JP2008531734A - 抗血管新生化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年3月3日に出願された米国特許仮出願第60/658,654号および2005年5月2日に出願された米国特許仮出願第60/677,089号の優先権を主張し、図面および配列表を含む両方の開示の内容全体を本明細書に参照して組み込む。
L−[AAターゲッティング剤] (I)
(式中、[AAターゲッティング剤]は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
R2−Pro−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号2);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Lys−Arg−Pro−R3 (配列番号3);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Lys−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号4);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号5);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−(α−Ally−Gly)−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号6);
R1−Sar−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号7);
R2−Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);
R2−Glu−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号9);
R2−Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);
R2−Pro−(4−シアノ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号11);
R2−Pro−(3、4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);
R2−Pro−(3−(4−チアゾリル)−L−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号13);
R2−Pro−(2−フリル−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号14);
R2−Pro−(シクロ−Leu)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号15);
R2−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Arg−Ile−Arg−R3 (配列番号16);および
R1−Sar−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号17);ここで、
R1はNH(CH3)、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3、N(CH3)C(O)C6H5、N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1−5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
R2はNH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NH(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1−5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
Lは、式−X−Y−Zを有するリンカー部分であり、ここで、
Xは、AAターゲッティング剤を含む残基の一つに結合している生物学的適合性のポリマーまたはブロックコポリマーであり、
Yは、少なくとも環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Zは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合することができる反応性基である。)
および、その医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物およびプロドラッグである。
−R22−P−R23−または−R22−P−R21−P’−R23−であり、
ここで、PおよびP’は、独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキレンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−N−ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ(N−メチルアミノアクリレート)、ポリ(N−エチルアミノアクリレート)、ポリ(N、N−ジメチルアミノアクリレート)、ポリ(N、N−ジエチルアミノアクリレート)、ポリ(アミノメタクリレート)、ポリ(N−メチルアミノメタクリレート)、ポリ(N−エチルアミノメタクリレート)、ポリ(N、N−ジメチルアミノメタクリレート)、ポリ(N、N−ジエチルアミノメタクリレート)のような非ペプチドポリアミン、ポリ(エチレンイミン);ポリ(N、N、N−トリメチルアミノアクリレートクロライド)、ポリ(メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド)のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−A(4−硫酸)、コンドロイチン硫酸−C(6−硫酸)およびコンドロイチン硫酸−Bのようなプロテオグリカン、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリグルタミンのようなポリペプチド、キトサン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる群より選択され、
R21、R22およびR23は各々独立して、共有結合、−O−、−S−、−NRb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1−50アルキレン、または置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1−50ヘテロアルキレンであり、
Rbは、水素、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C3−7シクロアルキル−C0−6アルキルまたは置換または非置換アリール−C0−6アルキルであり、および
R21、R22およびR23は、Xの骨格長さが約200個以下の原子を維持するように選択される。
抗体−L’−[AAターゲッティング剤] (II)
(式中、[AAターゲッティング剤]は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
R2−Pro−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号2);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Lys−Arg−Pro−R3 (配列番号3);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Lys−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号4);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号5);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−(α−Ally−Gly)−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号6);
R1−Sar−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号7);
R2−Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);
R2−Glu−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号9);
R2−Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);
R2−Pro−(4−シアノ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号11);
R2−Pro−(3、4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);
R2−Pro−(3−(4−チアゾリル)−L−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号13);
R2−Pro−(2−フリル−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号14);
R2−Pro−(シクロ−Leu)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号15);
R2−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Arg−Ile−Arg−R3 (配列番号16);および
R1−Sar−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号17);ここで、
R1はNH(CH3)、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3、N(CH3)C(O)C6H5、N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1−5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
R2はNH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NH(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1−5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
L’は、式−X−Y−Z’を有するリンカー部分であり、ここで、
Xは、AAターゲッティング剤を含む残基の一つに結合している生物学的適合性のポリマーまたはブロックコポリマーであり、
Yは、少なくとも環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Zは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合している基である。)
および、その医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物およびプロドラッグである。
−R22−P−R23−または−R22−P−R21−P’−R23−であり、
ここで、PおよびP’は、独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキレンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−N−ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ(N−メチルアミノアクリレート)、ポリ(N−エチルアミノアクリレート)、ポリ(N、N−ジメチルアミノアクリレート)、ポリ(N、N−ジエチルアミノアクリレート)、ポリ(アミノメタクリレート)、ポリ(N−メチルアミノメタクリレート)、ポリ(N−エチルアミノメタクリレート)、ポリ(N、N−ジメチルアミノメタクリレート)、ポリ(N、N−ジエチルアミノメタクリレート)のような非ペプチドポリアミン、ポリ(エチレンイミン);ポリ(N、N、N−トリメチルアミノアクリレートクロライド)、ポリ(メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド)のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−A(4−硫酸)、コンドロイチン硫酸−C(6−硫酸)およびコンドロイチン硫酸−Bのようなプロテオグリカン、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリグルタミンのようなポリペプチド、キトサン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる群より選択され、
R21、R22およびR23は各々独立して、共有結合、−O−、−S−、−NRb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1−50アルキレン、または置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1−50ヘテロアルキレンであり、
Rbは、水素、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C3−7シクロアルキル−C0−6アルキルまたは置換または非置換アリール−C0−6アルキルであり、および
R21、R22およびR23は、Xの骨格長さが約200個以下の原子を維持するように選択される。
抗体[−L’−[AAターゲッティング剤]]2 (III)
ここで、[AAターゲッティング剤]、抗体およびL’は、式(II)のように定義される。図3は、ターゲッティング剤として、Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−NHEt(配列番号1、ここでR1は存在せずR3はNHEtである)を用いた式(III)に従う実施形態を示している。図4は、ターゲッティング剤として、Ac−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro(配列番号1)を用いた式(III)に従う他の実施形態を示している。図5は、ターゲッティング剤として、Ac−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Lys−Arg−Pro−NHEt(配列番号3)を用いた式(III)に従う他の実施形態を示している。
(AAターゲッティング剤)
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
R2−Pro−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号2);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Lys−Arg−Pro−R3 (配列番号3);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Lys−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号4);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号5);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−(α−Ally−Gly)−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号6);
R1−Sar−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号7);
R2−Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);
R2−Glu−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号9);
R2−Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);
R2−Pro−(4−シアノ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号11);
R2−Pro−(3、4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);
R2−Pro−(3−(4−チアゾリル)−L−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号13);
R2−Pro−(2−フリル−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号14);
R2−Pro−(シクロ−Leu)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号15);
R2−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Arg−Ile−Arg−R3 (配列番号16);および
R1−Sar−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号17);ここで、
R1はNH(CH3)、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3、N(CH3)C(O)C6H5、N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1−5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
R2はNH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NH(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1−5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物である。
(抗体)
LCDR1
出発−約24個の残基。
その前の残基は常にCysである。
その後の残基は常にTrpであり、典型的には、Tyr−Glnが続くが、Leu−Gln、Phe−GlnまたはTyr−Leuも続く。
長さは10〜17個の残基である。
LCDR2
L1の末端の後に16個の残基。
その前の配列は通常Ile−Tyrであるが、Val−Tyr、Ile−LysまたはIle−Pheでもよい。
長さは通常7個の残基である。
LCDR3
出発−L2の末端の後に33個の残基。
その前の残基はCysである。
その後の配列は、Phe−Gly−X−Glyである。
長さは7〜11個の残基である。
HCDR1
出発−約26個の残基、Chothia/AbM定義によるとCysの後に4個の残基;Kabat定義によると出発は5個残基後である。
前の配列はCys−X−X−Xである。
後の残基はTypであり、典型的にValが続くが、IleまたはAlaも続く。
長さは、AbM定義によると10〜12個の残基であり;Chothia定義は最後の4個の残基を排除する。
HCDR2
出発−CDR−H1のKabat/AbM定義の末端の後の15残基。
前の配列は、典型的にLeu−Glu−Trp−Ile−Glyであるが、多くの変異が可能である。
後の配列は、Lys/Arg−Leu/Ile/Val/Phe/Thr/Ala−Thr/Ser/Ile/Alaである。
長さは、Kabat定義で16〜19個の残基であり;AbM定義では最後の7個の残基を排除する。
HCDR3
出発−CDR−H2の末端の後の33残基(Cysの後に2個の残基)。
前の配列は、Cys−X−X(典型的にCys−Ala−Arg)である。
後の配列はTrp−Gly−X−Glyである。
長さは3〜25個の残基である。
(1) 疎水性:Nle、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2) 中性親水性:Cys、Ser、Thr;
(3) 酸性:Asp、Glu;
(4) 塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;
(5) 鎖の配向に影響を与える残基:Gly、Pro;および
(6) 芳香族:Trp、Tyr、Phe。
非保存的置換は、これらのクラスの一つの構成因子を、もう一つのクラスの構成因子に交換することを必要とする。
(リンカーおよび結合された化合物)
L−[AAターゲッティング剤] (I)
(式中、[AAターゲッティング剤]は、AAターゲッティング剤ペプチドである)。
Xは、AAターゲッティング剤を含む残基の一つに結合している生物学的適合性のポリマーまたはブロックコポリマーであり、
Yは、少なくとも環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Zは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合することができる反応性基である。
−R22−P−R23−または−R22−P−R21−P’−R23−であり、
ここで、PおよびP’は、独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキレンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−N−ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ(N−メチルアミノアクリレート)、ポリ(N−エチルアミノアクリレート)、ポリ(N、N−ジメチルアミノアクリレート)、ポリ(N、N−ジエチルアミノアクリレート)、ポリ(アミノメタクリレート)、ポリ(N−メチルアミノメタクリレート)、ポリ(N−エチルアミノメタクリレート)、ポリ(N、N−ジメチルアミノメタクリレート)、ポリ(N、N−ジエチルアミノメタクリレート)のような非ペプチドポリアミン、ポリ(エチレンイミン);ポリ(N、N、N−トリメチルアミノアクリレートクロライド)、ポリ(メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド)のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−A(4−硫酸)、コンドロイチン硫酸−C(6−硫酸)およびコンドロイチン硫酸−Bのようなプロテオグリカン、ポリセリン、ポリスレオニンおよびポリグルタミンのようなポリペプチド、キトサン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる群より選択され、
R21、R22およびR23は各々独立して、共有結合、−O−、−S−、−NRb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1−50アルキレン、あるいは置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1−50ヘテロアルキレンであり、
Rbは、水素、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C3−7シクロアルキル−C0−6アルキルあるいは置換または非置換アリールC0−6アルキルであり、および
R21、R22;およびR23は、Xの骨格長さが約200個以下の原子を維持するように選択される。
Xは、AAターゲッティング剤を含む残基の一つに結合しており、任意に置換された−R22−[CH2−CH2−O]t−R23−、−R22−シクロアルキル−R23−、−R22−アリール−R23−または−R22−ヘテロシクリル−R23−であり、ここで、
R22およびR23は各々独立して、共有結合、−O−、−S−、−NRb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1−50アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1−50ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C2−50アルケニレンあるいは置換または非置換のC2−50ヘテロアルケニレンであり、
Rbは、水素、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C3−7シクロアルキル−C0−6アルキルあるいは置換または非置換−アリールC0−6アルキルであり、
tは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49または50であり、および
R22およびR23は、Xの骨格長さが約200個以下の原子を維持するように選択され;
Yは、少なくとも1つの環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Zは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合することができる反応性基である。式Iで示される化合物の一部の実施形態において、t>1または、−X−R22−シクロアルキル−R23−、−R22−アリール−R23−または−R22−ヘテロシクリル−R23−である場合、Yが存在する。
−R22−[CH2−CH2−O]t−R23−である。
ここで、R22は、−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−O−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−C(S)−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−O−(CH2)v−、−(CH2)u−S(O)0−2−(CH2)v−、−(CH2)u−S(O)0−2−NRb−(CH2)v−または−(CH2)u−P(O)(ORb)−O−(CH2)v−であり、
uおよびvは、各々独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20であり、tは0〜50である。
R23は下記構造を有する。
wおよびrは各々独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20;
sは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20;および
Rbは各々の場合に独立して水素、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C3−7シクロアルキル−C0−6アルキル、あるいは置換または非置換アリール−C0−6アルキルであり;および
t、u、w、p、v、rおよびsの値は、Xの骨格長さが約200個以下の原子を維持するような値である。
抗体−L’−[AAターゲッティング剤] (II)
抗体[−L’−[AAターゲッティング剤]]2 (III)
立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および医薬的に許容されるその塩も提供される。
(AAターゲッティング化合物の使用方法)
本発明のもう一つの態様は、AAターゲッティング化合物の医薬組成物を提供する。AAターゲッティング化合物は、細胞または被験者への投与用の医薬組成物を形成するための医薬的に許容されるキャリアの単独と、または、そのキャリアと一以上の治療手段と組み合わせて、混合することができる。
腫瘍中の脈管構造は、通常、活性血管新生を奏し、腫瘍の成長を支持する新しい血管を連続的に形成することになる。そのような新生血管は、新生脈管構造が、アルファvベータ3インテグリンを含む独自の内皮細胞表面マーカー(Brooks著、Cell 79:1157−1164(1994);WO 95/14714、Int.Filing Date Nov.22、1994)を発現し、新生血管成長因子に対する受容体(MustonenおよびAlitalo著、J.Cell Biol.129:895−898(1995);Lappi、Semin.Cancer Biol.6:279−288(1995))を発現する点において成熟脈管構造から区別することができる。
実施例
1H NMR (CDCl3):δ8.14(d,J=9.0Hz,2H),δ7.43(d,J=8.4Hz,2H),δ5.45(s,1H),δ3.06(t,J=7.5Hz,2H),δ2.64(t,J=7.8Hz,2H),δ2.04(s,3H)
1H NMR (CDCl3):δ7.87(s,1H),δ7.43(d,J=8.4Hz,2H),δ7.12(d,J=8.4Hz,2H),δ5.46(s,1H),δ2.89(t(& m),J=8.1Hz(tについて)、7H),δ2.73(t,J=6.0Hz,2H),δ2.56(t,J=7.2Hz,2H),δ2.47(t,J=6.9Hz,2H),δ2.21(p,J=6.6Hz,2H),δ2.04(s,3H)
(M+1)=279
(M+1)=433
vi=(Ao−Ai)/(Ao) (i)
ここで、Aoはβ−ジケトンの不存在下に得られるELISA吸収度であり、Aiはβ−ジケトンの存在下に得られる吸収度である。一価結合タンパク質について、可溶性β−ジケトン(f)に結合した抗体の割合はviに等しい。しかしながら、IgG抗体は二価であり、ELISA信号は、二価抗体の存在によってのみ阻害され、一価結合によっては阻害されない。従って、以下の二価抗体用Stevens補正を用いた。
fi=(vi) (ii)
見掛け平衡解離定数を決めるために以下の関係([参考37]から修正)を用いた。
fi=fmin+(fmax−fmin)(1+KD/a0)−1 (iii)
ここで、a0は合計β−ジケトン濃度に相当し、KDは平衡解離係数であり、fminおよびfmaxは、抗体結合部位がそれぞれ不飽和または飽和の場合に実験的に決められる値である。この等式は、KD値が抗体濃度より少なくとも10倍高い場合にしか有効でないので、等式iiiにより決められるKD値がこの基準を満たすように変更した。データを、KaleidaGraph(version 3.0.5、Abelbeck software)の非線形最少二乗適合手順を用いて、KD、fmaxおよびfminを調節可能なパラメーターとして用いて適合させ、下記等式ivを用いて正規化した。
fnorm=(fi−fmin)/(fmax−fmin) (iv)
Claims (175)
- 式を有する化合物:
L−[AAターゲッティング剤]
(式中、[AAターゲッティング剤]は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
R2−Pro−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号2);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Lys−Arg−Pro−R3 (配列番号3);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Lys−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号4);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号5);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−(α−Ally−Gly)−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号6);
R1−Sar−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号7);
R2−Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);
R2−Glu−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号9);
R2−Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);
R2−Pro−(4−シアノ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号11);
R2−Pro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);
R2−Pro−(3−(4−チアゾリル)−L−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号13);
R2−Pro−(2−フリル−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号14);
R2−Pro−(シクロ−Leu)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号15);
R2−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Arg−Ile−Arg−R3 (配列番号16);および
R1−Sar−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号17);ここで、
R1はNH(CH3)、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3、N(CH3)C(O)C6H5、N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
R2はNH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NH(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
Lは、式−X−Y−Zを有するリンカー部分であり、ここで、
Xは、AAターゲッティング剤のアミノ末端、カルボキシ末端、Glu側鎖、Lys側鎖またはThr側鎖に結合し、置換または非置換であり、−R22−P−R23−または−R22−P−R21−P’−R23−から選択され、ここで、
PおよびP’は、各々独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキレンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−N−ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ(N−メチルアミノアクリレート)、ポリ(N−エチルアミノアクリレート)、ポリ(N,N−ジメチルアミノアクリレート)、ポリ(N,N−ジエチルアミノアクリレート)、ポリ(アミノメタクリレート)、ポリ(N−メチルアミノメタクリレート)、ポリ(N−エチルアミノメタクリレート)、ポリ(N,N−ジメチルアミノメタクリレート)、ポリ(N,N−ジエチルアミノメタクリレート)のような非ペプチドポリアミン、ポリ(エチレンイミン);ポリ(N,N,N−トリメチルアミノアクリレートクロライド)、ポリ(メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド)のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−A(4−硫酸)、コンドロイチン硫酸−C(6−硫酸)およびコンドロイチン硫酸−Bのようなプロテオグリカン、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリグルタミンのようなポリペプチド、キトサン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる群より選択されるポリマーであり、
R21、R22およびR23は各々独立して、共有結合、−O−、−S−、−NRb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-10アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-10ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C2-10アルケニレンまたは置換または非置換C2-10ヘテロアルケニレンであり、
Rbは、各々の場合、独立して、水素、置換または非置換C1-10アルキル、置換または非置換C3-7シクロアルキル−C0-6アルキルまたは置換または非置換アリール−C0-6アルキルであり、
R21、R22およびR23は、Xの骨格長さが約200個以下の原子を維持するように選択され、
Yは、少なくとも環構造を含む認識基であり、および
Zは、抗体の結合部位においてアミノ酸側鎖と共有結合を形成することができる反応性基である。)。 - Xの骨格長さが1〜50個の原子である、請求項1に記載の化合物。
- Xの骨格長さが1〜25個の原子である、請求項1に記載の化合物。
- Xの骨格長さが1〜10個の原子である、請求項1に記載の化合物。
- Zが置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が1,3−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項1に記載の化合物。
- 式を有する化合物:
L−[AAターゲッティング剤]
(式中、[AAターゲッティング剤]は、下記配列からなる群より選択されるペプチドであり、
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
R2−Pro−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号2);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Lys−Arg−Pro−R3 (配列番号3);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Lys−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号4);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号5);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−(α−Ally−Gly)−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号6);
R1−Sar−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号7);
R2−Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);
R2−Glu−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号9);
R2−Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);
R2−Pro−(4−シアノ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号11);
R2−Pro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);
R2−Pro−(3−(4−チアゾリル)−L−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号13);
R2−Pro−(2−フリル−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号14);
R2−Pro−(シクロ−Leu)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号15);
R2−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Arg−Ile−Arg−R3 (配列番号16);および
R1−Sar−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号17);ここで、
R1はNH(CH3)、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3、N(CH3)C(O)C6H5、N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5OMe、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
R2はNH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NHC(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
Lは、式−X−Y−Zを有するリンカー部分であり、ここで、
Xは、AAターゲッティング剤のアミノ末端、カルボキシ末端、Glu側鎖、Lys側鎖またはThr側鎖に結合し、置換または非置換であり、−R22−[CH2−CH2−O]t−R23−、−R22−シクロアルキル−R23−、−R22−アリール−R23−または−R22−ヘテロシクリル−R23−から選択され、ここで、
R22およびR23は独立して、共有結合、−O−、−S−、−NRb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C2-50アルケニレンまたは置換または非置換C2-50ヘテロアルケニレンであり、
Rbは、各々の場合、独立して、水素、置換または非置換C1-10アルキル、置換または非置換C3-7シクロアルキル−C0-6アルキルまたは置換または非置換アリール−C0-6アルキルであり、
t=2〜50であり、
R22およびR23は、Xの骨格長さが約200個以下の原子を維持するような大きさであり、
Yは、少なくとも環構造を含む認識基であり、および
Zは、抗体の結合部位においてアミノ酸側鎖と共有結合を形成することができる反応性基である。)。 - R22が−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−O−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−C(S)−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−O−(CH2)v−、−(CH2)u−S(O)0-2−(CH2)v−、−(CH2)u−S(O)0-2-NRb(CH2)v−または−(CH2)u−P(O)(ORb)−O−(CH2)v−であり、
R23が−O−、−S−、−NRb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C2-50アルケニレンまたは置換または非置換C2-50ヘテロアルケニレンであり、
uおよびvが独立して0〜20であり、
R22およびR23が、Xの骨格長さが約200個以下の原子を維持するような大きさである、請求項7に記載の化合物。 - R22が−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−O−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−O−(CH2)v−、−(CH2)u−S(O)0-2−(CH2)v−または−(CH2)u−S(O)0-2−NRb−(CH2)v−である、請求項8に記載の化合物。
- R22が−(CH2)u−C(O)−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−O−(CH2)v−または−(CH2)u−C(O)−NRb−(CH2)v−である、請求項8に記載の化合物。
- R23が置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50アルキレンまたは置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50ヘテロアルキレンである、請求項8に記載の化合物。
- R23が置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50ヘテロアルキレンである、請求項8に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが1〜50個の原子であるように選択される、請求項14に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが1〜15個の原子であるように選択される、請求項14に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが1〜50個の原子であるように選択される、請求項17に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが1〜15個の原子であるように選択される、請求項17に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが1〜50個の原子であるように選択される、請求項20に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが1〜15個の原子であるように選択される、請求項20に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが1〜50個の原子であるように選択される、請求項23に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが1〜15個の原子であるように選択される、請求項23に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが1〜50個の原子であるように選択される、請求項26に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが1〜15個の原子であるように選択される、請求項26に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが1〜50個の原子であるように選択される、請求項29に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが1〜15個の原子であるように選択される、請求項29に記載の化合物。
- 環構造中のa、b、c、dおよびeが各々炭素である、請求項32に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項33に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項16に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項19に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項22に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項25に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項28に記載の化合物。
- Zが置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が1,3−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項13に記載の化合物。
- 少なくとも一つの置換基が、置換1,3−ジケトンまたはアシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項40に記載の化合物。
- Zが、アルキル置換1,3−ジケトンまたはアルキル置換アシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項40に記載の化合物。
- 式を有する化合物
L−[AAターゲッティング剤]
(式中、[AAターゲッティング剤]は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
R2−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
R1−Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);
R1−Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);および
R1−Pro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);ここで、
R1はNH(CH3)、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3、N(CH3)C(O)C6H5、N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5OMe、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
R2はNH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NHC(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
Lは、下記からなる群より選択されるリンカー部分であり、
u=0〜5、v=0〜5、t=1〜6、w=1〜5、p=1〜5およびq=0〜5であり、および
Lの左側は、[AAターゲッティング剤]のアミノ末端、カルボキシ末端、Thr側鎖またはLys側鎖に結合している。)。 - uが0であり、vが0であり、tが1、2、3、4、5または6であり、wが1または2であり、sが1または2であり、およびqが2または3である、請求項49に記載の化合物。
- 構造を有する化合物:
AA1−AA2−−AAnはペプチドSar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);ここで
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 構造を有する化合物:
AA1−AA2−−AAnはペプチドPro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);ここで
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 構造を有する化合物:
AA1−AA2−−AAnはペプチドPro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);ここで
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 構造を有する化合物:
AA1−AA2−−AAnはペプチドLys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);ここで
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 式を有する化合物
L−[AAターゲッティング剤]
(式中、[AAターゲッティング剤]は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
R2−Pro−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号2);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Lys−Arg−Pro−R3 (配列番号3);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Lys−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号4);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号5);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−(α−Ally−Gly)−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号6);
R1−Sar−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号7);
R2−Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);
R2−Glu−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号9);
R2−Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);
R2−Pro−(4−シアノ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号11);
R2−Pro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);
R2−Pro−(3−(4−チアゾリル)−L−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号13);
R2−Pro−(2−フリル−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号14);
R2−Pro−(シクロ−Leu)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号15);
R2−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Arg−Ile−Arg−R3 (配列番号16);および
R1−Sar−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号17);ここで、
R1はNH(CH3)、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3、N(CH3)C(O)C6H5、N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5OMe、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
R2はNH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NH(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
Lは、式−X−Y−Zを有するリンカー部分であり、ここで、
Xは、
であり、
Yは、少なくとも環構造を含む認識基であり、および
Zは、抗体の結合部位においてアミノ酸側鎖と共有結合を形成することができる反応性基である。)。 - 環構造中のa、b、c、dおよびeが各々炭素である、請求項56に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項56に記載の化合物。
- Zが置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が1,3−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項58に記載の化合物。
- 少なくとも一つの置換基が、置換1,3−ジケトンまたはアシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項58に記載の化合物。
- Zが、アルキル置換1,3−ジケトンまたはアルキル置換アシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項58に記載の化合物。
- 構造を有する化合物:
AA1−AA2−−AAnはペプチドPro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);ここで
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 式を有する化合物
抗体[−L’−[AAターゲッティング剤]]1マタハ2
(式中、[AAターゲッティング剤]は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
R2−Pro−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号2);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Lys−Arg−Pro−R3 (配列番号3);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Lys−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号4);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号5);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−(α−Ally−Gly)−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号6);
R1−Sar−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号7);
R2−Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);
R2−Glu−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号9);
R2−Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);
R2−Pro−(4−シアノ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号11);
R2−Pro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);
R2−Pro−(3−(4−チアゾリル)−L−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号13);
R2−Pro−(2−フリル−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号14);
R2−Pro−(シクロ−Leu)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号15);
R2−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Arg−Ile−Arg−R3 (配列番号16);および
R1−Sar−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号17);ここで、
R1はNH(CH3)、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3、N(CH3)C(O)C6H5、N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5OMe、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
R2はNH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NHC(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
L’は、式−X−Y−Z’を有するリンカー部分であり、ここで、
Xは、AAターゲッティング剤のアミノ末端、カルボキシ末端、Glu側鎖、Lys側鎖またはThr側鎖に結合し、置換または非置換であり、−R22−P−R23−または−R22−P−R21−P’−R23−から選択され、ここで、
PおよびP’は、各々独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキレンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−N−ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ(N−メチルアミノアクリレート)、ポリ(N−エチルアミノアクリレート)、ポリ(N,N−ジメチルアミノアクリレート)、ポリ(N,N−ジエチルアミノアクリレート)、ポリ(アミノメタクリレート)、ポリ(N−メチルアミノメタクリレート)、ポリ(N−エチルアミノメタクリレート)、ポリ(N,N−ジメチルアミノメタクリレート)およびポリ(N,N−ジエチルアミノメタクリレート)のような非ペプチドポリアミン、ポリ(エチレンイミン);ポリ(N,N,N−トリメチルアミノアクリレートクロライド)、ポリ(メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド)のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−A(4−硫酸)、コンドロイチン硫酸−C(6−硫酸)およびコンドロイチン硫酸−Bのようなプロテオグリカン、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリグルタミンのようなポリペプチド、キトサン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる群より選択されるポリマーであり、
R21、R22およびR23は各々独立して、共有結合、−O−、−S−、−NRb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-10アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-10ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C2-10アルケニレンまたは置換または非置換C2-10ヘテロアルケニレンであり、
Rbは、各々の場合、独立して、水素、置換または非置換C1-10アルキル、置換または非置換C3-7シクロアルキル−C0-6アルキルまたは置換または非置換アリール−C0-6アルキルであり、および
R21、R22およびR23は、Xの骨格長さが約200個以下の原子を維持するように選択され、
Yは、少なくとも環構造を含む認識基であり、および
Z’は、抗体の結合部位においてアミノ酸側鎖と共有結合を含む結合部分である。)。 - Xの骨格長さが1〜50個の原子である、請求項64に記載の化合物。
- Xの骨格長さが1〜25個の原子である、請求項64に記載の化合物。
- Xの骨格長さが1〜10個の原子である、請求項64に記載の化合物。
- Z’が置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が1,3−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項64に記載の化合物。
- 式を有する化合物
抗体[−L’−[AAターゲッティング剤]]1マタハ2
(式中、[AAターゲッティング剤]は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
R2−Pro−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号2);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Lys−Arg−Pro−R3 (配列番号3);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Lys−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号4);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号5);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−(α−Ally−Gly)−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号6);
R1−Sar−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号7);
R2−Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);
R2−Glu−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号9);
R2−Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);
R2−Pro−(4−シアノ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号11);
R2−Pro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);
R2−Pro−(3−(4−チアゾリル)−L−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号13);
R2−Pro−(2−フリル−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号14);
R2−Pro−(シクロ−Leu)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号15);
R2−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Arg−Ile−Arg−R3 (配列番号16);および
R1−Sar−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号17);ここで、
R1はNH(CH3)、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3、N(CH3)C(O)C6H5、N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5OMe、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
R2はNH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NHC(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
L’は、式−X−Y−Z’を有するリンカー部分であり、ここで、
Xは、AAターゲッティング剤のアミノ末端、カルボキシ末端、Glu側鎖、Lys側鎖またはThr側鎖に結合し、置換または非置換であり、−R22−[CH2−CH2−O]t−R23−、−R22−シクロアルキル−R23−、−R22−アリール−R23−または−R22−ヘテロシクリル−R23−から選択され、ここで、
R22およびR23は独立して、共有結合、−O−、−S−、−NRb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C2-50アルケニレンまたは置換または非置換C2-50ヘテロアルケニレンであり、
Rbは、各々の場合、独立して、水素、置換または非置換C1-10アルキル、置換または非置換C3-7シクロアルキル−C0-6アルキルまたは置換または非置換アリール−C0-6アルキルであり、
t=2〜50であり、および
R22およびR23は、Xの骨格長さが約200個以下の原子を維持するような大きさであり、
Yは、少なくとも環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Z’は、抗体の結合部位におけるアミノ酸側鎖との共有結合を含む結合部分である。)。 - R22が−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−O−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−C(S)−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−O−(CH2)v−、−(CH2)u−S(O)0-2−(CH2)v−、−(CH2)u−S(O)0-2−NRb−(CH2)v−または−(CH2)u−P(O)(ORb)−O−(CH2)v−であり、
R23が−O−、−S−、−NRb−、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50アルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖C2-50アルケニレンまたは置換または非置換C2-50ヘテロアルケニレンであり、
uおよびvが独立して0〜20であり、および
R22およびR23が、Xの骨格長さが約200個以下の原子を維持するような大きさである、請求項70に記載の化合物。 - R22が−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−O−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−NRb−(CH2)v−、−(CH2)u−O−(CH2)v−、−(CH2)u−S(O)0-2−(CH2)v−または−(CH2)u−S(O)0-2−NRb−(CH2)v−である、請求項71に記載の化合物。
- R22が−(CH2)u−C(O)−(CH2)v−、−(CH2)u−C(O)−O−(CH2)v−または−(CH2)u−C(O)−NRb−(CH2)v−である、請求項71に記載の化合物。
- R23が置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50アルキレンまたは置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50ヘテロアルキレンである、請求項71に記載の化合物。
- R23が置換または非置換の直鎖または分岐鎖C1-50ヘテロアルキレンである、請求項71に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが50個未満の原子であるように選択される、請求項77に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが15個未満の原子であるように選択される、請求項77に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが50個未満の原子であるように選択される、請求項80に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが15個未満の原子であるように選択される、請求項80に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが50個未満の原子であるように選択される、請求項83に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが15個未満の原子であるように選択される、請求項83に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが50個未満の原子であるように選択される、請求項86に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが15個未満の原子であるように選択される、請求項86に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが50個未満の原子であるように選択される、請求項89に記載の化合物。
- u、v、t、wおよびpの値が、Xの骨格長さが15個未満の原子であるように選択される、請求項89に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが50個未満の原子であるように選択される、請求項92に記載の化合物。
- u、v、t、rおよびsの値が、Xの骨格長さが15個未満の原子であるように選択される、請求項92に記載の化合物。
- 環構造中のa、b、c、dおよびeが各々炭素である、請求項95に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項95に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項79に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項82に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項85に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項88に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項91に記載の化合物。
- Z’が置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が1,3−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項76に記載の化合物。
- Z’が、置換1,3−ジケトンまたはアシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項103に記載の化合物。
- Z’が、アルキル置換1,3−ジケトンまたはアルキル置換アシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項103に記載の化合物。
- 前記抗体が、全長抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、dsFv、scFv、VH、ダイアボディー、または、h38c2からのVHおよびVL領域を含むミニボディーである、請求項106に記載の化合物。
- 前記抗体が、全長抗体である、請求項112に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2 IgG1である、請求項106に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2からのVHおよびVL領域、および、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される定常領域を含む、請求項106に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2 IgG1である、請求項107に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2からのVHおよびVL領域、および、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される定常領域を含む、請求項107に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2 IgG1である、請求項108に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2からのVHおよびVL領域、および、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される定常領域を含む、請求項108に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2 IgG1である、請求項109に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2からのVHおよびVL領域、および、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される定常領域を含む、請求項109に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2 IgG1である、請求項110に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2からのVHおよびVL領域、および、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される定常領域を含む、請求項110に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2 IgG1である、請求項111に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2からのVHおよびVL領域、および、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される定常領域を含む、請求項111に記載の化合物。
- 群より選択される構造を有する化合物:
Rbは、各々の場合、独立して水素であり、
抗体−N−は、抗体の結合部位における側鎖への共有結合であり、前記抗体は、さらに、h38c2からのVHおよびVL領域、および、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される定常領域を含み、および
AA1−AA2−−AAnは、下記からなる群より選択されるペプチド:
Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);
Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);および
Pro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);ここで、
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - uが0であり、vが0であり、tが1、2、3、4、5または6であり、wが1または2であり、pが1または2、およびsが3である、請求項16に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2 IgG1である、請求項107に記載の化合物。
- 構造を有する化合物:
Rbは水素であり、
抗体−N−は、h38c2 IgG1の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
AA1−AA2−−AAnは、ペプチドSar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1)であり、ここで、
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 構造を有する化合物:
Rbは水素であり、
抗体−N−は、h38c2 IgG1の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
AA1−AA2−−AAnは、ペプチドPro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10)であり、ここで、
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 構造を有する化合物:
Rbは水素であり、
抗体−N−は、h38c2 IgG1の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
AA1−AA2−−AAnは、ペプチド:Pro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12)であり、ここで、
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 構造を有する化合物:
Rbは水素であり、
抗体−N−は、h38c2 IgG1の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
AA1−AA2−−AAnは、ペプチド:Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8)であり、ここで、
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 群より選択される構造を有する化合物:
Rbは各々水素であり、
抗体−N−は、抗体の結合部位における側鎖への共有結合であり、前記抗体は、さらに、h38c2からのVHおよびVL領域、および、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択される定常領域を含み、および
AA1−AA2−−AAnは、下記からなる群より選択されるペプチドである。
Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);
Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);および
Pro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);ここで、
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - vが0であり、tが1、2、3、4、5または6であり、rが1または2であり、sが3、およびqが2である、請求項133に記載の化合物。
- 前記抗体が、h38c2 IgG1である、請求項133に記載の化合物。
- 構造を有する化合物:
Rbは水素であり、
抗体−N−は、h38c2 IgG1の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
AA1−AA2−−AAnは、ペプチド:Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1)であり、ここで、
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 構造を有する化合物:
Rbは水素であり、
抗体−N−は、h38c2 IgG1の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
AA1−AA2−−AAnは、ペプチド:Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10)であり、ここで、
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 構造を有する化合物:
Rbは水素であり、
抗体−N−は、h38c2 IgG1の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
AA1−AA2−−AAnは、ペプチド:Pro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12)であり、ここで、
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 構造を有する化合物:
Rbは水素であり、
抗体−N−は、h38c2 IgG1の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
AA1−AA2−−AAnは、ペプチドLys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8)であり、ここで、
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 式を有する化合物
抗体[−L’−[AAターゲッティング剤]]1マタハ2
(式中、[AAターゲッティング剤]は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号1);
R2−Pro−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号2);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Lys−Arg−Pro−R3 (配列番号3);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Lys−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号4);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Gln−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号5);
R1−Sar−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−(α−Ally−Gly)−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号6);
R1−Sar−Phe−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号7);
R2−Lys−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号8);
R2−Glu−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号9);
R2−Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10);
R2−Pro−(4−シアノ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号11);
R2−Pro−(3,4−ジメトキシ−Phe)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号12);
R2−Pro−(3−(4−チアゾリル)−L−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号13);
R2−Pro−(2−フリル−Ala)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号14);
R2−Pro−(シクロ−Leu)−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号15);
R2−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Arg−Ile−Arg−R3 (配列番号16);および
R1−Sar−Gly−Val−(D−Ile)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号17);ここで、
R1はNH(CH3)、N(CH3)C(O)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH3、N(CH3)C(O)CH2CH2CH2CH3、N(CH3)C(O)CH(CH3)CH2CH3、N(CH3)C(O)C6H5、N(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5OMe、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;
R2はNH2、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、NHC(O)C6H5、NHC(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-5Me、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり;および
L’は、式−X−Y−Z’を有するリンカー部分であり、ここで、
Xは、構造:
を有し、
Yは、少なくとも環構造を含む認識基であり、および
Z’は、抗体の結合部位におけるアミノ酸側鎖への共有結合を含む結合部分である。)。 - 環構造中のa、b、c、dおよびeが各々炭素である、請求項141に記載の化合物。
- 環構造Yがフェニルである、請求項141に記載の化合物。
- Z’が置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、少なくとも一つの置換基が1,3−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項143に記載の化合物。
- 少なくとも一つの置換基が、置換1,3−ジケトンまたはアシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項144に記載の化合物。
- Z’が、アルキル置換1,3−ジケトンまたはアルキル置換アシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項141に記載の化合物。
- 構造を有する化合物:
抗体−N−は、h38c2 IgG1の結合部位における側鎖への共有結合であり、および
AA1−AA2−−AAnは、ペプチド:Pro−Gly−Val−(D−アロIle)−Thr−Nva−Ile−Arg−Pro−R3 (配列番号10)であり、ここで、
R3はCOOH、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH3、C(O)NHCH2CH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、C(O)NHC6H5、C(O)NHCH2CH2OCH3、C(O)NHOCH3、C(O)NHOCH2CH3またはカルボキシ保護基である。)。 - 抗体がh38c2 IgG1である、請求項149に記載の化合物。
- 抗体がh38c2 IgG1である、請求項151に記載の化合物。
- 抗体がh38c2 IgG1である、請求項153に記載の化合物。
- 抗体がh38c2 IgG1である、請求項155に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項148の化合物を含む薬学的組成物。
- 治療有効量の請求項150の化合物を含む薬学的組成物。
- 治療有効量の請求項152の化合物を含む薬学的組成物。
- 治療有効量の請求項154の化合物を含む薬学的組成物。
- 治療有効量の請求項156の化合物を含む薬学的組成物。
- さらに、治療有効量の一以上の化学治療剤を含む、請求項157の薬学的組成物。
- 化学治療剤が、5−フルオロウラシル、イリノテカン、オキシラプラチン、ベバシツマブおよびセツキシマブからなる群より選択される化合物である、請求項162の薬学的組成物。
- さらに、治療有効量の一以上の化学治療剤を含む、請求項158の薬学的組成物。
- 化学治療剤が、5−フルオロウラシル、イリノテカン、オキシラプラチン、ベバシツマブおよびセツキシマブからなる群より選択される化合物である、請求項164の薬学的組成物。
- さらに、治療有効量の一以上の化学治療剤を含む、請求項159の薬学的組成物。
- 化学治療剤が、5−フルオロウラシル、イリノテカン、オキシラプラチン、ベバシツマブおよびセツキシマブからなる群より選択される化合物である、請求項166の薬学的組成物。
- さらに、治療有効量の一以上の化学治療剤を含む、請求項160の薬学的組成物。
- 化学治療剤が、5−フルオロウラシル、イリノテカン、オキシラプラチン、ベバシツマブおよびセツキシマブからなる群より選択される化合物である、請求項168の薬学的組成物。
- 請求項51の化合物をh38c2 IgG1に共有結合させることを含む、AAターゲッティング化合物を製造する方法。
- 請求項52の化合物をh38c2 IgG1に共有結合させることを含む、AAターゲッティング化合物を製造する方法。
- 請求項63の化合物をh38c2 IgG1に共有結合させることを含む、AAターゲッティング化合物を製造する方法。
- 有効量の請求項1の化合物を細胞に投与することを含む、血管新生を阻害または低減させる方法。
- 治療有効量の請求項1の化合物を被験者に投与することを含む、血管新生障害に関わる疾患または症状を治療または予防する方法。
- 哺乳動物における血管新生に依存する症状を治療する方法であって、化学療法を含む組み合わせ治療方式で、前記哺乳動物に治療有効量のAAターゲッティング化合物を投与することを含む方法。
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