal. Composiciones de dosis única pueden contener cantidades tales o submúltiplos de las mismas hasta completar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un sujeto en necesidad de tal tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg del (de los) compuesto(s) de la presente invención por día en dosis única o múltiples. De forma típica, el compuesto de la invención será parte de una composición o preparación farmacéutica que puede estar en cualquier forma adecuada tal como forma sólida, semisólida, o líquida. En general la preparación farmacéutica contendrá uno o más de los compuestos de la invención como un principio activo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. De forma típica el principio activo está en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicación por vía externa, entérica o parenteral. El principio activo puede estar compuesto, por ejemplo, con los vehículos habituales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables para comprimidos, agregados, cápsulas, supositorios, pesarios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para uso. Excipientes que se pueden usar ¡ncluyen vehículos, agentes tensioactivos, agentes espesantes o emulsionantes, aglutinantes sólidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, solubilizadores, colorantes, agentes aromatizantes, recubrimientos, agentes disgregantes, lubricantes, edulcorantes, conservantes, agentes isotónicos, y combinaciones de los mismos. La selección y uso de excipientes adecuados es descrita por Gennaro, ed., Remington: The Science and Practico of Pharmacy, 20a edición (Lippincott Williams & Wiikins 2003), cuya descripción se incorpora a esta invención como referencia. La práctica de esta invención se puede entender adicionalmente en referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a título ilustrativo y no limitativo. Eiemplo 1 - Síntesis de intermedio 9 Se sintetizó como sigue el intermedio 9 (N-desmetil-N-isopropil-(9S)-dihidroeritromicina A), usado en la síntesis de varios compuestos de esta invención. El intermedio 9 ha sido descrito también por Santi y col., documento US 2004/0138150 A1 (2004), cuya descripción se incorpora a esta invención como referencia. 1 (Eritromicina A) (9S)-Dihidroeritromicina A (7). Se disolvió eritromicina A (1) (20,0 g, 27,3 mmol) en 2-propanol-éter (1 :1 v/v, 400 ml), y se enfrió a 0o C, se añadió borohidruro de sodio (2J g, 54,5 mmol) en dos alícuotas. Se calentó luego la mezcla hasta temperatura ambiente ("RT") y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se destruyó el borohidruro en exceso con adición de tampón fosfato pH 6,0; luego se añadió trietanolamina (80 ml). Después de 2 horas de agitación se extrajo la mezcla con EtOAc (300 ml x 4), se secó sobre MgS04. Se purificó el producto bruto por cromatografía en gel de sílice usando 2:1 hexano:acetona con trietilamina al 1%, se obtuvo el producto puro 7 (17,2 g, rendimiento del 86%). De forma alternativa se puede usar el siguiente procedimiento: se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 10 litros equipado con un agitador mecánico y sonda de termopar interna con metil-í-butil-éter (2400 ml) y eritromicina A (400 g, 545 mmol, 1 ,0 eq.). Se añadió a esta suspensión MeOH (800 ml). Se agitó la solución hasta que se volvió transparente (aproximadamente de 5 a 15 minutos). Se enfrió la solución con un baño de hielo hasta una temperatura interna de 2° C. Se añadió luego NaBH4 s6?¡d0 (30,9 g, 816 mmol, 1,5 eq.) en una porción. Se agitó la suspensión resultante a 0o C durante 1 hora, durante este tiempo la solución permaneció transparente. Después de 1 hora a 0o C se retiró el baño de hielo. Se dejó calentar la mezcla hasta 22° C y se agitó durante otras 3 horas. La mezcla se volvió gradualmente opaca. Se completó la reacción según se controló por TLC (MeOH al 10% en CH2CI2, placas de gel de sílice 60F pre-tratadas con amoniaco para neutralizar cualquier acidez en el gel de sílice). Se destruyó el NaBH4 en exceso mediante adición cuidadosa de acetona (120 ml; reacción exotérmica: acetona añadida a una velocidad que mantenga una temperatura interna inferior a 30° C) y tampón fosfato (5%, pH 6,0, 120 ml). La reacción tornó a una solución transparente con algo de precipitado blanco. Se añadió trietanolamina (400 ml) para ayudar a descomponer el complejo de eritromicina-boro y se agitó la solución durante 1 hora. Después de añadir solución de NaHC03 saturada (3.200 ml) se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 2.000 ml). Se lavaron los extractos combinados una vez con agua y una vez con salmuera (2.000 ml cada uno), se secaron sobre Na2S04 sólido. Después de eliminar el disolvente se secó el producto bruto en una estufa a vacío (16 horas, 50° C). Se obtuvo un sólido blanco (416 g, p.f. 182-185° C), que era adecuado para uso en la siguiente etapa sin más purificación. N-desmetil-(9S)-dihidroeritromicina A (8). Se agitó una mezcla de (9S)-dihidroeritromicina A 7 (17,2 g, 23,4 mmol) y acetato de sodio (9,75 g, 119 mmol) en metanol-agua (8:2, v/v, 400 ml) a 50° C. Se añadió luego yodo (7,25 g, 28,6 mmol) en dos alícuotas en un intervalo de 30 minutos. Durante la reacción se añadió NaOH 3 N (7,9 ml) en pequeñas porciones. Se determinó que la reacción estaba completada por análisis cromatográfico en capa fina. Después de la eliminación de la mayor parte del disolvente se extrajo la mezcla tres veces con EtOAc y se secó sobre Na2S0 . Se obtuvo el producto bruto 8 (15,6 g) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. Se puede usar el siguiente procedimiento alternativo: se cargó un matraz de fondo redondo de fres bocas de seis litros equipado con un agitador mecánico y sonda de termopar interna con MeOH (2.000 ml), compuesto 7 del ejemplo previo (150 g, teóricamente 197 mmol, 1,0 eq.) y tris(hidroximetil)aminometano (119 g, 5 eq.). Se calentó la mezcla hasta temperatura interna de 55° C, durante lo cual se disolvieron todos los materiales. Se añadió yodo (75 g, 1 ,5 eq.) cuidadosamente a una velocidad que evite que la reacción ligeramente exotérmica aumente la temperatura interna por encima de 60° C. Se agitó la mezcla a 55° C durante 5 horas. TLC (MeOH al 15% en CH2CI2, placa de gel de sílice como se describió anteriormente) indicó que la reacción se completó. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se usó tiosulfato de sodio saturado para destruir cualquier yodo en exceso hasta que el color del yodo desapareció por completo. Se concentró la mezcla por eliminación de aproximadamente la mitad del MeOH, teniendo cuidado de no retirar demasiado del mismo - esto provoca precipitación del producto cuando se añade subsiguientemente solución acuosa, siendo el precipitado difícil de disolver en las siguientes extracciones. Se diluyó el concentrado con NaHC03 acuoso (1.500 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 1.000 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas una vez con agua (1.500 ml) antes de secar sobre Na2S04. Se obtuvo el producto bruto 8 (113 g, p.f. 118-123° C) tras la eliminación del disolvente y secado en una estufa a vacío (16 horas, 50° C). Este material era adecuado para uso en procedimientos de síntesis subsiguientes sin más purificación. Intermedio 9. Se calentó una mezcla del producto 8 bruto anterior (2,50 g, 3,41 mmol), diisopropiletilamina (6,1 ml, 10 equivalentes), 2-yodopropano (10,2 ml, 30 equivalentes) en CH3CN (50 ml) en un baño a 70° C durante 24 horas. Se añadieron H20 y NaHC03 saturado, se extrajo la solución tres veces con EtOAc, se secó sobre MgS04. Se purificó el producto bruto con columna de Si02 (hexano-acetona 3:1, TEA al 1%) dando el producto 9 puro (1,80 g, rendimiento del 75% para 2 etapas), m/z: 765,0 ([M+H]*). Se puede usar el siguiente procedimiento alternativo para la preparación del intermedio 9: en un matraz de fondo redondo de tres bocas de un litro se agitó una solución de producto 8 (30 g, 41,5 mmol, 1 ,0 eq) en MeOH (150 ml) y acetona (30 ml) con un agitador magnético. Se añadieron ácido acético (3,5 ml, 62,2 mmol, 1,5 eq), seguido de NACNBH3 (5,25 g, 83,3 mmol, 2 eq). Se calentó la solución con un baño de aceite y se agitó a temperatura del baño de 50° C durante 4 horas. Se observó que la reacción estaba completada por control con TLC (hexano-acetona 1 :1). Una vez se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente se añadió tampón fosfato (5%, pH 6,0, 60 ml) cuidadosamente (desprendimiento rápido de H2) para desactivar el borohidruro en exceso. Se añadió luego trietanolamina (100 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la solución en solución de NaHC03 saturada (500 ml) y se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (2 x 800 ml). Se lavaron los extractos combinados una vez con salmuera (600 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se obtuvo el producto bruto (31,8 g) como un sólido blanco tras secado a alto vacío durante 16 horas. Dependiendo de la pureza del producto 8 precursor, fue o no fue necesaria la purificación antes del uso subsiguiente. Si fuera necesaria la purificación se disolvió el intermedio 9 bruto en acetonitrilo (100 ml) con calentamiento, seguido de adición de agua (100 ml) gota a gota, con calentamiento continuado, hasta que se vuelve turbia. Se dejó enfriar la mezcla turbia hasta temperatura ambiente, se filtró y se secó a vacío a 50° C durante 16 horas. Esto proporcionó el intermedio 9 puro (19 g, 24,9 mmol, rendimiento del 47% a partir de eritromicina A, p.f. 127-130° C) como un sólido blanco. Eiemplo 2 - Síntesis de compuestos a partir del Intermedio 9 Compuesto A-1. Se dispuso hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 12,5 mg) en un matraz seco, se lavó una vez con pentano (5 ml) y se suspendió en dimetoxietano (2 ml). Se añadió a esta suspensión una solución del intermedio 9 (200 mg, 0,262 mmol) en dimetoxiefano (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos se añadió yoduro de metilo (2 M en f-butil-metiléter, 0J6 ml) en dimetoxietano (1 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se desactivó la reacción mediante adición de solución de NaHC03 acuosa saturada, se extrajo tres veces con CH2CI2, y se secó sobre MgS04. Se purificó el producto bruto con una columna de gel de sílice (hexanos-acetona 4:1 , trietilamina al 1%) dando el compuesto A-1 (130 mg) como un sólido blanco, m/z 779,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 778,5311, calculado para C4oH76N013 ([M + H]+) 778.5340. Compuesto A-3. Se agitó una mezcla de intermedio 9 (80 mg, 0,105 mmol) y KOtBu (17,6 mg, 1,5 eq) en tetrahidrofurano ("THF", 4 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución saturada de óxido de etileno en THF (1 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. CL-EM mostró una mezcla de material de partida y producto. Se obtuvo compuesto A- 3 puro (17,5 mg) tras un procesamiento y purificación similares a los descritos anteriormente, m/z: 808,6 ([M + H]+). Compuesto A-5. Se preparó el compuesto A-5 mediante un procedimiento similar al compuesto A-3, pero con 2-bromoetil metil éter como el agente alquilante, m/z: 823,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 822,5533, calculado para C42H8oN014 ([M + H]+) 822,5573. Compuesto A-7. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-3, pero con 2-cloroacetonitrilo como el agente alquilante, m/z: 804,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 803,5278, calculado para C4?H75N2013 ([M + H]+) 803,5264.
Compuesto A-8. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-3, pero con bromoacetato de etilo como el agente alquilante, m/z: 851,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 850,5499, calculado para C43HB0NO15 ([M + H]+) 850,5523. Compuesto A-.12. Se añadió a una solución de intermedio 9 (276 mg, 0,362 mmol) y bromoacetamida (60 mg, 0,435 mmol, 1,2 eq) en 1,2-dimetoxietano (4 ml), KOtBu (1,0 M en THF, 0,54 ml, 1,5 eq). Se agitó la mezcla turbia resultante a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se diluyó con EtOAc (50 ml) y solución de NaHC03 (10 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (10 ml) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10% a 95% de acetona en hexanos, con trietilamina al 1%) dando el compuesto A-12 (220 mg, 73%) como un sólido blanco, m/z: 822,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 821 ,5385, calculado para C4?Ht7N2014 ([M + H]+) 821,5369. Compuesto A-15. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, excepto que se reemplazó bromoacetamida por 2-cloro-N.N-dimetilacetamida: m/z 850,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 849,5673, calculado para C43H81N2014 ([M + H]+) 849,5682. Compuesto A-17. Se usó una versión modificada del procedimiento para la preparación del compuesto A-12. Se añadió a una solución de intermedio 9 (256 mg, 0,335 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml), KOtBu (1,0 M en THF, 1,06 ml, 3,0 eq.). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se enfriase hasta -78° C. Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,096 ml, 2,4 eq). Se calentó la mezcla de reacción lentamente hasta temperatura ambiente en 3 horas. Se hidrolizó el grupo tricloroacetilo durante el mismo procesamiento acuoso que se describió para el compuesto A-12, dando el compuesto A-17. m/z: 808,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 807,5212, calculado para C40H75N2O14 ([M + H]+) 807,5213. Compuesto A-18. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, pero con cloruro de dimetilcarbamoílo reemplazando a bromoacetamida: m/z 836,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 835,5533, calculado para C42H79N2014 ([M + H]+) 835,5526. Compuesto A-19. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, pero con cloruro de dimetilsulfamoílo en lugar de bromoacetamida: m/z 872,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 871 ,5218, calculado para C4,H78N2015S ([M + H]+) 871,5196. Compuesto A-21. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, pero con 2-bromo-N-metilacetamida en lugar de bromoacetamida: m/z 836 ([M + H]*), 678; ESI TOF EM m/z 835,5498, calculado para C42H78N2014 ([M + H]+) 835,5526. RMN 13C (CDCI3) d 177,3, 170,3, 101 ,8, 94,4, 94,2, 83,7, 77,6, 77,4, 77J, 75,5, 74,2, 72,7, 72,6, 69,9, 69,7, 69,3, 65,6, 61,8, 52,5, 49,2, 44,0, 43,6, 38J, 34,3, 32,7, 32,6, 32,2, 30,9, 25,5, 22,1 , 22,0, 21 ,5, 21J , 21,0, 20,2, 19,1 , 17,4, 16,6, 14,3, 12,9, 11,2, 9,0 ppm. Se puede usar el siguiente procedimiento alternativo: en un matraz de fondo redondo de fres bocas de cinco litros equipado con agitador mecánico y sonda de temperatura de termopar interna se enfrió una solución de intermedio 9 (156,7 g, 205 mmol), N-metilbromoacetamida (37,4 g, 246 mmol, 1 ,2 eq) en THF seco (1800 ml) con un baño de hielo. Con agitación a 0° C de temperatura interna se añadió como un lote bajo atmósfera de nitrógeno, ferc-butóxido de potasio sólido (25,3 g, 226 mmol, 1,1 eq). Se agitó la mezcla a 0° C durante 1 hora. Se controló que se completaba la reacción por TLC (hexano-acetona 1 :2, gel de sílice 60 F, pretratado con amoníaco). Se desactivó la mezcla de reacción mediante adición de solución de NaHC03 saturada (300 ml). Se repartió la mezcla entre solución de NaHC03 diluida (2.500 ml) y EtOAc (1.500 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 1500 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04. Se obtuvo el producto bruto (178J g) como sólido ligeramente amarillo, que se purificó luego con columna de gel de sílice (2.800 g de gel de sílice 60 F, acetona al 20-40% en hexano, trietilamina al 1%) dando el compuesto A-21 (135 g, rendimiento del 79%). Se disolvió el producto en diclorometano repetidamente para eliminar trazas de disolventes y trietilamina y se secó en un rotavapor (4 ciclos) y se secó en una estufa a vacío (16 h, 50° C) dando el producto final (p.f. 106-108° C). De forma opcional se puede preparar el reactivo N-metilbromoacetamida conocido como sigue: se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 10 litros equipado con agitador mecánico y sonda de temperatura de termopar interna con THF (3.200 ml), metilamina (solución 2 M en THF, 692 ml, 1 ,38 mol, 1,5 eq), NaHC03 (155 g, 1,845 mol, 2 eq) y trietilamina (128,2 ml, 922 mmol, 1 ,0 eq). Se enfrió la suspensión con un baño de hielo seco -acetona hasta una temperatura interna de -70° C. Se añadió gota a gota bromuro de 2-bromoacetilo (79,8 ml, 922 mmol, 1 eq) con agitación. Después de la adición se retiró el baño de hielo seco. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se desactivó la suspensión amarilla resultante con NaHC03 saturada (3.200 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 3.200 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con cloruro de amonio saturado (2.000 ml), y salmuera (2.000 ml), se secaron sobre Na2S04. Tras la concentración a vacío se disolvió el producto bruto de color rojo (82 g) en CH2CI2 (100 ml) y se pasó a través de un lecho de sílice (1.600 g), eluyendo con acetato de etilo al 50%. /hexano Se combinaron las fracciones que contienen producto (TLC con acetato de etilo al 30%, /hexano visualizado con yodo) y se concentraron a vacío (nota 1) dando el producto puro como un sólido de bajo punto de fusión (77,5 g, rendimiento del 55%). Compuesto A-22. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, pero con bromoacetato de metilo como el agente alquilante, m/z 836,5 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 836,5343, calculado para C33H5oN08 ([M + Hf) 836,5366. Compuesto A-26. Se usó un procedimiento similar que para el compuesto A-12, pero con 4-(yodometil)-2-metiltiazol como el agente alquilante, m/z 876,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 875,5310, calculado para C44H79N2013S ([M + H* ) 875,5297. Compuesto A-27. Se usó un procedimiento similar que para el compuesto A-12, pero con 3-(bromometil)-5-metilisoxazol como el agente alquilante, m/z 860,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 859,5494, calculado para C44H79N2014 ([M + H]+) 859,5526. Compuesto A-28. Se usó un procedimiento similar que para el compuesto A-12, pero con 4-(bromometil)piridina como el agente alquilante, m/z 856,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 855,5613, calculado para C45H79N2013 ([M + H]+) 855,5577. Compuesto A-29. Se usó un procedimiento similar que para el compuesto A-12, pero con 2-(yodometil)tiazol como el agente alquilante, m/z 862,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 861 ,5181 , calculado para C43H77N20,3S ([M + H]+) 861.5141. Compuesto A-31. Se usó un procedimiento similar que el usado para el compuesto A-12, pero con 2-bromo-N-etilacetamida como el agente alquilante, m/z 850 ([M + H]+). Compuesto A-33. Se usó un procedimiento similar que para el compuesto A-12, pero con 2-bromo-N-(4-tetrahidropiranil)acetamida como el agente alquilante, m/z 906,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 905,5957, calculado para C46H84N2015 ([M + H]+) 905,5946. Compuesto A-34. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con 2-bromo-N-[2-(.erc-butildirt.et¡lsililoxi)etil]acetamida como el agente alquilante. Se disolvió el producto alquilado en la posición 9 (0J01 g, 0,104 mmol) en THF (1,0 ml) y se enfrió hasta 0° C. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,020 g, 0,114 mmol, 1,1 eq) y se agitó la solución a 0° C durante 2,5 horas antes de añadir NaHC03 (15 ml). Se extrajo la fase orgánica con EtOAc (3 x 15 ml), se combinó, se lavó con salmuera (25 ml), se secó (Na2S0 ) y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (sílice, acetona al 55%, -hexano trietilamina al 1%) dio el compuesto A-34 (0,063 g) como un sólido blanco; m/z: 866 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 865,5655, calculado para C43H80N2O15 ([M + H]+) 865,5632. Compuesto A-45. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, pero con 2-br-omo-N-ciclobutilacetamida como el agente alquilante, m/z 876 ([M + H]+), 718; ESI TOF EM m/z 874,5833, calculado para ,C 5Hß3N2014 ([M + H]+) 874,5839. Compuesto A-46. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, pero con 2-bromo-N-ciclopropilacetamida como el agente alquilante, m/z 862 ([M + H]+), 703; ESI TOF EM m/z 861,5695, calculado para C44H81N2014 ([M + H]+) 861,5682. Compuesto A-48 Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con 2-bromo-N-(2-morfolino)etilacetamida como el agente alquilante, m/z: 934,6 ([M + H]+). Compuesto A-49. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con 1-yodo-2-fluoroetano como el agente alquilante, m/z 811,0 ([M + Hf); ESI TOF EM m/z 810,5374, calculado para C39H74N014 ([M + H]+) 810,5385. Compuesto A-50. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con 6-bromo exanoamida como el agente alquilante, m/z 877,6 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 877,5995, calculado para ([M + H]+) 877,5999. Compuesto A-52. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con 2-bromo-N-(trifluoroetil)acetamida como el agente alquilante, m/z 904 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 903,5385, calculado para C^H^NzOuFs ([M + H]+) 903,5400.
Compuesto A-53. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con 2-bromo-N-isopropilacetamida como el agente alquilante, m/z 864 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 863,5818, calculado para C^H^^Ou ([M + H]+) 863,5839. Compuesto A-55: Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con 3-clorometil-2-tritil-1 ,2,4-triazol como el agente alquilante. Se mantuvo una solución en metanol (6 ml) que contiene el producto alquilado inicial (170 mg), clorhidrato de piridina (7 mg) y para-foluenosulfonato de piridinio (10 mg) a 50° C durante la noche con agitación. Se desactivó la reacción con solución de NaHC03 acuosa saturada (20 ml) y se extrajo con cloroformo/metanol (5/1) (20 ml, 3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (CH2CCI2:MeOH:NH OH 100:10:0,5 dio el compuesto A-55 como un sólido blanco (35 mg), m/z 846,0 ([M + H]+). Compuesto A-59. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con N-bencilbromoacetamida como agente alquilante en lugar de bromoacetamida. m/z 912 ([M + H]+), 754; ESI TOF EM m/z 911 ,5813, calculado para C48H82N2O?4 ([M + H]+) 911,5839. Compuesto A-62. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con clorhidrato de 2-clorometilimidazol como agente alquilante en lugar de bromoacetamida. m/z 845,0 ([M + H]+).
Compuesto A-63. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con N-(2-metox¡)etilbromoacetamida como agente alquilante en lugar de bromoacetamida. m/z 879,6 ([M + H]+). Compuesto A-69. Se usó un procedimiento similar al descrito para el compuesto A-12, la reacción en una escala de 0,085 mmoles con 2-(trimetilsilílico) etil éter de ácido bromoacético dio el 2-(trimetilsilílico) éter éster de ácido 9-O-acético (0,045 g, 57%), que se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF, 1 ,0 ml) y se enfrió a 0° C antes de la adición de fluoruro de tetrabutilamonio (0,015 g, 0,059 mmol, 1 ,2 eq). Se agitó la solución a 0° C durante 5 horas antes de la adición de etil-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (0,014 g, 0,074 mmol, 1,5 eq), hidroxibenzotriazol (0,013 g, 0,098 mmol, 2,0 eq) y clorhidrato de metoxilamina (0,008 g, 0,098 mmol, 2,0 eq). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 horas antes de diluir con EtOAc (15 ml) y lavar con NaHC03 (15 ml) y salmuera (15 ml). Se secaron las fases orgánicas (Na2S0 ) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (sílice, acetona30 ? 50%, -hexano, trietilamina al 1%) dio el compuesto A-69 (0,009 gramos, 22%) como un sólido blanco, m/z: 852 ([M + Hf), 754; ESI TOF EM m/z 851 ,5490, calculado para C42H78N2015 ([M + Hf ) 851,5475. Compuesto A-70. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con N-pirazilbromoacetamida como agente alquilante en lugar de bromoacetamida. m/z 900 ([M + Hf ), 742; ESI TOF EM m/z 899,5563, calculado para C45H78N4014 ([M + H]+) 899,5587. Compuesto A-73. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con N-metil-3-bromopropionamida como agente alquilante en lugar de bromoacetamida. m/z 864 ([M + Hf ), 706; ESI TOF EM m/z 863,5814, calculado para C^Ho^O ([M + Hf ) 863,5839. Compuesto A-74. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con N-metil-5-bromovalerilamida como agente alquilante en lugar de bromoacetamida. m/z 878 ([M + H]+), 720; ESI TOF EM m/z 877,5978, calculado para C^H^Ns-O,., ([M + Hf ) 877,5995. Compuesto A-76. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con N-metil-6-bromohexanoilamida como agente alquilante en lugar de bromoacetamida. m/z 892 ([M + H]+), 734; ESI TOF EM m/z 891,6127, calculado para C46H86N2014 ([M + Hf ) 891 ,6152. Compuesto A-77. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con N-piramidinil-bromoacetamida como agente alquilante en lugar de bromoacetamida. m/z 922 ([M + Na]+). 900 ([M + H]+) 742; ESI TOF EM m/z 899,5552, calculado para C45H78N4014 ([M + Hf ) 899,5587. Compuesto A-79. Se añadió ferc-butóxido de potasio (0J7 ml de una solución 1 M en THF, 0J67 mmol, 1,5 eq) a una solución de intermedio 9 (0,085 g, 0,111 mmol, 1 ,0 eq) en dimetoxietano (1 ,0 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de añadir carbonildiimidazol (0,022 g, 0J34 mmol, 1,2 eq). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir metilamina (0,024 ml de una solución al 33% en EtOH, 0J34 mmol, 1,2 eq). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas antes de verter en NaHC03 (25 ml) y se extrae con EtOAc (4 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (sílice, acetona al 30%-hexano, Et3N al 0,5%) dio el compuesto A-79 (0,010 g, 11%) como un sólido blanco, m/z 822 ([M + Hf ), 664; ESI TOF EM m/z 821 ,5339, calculado para C41H76N2014 ([M + Hf ) 821,5369. Eiemplo 3 - compuesto A-2 Compuesto A-2. Se metilo 9S-dihidroeritromicina A 7 como se describió anteriormente en relación con el compuesto A-1, usando 2-yodoetanol. El resto desosamina del producto 9-metoxi resultante se desmetiló y alquiló dando el compuesto A-2. m/z: 780,5 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 780,5104, calculado para C39H74N014 ([M + Hf ) 780,5113. Eiemplo 4 - intermedio 10 Se usó el intermedio 10 (N-desmetil-N-ciclobutil-(9S)-dihidroeritromicina A) en la síntesis de compuestos de esta invención.
Se agitó una mezcla de N-desmetil-(9S)-dihidroeritromicina A 8 (4,96 g, 6,87 mmol), ciclobutanona (1 ,03 ml, 2 eq), cianoborohidruro de sodio (863 mg, 2 eq) y HOAc (1 ,57 ml, 4 eq) en metanol (40 ml) a 50° C durante 4 horas. Se añadió agua, seguido de trietanolamina (20 ml). Después de 2 horas de agitación se extrajo la mezcla tres veces con EtOAc, se secó sobre MgS0 . Se purificó el producto bruto usando una columna de Si02 (hexano-acetona 3:1 a 2:1, TEA al 1%) dando el intermedio puro 10 (3,70 g). m/z: 777,0 ([M + H]+). Eiemplo 5 - Síntesis de compuestos a partir del intermedio 10 Compuesto A-4. Se usó un procedimiento similar al de la preparación del compuesto A-3, con intermedio 10 como material de partida, m/z 820,6 ([M + Hf ).
Compuesto A-10. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-3, con intermedio 10 como material de partida y bromoacetato de etilo como el agente alquilante, m/z: 863,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 862,5523, calculado para ([M + H]+) 862,5515. Compuesto A-13. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con intermedio 10 como material de partida, m/z: 834,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 833,5348, calculado para C42H77N2O?4 ([M + H]+) 833,5369. Compuesto A-23. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-22, con intermedio 10 como material de partida, m/z: 849,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 848,5366, calculado para C43H78NO,s ([M + H]+) 848,5367. Compuesto A-24. Se añadió a una solución del intermedio 10 (100 mg, 0J27 mmol) en acetato de etilo (10 ml) anhídrido acético (61 µl, 0,65 mmol, 5 eq) y K2C03. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la reacción con EtOAc (100 ml), se lavó luego con NaHC03 acuosa saturada (3 x 50 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvo el producto (95 mg) tras cromatografía en columna en gel de sílice (acetona 5% a 35%en hexanos de, trietilamina al 1%). Se disolvió luego este producto en metanol (3 ml) y se calentó a 50° C durante la noche. Se eliminó el disolvente y se obtuvo el compuesto A-24 (80 mg) tras cromatografía en columna en gel de sílice (acetona 5% a 35%en hexanos de, trietilamina al 1%). m/z 819,0 ([M + H]+). Compuesto A-25. Se usó un protocolo similar al del compuesto A-24, excepto en que el anhídrido acético fue reemplazado por anhídrido propiónico. m/z 833,0 ([M + H ). Compuesto A-47. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-1, pero con intermedio 10 en lugar de intermedio 9. m/z: 791,0 ([M + Hf); ESI TOF EM m/z 790,5311, calculado para C41H76N013 ([M + Hf ) 790,5301. Compuesto A-51. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con intermedio 10 como material de partida y 2-bromo-N-metilacetamida como el agente alquilante, m/z: 848,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 847,5529, calculado para C43H79N2014 ([M + Hf ) 847,5526. Eiemplo 6 - Intermedio 11 Se usó el intermedio 11 (N-desmetil-N-(2-hidroxipropil)-(9S)-dihidroeritromicina A) en la síntesis de compuestos de esta invención. (8) (11) Se agitó una solución de N-desmetil-(9S)-dihidroeritromicina A 8 (véase el ejemplo 1, 357 mg, 0,494 mmol) y óxido de (S)-propileno (0,35 ml, 10 eq) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se determinó que se completaba la reacción por TLC. Después de la evaporación del disolvente se purificó el producto bruto con columna de gel de sílice (acetona 5% a 45% en hexano de, trietilamina al 1%) dando el intermedio puro 11 (271 mg, 70%). m/z: 781,0 ([M + Hf ); ESI TOF EM m/z 780,5099, calculado para C39H74N014 ([M + Hf ) 780,5104. Eiemplo 7 - Síntesis de compuestos a partir del intermedio 11 Compuesto A-6. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-3, con intermedio 11 como el material de partida y 2-bromoetilmetiléter como el agente alquilante, m/z: 839,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 838,5489, calculado para C42H8oN015 ([M + H]+) 838,5522. Compuesto A-9. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-3, con intermedio 9 como material de partida y bromoacetato de etilo como el agente alquilante, m/z: 867,0 ([M + HJ+); ESI TOF EM m/z 866,5433, calculado para C43H80NO16 ([M + H]+) 866,5472. Compuesto A-14. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con intermedio 11 como el material de partida, m/z: 838,0 ([M + Hf ); ESI TOF EM m/z 875,4834, calculado para C4?H76N2015K ([M + Kf ) 875,4877. Compuesto A-16. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, con intermedio 11 como material de partida y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida como el agente alquilante, m/z: 866,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 865,5630, calculado para C43H81N2015 ([M + Hf ) 865,5632. Compuesto A-20. Se usó un procedimiento similar ai del compuesto A-12, con intermedio 11 como material de partida y cloruro de dimetilsulfamoílo en lugar de bromoacetamida. m/z: 888,0 ([M + Hf ); ESI TOF EM m/z 887,5151, calculado para C41H79N2016S ([M + Hf ) 887,5145. Eiemplo 8 - Compuesto A-11 Compuesto A-11. Se añadió a una solución de compuesto A-9 (80 mg, 0,0923 mmol) en MeOH (3,0 ml), NaOH (1,0 M en H20, 0,1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, y luego a 50° C durante 4 horas. CL EM indicó que el material de partida se consumió en su totalidad y el producto deseado era el único producto detectable. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se liofilizó el sólido resultante dando el compuesto A-11 (79 mg, 0,092 mmol, 99%) como una sal de sodio, m/z: 839,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 838,5176, calculado para C41H76N016 ([M + Hf ) 838,5159. Eiemplo 9 - Intermedio 12 Se usó el intermedio 12 (9-dihidro-9-0-(2-aminoetil)-N-desmetil-N-isopropileritromicina A) en la síntesis de varios compuestos de esta invención. (9) (12) Se añadió a una solución de intermedio 9 (55 mg, 0,072 mmol) en THF (2,4 ml), bromhidrato de bromoetilamina (43 mg, 0,209 mmol, 2,9 eq) seguido de hidróxido de potasio (38 mg, 0,684 mmol, 9,5 eq). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 20 horas antes de diluir con EtOAc (15 ml) y lavar con NaHC03 (15 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 15 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04) antes de concentrar a presión reducida. La cromatografía en columna (sílice, acetona al 35%-hexano, trietilamina al 1%) dio el intermedio 12 (23 mg, 40%) como un sólido blanco; m/z: 808 ([M + H]+), 649.
Eiemplo 10 - Síntesis de compuestos a partir del intermedio 12 Compuesto A-30. Se añadió a una solución de intermedio 12 (50 mg, 0,062 mmol) en CH2CI2 (1,0 ml) a temperatura ambiente, piridina (0,010 ml, 0J24 mmol, 2,0 eq) seguido de anhídrido acético (0,007 ml, 0,074 mmol, 1,2 eq). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2,5 horas antes de añadir NaHC03 acuoso (15 ml). Tras la extracción con CH2CI2 (3 x 15 ml) se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2S0 ) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (sílice, acetona al 50%-hexano, trietilamina al 1%) dio una mezcla de los compuestos N-acetilo y 2',N-diacetilo deseados, que se disolvieron en metanol (2 ml) y se agitó a 50° C durante 3 horas. Después de enfriar se concentró el disolvente dando el compuesto A-30 (0,030 g, 57%) como un sólido blanco; m/z: 850 ([M + Hf ); ESI TOF EM m/z 849,5682, calculado para C43H8?N2014 ([M + Hf ) 849,5682. Compuesto A-32. Se añadió a una solución de intermedio 12 (75 mg, 0,093 mmol) en CH2CI2 (1,0 ml) a temperatura ambiente, piridina (0,015 ml, 0,186 mmol, 2,0 eq) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,009 ml, 0,112 mmol, 1,2 eq). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas antes de añadir NaHC03 acuoso (20 ml). Tras la extracción con CH2CI2 (3 ? 20 ml), se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS0 ) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (sílice, acetona al 30%-hexano, trietilamina al 1%) dio el compuesto A-32 (0,045 mg, 55%) como un sólido ;m/z:886 blanco: 886 ([M + H]+), 728; ESI TOF EM m/z 885,5321, calculado para C42H81N2015S ([M + H]+) 885,5352. Compuesto A-54. Se añadió a una solución de intermedio 12 (0,080 g, 0,099 mmol, 1,0 eq) en CH2CI2 (1,0 ml) a temperatura ambiente, isocianato de etilo (0,014 g, 0,016 ml, 0,198 mmol, 2,0 eq). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 horas antes de añadir más isocianato de etilo (0,022 g, 0,025 ml, 0,316 mmol, 3,2 eq) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió la solución en NaHC03 ac. (15 ml). Tras la extracción con CH2CI2 (3 x 15 ml), se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS04) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetona de 35 a 50%-hexano, trietilamina al 1%) dio el compuesto A-54 (0,019 g) como un sólido blanco; m/z: 879 ([M + H]+), ESI TOF EM m/z 878,5954, calculado para C44H83N3014 ([M + H]+) 878,5948.
Compuesto A-57. Se añadió a una solución de intermedio 12 (0,075 g, 0,094 mmol, 1 ,0 eq) en CH2CI2 (1,0 ml), isotiocianato de propilo (0,014 g, 0,015 ml, 0J41 mmol, 1 ,5 eq) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió la solución en NaHC03 (15 ml) y se extrajeron las fases orgánicas con CH2CI2 (3 x 15 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgS0 ) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetona al 50%-hexano, trietilamina al 0% ? 1%) dio el compuesto A-57 (0,032 g, 38%) como un sólido blanco; m/z: 909 ([M + H]+), 751; ESI TOF EM m/z 908,5905, calculado para C45H85N3013S ([M + H]+) 908,5889. Compuesto A-58. Se añadió a una solución de etil-(3-dimetil)propilcarbodiimida (0,023 g, 0,121 mmol, 1,3 eq) e hidroxibenzotriazol (0,025 g, 0J86 mmol, 2,0 eq) en THF (1,0 eq) a 0° C, ácido 5-bencimidazolcarboxílico (0,018 g, 0,112 mmol, 1 ,2 eq). Se agitó la solución a 0° C durante 15 minutos antes de añadir el intermedio 12 (0,075 g, 0,093 mmol, 1,0 eq). Después de 1 hora a 0° C se calentó la solución a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió DMF (0,5 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de diluir con EtOAc (40 ml) se lavó la solución con NaHC03 (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) antes de secar (Na2S0 ) y se concentra a presión reducida. La cromatografía en columna (sílice, acetona 70?90%-hexano, trietilamina al 1%) dio el compuesto A-58 (0,042 g, 48%) como un sólido blanco, m/z: 952 ([M + Hf), 794; ESI TOF EM m/z 951,5898, calculado para C49H82N4014 ([M -*- Hf) 951,5900. Compuesto A-64. Se añadió a una solución de intermedio 12 (0,080 g, 0,0099 mmol, 1 ,0 eq) en CH2CI2 (1,0 ml), piridina (0,016 g, 0,016 ml, 0J98 mmol, 2.0 eq) seguida de cloroformiato de etilo (0,013 g, 0,011 ml, 0,119 mmol, 1,2 eq). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3 horas antes de añadir más cloroformiato de etilo (0,013 g, 0,011 ml, 0J 19 mmol, 1,2 eq) y agitar durante 1 hora. Se vertió la solución en NaHC03 (15 ml) y se extrajeron las fases orgánicas con CH2CI2 (3 x 15 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetona al 50%-hexano, Et3N al 1%) dio el compuesto A-64 (0,030 g, 34%) como un sólido blanco; m/z: 880 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 879,5796, calculado para C44H82N2015 ([M + H]+) 879,5788.
Compuesto A-65. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-64, con cloroformiato de metilo que reemplaza a cloroformiato de etilo, m/z: 866 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 865,5630, calculado para C43H80N2O15 ([M + H]+) 856,5632. Compuesto A-67. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-57, con isotiocianato de etilo que reemplaza a isotiocianato de propilo, m/z: 895 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 894,5724, calculado para C44H83N3013S ([M + H]+) 894,5719. Compuesto A-78. Se añadió a una solución de intermedio 12 (0J50 g, 0,186 mmol, 1,0 eq) en DMF (2,0 ml) a 0° C, dimetilaminopropiletilcarbodiimida (0,079 g, 0,409 mmol, 2,2 eq) e hidroxibenzotriazol (0,050 g, 0,372 mmol, 2,0 eq) seguido de ácido fórmico (0,017 g, 0,014 ml, 0,372 mmol, 2,0 eq). Se agitó la solución a 0° C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas antes de repartir entre EtOAc (25 ml), y NaHC03 (25 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (25 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (35 ml), NaHC03 (35 ml) y salmuera (40 ml) antes de secar (Na2S0 ) y concentrar a presión reducida. La cromatografía en columna (gel de sílice, acetona al 40%-hexano, trietilamina al 1%) dio el compuesto A-78 (0,072 g, 46%) como un sólido blanco, m/z: 836 ([M + Hf), 678; ESI TOF EM m/z 835,5501, calculado para C42H78N2014 ([M + H]+) 835,5526. Eiemplo 11 - intermedio 15 Se usó el intermedio 15 en la síntesis de varios compuestos de esta invención. 13 (9(S eritromicilamina) Rc = Me - 15 Re = H Se añadió a una solución de 9(S)-eritromicilamina 13 (15,8 g, 21,5 mmol; véase, por ejemplo, Massey y col.. J. Mßd. Chem., 1974, 17(1), 105-107) en CH2CI2 (60 ml), diisopropiletilamina (14,8 ml, 85,0 mmol), seguido de anhídrido metanosulfónico (6,45 g, 37,0 mmol) en CH2CI2 (35 ml) a -10° C en 1 hora, y se continua la agitación durante otras 1,5 horas a esa temperatura. Se desactiva la mezcla de reacción mediante adición de NaHC03 saturada (100 ml) y Na2C03 (10% en H20, 20 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO K?COs, se filtró a través de un lecho delgado de K2C03 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (acetona de 5% a 70% en hexanos, trietilamina al 1%) dando 9,9 g (12,2 mmol, 56%) del compuesto 14 puro como un sólido blanco. ESI TOF EM m/z 813,4770, calculado para C38H73 2014S ([M + Hf ) 813,4740. Se añadió a una solución agitada del compuesto 14 (86,8 mg, 0,107 mmol) y acetato de sodio (43,9 mg, 0.535 mmol, 5,0 eq) en MeOH/H20 (4:1, 2 ml), yodo (29,8 mg, 0,117 mmo!, 1,1 eq) a 50° C. Luego se añadió gota a gota, solución de NaOH 0J N (1 ,17 ml, 0,117 mmol, 1,1 eq) durante 1 hora. Se continuó agitando durante 2 horas a la misma temperatura. Se añadieron NaOH (0J ml, 0J N) y l2 (3 mg) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción hasta aproximadamente 200 µl y se diluyó con CH2CI2 (10 ml) y NaHC03 saturada (5 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 5 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con Na2S203 diluido (5 ml), H20 (5 ml) y se secó sobre MgS0 . Se filtró la solución y se eliminó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (MeOH de 0% a 5% en CH2CI2, trietilamina al 2%) dio el intermedio 15 como un sólido blanco (70 mg, 84%). Eiemplo 12 - Síntesis de compuestos a partir del intermedio 15 Compuesto A-35. Se añadió a una solución de intermedio 15 (35 mg, 0,044 mmol) en CH3CN (400 µl), diisopropiletilamina (76,3 µl, 0,44 mmol, 10,0 eq) y 2-yodopropano (65,7 µl, 0,66 mmol, 15,0 eq). Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo con cromatografía en columna (acetona de 5% a 70% en hexanos, trietilamina al 1%) dando el compuesto A-35 (24 mg, 65%). m/z 842,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 841,5093, calculado para C40H77N2O14S ([M + Hf ) 841,5090.
Compuesto A-36. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-35, pero con 2-yodoetanol como el agente alquilante, m/z: 844,0 ([M + Hf ); ESI TOF EM m/z 843,4894, calculado para C40H75N2O15S ([M + Hf ) 843,3883. Compuesto A-37. Se añadió a una solución del intermedio 15 (120 mg, 0J5 mmol) en CH3OH (1,2 ml), 2,2-dimetiloxirano (133 µl, 1,5 mmol, 10 eq). Sß agitó la mezcla de reacción a 50° C durante la noche, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo con cromatografía en columna (acetona en hexanos de 5% a 50%, trietilamina al 1%) dando el compuesto A-37 (73 mg, 54%) en forma de un sólido blanco, m/z: 872,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 871 ,5171, calculado para C41H79N2015S ([M + H]+) 871 ,5196. Compuesto A-38. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-35, pero con 1-yodo- 2-metilpropano como el agente alquilante, m/z: 856,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 855,5186, calculado para dHreNzOuS ([M + Hf ) 855,5247. Compuesto A-39. Se añadió a una solución de intermedio 13 (240 mg, 0,30 mmol), NaCNBH3 (43,4 mg, 0,69 mmol, 2,3 eq) y ácido acético (69 µl, 1,2 mmol, 4,0 eq) en MeOH (2,0 ml), ciclobutanona (45 µl, 0,6 mmol, 2,0 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con EtOAc (30 ml), Na2C03 (10%, 5 ml) y NaHC03 saturada (10 ml), salmuera (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetona de 5% a 50% en hexanos, trietilamina al 1%) dando el compuesto A-39 como un sólido blanco (106 mg, 42%). m/z: 854,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 853,5090, calculado para ([M + H]+) 853,5090. Eiemplo 13 - Síntesis de intermedio 19 Se sintetizó el intermedio 19, el homólogo 4" -desoxi del intermedio 9, a partir de 4"-desoxieritromicina A (16), usando procedimientos análogos a los usados para la preparación del intermedio 9: m/z: 779 ([M + H]+), 621; ESI TOF EM m/z 778,5345, calculado para C40H76NO13 ([M + H]+) 778,5311.
Ejemplo 14 - Síntesis de compuestos a partir del intermedio 19 Compuesto A-60. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, pero con intermedio 19 como material de partida, y con N,N-dimetilbromoacetamida como agente alquilante en lugar de bromoacetamida. m/z: 833,6 ([M + H]+). Compuesto A-61. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, pero con intermedio 19 como material de partida y con N-metilbromoacetamida como agente alquilante en lugar de bromoacetamida. m/z: 819,6 ([M + H]+). Compuesto A-68. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, pero con intermedio 19 como material de partida, m/z: 806,0 ([M + H]+), ESI TOF EM m/z 805,5410, calculado para C41H77N2013 ([M + H]+) 805,5420. Eiemplo 15 - Síntesis del intermedio 23 Se sintetizó el intermedio 23, el homólogo de eritromicina B del intermedio 9, a partir de eritromicina B (20), usando procedimientos análogos a los usados para la preparación del intermedio 9: m/z: 748,5 ([M + H]+), ESI TOF EM m/z 748,5225, calculado para C39H74N012 ([M + Hf ) 748,5206.
Ejemplo 16 - Síntesis de compuestos a partir del intermedio 23 Compuesto A-71. Se añadió una solución de ferc-butóxido de potasio (1 M en THF, 0,98 ml, 0,98 mmol) a la solución de intermedio 23 (490 mg, 0,66 mmol) en dimetoxietano anhidro (6 ml) en una atmósfera inerte y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió N-metilbromoacetamida (120 mg, 0,79 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos. El análisis por TLC indicó consumo completo del material de partida y se desactivaron los reactivos en exceso mediante adición de solución de NaHC03 saturado y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas con Mg2S0 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida usando hexano y acetona con Et3N al 2% dio el producto deseado. ESI TOF EM m/z: 819,5572, calculado para C42H79N2013 ([M + Hf ) 819,5577. RMN 13C (CDCI3), 177,6, 170,7, 102,2, 94,8, 93,4, 84,8, 77,7, 77,4, 75,7, 74,6, 72,8 (2), 70,7, 70,0, 69,4, 65,6, 62,2, 52,6, 49,3, 43,7, 43,1 , 38,8, 34,7, 32,8 (2), 31 ,0, 25,5, 24,4, 21,5, 21,2, 21 ,1 , 20,4, 19,9, 17,6, 12,7, 11,7, 9,8, 9,7, 9,2. Compuesto A-72. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, pero con intermedio 23 como material de partida y con N,N-dimetilbromoacetamida como el agente alquilante en lugar de bromoacetamida. ESI TOF EM m/z: 833,5699, calculado para C 3H81N2013 ([M + Hf ) 833,5733. Compuesto A-75. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-12, pero con intermedio 23 como material de partida y con cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo como el agente alquilante en lugar de bromoacetamida. ESI TOF EM m/z: 819,5548, calculado para C42H79N2013 ([M + Hf) 819,5577. Eiemplo 17 - Compuestos con RF igual a metilo Se preparó el intermedio 27, el análogo 6-O-metilo del intermedio 9, a partir del compuesto 24 (6- O-metil-eritromicina A, también conocida como claritromicina) usando procedimientos análogos a los usados para la preparación del intermedio 9: m/z: 779 ([M + H]+), 621; ESI TOF EM m/z 778,5345, calculado para C40H76NO13 ([M + Hf) 778,5311. 24 (Claritromicina) I — «.
Compuesto A-6 calculado para C43H81N2014 ([M + Hf ) 849,5682. Eiemplo 18 - Síntesis de otros compuestos Compuesto A-40. Se usó un procedimiento similar ai usado para la preparación del intermedio 15 para preparar la etanosulfonamida, que se desmetiló luego y se realquiló con yoduro de isopropilo como se describió anteriormente en relación con el compuesto A-38 dando el compuesto A-40. m/z: 856,0 ([M + H]+). Compuesto A-41. Se usó un procedimiento similar al del intermedio 15 para preparar la ciclopropanosulfonamida, que se desmetiló y realquiló luego con yoduro de isopropilo como se describió anteriormente dando el compuesto A-41. m/z: 868,0 ([M + H]+). Compuesto A-42. Se usó el mismo procedimiento que el del compuesto A-41, pero se hizo reaccionar el intermedio desmetilado con ciclobutanona en condiciones de aminación reductora como se describió anteriormente dando el compuesto A-42. m/z: 880,0 ([M + H]+).
Compuesto A-43. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-39, para preparar la trifluorometanosulfonamida, que se desmetiló y realquiló luego con yoduro dß isopropilo como se describió anteriormente dando el compuesto A-43. m/z: 896,0 ([M + H]+). Compuesto A-44. Se usó un procedimiento similar al del compuesto A-40, pero con cloruro de dimetilsulfamoílo. m/z: 872,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 871,5218, calculado para C41H79N2015S ([M + Hf ) 871,5196. Compuesto A-56. Se añadió a una solución del compuesto A-22 (62 mg, 0,074 mmol, 1 ,0 eq) en CH3OH (1 ml), NaOH (1,0 N, 0,078 ml, 1,05 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días, luego se concentró y se liofilizó el residuo con fBuOH/H20 (93:7) proporcionando el compuesto A-56 (60 mg, 0,071 mmol, 96%) como la sal de sodio, m/z: 823,0 ([M + H]+); ESI TOF EM m/z 822,5214, calculado para C41H75N015 ([M + Hf ) 822,5223. Los especialistas en la técnica apreciarán que las anteriores técnicas de síntesis se pueden aplicar, mutatis mutandis, para preparar otros compuestos de esta invención, incluyendo aquellos en los que Rc, RD, RE y RF son distintos de OH, Me, OH e H, respectivamente, usando materiales precursores conocidos y/o disponibles comercialmente alternativos. Sß pueden preparar compuestos en los que RF es Me a partir de claritromicina (6-O-metil-eritromicina A, Biaxin™; Watanabe y col., documento US 4.331.803 (1982)). Se pueden preparar compuestos en los que Rc y RD son distintos de OH y Me respectivamente, usando como precursores eritromicinas B, C o D. Se pueden preparar compuestos en los que RE es H eliminando el grupo 4"-OH de una eritromicina, por ejemplo, como se indica por parte de Lartey y col., documento US 5.578.579 (1996). Eiemplo 19 - Ensayo basado en tejido para potencia agonista de la motilina Se evaluaron las potencias agonistas de la motilina de los compuestos de esta invención usando un ensayo basado en tejido, usando el ensayo de contractilidad basado en tejido de duodeno de conejo, en general siguiendo el procedimiento de Depoortere y col., J. Gastrointestinal Motility, 1, 150-159 (1989), cuya descripción se incorpora a esta invención como referencia. Brevemente, este procedimiento mide la capacidad de un compuesto para inducir contracciones en tejido de duodeno de conejo, un tejido que contiene receptor de motilina que responde contractivamente a la motilina.
Se ensayaron tiras de duodeno de conejo y se cualificaron para uso en el ensayo como sigue. Se separaron longitudinalmente segmentos de duodeno de conejo, de 20 a 30 cm de distancia al píloro. Se retiró la mucosa y se rebanaron de los segmentos tiras de 2 ? 2 x 15 mm de músculo liso longitudinal. Se bañaron las tiras en solución de Krebs oxigenada a 37° C, con 1,5 g de tensión, y se midieron las contracciones auxotónicamente. Las tiras que muestran actividad fásica fuerte, regular (amplitud 0,3 g, pico FFT a 0,3-0,4 Hz, > 3 veces más fuerte que otros picos), y respuestas prontas, reproducibles a carbacol 1 µM ("CCH") (contracción máxima en < 30 s, > 3 ? amplitud fásica) se cualificaron para uso en el ensayo; las tiras que no cumplían los anteriores criterios fueron desechadas. El carbacol se retiró luego por lavado cambiando el tampón del baño de órgano dos veces. Se lavaron las tiras de nuevo 20 ± 5 minutos tras la contracción con carbacol. Tras este último lavado se inició un estudio de respuesta a la dosis dentro de 10 ± 5 minutos. Se disolvió cada compuesto ensayado en dimetiisulfóxido (DMSO) hasta una concentración final de 10 mM. Se preparó una serie de siete diluciones en serie 10X en agua, de modo que la concentración de la séptima dilución en serie fue de 1,0 x 10"6 mM. Se aplicaron de la primera a la quinta dilución en serie del compuesto, partiendo de 200 µl de la solución más diluida. Después de cada aplicación hubo una espera de 2 ± 0,5 minutos, hasta que la respuesta fuese estable, antes de la aplicación de la siguiente dosis (la siguiente dilución en serie de mayor concentración). La dosis se aumentó en incrementos de 10 veces hasta que se observó una pequeña respuesta. Las dosis subsiguientes fueron aumentadas en incrementos de 2 a 5 veces hasta que se obtuvo la respuesta máxima. A 2 ± 0,5 minutos tras la última adición de fármaco se dosificaron las tiras con carbacol 1 µM. Se calculó la CE50 (concentración que produce un efecto semi-máximo) como sigue. Se restó la tensión basal de la tensión inducida por el compuesto para cada lectura. Se normalizaron los puntos de datos frente a la respuesta obtenida de carbacol 1 µM al final del experimento. Se representó gráficamente la concentración del compuesto frente a la respuesta y se ajusfó a la siguiente ecuación: = (Rmax • C)/(CE50 + C) en la que R es la respuesta de contracción, Rmax es la respuesta de contracción máxima, y C es la concentración del compuesto. Tanto R como Rmax se expresan como una fracción de la contracción por carbacol 1 µM y varían de 0 a 1. Los resultados se indican en la tabla B más adelante. De forma opcional se podría estimar y verificar una CEgo (concentración que produce el 90% de efecto máximo) como sigue: se aproximó inicialmente CEgo como diez veces CE50. Se verificó luego la exactitud de esta aproximación con una curva de respuesta a la dosis. Se dosificaron tiras de duodeno cualificadas a 0,25 - CE90. Una vez obtenida una respuesta máxima (2 ± 0,5 minutos), se aumentó la dosis cuatro veces. Después de 2 ± 0,5 minutos se dosificaron las tiras con carbacol 1 µM. La diferencia entre las dos dosis debería estar en el intervalo de 10 a 20%. Se dosificó a CEgo un segundo conjunto de tiras de duodeno cualificadas. Una vez obtenida una respuesta máxima (2 ± 0,5 minutos) se aumentó la dosis dos veces. Después de 2 ± 0,5 minutos se dosificaron las tiras con carbacol 1 µM. Debería haber una diferencia inferior al 10% entre las dos dosis. Por tanto, se pueden usar compuestos de esta invención para inducir la contracción de tejido que contiene receptor de motilina que responde contractivamente a la motilina: La inducción de tales contracciones puede tener efectos beneficiosos en la estimulación de la motilidad Gl. El tejido puede ser tejido de mamífero tal como tejido de conejo o humano, especialmente tejido Gl. Ejemplo 20 - Evaluación de actividad antibacteriana Se evaluaron las actividades antibacterianas de compuestos de esta invención mediante medida de sus concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) frente a Streptococcus pneumoniae ATCC 6301 (una cepa sensible a eritromicina A), usando diluciones en serie en placas de microensayo de 96 pocilios. De forma deseable, los compuestos tienen baja actividad antibacteriana. Los resultados se indican en la tabla B más adelante. La tabla B siguiente resume los datos de compuestos de esta invención. Se presentan también datos comparativos para eritromicina A, ABT-229, GM-611 y KC-11458. Los últimos tres compuestos son motilidas de desarrollo de Abbott Laboratorios, Chugai, y Solvay respectivamente.
Eiemplo 21 - Modelo de dosificación crónica para evaluación dß taquifilaxis Este ejemplo describe cómo se puede evaluar la taquifilaxis (decremento en la respuesta tras una administración inicial; en concreto una desensibilización al efecto agonista del compuesto) de los compuestos de esta invención. Se cualifican tiras de duodeno de conejo como se describió anteriormente y se dosificaron con compuesto de ensayo a su concentración CE90. Se registra la contracción. Cuando se alcanza la fuerza contráctil pico se añade carbacol (1 µM), y se registra cualquier contracción adicional. Se expresa la contracción resultante como una fracción de la contracción por carbacol 1 µM. Se retiran por lavado el compuesto de ensayo y carbacol cambiando la solución del baño dos veces. El procedimiento se repite a los 30, 60 y 90 minutos tras la dosificación inicial. Se cuantifica la taquifilaxis como el porcentaje de la contracción inicial retenido después de ensayar la cuarta dosis del compuesto. Un compuesto que presente baja taquifilaxis tendrá un gran valor. Taquifilaxis = 100% x (contracción tras cuarta dosis )/(contracción tras dosis inicial) Eiemplo 22 - Inhibición del canal hERG Se han atribuido los efectos pro-arrítmicos de eritromicina y compuestos relacionados a su inhibición del canal de potasio hERG (gen humano relacionado con el gen eter-a-go-go). Los efectos inhibitorios sobre el canal hERG de compuestos de esta invención se pueden evaluar usando la técnica descrita por parte de Stanat y col., Mol. Cellular Biochem., 2003, 254, 1-7, "Characterization of the Inhibitory Effects of Erythromicin and Clarithromycin on the HERG Potassium Channel". La inhibición se puede expresar como inhibición en % a concentración de 30 µM del compuesto que se ensaye. De forma deseable, los compuestos tienen una inhibición en % baja. La descripción detallada anteriormente de la invención incluye pasajes que están relacionados principalmente o exclusivamente con partes o aspectos determinados de la invención. Sß debe entender que esto es a efectos de claridad y conveniencia, de modo que puede ser relevante una característica determinada en más pasajes aparte de aquel en el que está descrita, y que la descripción en esta invención incluye todas las combinaciones apropiadas de información encontradas en los diferentes pasajes. De forma similar, si bien las distintas descripciones en esta invención se refieren a realizaciones específicas de la invención, se debe entender que cuando se describe una característica específica en el contexto de una realización determinada, tal característica se puede usar también en la extensión apropiada, en el contexto de otra realización, en combinación con otra característica, o en la invención en general. Además, aunque la presente invención se ha descrito de forma particular en términos de ciertas realizaciones preferidas, la invención no está limitada a tales realizaciones preferidas. Más bien el alcance de la invención se define con las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que (A) RA es (¡) OR1; (¡i) 0(CH2)mC(=0)R2; (iii) OC(=0)R4; (iv) OSÍOzMR^); (v) 0(CH2)nNHR5; (vi) N(H)S(02)R6; (vii) OCH2CH2OCH2CH2C(=0)R2; o (viii) OCH2CH2OCH2CH2NHRs; (B) RB se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C4, alquenilo C3-C4, o alquinilo C3-C4, restos cicioalifáticos de 3 ó 4 miembros y heterocicloalifáticos de 3 ó 4 miembros, estando sustituidos opcionalmente cada miembro del grupo con uno o más susfituyentes seleccionados del grupo constituido por OH, CN y halógeno; (C) Rc es H u OH; (D) RD es H o Me; (E) RE es H u OH; y (F) RF es H o Me; en los que R1 es alquilo C C4, en el que alquilo C C4 está opcionalmente sustituido con OH, CN, 0(alquilo C C3), halógeno, arilo, restos cicioalifáticos, heteroarilo, o heterocicloalifáticos, estando dicho arilo, restos cicioalifáticos, heteroarilo y heterocicloalifáticos opcionalmente sustituidos con alquilo C C4; R2 es OR3, N^R3*), alquilo C C4, (CH2)nOH o haloalquilo C2-C4; R3 es H, alquilo d-C4 o (CH2)„OH; Rw es H, alquilo C1-C , (CH2)„OH, (CH2)nO(alquilo C C?), haloalquilo C2-C4, alquil C1-C4(arilo), alquil CrC^heteroarilo), 0(alquilo C1-C ), heteroarilo, o en la que X es N o CH; Y es O, S, NH, N(alquilo CrC3), CH2 o un enlace; cada p es (i) independientemente 1 ó 2 cuando X es CH2; (ii) 2 cuando X es N e Y es distinto de CH2 o un enlace; e (iii) independientemente 1 ó 2 cuando X es N e Y es CH2 o un enlace; y q es (i) 0, 1 , 2 ó 3 cuando X es CH e (ii) 2 6 3 cuando X es N; R4 es N(R3R3A) o alquilo C C4; R5 es S(02)(alquilo C,-C4), C(=0)(alquilo C,-C4), C(=0)arilo, C(=0)(heteroarilo), C(=0)H, o C(=W)NH(alquilo 0,-0,), donde W es O o S; R6 es alquilo CrC , ciclobutilo, ciclopropilo, CF3, o N(R3R3A); m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y n es, independientemente para cada caso del mismo, 2, 3, ó 4. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene una estructura representada por la fórmula (la): 3.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R se selecciona del grupo constituido por „OMe OMe cr ,0H o" O" CN oet 9 r' ? 9-J Or0H or NH2 NM?a 4.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R se selecciona del grupo constituido por: 5.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R se selecciona del grupo constituido por: NH2 N ß2 <,"? 9"Y Or NHMe NHEt Tr Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R es igual a Rc es igual a H u OH, RD es igual a Me, RE es igual a H u OH, y RF es igual a H o Me. 7.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene una estructura representada por la fórmula Ib, le, le', le", le'", Id, Id', le, If, Ig, Ih ó li: 8.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que RB se selecciona del grupo constituido por etilo, n-propilo, n-butilo, 2-butilo, ^^ ^F , J— l - y /\^ H 9.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que RB se selecciona del grupo constituido por: 10.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una estructura representada por la fórmula A-12, A-13, A-15, A-21, A-71, A-74, A-77 o A-78: 11. Un procedimiento de tratamiento de una enfermedad de motilidad gástrica alterada, que comprende la administración a un sujeto en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por gastroparesis, enfermedad de reflujo gastroesofageal, anorexia, estasis de vesícula biliar, íleo paralítico postoperatorio, escleroderma, pseudo-obstrucción intestinal, gastritis, emesis, y estreñimiento crónico (inercia colónica). 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente. 14.Un procedimiento de inducción de la contracción de un tejido que responde contractivamente a la motilina, comprendiendo tal procedimiento poner en contacto tal tejido con un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en una cantidad efectiva para inducir tal contracción. 15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el tejido es tejido humano. 16. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de motilidad gástrica alterada.
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