CN101287485A

CN101287485A - 抗血管生成化合物

Info

Publication number: CN101287485A
Application number: CNA2006800069570A
Authority: CN
Inventors: C·W·布拉德肖; V·R·多帕拉普迪; J·-Y·赖; J·里佐
Original assignee: IRELAND KALVEKS TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Pfizer animal health Ltd.
Priority date: 2005-03-03
Filing date: 2006-03-03
Publication date: 2008-10-15

Abstract

本发明提供了包含连接于抗体结合位点的AA靶向剂接头缀合物的AA靶向化合物。同时提供了该化合物的各种用途，包括治疗异常血管生成相关疾病的方法。

Description

抗血管生成化合物

相关申请

[0001]本发明要求了2005年3月3日提交的美国临时申请No.60/658,654和2005年5月2日提交的美国临时申请60/677,089的优先权，两者公开的内容通过引用以其整体结合到本文中，包括附图和序列表。

公开领域

[0002]本发明涉及具有抗血管生成活性的新型化合物和制备及使用这些化合物的方法。

背景

[0003]血管生成是新血管生成的基本过程，是许多正常身体活动如生殖、发育和伤口修复所必需的。尽管血管生成在正常状态是高度受控的过程，但是血管生成失去控制会引起或加重许多疾病(被称为“血管生成疾病”)。例如，眼睛新生血管形成被认为是致盲的最常见的原因。在某些生存条件下如关节炎，形成的新毛细血管侵入到关节中并破坏软骨。在糖尿病中，视网膜中形成的新毛细血管侵入玻璃体，出血，并可致盲。实体瘤的生长和转移也是血管生成依赖性的(J.Folkman，Cancer Res.，46：467-473(1986)，J.Folkman，J.Natl.Cancer Inst.，82：4-6(1989))。例如，据显示增大至2mm的肿瘤可通过诱导新毛细血管的生长获得其自身的血液供给。一旦这些新血管开始植入到肿瘤中，它们就能使肿瘤细胞进入循环并迁移到较远的位点如肝脏、肺和骨骼(N.Weidner，et.al.，N.Engl.J.Med.，324：1-8(1991))。

[0004]血小板反应蛋白-1(TSP-1)是应答凝血酶对血小板的激活作用而分泌的细胞外基质蛋白。各种研究证明TSP-1的某些肽类似物具有抗血管生成的活性。参见，如WO 01/38397、WO 01/38347、WO99/61476、公开号为2003/0045477的美国专利申请、公开号为2002/0183242的美国专利申请、美国专利申请6,774,211、美国专利申请6,716,963、美国专利申请6,753,408和美国专利申请5,932,545。但是，还需要制备具有改善的活性特征的抗血管生成化合物。

简述

[0005]本发明提供了在许多应用中都有效的具有独特特异性和生物学特性的血小板反应蛋白受体靶向化合物(AA靶向化合物)。本发明的血小板反应蛋白靶向化合物通过血小板反应蛋白靶向剂与抗体结合位点的共价连接形成。本发明还提供了包含本发明靶向化合物和药学可接受载体的药用组合物。

[0006]本发明的第一方面为具有式I的AA靶向剂-接头缀合物：

L-[AA靶向剂](I)

其中：

[AA靶向剂]为选自下列的肽：

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；R²-Pro-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：2)；R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：3)；R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：4)；R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：5)；R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-(α-Ally-Gly)-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：6)；

R¹-Sar-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：7)；R²-Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；R²-Glu-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：9)；R²-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；R²-Pro-(4-氰基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：11)；

R²-Pro-(3，4-二甲氧基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQID NO：12)；

R²-Pro-(3-(4-噻唑基)-L-Ala)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：13)；

R²-Pro-(2-呋喃基-Ala)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：14)；

R²-Pro-(Cyclo-Leu)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ EDNO：15)；

R²-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Arg-Ile-Arg-R³(SEQ ID NO：16)；和

R¹-Sar-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Nva-Ile-Axg-Pro-R³(SEQ ID NO：17)；其中

R¹为NH(CH₃)、N(CH₃)C(O)CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH(CH₃)CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)C₆H₅、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂(CH₂CH₂O)_1-5Me、氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；

R²为NH₂、NHC(O)CH₃、NHC(O)CH₂CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、NHC(O)C₆H₅、NH(CH₃)C(O)CH₂CH₂(CH₂CH₂O)_1-5Me₅、氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；

R³为COOH、C(O)NH₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)NHCH₂CH₃、C(O)NHCH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)CH₃、C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)CH₂CH₃、C(O)NHC₆H₅、C(O)NHCH₂CH₂OCH₃、C(O)NHOCH₃、C(O)NHOCH₂CH₃、羧基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；和

L为具有式-X-Y-Z的接头部分，其中：

X为连接在包含AA靶向剂的一个残基上的生物学相容的聚合物或嵌段共聚物；

Y为任选存在的包含至少一个环结构的识别基团；和

Z为能与抗体结合位点中的侧链共价连接的反应性基团；和其药学可接受盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物和前药。

[0007]在式I化合物的一些实施方案中，X为：

-R²²-P-R²³-或-R²²-P-R²¹-P′-R²³-

其中：

P和P′独立选自聚氧化亚烷基氧化物(polyoxyalkylene oxides)如聚氧乙烯、聚乙基噁唑啉(polyethyloxazoline)、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟乙基酯、聚甲基丙烯酸羟乙基酯和聚丙烯酰胺；在聚合物主链或侧链上具有胺基的聚胺如聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸和聚组氨酸；非肽类聚胺如聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲基氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亚胺)；季胺聚合物如聚(氯化N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰氨基丙基三甲基氯化铵(methyacrylamidopropyltrimethyl ammonium chloride))；蛋白聚糖如硫酸软骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸软骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸软骨素-B；多肽如聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚谷氨酰胺；天然或合成多糖如壳聚糖、羟乙基纤维素；和脂质；

R²¹、R²²和R²³各自独立为共价键、-O-、-S-、-NR^b-、取代或未取代的直链或支链C_1-50亚烷基或取代或未取代的直链或支链C_1-50亚杂烷基；

R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基；和

选择R²¹、R²²和R²³以使X的主链长度保持约200个原子或更少。

[0008]在式I化合物的一些实施方案中，X连接在[AA靶向剂]的氨基酸残基上，任选被-R²²-[CH₂-CH₂-O]_t-R²³-、-R²²-环烷基-R²³-、-R²²-芳基-R²³-或-R²²-杂环基-R²³-取代，其中t为0-50。

[0009]在式I化合物的一些实施方案中，R²²为-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-O-(CH₂)_v、-(CH₂)_u-C(S)-NR^b-(CH₂)_v、-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-NR_b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-NR^b-(CH₂)_v或-(CH₂)_u-P(O)(OR^b)-O-(CH₂)_v-，其中u和v独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。

[0010]在式I化合物的一些实施方案中，R²¹和R²³独立为-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-C(O)-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_r-C(S)-NR^b-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-C(O)-NR^b-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-NR^b-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-S(O)_0-2-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-S(O)_0-2-NR^b-(CH₂)_s-或-(CH₂)_r-P(O)(OR^b)-O-(CH₂)_s-，其中r、s和v独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。

[0011]在式I的一些实施方案中，如果t＞1或如果X为-R²²-[CH₂-CH₂-O]_t-R²³-、-R²²-环烷基-R²³、-R²²-芳基-R²³-或-R²²-杂环基-R²³-，则Y存在。图1A和1B示例了分别采用Ac-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro(SEQ ID NO：1，其中R¹为Ac且无R³)和Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHEt(SEQ ID NO：1，其中无R¹，且R³为NHEt)作为靶向剂的式I的两个实施方案。图2采用Ac-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-NHEt(SEQ ID NO：3，其中R¹为Ac且R³为NHEt)作为靶向剂的式I的另外的实施方案。

[0012]在式II中示例的本发明的另一方面为包含通过插入接头L’与抗体结合位点共价结合的AA靶向剂的AA靶向化合物。本文所用术语AA靶向化合物的抗体部分可包含整个(全长)抗体、独特的抗体片段或任何其它形式的抗体。在一个实施方案中，所述抗体为包含人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体恒定区的鼠醛缩酶抗体的人源化型。在另一实施方案中，所述抗体为包含鼠醛缩酶抗体可变区和人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体恒定区的嵌合抗体。在另外的实施方案中，所述抗体为包含天然或自然人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体多肽序列的鼠醛缩酶抗体的完全人源化型，

抗体-L′-[AA靶向剂](II)

其中：

[AA靶向剂]为选自下列的肽：

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；

R²-Pro-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：2)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：3)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：4)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：5)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-(α-Ally-Gly)-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：6)；

R¹-Sar-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：7)；

R²-LyS-Gly-Val-(D-alloIIe)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；

R²-Glu-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：9)；

R²-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；

R²-Pro-(4-氰基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：11)；

R²-Pro-(3-(4-噻唑基)-L-Ala)-Val-(D-a11oIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：13)；

R²-Pro-(Cyclo-Leu)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：15)；

R²-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Arg-Ile-Arg-R³(SEQ ID NO：16)；和

R¹-Sar-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：17)；其中

R¹为NH(CH₃)、N(CH₃)C(O)CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH(CH₃)CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)C₆H₅、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂(CH₂CH₂O)_1-5Me，氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；

R²为NH₂、NHC(O)CH₃、NHC(O)CH₂CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、NHC(O)C₆H₅、NH(CH₃)C(O)CH₂CH₂(CH₂CH₂O)_1-5Me、氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；

L′为具有式-X-Y-Z′的接头部分，其中：

Y为任选存在的包含至少一个环结构的识别基团；和

Z为与抗体结合位点中的侧链共价连接的基团；

及其药学可接受盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物和前药。

[0013]在式II化合物的一些实施方案中，X为：

-R²²-P-R²³-或-R²²-P-R²¹-P′-R²³-

其中：

P和P′独立选自聚氧化亚烷基氧化物如聚氧化乙烯、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟乙基酯、聚甲基丙烯酸羟乙基酯和聚丙烯酰胺；在聚合物主链或聚合物侧链上具有胺基的聚胺如聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸和聚组氨酸；非肽类聚胺如聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲基氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亚胺)；季胺聚合物，如聚(氯化N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰氨基丙基三甲基氯化铵)；蛋白聚糖如硫酸软骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸软骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸软骨素-B；多肽如聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚谷氨酰胺；天然或合成多糖如壳聚糖、羟乙基纤维素；和脂质；

选择R²¹、R²²和R²³以使主链X的长度保持约200个原子或更少。

[0014]在式II化合物的一些实施方案中，X连接在[AA靶向剂]的氨基酸残基上，任选被-R²²-[CH₂-CH₂-O]_t-R²³-、-R²²-环烷基-R²³-、-R²²-芳基-R²³-或-R²²-杂环基-R²³-取代，其中t为0-50。

[0015]在式II化合物的一些实施方案中，R²²为-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(S)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-NR^b(CH₂)_v-或-(CH₂)_u-P(O)(OR^b)-O-(CH₂)_v-，其中u和v独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。

[0016]在式II化合物的一些实施方案中，R²¹和R²³独立为-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-C(O)-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_r-C(S)-NR^b-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-C(O)-NR^b-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-NR^b-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-S(O)_0-2-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-S(O)_0·2-NR^b-(CH₂)_s-或-(CH₂)_r-P(O)(OR^b)-O-(CH₂)_s-其中r、s和v独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。

[0017]其中抗体为人源化醛缩酶抗体h38c2 IgG1的示例性式II化合物包括：

[0018]式III中示例的本发明的另一方面为其中可相同或不同的两个AA靶向剂各自与抗体结合位点共价连接的AA靶向化合物。本文所用术语AA靶向化合物的抗体部分可包含整个(全长)抗体、独特的抗体片段或任何其它形式的抗体。在一个实施方案中，所述抗体为包含人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体恒定区的鼠醛缩酶抗体的人源化型。在另一实施方案中，所述抗体为包含鼠醛缩酶抗体的可变区和人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体的恒定区的嵌合抗体。在另外的实施方案中，所述抗体为包含天然或自然人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体的多肽序列的鼠醛缩酶抗体的完全人源化型。

抗体[-L′-[AA靶向剂]]₂(III)

其中：

[AA靶向剂]、抗体和L′如式II所定义。图3示例了采用Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHEt(SEQ ID NO：1，其中无R¹，R³为NHEt)作为靶向剂的式III的实施方案。图4示例了采用Ac-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro(SEQ ID NO：1)作为靶向剂的式III的其它实施方案。图5示例了采用Ac-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-NHEt(SEQ ID NO：3)作为靶向剂的式III的其它实施方案。

[0019]本发明还提供了递送和给予本发明的AA靶向化合物的方法以及用本发明的AA靶向化合物治疗疾病的方法。如，治疗(包括预防)患者与血管生成异常相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明的AA靶向化合物。可治疗的疾病和病症包括癌症，关节炎，高血压，肾脏疾病，牛皮癣，与眼部病症、感染或外科手术相关的眼部血管生成，黄斑变性，糖尿病视网膜病等。

[0020]本发明的另一方面包括将本发明的AA靶向化合物用于诊断目的方法。例如，所述AA靶向化合物可用于诊断与血管生成异常相关的疾病或病症，包括癌症，关节炎，牛皮癣，与眼部病症、感染或外科手术相关的眼部血管生成，黄斑变性，糖尿病视网膜病等。

附图简述

[0021]图1A和B图示了式I的实施方案。

[0022]图2图示了式I的另外的实施方案。

[0023]图3图示了式III的实施方案。醛缩酶Ab-N-表示与抗体结合位点的氨基酸侧链连接的共价键。

[0024]图4图示了式III化合物的另外的实施方案。醛缩酶Ab-N-表示与抗体结合位点的氨基酸侧链连接的共价键。

[0025]图5图示了式III化合物的另外所实施方案。抗体-N-表示与抗体结合位点的氨基酸侧链连接的共价键。

[0026]图6A和图6B图示了本发明的靶向剂-接头缀合物的固相合成。

[0027]图7A图示了m38c2、h38c2可变区与人种系的氨基酸序列对比。框架区(FR)和互补决定区(CDR)根据Kabat等所述定义。用星号来区分m38c2与h38c2，或h38c2人种系。图7B图示了h38c2IgG1轻链和重链的氨基酸序列。

[0028]图8显示了可用作接头反应性基团的各种结构。结构A-C与抗体结合位点的表面可接近的反应性亲核基团(如赖氨酸或半胱氨酸侧链)形成可逆共价键。结构A-C中的R′₁、R′₂、R′₃和R₄表示包含如C，H、N、O、P、S、卤素(F、Cl、Br、I)的取代基或其盐。X为N、C或任何其它杂原子。这些基团还可包括烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺烷基(sulfoalkyl)、磺烯基(sulfoalkenyl)或磺炔基(sulfoalkynyl)、磷酸烷基(phosphoalkyl)、磷酸烯基(phosphoalkyenyl)、磷酸炔基(phosphoalkynyl)。R′₂和R′₃可为环，如结构B和C中所示例，而X可为杂原子。例如，如果X为N且如果R′₂和R₃形成环结构，则结构A可与反应性亲核基团形成不可逆共价键。结构D-G可与抗体结合位点的反应性亲核基团形成不可逆共价键。在这些结构中，R″₁和R″₂表示C、O、N、卤化物或离去基团如甲磺酰基或甲苯磺酰基。

[0029]图9显示了适于与抗体结合位点的反应性氨基酸侧链进行反应修饰并因此可用作接头反应性基团的各种亲电基团。主要有：(A)酰基β-内酰胺；(B)简单二酮；(C)琥珀酰亚胺活性酯；(D)马来酰亚胺；(E)带接头的卤代乙酰胺；(F)卤代酮；(G)环己基二酮；和(H)醛。波形线表示与接头或靶向剂剩余部分连接的点。X表示卤素。

[0030]图10显示了抗体结合位点中的亲核(″nu″)侧链与图8中的化合物A-G的加成。抗体-Nu-是指与抗体结合位点中带亲核基团的氨基酸侧链连接的共价键。

[0031]图11显示了抗体结合位点中的亲核侧链与图9中的化合物A-H的加成。抗体-Nu-是指与抗体结合位点中带亲核基团的氨基酸侧链连接的共价键。

[0032]图12显示了下面化合物的合成：

[0033]图13显示了下面化合物的合成：

[0034]图14显示了下面化合物的合成：

[0035]图15显示了下面化合物的合成：

[0036]图16显示了下面化合物的合成：

[0037]图17显示了下面化合物的合成：

[0038]图18显示了下面化合物的合成：

[0039]图19显示了下面化合物的合成：

[0040]图20显示了下面化合物的合成：

[0041]图21显示了下面化合物的合成：

和

[0042]图22显示了下面化合物的合成：

[0043]图23显示了下面化合物的合成：

[0044]图24显示了下面化合物的合成：

[0045]图25显示了下面化合物的合成：

[0046]图26显示了下面化合物的合成：

[0047]图27显示了下面化合物的合成：

[0048]图28显示了下面化合物的合成：

详述

[0049]定义

[0050]本文所有的下面的缩写、术语和短语如下述定义。

表1：氨基酸缩写

氨基酸	单字母缩写	三个字母缩写
氨基酸	单字母缩写	三个字母缩写	丙氨酸	A	Ala
精氨酸	R	Arg	丙氨酸	A	Ala
精氨酸	R	Arg	天冬酰胺	N	Asn
天冬氨酸	D	Asp	天冬酰胺	N	Asn
天冬氨酸	D	Asp	半胱氨酸	C	Cys
谷氨酸	E	Glu	半胱氨酸	C	Cys
谷氨酸	E	Glu	谷氨酰胺	Q	Gln
甘氨酸	G	Gly	谷氨酰胺	Q	Gln
甘氨酸	G	Gly	组氨酸	H	His
异亮氨酸	I	Ile	组氨酸	H	His
异亮氨酸	I	Ile	亮氨酸	L	Leu
赖氨酸	K	Lys	亮氨酸	L	Leu

甲硫氨酸	M	Met
甲硫氨酸	M	Met	苯丙氨酸	F	Phe
脯氨酸	P	Pro	苯丙氨酸	F	Phe
脯氨酸	P	Pro	丝氨酸	S	Ser
苏氨酸	T	Thr	丝氨酸	S	Ser
苏氨酸	T	Thr	色氨酸	W	Trp
酪氨酸	Y	Tyr	色氨酸	W	Trp
酪氨酸	Y	Tyr	缬氨酸	V	Val
正亮氨酸	--	Nle	缬氨酸	V	Val
正亮氨酸	--	Nle	正缬氨酸	--	Nva
肌氨酸	--	Sar	正缬氨酸	--	Nva

[0051]靶向剂的每个带氨基的侧链可被本文所定义的R₁或R₂终止。靶向剂的每个COOH/COO^-侧链可被本文所定义的R₃终止。

[0052]肌氨酸是指N-甲基甘氨酸。

[0053]正缬氨酸是指：

[0054]3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸或3-(4-噻唑基)-L-Ala是指：

[0055]3，4-二甲氧基-苯基丙氨酸或3，4-二甲氧基-Phe是指：

[0056]4-氰基苯基丙氨酸或4-氰基-Phe是指：

[0057]D-别异亮氨酸或D-alloIle或D-alle是指：

[0058]α-ally-甘氨酸或α-ally-Gly是指：

[0059]环亮氨酸或Cyclo-Leu是指：

[0060]2-呋喃基-丙氨酸或2-呋喃基-Ala是指：

[0061]除非用字首“D”另外标明，如D-Ala或N-Me-D-Ile，在该说明书和所附的权利要求中描述的肽的氨基酸和氨基酰基残基的α碳的立体化学为天然的或″L″构型。Cahn-Ingold-Prelog″R″和″S″命名用于说明在肽N-末端某些酰基取代基上的手性中心的立体化学。名称″R，S″是指两个对映异构体的外消旋混合物。该命名遵循R.S.Cahn，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，5：385-415(1966)中所描述的命名法。

[0062]″多肽″、″肽″和″蛋白″可交换使用，是指氨基酸残基聚合物。本文所用的这些术语用于其中一个或多个氨基酸残基为天然存在氨基酸的相应的人工化学类似物的氨基酸聚合物。这些术语还用于天然存在的氨基酸聚合物。只要保持肽的结合功能，氨基酸可为L或D形式。肽可为环状，其具有肽内两个非相邻氨基酸间的分子内键，如主链与主链、侧链与主链以及侧链与侧链环化。环状肽可由本领域众所周知的方法制备。参见如美国专利6,013,625。

[0063]所有肽的序列都根据通常被接受的常规书写，其中α-N-端基氨基酸残基在左侧，α-C-端基氨基酸残基在右侧。本文所用术语″N-末端″是指是指肽上氨基酸的游离α-氨基，术语″C-末端″是指肽上氨基酸的游离α-羧酸末端。具有N-末端基团的肽是指在N-端基氨基酸残基的α-氨基氮上带有基团的肽。具有N-末端基团的氨基酸是指在α-氨基氮上带有基团的氨基酸。

[0064]通常，″被取代的″是指其中一个或多个与氢连接的键被与非氢原子或非碳原子连接的键置换的下面定义的基团，所述非氢原子或非碳原子如但不限于卤素原子如F、Cl、Br和I；在如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基中的氧原子；在如巯基、烷基和芳基硫化物、磺基、磺酰基和亚砜基中的硫原子；在如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺(imides)和烯胺基团中的氮原子；在如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；以及在各种其它基团中的杂原子。取代烷基还有取代环烷基以及其它基团还包括其中一个或多个与碳或氢原子连接的键被与杂原子连接的键置换的基团，所述杂原子如在羰基、羧基和酯基中的氧；在如亚胺(imines)、肟、腙、和腈基团中的氮。如本文所用，“被任选取代”的基团可为取代或未取代的。因此，如“任选取代的烷基”是指被取代的烷基和未被取代的烷基。

[0065]短语″未取代烷基″是指不包含杂原子的烷基。因此，该短语包括直链烷基如甲基、乙基，丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该短语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于下面的实例：-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH(CH₂CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-C(CH₂CH₃)₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH(CH₂CH₃)₂、-CH₂C(CH₃)₃、-CH₂C(CH₂CH₃)₃、-CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₃、-CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₃、-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)₂、-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃)和其它基团。该短语不包括环烷基。因此，该短语未取代烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。未取代烷基可与母体化合物的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子连接。可能的未取代烷基包括具有1-20个碳原子的直链和支链烷基。或者，所述未取代烷基具有1-10个碳原子或为具有1-约6个碳原子的低级烷基。其它未取代烷基包括具有1-3个碳原子的直链和支链烷基，包括甲基、乙基、丙基和-CH(CH₃)₂。

[0066]短语″取代烷基″是指其中一个或多个与碳或氢连接的键被与非氢和非碳原子连接的键置换的烷基，所述非氢和非碳原子包括但不限于在卤化物如F、Cl、Br和I中的卤素原子；在如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基中的氧原子；在巯基、烷基和芳基硫化物、磺基、磺酰基和亚砜基团中的硫原子；在胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺基团中的氮原子；在三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；以及在各种其它基团中的其它杂原子。取代烷基还包括其中一个或多个与碳或氢连接的键被与杂原子连接的键置换的基团，所述杂原子如在羰基、羧基和酯基中的氧；在亚胺、肟、腙和腈基团中的氮。在其它取代烷基中，取代烷基包括其中一个或多个与碳或氢原子连接的键被一个或多个与氟原子连接的键置换的烷基。取代烷基的一个实例未三氟甲基和其它包含三氟甲基的烷基。其它烷基包括其中一个或多个与碳或氢原子连接的键被与氧连接的键置换以使所述取代烷基包含羟基、烷氧基、芳氧基或杂环基氧基的基团。再其它的烷基包括具有胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、杂环基胺、(烷基)(杂环基)胺、(芳基)(杂环基)胺或二杂环基氨基基团的烷基。

[0067]短语″未取代亚烷基″是指如上定义的二价未取代烷基。因此，亚甲基。亚乙基和亚丙基分别为未取代亚烷基的实例。短语″取代亚烷基″是指如上定义的二价取代烷基。取代或未取代的低级亚烷基具有1-6个碳原子。

[0068]短语″未取代环烷基″是指下列环烷基：如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基以及被如上定义的直链和直链烷基取代的环。该短语还包括多环烷基如但不限于金刚烷基、降冰片基(norbornyl)和二环[2.2.2]辛基等，以及被如上定义的直链和支链烷基取代的环。因此，在其它基团中该短语还应包括甲基环己基。该短语不包括包含杂原子的环烷基。未取代环烷基可与母体化合物的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子连接。在一些实施方案中，未取代环烷基具有3-20碳个原子。在另外的实施方案中，所述未取代烷基具有3-8碳个原子，而在其它实施方案中，所述基团具有3-7碳个原子。

[0069]短语″取代环烷基″相对于未取代环烷基所具有的含义，与取代烷基相对于未取代烷基所具有的含义相同。因此该短语包括但不限于氧代环己基、氯代环己基、羟基环戊基和氯代甲基环己基。

[0070]短语″未取代芳基″是指不包含杂原子的芳基。因此，该短语的实例包括但不限于如苯基、联苯基、蒽基(anthracenyl)和萘次甲基(naphthenyl)。尽管短语″未取代芳基″包括包含稠合环如萘的基团，但其不包括具有其它基团如连接在一个环上的烷基或卤素基团的芳基，芳基如甲苯基在本文中被认为是如下描述的取代芳基。未取代芳基通常可为具有6-10个碳原子的低级芳基。一个未取代芳基为苯基。但是，未取代芳基可与母体化合物的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子连接。

[0071]短语″取代芳基″相对于未取代芳基所具有的含义，与取代烷基相对于未取代烷基所具有的含义相同。但是，取代芳基还包括其中一个芳香碳与一个上述非碳或非氢原子连接的芳基，还包括其中芳基上的一个或多个芳香碳与本文定义的取代和/或未取代烷基、烯基或炔基连接的芳基。这包括其中芳基的两个碳原子与烷基、烯基或炔基的两个原子连接以定义稠合环系(如二氢萘基或四氢萘基)的键排列方法。因此，在其它基团中，该短语″取代芳基″包括但不限于甲苯基和羟基苯基。

[0072]短语″未取代烯基″是指相对于如上定义的未取代烷基所描述的直链和支链和环状基团，只不过至少存在一个在两个碳原子之间的双键。在其它基团中，其实例包括但不限于乙烯基、-CH＝C(H)(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝C(H)₂、-C(CH₃)＝C(H)(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。低级未取代烯基具有1-6个碳原子。

[0073]短语″取代烯基″相对于未取代烯基所具有的含义，与取代烷基相对于未取代烷基所具有的含义相同。取代烯基包括其中非碳或非氢原子与碳碳双键上的碳连接的烯基和其中一个非碳或非氢原子与不在碳碳双键上的碳连接的烯基。如，-CH＝CH-OCH₃和-CH＝CH-CH₂-OH都为取代烯基。其中CH₂基团被羰基置换的氧代烯基如-CH＝CH-C(O)-CH₃也为烯基。

[0074]短语″未取代亚烯基″是指如上定义的二价未取代烯基。如，-CH＝CH-为示例性的未取代亚烯基。短语″取代亚烯基″是指如上定义的二价取代烯基。

[0075]短语″未取代炔基″是指相对于如上定义的未取代烷基所描述的直链和支链基团，只不过存在至少一个两个碳原子支链的三键。在其它基团中，其实例包括但不限于-C≡C(H)、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-C(H₂)C≡C(H)、-C(H)₂C≡C(CH₃)和-C(H)₂C＝C(CH₂CH₃)。未取代低级炔基具有1-约6个碳原子。

[0076]短语″取代炔基″相对于未取代炔基所具有的含义，与取代烷基相对于未取代烷基所具有的含义相同。取代炔基包括其中非碳或非氢原子与碳碳三键上的碳连接的炔基和其中非碳或非氢原子与不在碳碳三键上的碳原子连接的炔基。其实例包括但不限于其中CH₂基团被羰基置换的氧代炔基，如-C(O)-CH≡CH-CH₃和-C(O)-CH₂-CH≡CH。

[0077]短语″未取代亚炔基″是指如上定义的二价未取代炔基。A-C≡C-为未取代亚炔基的实例。短语″取代亚炔基″是指如上定义的二价取代炔基。

[0078]短语″未取代芳烷基″是指其中未取代烷基的氢或碳键被连接如上定义的芳基的键置换的如上定义的未取代烷基。例如，甲基(-CH₃)为未取代烷基。如果甲基的氢原子被连接苯基的键置换如如果甲基的碳与苯的碳相连接，则所述化合物为未取代芳烷基基团(即苄基)。

因此，该短语包括但不限于苄基、联苯基甲基和1-苯基乙基(-CH(C₆Hs)(CH₃))。

[0079]短语″取代芳烷基″相对于未取代芳烷基所具有的含义，与取代芳基相对于未取代芳基所具有的含义相同。但是，取代芳烷基还包括其中烷基部分的碳或氢键被连接非碳或非氢原子的键置换的基团。取代芳烷基的实例包括但不限于-CH₂Q＝O)(C₆H₅)和-CH₂(2-甲基苯基)。

[0080]短语″未取代芳烯基″是指其中未取代烯基的氢或碳键被与如上定义的芳基连接的键置换的如上所述的未取代烯基。例如，乙烯基为未取代烯基。如果乙烯基的氢原子被连接苯基的键如如果乙烯基的碳与苯的碳相连接，则所述化合物为未取代芳烯基(即苯乙烯基)。因此，该短语包括但不限于苯乙烯基、联苯乙烯基和1-苯基乙烯基(-C(C₆H₅)(CH₂))。

[0081]短语″取代芳烯基″相对于未取代芳烯基所具有的含义，与取代芳基相对于未取代芳基所具有的含义相同。取代芳烯基还包括其中基团的烯基部分的碳或氢键被连接非碳或非氢原子的键置换的基团。取代芳烯基的实例包括但不限于-CH＝C(Cl)(C₆H₅)和-CH＝CH(2-甲基苯基)。

[0082]短语″未取代芳炔基″是指其中未取代炔基的氢或碳键被连接如上定义的芳基的键置换的如上定义的未取代炔基。例如，乙炔(基)为未取代的炔基。如果乙炔的氢原子被连接苯基的键如如果乙炔的碳与苯的碳连接，则所述化合物为未取代芳炔基。因此，该短语包括但不限于-C≡C-苯基和-CH₂-C≡C-苯基。

[0083]短语″取代芳炔基″相对于未取代芳炔基所具有的含义，与取代芳基相对于未取代芳基所具有的含义相同。但是，取代芳炔基还包括其中基团的炔基部分的碳或氢键被连接非碳或非氢原子的键置换的基团。取代芳炔基的实例包括但不限于-C≡C-C(Br)(C₆H₅)和-C≡C-(2-甲基苯基)。

[0084]短语″未取代杂烷基″是指其中碳链被一个或多个选自N、O和S的杂原子间断的如上定义的未取代烷基。包含N的未取代杂烷基的碳链上可具有NH或N(未取代烷基)。例如，未取代杂烷基包括烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、硫醚、烷基氨基烷基、氨基烷基氧基和其它这样的基团。通常，未取代杂烷基包含1-5个杂原子，特别是1-3个杂原子。在一些实施方案中，未取代杂烷基包括，如烷氧基烷氧基烷氧基如乙氧基乙氧基乙氧基。

[0085]短语″取代杂烷基″相对于未取代杂烷基所具有的含义，与取代烷基相对于未取代烷基所具有的含义相同。

[0086]短语″未取代亚杂烷基″是指如上定义的二价未取代杂烷基。例如，-CH₂-O-CH₂-和-CH₂-NH-CH₂CH₂-都是未取代亚杂烷基的实例。短语″取代亚杂烷基″是指如上定义的二价取代杂烷基。

[0087]短语″未取代杂烯基″是指其中碳链被一个或多个选自N、O和S的杂原子间断的如上定义的未取代烯烃基团。包含N的未取代杂烯基的碳链上可具有NH或N(未取代烷基或烯烃)。短语″取代杂烯基″相对于未取代杂烯基所具有的含义，与取代杂烷基相对于未取代杂烷基所具有的含义相同。

[0088]短语″未取代亚杂烯基″是指如上定义的二价未取代杂烯基。因此，-CH₂-O-CH＝CH-为未取代亚杂烯基的实例。短语″取代亚杂烯基″是指如上定义的二价取代杂烯基。

[0089]短语″未取代杂炔基″是指其中碳链被一个或多个选自N、O和S的杂原子间断的如上定义的未取代炔基。包含N的未取代杂炔基的碳链可具有NH或N(未取代烷基、烯烃或炔)。短语″取代杂炔基″相对于未取代杂炔基所具有的含义，与取代杂烷基相对与未取代杂烷基所具有的含义相同。

[0090]短语″未取代亚杂炔基″是指如上定义的二价未取代杂炔基。因此，-CH₂-O-CH₂-C≡C-为未取代亚杂炔基的实例。短语″取代亚杂炔基″是指如上定义的二价杂炔基。

[0091]短语″未取代杂环基″是指芳香和非芳香环化合物包括单环、二环和多环化合物，如但不限于喹核碱基(quinuclidyl)，包含3或多个环成员，其中一个或多个为杂原子如但不限于N、O和S。尽管短语″未取代杂环基″包括稠合杂环如苯并咪唑基，但其不包括具有其它基团如烷基或卤素基团连接在其中一个环成员上成为化合物的杂环基如2-甲基苯并咪唑基为取代杂环基。杂环基的实例包括但不限于：包含1-4氮个原子的不饱和3-8元环如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H四唑基等)；包含1-4氮个原子的饱和3-8元环如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；包含1-4氮个原子的稠合不饱和杂环基如但不限于吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；包含1-2氧个原子和1-3氮个原子的不饱和3-8元环如但不限于噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)；包含1-2氧个原子和1-3氮个原子的饱和3-8元环如但不限于吗啉基；包含1-2氧个原子和1-3氮个原子的不饱和稠合杂环基如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(如2H-1，4-苯并噁嗪基，等)；包含1-3硫个原子和1-3氮个原子的不饱和3-8元环如但不限于噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基，等)；包含1-2硫个原子和1-3氮个原子的饱和3-8元环如但不限于噻唑烷基(thiazolodinyl)；包含1-2硫个原子的饱和和不饱和3-8元环如但不限于噻吩基、二氢二硫英基(dihydrodithiinyl)、二氢二硫壬英基(dihydrodithionyl)、四氢噻吩、四氢噻喃；包含1-2硫个原子和1-3氮个原子的不饱和稠合杂环基如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(如2H-1，4-苯并噻嗪基等)、二氢苯并噻嗪基(如2H-3，4-二氢苯并噻嗪基等)；包含氧个原子的不饱和3-8元环如但不限于呋喃基；包含1-2氧个原子的不饱和稠合杂环基如苯并间二氧杂环戊烯基(如1，3-苯并二氧杂环戊烯基等)；包含氧原子和1-2硫个原子的不饱和3-8元环如但不限于二氢氧杂硫英基；包含1-3氧个原子和1-2硫个原子的饱和3-8元环如1，4-氧硫杂环己烷；1-2硫个原子的不饱和稠合环包含如苯并噻吩基、苯并二硫英基；以及包含一个氧原子和1-3氧个原子的不饱和稠合杂环基如苯并氧杂硫英基。杂环基还包括其中环上的一个或多个S原子以双键与一个或多个氧原子连接的上面描述的基团(亚砜和砜)。例如杂环基包括四氢噻吩、四氢噻吩氧化物和四氢噻吩1，1-二氧化物。在一些实施方案中，杂环基包含5或6个环成员。在其它实施方案中，杂环基包括吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、硫吗啉，其中硫吗啉的S原子连接在一个或多个O原子上的硫吗啉、吡咯、高哌嗪、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、噁唑、喹核碱、噻唑、异噁唑、呋喃和四氢呋喃。

[0092]短语″取代杂环基″是指其中一个环成员与非氢原子连接的如上定义的未取代杂环基，如上面关于取代烷基和取代芳基所述。其实例包括但不限于2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯代苯并噻唑基、1-甲基哌嗪基和2-氯代吡啶基。

[0093]短语″未取代杂芳基″是指如上定义的未取代芳香杂环基。因此，未取代杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。短语″取代杂芳基″是指如上定义的取代芳香杂环基。

[0094]短语″未取代杂环基烷基″是指其中未取代烷基的氢或碳键被与如上定义的杂环基连接的键置换的如上定义的未取代烷基。例如，甲基(-CH₃)为未取代烷基。如果甲基上的氢原子被连接杂环基的键置换如如果甲基上的碳连接在吡啶的碳2上(一个连接在吡啶的N上的碳)或吡啶的碳3或4上，则该化合物为未取代杂环基烷基。

[0095]短语″取代杂环基烷基″相对于未取代杂环烷基所具有的含义，与取代芳烷基相对于未取代芳烷基所具有的含义相同。取代杂环基烷基还包括其中非氢原子连接在杂环基烷基的杂环基的杂原子如但不限于在哌啶基烷基的哌啶环的氮原子上的基团。

[0096]短语″未取代杂环基烯基″是指其中未取代烯基的氢或碳键被连接如上定义的杂环基的键置换的如上定义的未取代烯基。例如，乙烯基为未取代烯基。如果乙烯基的氢原子被连接杂环基的键置换如如果乙烯基的碳连接在吡啶的碳2或吡啶的碳3或4上，则该化合物为未取代杂环基烯基。

[0097]短语″取代杂环基烯基″相对于未取代杂环基烯基所具有的含义，与取代芳烯基相对于未取代芳烯基所具有的含义相同。但是，取代杂环基烯基还包括其中非氢原子连接在杂环基烯基的杂环基的杂原子如但不限于哌啶基烯基的哌啶环的氮原子上的基团。

[0098]短语″未取代杂环基炔基″是指其中未取代炔基的氢或碳键被连接如上定义的杂环基的键置换的如上定义的未取代炔基。例如，乙炔为未取代炔基。如果乙炔基团的氢原子被连接杂环基的键置换如如果乙炔的碳连接在吡啶的碳2或吡啶的碳3或4上，则该化合物为未取代杂环基炔基。

[0099]短语″取代杂环基炔基″相对于未取代杂环基炔基所具有的含义，与取代芳炔基相对于未取代芳炔基所具有的含义相同。取代杂环基炔基还包括其中非氢原子连接在杂环基炔基的杂环基的杂原子如但不限于哌啶基炔基的哌啶环的氮原子上的基团。

[00100]短语″未取代烷氧基″是指其中连接氢原子的键被连接如上定义的其它未取代烷基的碳原子的键置换的羟基(-OH)。

[00101]短语″取代烷氧基″是指其中连接氢原子的键被连接如上定义的其它取代烷基的碳原子的键置换的羟基。

[00102]″药学可接受盐″包括与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或碱性或酸性氨基酸形成的盐。无机碱的盐包括，如碱金属如钠或钾；碱土金属如钙和镁或铝；和铵；形成的盐。有机碱的盐包括，如三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺形成的盐。无机酸的盐包括，如盐酸、氢硼酸(hydroboric acid)、硝酸、硫酸和磷酸形成的盐。有机酸的盐包括，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、乙二酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。碱性氨基酸的盐包括如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸形成的盐。酸性氨基酸包括，如天冬氨酸和谷氨酸。

[00103]″互变异构体″是指相互平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度取决于化合物所在的环境，根据如化合物是否为固体或是在有机溶液或水溶液中，其异构形式的浓度会有所不同。例如，在水溶液中，酮通常与其烯醇形式保持平衡。因此，酮和其烯醇被称为各自的互变异构体。如本领域熟练技术人员所了解，许多官能团和其它结构都可存在互变异构现象，式I、II和III化合物的所有互变异构体都在本发明的范围内。

[00104]本发明的化合物可被溶剂化，特别是被水合。在化合物或包含化合物的组合物的制备过程中可发生水合作用，或由于化合物的吸湿性质随时间而发生水合作用。

[00105]某些实施方案为被称为前药的衍生物。措辞″前药″表示药学或治疗学活性药物的衍生物，如酯和酰胺，其中与所述药物相比，该衍生物具有提高的特性，如具有提高的递送和治疗价值，且通过酶或化学过程可被转化为所述药物。参见，如R.E.Notari，MethodsEnzymol.112：309-323(1985)；N.Bodor，Drugs of the Future 6：165-182(1981)；H.Bundgaard，Chapter 1 in Design of Prodrug(H.Bundgaard，ed.)，Elsevier，New York(1985)；和A.G.Gilman et al.，Goodman AndGilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，8^th ed.，McGraw-Hill(1990)。因此，可设计前药以改变药物的代谢稳定性或转运特性，掩蔽药物的副作用或毒性，改善药物的口味或改变药物的其它特性和性质。

[00106]本发明的化合物包括在任何或所有不对称原子的富集的或拆分的旋光异构体，根据描述其含义清楚。可分离或合成外消旋和非对映混合物以及单纯旋光异构体，以使其基本上不含其对映异构或非对映化合物。所有这些立体异构体都在本发明的范围内。

[00107]本文所用″羧基保护基团″是指在进行涉及化合物的其它官能团位点的反应时用于阻断或保护羧酸官能团的保护羧酸的酯基。在Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，pp.152-186，John Wiley& Sons，New York(1981)中公开了羧基保护基团，其通过引用并入本文。此外，羧基保护基团可被用作前药，其中所述羧基保护基团可在体内容易地被酶解释放出生物活性母体。T.Higuchi and V.Stella在the A.C.S.Symposium Series，American Chemical Society(1975)的Vol.14中的″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″中讨论了前药的概念，其通过引用并入本文。这样的羧基保护基团为本领域众所周知的，已广泛用于在青霉素和头孢菌素领域的羧基的保护中，如美国专利3,840,556和3,719,667，S.Kukolja，J.Am.Chem.Soc.93：6267-6269(1971)，和G.E.Gutowski，Tetrahedron Lett.21：1779-1782(1970)中所描述，其公开通过引用并入本文。可在如Bioreversible Carriers inDrug Design：Theory and Application(E.B.Roche，ed.)，Pergamon Press，New York(1987)的pp.14-21中发现用作包含羧基的化合物的前药的酯的实例，其通过引用并入本文。代表性的羧基保护基团为C₁-C₈烷基(如甲基、乙基或叔丁基等)；卤代烷基；烯基；环烷基及其取代衍生物如环己基、环戊基等；环烷基烷基及其取代衍生物如环己基甲基、环戊基甲基等；芳基烷基如苯乙基或苄基及其取代衍生物如烷氧基苄基或硝基苄基等；芳基烯基如苯基乙烯基等；芳基及其取代衍生物如5-茚满基等；二烷基氨基烷基(如二甲基氨基乙基等)；烷酰基氧基(alkanoyloxy)烷基如乙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基、戊酰基氧基(valerytoxy)甲基、异丁酰基氧基甲基、异戊酰基氧基甲基、1-(丙酰基氧基)-1-乙基、1-(特戊酰基氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰基氧基)-1-乙基、特戊酰基氧基甲基、丙酰基氧基甲基等；环烷酰基氧基烷基如环丙基羰基氧基甲基、环丁基羰基氧基甲基、环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基氧基甲基等；芳酰基氧基烷基如苯酰氧基甲基、苯酰氧基乙基等；芳基烷基羰基氧基烷基如苄基羰基氧基甲基、2-苄基羰基氧基乙基等；烷氧基羰基烷基，如甲氧基羰基甲基、环己基氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-乙基等；烷氧基羰基氧基烷基如甲氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基-1-乙基、1-环己基氧基羰基氧基-1-乙基等；烷氧基羰基氨基烷基如叔丁氧基羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基如甲基氨基羰基氨基甲基等；烷酰基氨基烷基如乙酰氨基甲基等；杂环羰基氧基烷基如4-甲基哌嗪基羰基氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基如二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基等；(5-(烷基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等；和(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)烷基如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。

[00108]本文所用″N-保护基团″或″N-保护的″是指用于保护氨基酸或肽的N-末端或在合成过程中保护氨基不进行不希望的反应的基团。在如Greene、Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons、New York(1981)中公开了常用的N-保护基团，其通过引用并入本文。例如，N-保护基团可包含酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯代乙酰基、2-溴代乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、a-氯代丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团如苄基氧基羰基、对氯苄基氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、对溴苄基氧基羰基、3，4-二甲氧基苄基氧基羰基、3，5-二甲氧基苄基氧基羰基、2，4-二甲氧基苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄基氧基羰基3，4，5-三甲氧基苄基氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2，2，2，-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯基硫代羰基等；烷基如苄基、三苯基甲基、苄基氧基甲基等；和甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。在一些实施方案中，N-保护基团为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、苄基、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)和苄基氧基羰基(Cbz)。

[00109]本文所用″卤素″或″卤化物″是指F、Cl、Br或I。

[00110]除非另有说明，本文对任何保护基团、氨基酸或其它化合物的缩写都与其常用用法，公认的缩写或IUPAC-IUB Commission onBiochemical Nomenclature，Biochem.11：942-944(1972)中的一致。

[00111]本文所用″基本上纯″是指用被本领域熟练技术人员用来评价所述纯度的标准分析方法如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳法和高效液相色谱法(HPLC)检测具有足够的均一性，没有可检测的杂质的物质，或足够纯，以至于进一步纯化无法改变其物理和化学性质如酶和生物活性的物质。基本上纯包括其中AA靶向剂或AA靶向化合物形式为组合物主要成分的组合物，如占组合物中物质的约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％或更多。纯化化合物以得到基本上化学纯的化合物的方法为本领域熟练技术人员已知的。但是，基本上化学纯的化合物可为立体异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化可增加化合物的特异活性。但是，不需要总是提供特定纯化状态的AA靶向剂。在某些实施方案中，部分纯化的组合物在某些实施方案中也会有用处，这取决于所需的用途。例如，可产生较高的AA靶向剂总回收率的纯化方法可得到较低程度的相对纯化。

[00112]本文所用″生物活性″是指化合物、组合物或其它混合物的体内活性或体内给予化合物、组合物或其它混合物后引起的生理应答。因此，生理活性包括所述化合物、组合物和混合物的治疗效果、诊断效果和药学活性。当用作包含多肽或其组合物的本发明AA靶向剂的调节剂时，术语″生物学有效的″或″功能的″是指展现出至少一种为AA靶向剂特性的活性与AA靶向剂类似的活性。

[00113]本文所用″药代动力学″是指所给予的化合物随时间变化在血清中的浓度。药效动力学是指所给予的化合物随时间变化在靶或非靶组织中的浓度和对靶组织(如功效)和非靶组织(如毒性)的影响。可有计划地改善特定靶向剂或生物制剂的药代动力学或药效动力学，如通过采用易变的连接或改变任何接头的化学性质(如改变溶解性、电荷等)。

[00114]本文所用短语″有效量″和″治疗有效量″是指在AA靶向剂的一种或多种生物活性特性水平有效或可产生能观察到的变化的AA靶向剂或包含AA靶向剂的化合物的量，或足以产生有益效果如减轻其受者的症状的剂量。对任何特别受试者的特定治疗有效量取决于各种因素，所述因素包括被治疗的症状或病症、所述症状或病症的严重性、特定化合物的活性、给药途径、回合赛的清除率、治疗持续时间、与化合物联合或同时使用的药物、年龄、体重、性别、饮食和受试者的综合健康情况等，还有医学领域和学科中众所周知的其它因素。治疗有效量可为足以在被治疗的组织中产生可检测的血管生成抑制作用的AA靶向化合物的量，即血管生成抑制量。可通过免疫组织化学或通过本领域熟练技术人员已知的其它方法在原位检测血管生成的抑制作用。本领域熟练技术人员知道在确定“治疗有效量”时通常应考虑的各种事项，在如Gilman，A.G.，et al.，Goodman And Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，8^thed.，McGraw-Hill(1990)；和Remington′s Pharmaceutical Sciences，17^thed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中也有描述。

[00115]在一个方面，本发明提供了其中AA靶向剂与抗体结合位点共价连接的各种靶向化合物。

[00116]在另一方面，本发明包括改变AA靶向剂的至少一种物理或生物学特性的方法。所述方法包括将AA靶向剂与抗体结合位点直接或通过接头共价连接。可改变的AA靶向剂特性包括但不限于亲合力、对降解的敏感性(如被蛋白酶)、药代动力学、药效动力学、免疫原性、溶解性、亲脂性、亲水性、疏水性、稳定性(更稳定或更不稳定，以及根据计划降解(either more或less stable，as well as planneddegradation))、硬度、弹性、抗体结合调节性等。同样，特定AA靶向剂的生物学功效可通过加入由抗体提供的效应器功能(effectorfunction(s))而提高。例如，抗体提供效应子功能如补体介导的效应器功能。不希望被任何理论束缚，AA靶向化合物的抗体部分通常可在体内延长较小的AA靶向剂的半衰期。因此，在一个方面，本发明提供了增长AA靶向剂的有效循环半衰期的方法。

[00117]在另一方面，本发明提供了通过将AA靶向剂与抗体结合位点共价连接而调节抗体结合活性的方法。尽管不希望被任何理论束缚，但基本上可通过结合的AA靶向剂立体阻碍抗原与抗体结合位点的接触来降低抗体与抗原的结合。或者，如果由共价键修饰的抗体结合位点的氨基酸侧链对抗原的结合非常重要，基本上可降低抗原结合。相反，当结合的AA靶向剂不能立体阻碍抗原与抗体结合位点接触和/或当由共价键修饰的抗体结合位点的氨基酸侧链对抗原的结合不太重要时，基本上可增加抗体与抗原的结合。

[00118]在另一方面，本发明包括改变抗体结合位点以产生对血小板反应蛋白结合缀合物的结合特异性的方法。所述方法包括将抗体结合位点中的反应性氨基酸侧链与本文描述的AA靶向剂接头的接头上的化学部分共价连接，其中AA靶向剂以血小板反应蛋白肽为基础。所述接头的化学部分与AA靶向剂有足够的距离，以便当AA靶向剂接头化合物与抗体结合位点共价连接时，AA靶向剂可与其缀合物结合。通常认为抗体对靶分子没有特异性。在某些实施方案中，共价连接前的抗体对血小板反应蛋白结合缀合物的亲合力小于约1×10^-5摩尔/升。但是，当抗体与AA靶向剂接头化合物共价连接后，优选的修饰的抗体对靶分子的亲合力至少为约1×10^-6摩尔/升，或者至少为约1×10^-7摩尔/升，或者，至少为1×10^-8摩尔/升，或者至少为1×10^-9摩尔/升或，或者至少为1×10^-10摩尔/升。

AA靶向剂

[00119]AA靶向剂为选自下列的肽：

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；

R²-Pro-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：2)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：3)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：4)；

R^I-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：5)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-(α-Ally-Gly)-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：6)；

R¹-Sar-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：7)；

R²-Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；

R²-Glu-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：9)；

R²-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；

R²-Pro-(3-(4-噻唑基)-L-Ala)-Val-(D-alloIle)-Tlir-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：13)；

R²-Pro-(环-Leu)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：15)；

R²-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Arg-Ile-Arg-R³(SEQ ID NO：16)；和

R¹-Sar-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：17)；其中

R²为NH₂、NHC(O)CH₃、NHC(O)CH₂CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、NHC(O)C₆H₅、NH(CH₃)C(O)CH₂CH₂(CH₂CH₂O)_1-5Me、氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；和

R³为COOH、C(O)NH₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)NHCH₂CH₃、C(O)NHCH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)CH₃、C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)CH₂CH₃、C(O)NHC₆H₅、C(O)NHCH₂CH₂OCH₃、C(O)NHOCH₃、C(O)NHOCH₂CH₃、羧基保护基团、脂质脂肪酸基团或碳水化合物。

[00120]可用本领域中众所周知的技术制备AA靶向化合物。肽基AA靶向剂的合成通常为第一步骤，按本文所描述的方法进行。任何衍生靶向剂以便与连接成分(接头)连接，然后将其与抗体混合。本领域熟练技术人员很容易理解所用的特定合成步骤取决于三种成分的确切性质。因此可很容易合成本文描述的AA靶向剂-接头缀合物和AA靶向化合物。

[00121]可通过本领域熟练技术人员已知的许多技术合成AA靶向剂肽。在Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides andProteins(Williams et al.，eds.)，CRC Press，Boca Raton，FL(1997)中可发现对固相肽合成法的示例性技术的总结。

[00122]所需的肽AA靶向剂通常根据本领域已知的方法在固相上连续合成。参见，如美国专利申请2003/0045477)。接头可在固相上部分或完全与肽连接，或可在从树脂上除去肽之后采用液相技术再加上接头(参见图6A和6B)。例如，可将N-保护的氨基和包含羧酸的连接部分可连接导树脂上，如4-羟基甲基-苯氧基甲基-聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)。可用合适的酸(如TFA除去Boc)或碱(如哌啶除去Fmoc)除去N-保护基团，并以正常的C-末端到N-末端的方式形成肽序列(参见图6A)。或者，可先合成肽序列，最后将接头加到N-末端氨基酸残基上(参见图6B)。再另外的方法必需在合成过程中对适当的侧链进行脱保护并用合适的反应性接头进行衍生。例如，可对赖氨酸侧链进行脱保护，并与具有活性酯的接头反应。或者，具有适当被保护的接头部分的氨基酸衍生物已经连接在侧链上(参见图6B)，或，在一些情况下，可加上α-氨基氮作为延伸的肽序列的一部分。

[00123]在固相合成的最后，从树脂上除去靶向剂-接头缀合物并将其脱保护，可连续进行或一次操作。靶向剂-接头缀合物的除去和脱保护可通过用裂解剂如包含清除剂如苯甲硫醚(thianisole)、水或乙二硫醇(ethanedithiol)的三氟乙酸处理结合有树脂的肽-接头缀合物一次操作完成。脱保护并释放出靶向剂后，可对靶向剂肽进行进一步衍生化。

[00124]用任何或所有下面类型的色谱步骤依次纯化完全脱保护的靶向剂-接头缀合物：在乙酸盐形式的弱碱性树脂上的离子交换；在未衍生的聚苯乙烯-二乙烯基苯(如AMBERLITE XAD)上的疏水吸附色谱法；硅胶吸附色谱法；在羧甲基纤维素上的离子交换；分配色谱法，如在SEPHADEX G-25、LH-20上或逆流分配法；高效液相色谱法(HPLC)，特别是在辛基-或十八烷基甲硅烷基-硅胶键合相柱填充物上的HPLC。

抗体

[00125]本文所用″抗体″包括包含重和/或轻链的具有免疫反应活性的多肽分子。抗体包括免疫球蛋白，其为B细胞及其变异体的产物，还包括T细胞受体(TcR)，其为T细胞及其变异体的产物。免疫球蛋白为包含一种或多种基本上由免疫球蛋白κ和λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因以及许多免疫球蛋白的可变区基因编码的多肽的蛋白。轻链被分类为κ或λ。重链被分类为γ、μ、α、δ或ε，其依次分别定义免疫球蛋白类型，IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。重链的亚类也是已知的。如人类的IgG重链可为任何IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚类。

[00126]已知典型的免疫球蛋白结构单元包含四聚体。每个四聚体由两个同样的多肽链对构成，每对具有一个“轻”链(约25kD)和一个″重″链(约50-70kD)。每个链的N-末端定义最初负责抗原识别的约100-110或更多氨基酸的可变区。术语可变轻链(V_L)和可变重链(VH)分别是指这些轻链和重链。抗体的氨基酸可为坦然或非天然存在的氨基酸。

[00127]包含两个结合位点的抗体为二价的，其中它们具有两个互补性或抗原识别位点。典型的天然二价抗体为IgG。尽管脊椎动物的抗体通常包含两个重链和两个轻链，但也已知有仅有重链的抗体。参见Muyldermans et al.，TRENDS in Biochem.Sci.26(4)：230-235(1991)。这些抗体为二价的，通过重链配对形成。抗体还可为多价的，如在IgA二聚体形式和五聚体IgM分子的情况下。抗体还可包括杂交抗体，其中抗体链分别与参照哺乳动物抗体链同源。一对重链和轻链对一个抗原具有结合位点特异性，另一对重链和轻链对不同的抗原具有结合位点特异性。这样的抗体被称为双特异性抗体，因为它们可同时结合两个不同的抗体。抗体还可为一价的，例如在Fab或Fab′片段的情况下。

[00128]抗体作为全长完整抗体或作为被各种肽酶或化学物质消化而产生的具有良好特征的片段的成员而存在。因此，例如，胃蛋白酶消化在铰链区二硫键下的抗体，得到F(ab′)₂，Fab的二聚体，其本身为通过二硫键与VR-CH₁连接的轻链。F(ab′)₂可在温和条件被还原，打开铰链区的二硫键，从而将F(ab′)₂二聚体转化为Fab′单体。Fab′单体实际上为带有一部分铰链区的Fab片段(参见如FundamentalImmunology(W.E.Paul，ed.)，Raven Press，N.Y.(1993)对其它抗体片段的详细描述)。作为另一实例，被番木瓜蛋白酶部分消化可产生一价Fab/c片段。参见MJ.Glennie et al.，Nature 295：712-714(1982)。虽然各种抗体片段被确定与完整抗体的消化有关，但本领域熟练技术人员应了解任何各种抗体的片段都可通过化学方法或通过重组DNA的方法被重新合成。因此，本文所用术语抗体还包括由整个抗体的改变、重新合成而得到的或得自重组DNA方法的抗体片段。本领域熟练技术人员应认识到会存在其中采用抗体片段比采用整个抗体更有利的情况。例如，较小的抗体片段可快速裂解并可更容易进入实体瘤。

[00129]重组抗体可为常规全长抗体、杂交抗体、重链抗体、已知得自蛋白水解消化的抗体片段、抗体片段如Fv或单链Fv(scFv)、单域片段如VH或V_L、双抗体(diabodies)、域删除抗体(domain deletedantibodies)、微型抗体(minibodies)等。Fv抗体大小为约50kD，包含轻链和重链的可变区。轻链和重链可在细菌中表达，在其中它们装配成Fv片段。或者，这两个链可被设计形成链间二硫键以得到dsFv。单链Fv(″scFv″)为包含通过插入接头序列连接的V_H和V_L序列域的单链多肽，以便当该多肽折叠时所得三级结构模拟抗原结合位点的结构。参见J.S.Huston et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.85：5879-5883(1988)。本领域熟练技术人员会了解根据特定的表达方法和/或所需的抗体分子，可进行适当的重组抗体的过程从而得到所需重新构建的或重新装配的抗体。参见，如Vallejo and Rinas，Biomed Central.，world wide web URL microbialcellfactories.com/content/3/1/11。

[00130]单域抗体为相应于重链V_H或轻链V_L的可变区的抗体的最小功能结合单位(大小约13kD)。参见，美国专利6,696,245、WO04/058821、WO04/003019和WO03/002609。单域抗体可在细菌、酵母和其它低级真核生物表达系统中良好表达。域删除抗体相对于全长抗体删除了域如CH2。在很多情况下，相对于其全长相应物，域删除抗体，特别是CH2删除抗体可提供提高的清除率。双抗体为通过包含两个V_H域的第一融合蛋白与包含两个V_L域的第二融合蛋白缔合而形成。象全长抗体一样，双抗体为二价的，并可为双特异性的。微型抗体为包含直接或通过插入IgG铰合部连接在CH3的V_H、V_L或scFv的融合蛋白。参见T.Olafsen et al.，Protein Eng.Des.SeI.17：315-323(2004)。象域删除抗体一样，微型抗体被设计为既可保存全长抗体的结合特异性，但由于其较小的分子量又具有提高的清除率。

[00131]T细胞受体(TcR)为由两条链构成的二硫键连接的异源二聚体。这两条链通常恰好在T细胞细胞膜外通过二硫键连接在类似抗体绞链区的氨基酸短延伸链段(stretch)中。每个TcR链由一个抗体样可变域和一个恒定域构成。完整的TcR的分子量为约95kD，个别的链大小在35-47kD间变化。在TcR的意义中还包含受体部分，例如，用本领域众所周知的方法可被制成可溶蛋白的可变区。例如，美国专利6,080,840和A.E.Slanetz and AX.Bothwell，Eur.J.Immunol.21：179-183(1991)中描述了通过拼接TcR的胞外域和Thy-1的糖基磷脂酰肌醇(GPI)膜锚着点而制备的可溶性T细胞受体。该分子在细胞表面无CD3存在时表达，通过用磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PI-PLC)处理可将其从膜上裂解。还可通过偶联TcR可变区和抗体重链CH₂或CH₃域来制备可溶性TcR，基本上如美国专利5,216,132和G.S.Basi et al.，J.Immunol.Methods 155：175-191(1992)中所描述，或作为可溶性TcR单链，如E.V.Shusta et al.，Nat.Biotechnol.18：754-759(2000)或P.D.Holler et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97：5387-5392(2000)中所描述。本发明的某些实施方案采用TcR″抗体″作为可溶性抗体。通过参照CDR域和其它框架残基采用上面鳜鱼抗体所讨论的同样的方法来鉴定TcR的结合位点。

[00132]结合位点是指参与抗原结合的抗体分子上的部分。抗原结合位点由重(″H″)链和轻(″L″)链的N-末端可变(″V″)域的氨基酸残基形成。抗体可变区包含三个被称为″高可变区″或″互补决定区″(CDRs)的高度分叉的链段(stretches)，其插入到被称为″框架区″(FRs)的更保守的侧翼链段之间。轻链的三个高可变区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)和重链的三个高可变区(HCDR1、HCDR2、和HCDR3)相对于彼此在三维空间排列，形成抗原结合表面或袋。在重链抗体或V_H域中，抗原结合位点由重链的三个高可变区形成。在V_L域中，抗原结合位点由轻链的三个高可变区形成。

[00133]构成结合位点的特定抗体上的氨基酸残基的同一性可用本领域众所周知的方法确定。例如，抗体CDRs可被鉴定为最初由Kabat etal.参见E.A.Kabat et al.，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，5^th ed.，Public Health Service，NIH，Washington D.C.(1992)定义的高可变区。CDRs的位置还可被鉴定为最初由Chothia和其他人描述的环结构(structural loop structures)。参见，如C.Chothia and A.M.Lesk，J.MoI.Biol.196：901-917(1987)；C.Chothia et al.，Nature 342：877-883(1989)；和A.Tramontano et al.，J.MoI.Biol.215：175-182(1990)。其它方法包括″AbM定义″，其为Kabat和Chothia的方法的折衷，并采用Oxford Molecular′s AbM抗体模型软件(现在为Accelrys)或R.M.MacCallum et al.，J.MoI.Biol.262：732-745(1996)中提出的CDRs的″接触定义″进行派生。表2鉴别了以CDRs为基础的各种已知定义：

表2：CDR定义

CDR	Kabat	AbM	Chothia	Contact
CDR	Kabat	AbM	Chothia	Contact	L1	L24-L34	L24-L34	L24-L34	L30-L36
L2	L50-L56	L50-L56	L50-L56	L46-L55	L1	L24-L34	L24-L34	L24-L34	L30-L36
L2	L50-L56	L50-L56	L50-L56	L46-L55	L3	L89-L97	L89-L97	L89-L97	L89-L96
H1(Kabat编号)	H31-H35B	H26-H35B	H26-H32..H34	H30-H35B	L3	L89-L97	L89-L97	L89-L97	L89-L96
H1(Kabat编号)	H31-H35B	H26-H35B	H26-H32..H34	H30-H35B	H1(Chothia编号)	H31-H35	H26-H35	H26-H32	H30-H35
H2	H50-H56	H50-H58	H52-H56	H47-H58	H1(Chothia编号)	H31-H35	H26-H35	H26-H32	H30-H35
H2	H50-H56	H50-H58	H52-H56	H47-H58	H3	H95-H102	H95-H102	H95-H102	H93-H101

可从下面的单一序列中鉴别抗体中的CDRs的通用指导方针：

LCDR1：

起点-大约为残基24.

残基之前总是为Cys。

残基之后总是为Trp，接着通常为Tyr-Gln，但接着也会为Leu-Gln、Phe-Gln或Tyr-Leu。

长度为10-17个残基。

LCDR2：

起点-L1终点之后的16个残基。

序列之前通常为Ile-Tyr，但也可能为Val-Tyr、Ile-Lys或Ile-Phe。

长度通常为7残基。

LCDR3：

起点-L2终点之后的33个残基。

残基之前为Cys。

序列之后为Phe-Gly-X-Gly。

长度为7-11残基。

HCDR1：

起点-大约在残基26，按照Chothia/AbM定义，在Cys之后的4个残基；按照Kabat定义，起点为之后5个残基。

序列之前为Cys-X-X-X。

残基之后为Trp，接着通常为Val，但接着也可为Ile或Ala。

按照AbM定义长度为10-12残基；Chothia定义不包括最后4个残基。

HCDR2：

起点-Kabat/AbM定义的CDR-H1终点之后的15个残基。

序列之前通常为Leu-Glu-Trp-Ile-Gly，但可能存在许多变化。

序列之后为Lys/Arg-Leu/Ile/Val/Phe/Thr/Ala-Thr/Ser/Ile/Ala。

按照Kabat定义，长度为16-19残基；AbM定义不包括最后7个残基。

HCDR3：

起点-CDR-H2终点之后的33个残基(Cys之后的两个残基)。

序列之前为Cys-X-X(通常为Cys-Ala-Arg)。

序列之后为Trp-Gly-X-Gly。

长度为3-25残基。

[00134]可用本领域众所周知的方法如分子建模和X-射线衍射晶体分析法，确定在CDRs外面的但通过具有为结合位点内侧一部分的侧链(即可通过结合位点连接)构成结合位点一部分的特定抗体的氨基酸残基的同一性。参见，如L.Riechmann et al.，Nature 332：323-327(1988)。

[00135]如已讨论，可用于制备以抗体为基础的AA靶向化合物的抗体需要在抗体结合位点有反应性侧链。反应性侧链可天然存在或可通过突变置入抗体。抗体结合位点的反应性残基可与抗体连接，如当残基是由最初被鉴定用于制备抗体的存在于淋巴样细胞中的核苷酸编码时。或者，可通过有目的地使DNA突变以编码特别的残基来产生氨基酸残基(参见如WO 01/22922，Meares et al.)。反应性残基可为通过采用本文所述的独特密码子、tRNA和氨基酰基-tRNA进行生物合成性加入而产生的非天然残基。在另一方法中，氨基酸残基或其反应性官能团(如亲核的氨基或巯基)可与抗体结合位点的氨基酸残基连接。因此，本文所用的出现“通过抗体结合位点的氨基酸残基”与抗体连接的共价键是指，所述键可直接连在抗体结合位点的氨基酸残基上或通过连接在抗体结合位点的氨基酸残基的侧链的化学部分连接。

[00136]催化抗体为一种具有包含一个或多个反应性氨基酸侧链的结合位点的抗体。所述抗体包括醛缩酶抗体、β内酰胺酶抗体、酯酶抗体、酰胺酶抗体等。

[00137]一个实施方案包含醛缩酶抗体如小鼠单克隆抗体mAb 38C2或mAb 33F12，以及所述抗体的适当人源化和嵌合型。小鼠mAb 38C2在HCDR3附近但在其外面具有反应性赖氨酸，为通过反应性免疫和机理上模拟天然醛缩酶而产生的新型催化抗体的原型。参见，CF.Barbas 3τd et al.，Science 278：2085-2092(1997))。其它可用的醛缩酶催化抗体包括由以下杂交瘤产生的抗体：ATCC检索号为PTA-1015的杂交瘤85A2；ATCC检索号为PTA-1014的杂交瘤85C7；ATCC检索号为PTA-1017的杂交瘤92F9；ATCC检索号为PTA-823的杂交瘤93F3；ATCC检索号为PTA-824的杂交瘤84G3；ATCC检索号为PTA-1018的杂交瘤84G11；ATCC检索号为PTA-1019的杂交瘤84H9；ATCC检索号为PTA-825的杂交瘤85H6；ATCC检索号为PTA-1016的杂交瘤90G8。通过反应性赖氨酸，采用醛缩酶的天然烯胺机理，这些抗体可催化羟醛和反-羟醛反应。参见，如J.Wagner etal.，Science 270：1797-1800(1995)；CF.Barbas 3^rd et al.，Science 278：2085-2092(1997)；G.Zhong et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.38：3738-3741(1999)；A.Karlstrom et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97：3878-3883(2000)。醛缩酶及其产生方法公开于美国专利6,210,938、6,368,839、6,326,176、6,589,766、5,985,626和5,733,757。

[00138]也可通过将AA靶向剂结合于反应性半胱氨酸，如发现于硫酯酶与酯酶催化抗体的结合位点的反应性半胱氨酸形成AA靶向化合物。合适的硫酯酶催化抗体描述于K.D.Janda et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2532-2536(1994)。合适的酯酶抗体描述于P.Wirschinget al.，Science 270：1775-1782(1995)。含反应性氨基酸的抗体可通过公知技术制备，其中包括突变抗体结合位点使其编码反应性氨基酸或用含该反应性基团的接头化学修饰抗体中的氨基酸侧链。

[00139]适用的抗体可用体内常规免疫、反应性免疫或用噬菌体展示体外反应性选择来获得。也可通过杂交瘤或细胞融合方法或体外宿主细胞表达系统获得抗体。还可在人或其他动物物种中产生抗体。一种动物物种的抗体修饰后可反映其他动物物种的抗体。例如，人嵌合抗体就是抗体的至少一个域来自人免疫球蛋白的抗体。人嵌合抗体通常理解为其可变区氨基酸序列与非人动物如啮齿类同源，而恒定区氨基酸序列与人免疫球蛋白同源。相反，人源化抗体使用来自非人动物的CDR序列，而绝大多数或所有可变框架区序列和所有恒定区序列来自人免疫球蛋白。嵌合抗体和人源化抗体可通过本领域公知技术制备，其中包括CDR移植法(参见，如N.Hardman et al.，Int.J.Cancer 44：424-433(1989)；C.Queen et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86：10029-10033(1989))，链替换法(参见，如Rader et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95：8910-8915(1998)，遗传工程分子建模法(参见，如M.A.Roguska et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：969-973(1994))等。

[00140]将非人抗体人源化的方法在本领域已有描述。优选的人源化抗体具有一个或多个从非人的来源导入其内的残基。这些非人氨基酸残基通常称为“输入”残基，其通常取自“输入”可变域。可大体按照Winter及其同事(参见，如P.T.Jones et al.，Nature 321：522-525(1986)；L.Riechmann et al.，Nature 332：323-327(1988)；M.Verhoeyen et al.，Science 239：1534-1536(1988))所述方法，用超变区序列替换人抗体的相应序列进行人源化。因此，这种“人源化”抗体为其中基本上少于一个完整的人可变域被相应的非人物种的序列取代的嵌合抗体。实践中，人源化抗体通常是其中某些超变区残基及可能还有某些框架残基被啮齿类抗体中类似位点的残基取代的人抗体。

[00141]当将抗体用于人的基因治疗时，选择用来制备人源化抗体的人轻和重链可变域以减少抗原性和人抗鼠抗体(HAMA)反应是非常重要的。按照所谓的“最适”法，用于人源化的人可变域选自与目的啮齿类可变域高同源程度基础上的已知域文库(MJ.Sims et al.，J.Immunol.，151：2296-2308(1993)；M.Chothia and A.M.Lesk，J.MoI.Biol.196：901-917(1987))。另一种方法使用源自轻或重链特定亚基的所有人抗体的共有序列的框架区。相同的框架可用于几种人源化抗体(参见，如P.Carter et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89：4285-4289(1992)；L.G.Presta et al.，J.Immunol.，151：2623-2632(1993))。

[00142]人源化抗体保留对Z基团的亲和力也很重要。为达到此目的，按照一种方法，用母体和人源化序列的三维模型分析母体序列和各种概念性人源化产品来制备人源化抗体。本领域技术人员通常能够得到三维免疫球蛋白模型，并对其很熟悉。也可得到说明和展示所选的候选免疫球蛋白序列的三维构型结构的计算机程序。这些展示的检验使得能够分析该残基在候选免疫球蛋白序列关于连接Z基团的功能中所发挥的作用。以这种方式，FR残基可从受者和输入序列加以选择和组合，从而得到所需的抗体特征，如提高与靶抗原的亲和力。

[00143]精心设计了各种形式的人源化鼠醛缩酶抗体。一个实施方案使用带有人恒定域C_κ和C_γ11的人源化醛缩酶催化抗体h38c2 IgG1或h38c2 Fab。C.Rader et al.，J.MoI.Bio.332：889-899(2003)公开的基因序列和载体可用于产生h38c2 Fab和h38c2 IgG1。人种系V_k基因DPK-9(SEQ ID NO：36)和人J_k基因JK4(SEQ ID NO：38)用作m38c2的κ轻链可变域的人源化框架，人种系基因DP-47(SEQ ID NO：37)和人J_H基因JH4(SEQ ID NO：39)用作m38c2的重链可变域的人源化框架。图7A说明了m38c2(分别为SEQ ID NO：32和33)，h38c2(分别为SEQ ID NO：34和35)，和人种系中可变轻和重链间的序列比对。h38c2可利用IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定域，包括其任何同种异型。图7B用Glm(f)同种异型说明了h38c2 IgG1的一个实施方案。h38c2 IgG1的重链和轻链氨基酸序列分别列于SEQ ID NO：40和41。在某些II或III的AA靶向化合物的实施方案中，其中抗体为具Glm(f)同种异型的h38c2 IgG1，Z在SEQ ID NO：41的99位连接于赖氨酸残基的侧链。图7B中该残基用粗体表示。另一实施方案使用的嵌合抗体包含h38c2的可变域(V_L and V_H)和IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的恒定域。

[00144]还考虑了各种形式的人源化抗体的醛缩酶抗体片段。一个实施方案使用h38c2 F(ab′)₂。h38c2 F(ab′)₂可通过蛋白酶解消化h38c2IgG1得到。另一实施方案使用的h38c2 scFv包含任选被介入接头(Gly₄Ser)₃连接的h38c2的V_L和VH域。

[00145]除人源化之外，还有其它方法产生人抗体。例如，目前已有可能产生转基因动物(如小鼠)，该小鼠在不存在内源免疫球蛋白产生的情况下能够经过免疫(或在催化抗体的情况下的反应性免疫)产生人抗体的完全抗体库。例如，已经描述了抗体重链接合区(J_H)基因在嵌合中的纯合的缺失以及种系免疫球蛋白基因排列入这种种系突变小鼠，经抗原攻击后将导致人抗体的产生。参见，如B.D.Cohen et al，Clin.Cancer Res.11：2063-2073(2005)；JX.Teeling et al.，Blood 104：1793-1800(2004)；N.Lonberg et al.，Nature 368：856-859(1994)；A.Jakobovits et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：2551-2555(1993)；A.Jakobovits et al.，Nature 362：255-258(1993)；M.Bruggemann et al.，YearImmunol.7：33-40(1993)；L.D.Taylor，et al.Nucleic Acids Res.20：6287-6295(1992)；M.Bruggemann et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86：6709-6713(1989))；和WO 97/17852。

[00146]除此之外，噬菌体展示技术(参见，如J.McCafferty et al.，Nature 348：552-553(1990)；HJ.de Haard et al.，J Biol Chem 274，18218-18230(1999)；and A.Kanppik et al.，J MoI Biol，296，57-86(2000))可用来自未免疫供体的免疫球蛋白可变(V)域基因库，来体外产生人抗体和抗体片段。按照该技术，将抗体V域基因框架内克隆入丝状噬菌体M13或fd的主要或次要包被蛋白基因中，并将其展示为噬菌体颗粒表面的功能性抗体片段。由于丝状噬菌体颗粒含有噬菌体基因组的单链DNA拷贝，根据抗体的功能性质进行选择也可选出编码具那些性质的抗体的基因。因此，噬菌体模拟了部分B-细胞的性质。噬菌体展示可以各种形式进行，并综述于如K.S.Johnson和DJ.Chiswell，Curr.Opin.Struct.Biol.3：564-571(1993)。几种来源的V-基因片段可用于噬菌体展示。T.Clackson et al.，Nature，352：624-628(1991)从来源于免疫小鼠脾的V基因的小型随机组合文库中分离了一系列抗噁唑酮抗体。可构建来自未免疫人供体的V基因库，并可大体按照J.D.Marks et al.，J.MoI.Biol.222：581-597(1991)或A.D.Griffiths et al.，EMBO J.12：725-734(1993)所述的技术分离针对一系列抗原(包括自身抗原)的抗体。也参见美国专利5,565,332和5,573,905；和L.S.Jespers et al.，Biotechnology 12：899-903(1994)。

[00147]如上所述，也可通过体外活化B细胞产生人抗体。参见，如美国专利5,567,610和5,229,275；和C.A.K.Borrebaeck et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85：3995-3999(1988)。

[00148]考虑了对所述抗体进行氨基酸序列修饰。例如，希望改善结合亲和力和/或抗体的其它生物性质。抗体的氨基酸序列变异体通过将合适的核苷酸变化引入抗体核酸或通过肽合成来制备。这类修饰包括，例如，抗体的氨基酸序列内的缺失、插入和取代。可将三者进行任意组合，形成最终构建体，只要最终构建体具有所需的性质。氨基酸的变化也可改变抗体的翻译后加工，例如改变糖基化位点的数目或位置。

[00149]对诱变而言是优选位点的抗体的某些残基或区的有效鉴别方法称为“丙氨酸扫描诱变”，见B.C.Cunningham and J.A.Wells，Science244：1081-1085(1989)。此处，鉴别残基或靶残基的基团(例如，荷电荷残基入Arg、Asp、His、Lys和GIu)，并将其用中性或荷相反电荷的氨基酸(最优选Ala或Poly丙氨酸)替换，以影响所述氨基酸与接头的Z基团之间的相互作用。对取代表现出功能性敏感的氨基酸位置，随后通过在取代位点或为取代位点引入另外的或其它的变异体进一步确定。因此，当引入氨基酸序列变异的位点预先确定后，突变的性质本身不需要预先确定。例如，为分析给定位点的突变的表现，在靶密码子或区进行丙氨酸扫描或随机诱变，并筛选表达的抗体变异体与Z形成共价键的能力。

[00150]氨基酸序列插入片段包括长度为一个残基至包含一百个或更多残基的多肽的氨基-和/或羧基-端融合蛋白，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入片段。末端插入片段的实例包括具N-末端甲硫氨酰残基的抗体或与细胞毒性多肽融合的抗体。抗体分子的其它插入变异体包括提高抗体的血清半衰期的酶或多肽的抗-抗体的N-或C-端的融合体。

[00151]另一类变异体是氨基酸取代变异体。这些变异体至少在抗体分子中有一个氨基酸残基被不同的残基替换。进行取代诱变的最令人感兴趣的位点包括超变区，但也考虑了FR变动。保守取代列于下表3，标题为“优选的取代”。如果这类取代改变了生物活性，则可引入下述有关氨基酸类型的称为“示例性取代”的更重大的变化，并对产物进行筛选。

[00152]抗体生物学性质的重大修饰通过选择在维持以下方面作用显著不同的取代来完成：(a)取代区中多肽主链结构，例如片层或螺旋构造，(b)靶位点分子的电荷或疏水性，或(c)侧链的大小。天然存在的残基按照共同的侧链性质分成几组：

(1)疏水性：Me，Met，Ala，VaI，Leu，He；

(2)中性亲水性：Cys，Ser，Thr；

(3)酸性：Asp，GIu；

(4)碱性：Asn，GIn，His，Lys，Arg；

(5)影响侧链定位的残基：GIy，Pro；和

(6)芳香性：Trp，Tyr，Phe。

非保守取代将用一类的成员替换另一类的成员。

[00153]不涉及维持抗体适当构象的半胱氨酸残基通常可被丝氨酸替换，以改善分子的氧化稳定性并防止异常交联。反过来，可将半胱氨酸键加入到抗体中以改善其稳定性(特别是抗体为抗体片段如Fv片段的情况)。

[00154]一种类型的取代变异体涉及取代母抗体(如人源化或人抗体)的一种或多种超变区残基。通常，选用来进一步开发的所得变异体较产生其的母抗体将具有改善的生物学性质。产生这种取代变异体的常用方法包括用噬菌体展示进行亲和突变。简言之，将几个超变区位点(如6-7位点)突变，以在每个位点产生所有可能的氨基取代。这样产生的抗体变异体以单价融合蛋白方式从丝状噬菌体颗粒展示，作为包装于每个颗粒内的M13的基因III产物的融合体。然后，如本文所公开筛选噬菌体展示的变异体的生物活性(如结合亲和力)。为了鉴别修饰用候选超变区位点，可进行丙氨酸扫描诱变，以鉴别显著影响抗原结合的超变区残基。此外，分析抗体缀合物复合体的结构有利于鉴别抗体与Z基团间的接触点。这种接触残基和邻接残基是根据本文所述技术的取代的候选残基。一旦产生这种突变体，则对一组突变体按照本文所述进行筛选，并选出在一个或多个相关试验中表现出优异性质的抗体进行进一步开发。

[00155]另一种类型的抗体的氨基酸变异体，通过删除一个或多个存在于抗体中的糖部分和/或增加一个或多个不存在于抗体中的糖基化位点，改变了抗体的原始糖基化模式。

[00156]抗体的糖基化通常为N-连接的或O-连接的。N-连接的是指糖部分与天冬酰胺残基侧链的连接。三肽序列Asn-X″-Ser和Asn-X″-Thr，其中X″为除脯氨酸外的氨基酸，通常是糖部分与天冬酰胺侧链的酶连接的识别序列。因此，这些三肽序列中任何一个存在于多肽中都造成潜在的糖基化位点。O-连接的糖基化是指一种糖N-乙酰基半乳糖胺、半乳糖或木糖与羟基氨基酸，最常见丝氨酸或苏氨酸之间的连接，但是5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸也可使用。

[00157]在抗体中添加糖基化位点常规通过改变氨基酸序列完成，从而使其含有一个或多个上述三肽序列(对于N-连接的糖基化位点)。还可通过在原始抗体中添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基或用一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基取代产生变化(对于O-连接的糖基化位点)。

[00158]优选修饰抗体的有关效应器功能，例如增加抗原-依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或抗体的补体依赖性细胞毒性(CDC)。这可通过在抗体Fc区引入一种或多种氨基酸取代实现。此外，抗体可经基因工程改造成具有双Fc区，并因此提高了补体裂解和ADCC能力。参见G.T.Stevenson et al.，Anticancer Drug Des.3：219-230(1989)。

[00159]为增加抗体的血清半衰期，可如美国专利5,739,277所述，将抢救(salvage)受体结合表位加入到抗体(特别是抗体片段)。术语“抢救受体结合表位”是指负责提高体外IgG分子血清半衰期的IgG分子(如IgG₁、IgG₂、IgG₃或IgG₄)的Fc区的表位。

表3：氨基酸取代

原始残基	示例性取代	优选取代
原始残基	示例性取代	优选取代	Ala(A)	Val；Leu；Ile	Val
ArgI	Lys；Gln；Asn	Lys	Ala(A)	Val；Leu；Ile	Val
ArgI	Lys；Gln；Asn	Lys	Asn(N)	Gln；His；Asp；Lys；Arg	Gln
Asp(D)	Glu；Asn	Glu	Asn(N)	Gln；His；Asp；Lys；Arg	Gln
Asp(D)	Glu；Asn	Glu	CI(C)	Ser；Ala	Ser
Gln(Q)	Asn；Glu	Asn	CI(C)	Ser；Ala	Ser
Gln(Q)	Asn；Glu	Asn	Glu(E)	Asp；Gln	Asp
Gly(G)	Ala	Ala	Glu(E)	Asp；Gln	Asp
Gly(G)	Ala	Ala	His(H)	Asn；Gln；Lys；Arg	Arg
Ile(I)	Leu；Val；Met；Ala；Phe；Nle	Leu	His(H)	Asn；Gln；Lys；Arg	Arg
Ile(I)	Leu；Val；Met；Ala；Phe；Nle	Leu	Leu(L)	Nle；Ile；Val；Met；Ala；Phe	Ile
Lys(K)	Arg；Gln；Asn	Arg	Leu(L)	Nle；Ile；Val；Met；Ala；Phe	Ile
Lys(K)	Arg；Gln；Asn	Arg	Met(M)	Leu；Phe；Ile	Leu
Phe(F)	Leu；Val；Ile；Ala；Tyr	Tyr	Met(M)	Leu；Phe；Ile	Leu
Phe(F)	Leu；Val；Ile；Ala；Tyr	Tyr	Pro(P)	Ala	Ala
Ser(S)	Thr	Thr	Pro(P)	Ala	Ala
Ser(S)	Thr	Thr	Thr(T)	Ser	Ser
Trp(W)	Tyr；Phe	Tyr	Thr(T)	Ser	Ser
Trp(W)	Tyr；Phe	Tyr	Tyr(Y)	Trp；Phe；Thr；Ser	Phe
Val(V)	Ile；Leu；Met；Phe；Ala；Nle	Leu	Tyr(Y)	Trp；Phe；Thr；Ser	Phe

[00160]已经开发了各种产生整体抗体和抗体片段的技术。传统上，抗体片段通过裂解消化完整抗体得到(参见，如K.Morimoto and K.Inouye，J.Biochem.Biophys.Methods 24：107-117(1992)；M.Brennan etal.，Science 229：81-83(1985))。但是，这些片段目前可直接用重组宿主细胞产生。Fab、Fv、V_H、V_L和scFv抗体片段都可用大肠杆菌如下所述进行表达和分泌，从而易于得到大量的抗体片段。抗体片段可用上述抗体噬菌体文库中分离。此外，Fab′-SH片段可直接从大肠杆菌回收并进行化学偶联以形成F(ab′)₂片段(P.Carter et al.，Biotechnology 10：163-167(1992))。按照另一种方法，F(ab′)₂可直接从重组细胞培养物中分离。

[00161]各种表达载体/宿主系统都可用来表达抗体。这些系统包括但不限于微生物如细菌，转化有重组噬菌体、制粒或黏粒DNA表达载体；酵母，转化有酵母表达载体；昆虫细胞系统，感染有病毒表达载体(如杆状病毒)；植物细胞体统，转化有病毒表达载体(如花椰菜镶嵌病毒，CaMV；烟草镶嵌病毒，TMV)或转化有细菌表达载体(如Ti或pBR322质粒)；或动物细胞系统。

[00162]用于重组抗体表达的哺乳动物细胞包括但不限于VERO细胞、HeLa细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系、COS细胞(如COS-7)、W138、BHK、HepG2、3T3、RIN、MDCK、A549、PC12、K562和293细胞，以及本文所述杂交瘤细胞系。哺乳动物细胞优选用于制备通常糖基化的抗体以及需要适当重折叠以保持活性的抗体。优选的哺乳动物细胞包括CHO细胞、杂交瘤细胞和骨髓瘤细胞。

[00163]以下列出了一些抗体的重组表达示例性方案。

[00164]术语″表达载体″或″载体″是指质粒、噬菌体、病毒或用来表达来自DNA(RNA)序列的多肽的载体。表达载体可包含转录单元，转录单元中包含(1)一种或多种控制基因表达的调节序列，如启动子或增强子，(2)一种或多种编码一种或多种多肽的序列，和(3)适当的转录起始和终止序列。用于酵母或真核表达载体系统的表达载体优选包括能够使宿主细胞将翻译的蛋白分泌至细胞外的前导序列。此外，抗体在没有前导或转运序列情况下表达，其可包括氨基端甲硫氨酸残基。该残基随后可或可不从表达的重组蛋白中切除，产生最终的抗体产物。

[00165]抗体、特异性抗体片段都可表达于原核系统如大肠杆菌中。在另一个实施例中，编码特异性结合剂的肽的DNA序列可用PCR扩增并克隆入适当载体中，如pGEX-3x(Pharmacia)。pGEX载体设计成能够产生包含谷胱甘肽-S-转移酶(GST)(由载体编码)和由插入到载体克隆位点中的DNA片段编码的肽的融合蛋白。PCR引物可构建成包括例如，适当裂解位点。pGEX-3x抗体肽构建体转化入大肠杆菌XL-I Blue细胞(Stratagene，La Jo 11a Calif)，分离并培养各转化体。表达的肽融合蛋白然后可从融合蛋白的GST部分切下。

[00166]使用上述重组系统对编码抗体的多核苷酸的表达可产生必须“重折叠”(以正确建立各种二硫键)以获得生物活性的抗体或其片段。

[00167]细菌细胞中产生的抗体、特异性抗体片段可在细菌中作为不溶性包涵体产生。这类抗体可如下纯化。将宿主细胞离心；在0.15MNaCl，10mM Tris，pH 8，1mM EDTA中洗涤；用0.1mg/ml溶菌酶(Sigma，St.Louis，Mo.)室温处理15min。溶解产物通过超声澄清，细胞碎片于12,000xg离心10分钟沉淀。含抗体的碎片重悬于50mMTris，pH 8，和10mM EDTA中，用50％甘油分层并于6000xg离心30min。沉淀可重悬于不含镁和钙离子的标准磷酸盐缓冲溶液中。抗体可通过在变性SDS聚丙烯酰胺凝胶(Sambrook et al.，supra)中分级分离重悬的沉淀进一步纯化。将凝胶浸泡于0.4M KCl中对蛋白显色，可将蛋白条带切下并在不含SDS的凝胶跑胶缓冲液中电泳洗脱。

[00168]表达抗体的哺乳动物宿主系统是本领域技术人员熟知的。可根据进行加工表达蛋白的特定能力或产生对提供蛋白活性有利的某些翻译后修饰选择宿主细胞株。多肽的这种修饰包括但不限于，乙酰化、羧化、糖基化、磷酸化、脂化和酰化。不同的宿主细胞如CHO、HeLa、MDCK、293、Wl 38，以及杂交瘤细胞系等具有特定的细胞机制和这种翻译后活性的特征机理，并可进行选择以确保导入的外源蛋白的正确修饰和加工。

[00169]许多选择系统可用来回收为生产重组抗体而转化的细胞。这类选择系统包括但不限于HSV胸腺嘧啶核苷激酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶和腺嘌呤磷酸核糖转移酶基因，分别在tk-、hgprt-或aprt-细胞中。同样，抗代谢物抗性可用作以下物质选择基础：DHFR，赋予甲氨蝶呤抗性；gpt，赋予霉酚酸抗性；neo，赋予氨基糖苷G418抗性并赋予绿黄隆抗性；及hygro，赋予潮霉素抗性。其它可用的可选择基因包括trpB，使细胞能够利用吲哚替代色氨酸；或hisD，使细胞能够利用组胺醇代替组氨酸。用来在转化子鉴别中给出视觉指示的标记包括花色素苷、β-葡萄糖醛酸酶及其底物、GUS，和萤虫素酶及其底物荧光素。

[00170]在一些情况下，用上述方法产生的抗体可能需要“重折叠”并氧化成正确的三级结构，以及产生二硫键以获得生物活性。重折叠可用本领域熟知的多种方法完成。这类方法包括，将增溶的多肽药物在离液剂存在下暴露于7以上的pH值。但是离液剂的使用浓度通常较低。示例性的离液剂为胍。在大多数情况下，重折叠/氧化溶液还将含有还原剂及其特定比例的氧化形式，以产生特定的氧化还原电位，使二硫键发生改组形成半胱氨酸桥。一些常用的氧化还原对包括半胱氨酸/半胱胺，谷胱甘肽/二硫二GSH，二氯化铜、二硫苏糖醇DTT/二噻烷DTT，和2-巯基乙醇(bME)/二硫-bME。在许多实例中，可使用共溶剂增加重折叠的有效性。常用的共溶剂包括甘油、各种分子量的聚乙二醇和精氨酸。

接头和接头化合物

[00171]AA靶向剂可直接或通过接头共价连接于抗体的结合位点。可选择适当的接头来提供靶向剂与抗体间的足够距离。用于制备AA靶向剂的接头的实施方案的通常设计以下式代表：-X-Y-Z，其中X连接链，Y为识别基团，Z为反应性基团。接头可为直链或支链，并任选包括一个或多个杂环基团。接头长度视直链原子的数目而定，环状分子如芳环等按环上的最短途径计算。在一些实施方案中，所述接头的直链段为5-15个原子，在另一个实施方案中为15-30个原子，在又一个实施方案中为30-50个原子，在再一个实施方案中为50-100个原子，在一个其它实施方案中为100-200个原子。其它接头考虑包括对所得AA靶向化合物或AA靶向剂-接头的生理或药动学性质的影响，如溶解度、亲油性、亲水性、疏水性、稳定性(强或弱稳定，以及有计划的降解)、硬度、柔韧性、免疫原性、抗体结合的调节、加入微胶粒或脂质体的能力等。

[00172]接头的连接链包括来自以下基团的任何原子C、H、N、O、P、S、卤素(F、Cl、Br、I)或其盐。X还可包括基团如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺烷基、磺烯基、磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基或磷酸炔基。在一些实施方案中，X一个或多个环结构。在一些实施方案中，接头为重复聚合物如包含2-100个单元的聚乙二醇。

[00173]接头的识别基团Y是任选的，如果存在，位于反应性基团和连接链之间。在一些实施方案中，Y距Z 1-20个原子。虽然不希望被任何理论所束缚，但相信识别基团能够将反应性基团正确的放入抗体结合位点，使其可与反应性氨基酸侧链反应。示例性的识别基团包括碳环和杂环，优选具有5或6个原子。但也可用大环结构。在一些实施方案中，AA靶向剂直接连接于Y，不使用插入接头。

[00174]Z能与抗体结合位点中的反应性侧链形成共价键。在一些实施方案中，Z包括一个或多个C＝O基团，排列形成二酮、酰基β-内酰胺、活性酯、卤代酮、环己基二酮基团、醛、马来酰亚胺、活化的烯烃、活化的炔烃，或，一般而言，为包含易于亲核或亲电取代的离去基团的分子。其它基团可包括内酯、酐、α-卤代乙酰胺、亚胺、酰肼或环氧化物。可共价连接于抗体结合位点的反应性亲核基团(如赖氨酸或半胱氨酸侧链)示例性亲电反应性基团包括酰基β-内酰胺、简单二酮、琥珀酰亚胺活性酯、马来酰亚胺、具接头的卤代乙酰胺、卤代酮、环己二酮、醛、脒、胍、亚胺、烯胺、磷酸盐、膦酸盐、环氧化物、环乙亚胺、硫环氧化物、掩蔽的或保护的二酮(如缩酮)、内酰胺、磺酸盐等、掩蔽的C＝O基团如亚胺、缩酮、乙缩醛和其它已知亲电基团。在某些实施方案中，反应性基团包括一个或多个C＝O基团，排列形成酰基β-内酰胺、简单二酮、琥珀酰亚胺活性酯、马来酰亚胺、具接头的卤代乙酰胺、卤代酮、环己二酮或醛。

[00175]选择接头活性基团或其类似物用来与特定结合位点中的反应性残基一起使用。例如，用来被醛缩酶抗体修饰的化学部分可为酮、二酮、β内酰胺、活性酯卤代酮、内酯、酐、马来酰亚胺、α-卤代乙酰胺、环己二酮、环氧化物、醛、脒、胍、亚胺、烯胺、磷酸盐、膦酸盐、环氧化物、环乙亚胺、硫环氧化物、掩蔽或保护的二酮(如缩酮)、内酰胺、卤代酮、醛等。

[00176]适于被抗体中反应性巯基共价修饰的接头反应性基团化学部分可为二硫化物、芳基卤化物、马来酰亚胺、α-卤代乙酰胺、异氰酸酯、环氧化物、硫代酸酯、活性酯、脒、胍、亚胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、环氧化物、环乙亚胺、硫环氧化物、掩蔽或保护的二酮(如缩酮)、内酰胺、卤代酮、醛等。

[00177]本领域技术人员能够很容易的想到抗体结合位点中的反应新氨基酸侧链可具有与AA靶向剂或其接头上的亲核基团反应的亲电基团，而在另一个实施方案中，氨基酸侧链中的反应性亲核基团与AA靶向剂或其接头的亲电基团反应。

[00178]AA靶向化合物可用多种方法制备。在一个方法中，AA靶向剂-接头化合物用包括一个或多个设计用来与抗体结合位点中氨基酸侧链反应的反应性基团的接头合成。靶向剂-接头化合物和抗体在接头反应性基团与氨基酸侧链形成共价键的条件下结合。

[00179]在另一个方法中，合成包含抗体和接头的抗体-接头化合物完成连接，其中所述接头包括一个或多个设计用来与AA靶向剂的适当化学部分共价反应的反应性基团。AA靶向剂可能需要修饰，以提供适当部分用于与接头反应性基团反应。抗体-接头和AA靶向剂在接头反应性基团共价连接于靶向和/或生物剂的条件下结合。

[00180]形成抗体-AA靶向化合物的其它方法使用双接头设计。在某些实施方案中，合成的AA靶向剂-接头化合物包含AA靶向剂和具反应性基团的接头。合成的抗体-接头化合物包含抗体具易于与第一步骤的AA靶向剂-接头的反应性基团反应的化学基团的接头。这两个焊接投的化合物然后在接头共价连接形成AA靶向化合物的条件下结合。

[00181]与连接键有关的示例性官能团包括，如酯、酰胺、醚、磷酸盐、氨基、酮、脒、胍、亚胺、烯胺、磷酸酯、膦酸酯、环氧化物、环乙亚胺、硫环氧化物、掩蔽或保护的二酮(如缩酮)、内酰胺、卤代酮、醛、硫代氨基甲酸酯、硫酰胺、硫代酸酯、硫化物、二硫化物、磷酰胺、磺酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、异羟肟酰胺等。

[00182]接头包括来自以下基团的任何原子：C、H、N、O、P、S、卤素(F、Cl、Br、I)或其盐。接头还可包括如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺烷基、磺烯基、磺炔基、磷酸烷基、磷酸烯基或磷酸炔基。接头还可包括一个或多个环结构。“环结构”包括饱和、不饱和和芳香碳环；饱和、不饱和和芳香杂环。环结构可为单-、二-或多环，并包括稠合或非稠合环。此外，环结构可任选被本领域熟知的官能团取代，其中包括但不限于卤素、氧代、-OH、-CHO、-COOH、-NO₂、-CN、-NH₂、-C(O)NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺烷基、磺烯基、磺基炔基、磷酸烷基、磷酸烯基或磷酸炔基。上述基团和环的组合也可存在于AA靶向化合物中。

[00183]本发明的一个方面为具有式I的AA靶向剂-接头缀合物：

L-[AA靶向剂](I)

其中[AA靶向剂]物AA靶向剂肽。

[00184]在式I化合物中接头部分L可连接在AA靶向剂的氨基末端、羧基末端或任何氨基酸侧链。在某些实施方案中，L连接在AA靶向剂的羧基末端。在某些其它实施方案中，L连接在AA靶向剂的氨基末端。在又另外的实施方案中，L连接在亲核或亲电侧链。在与亲电侧链连接的情况下，L应具有易于与亲电侧链发生共价反应的亲核基团。示例性的亲电侧链为Asp和Glu。示例性的亲核侧链为Cys、Lys、Ser、Thr和Tyr。在与亲核侧链连接的情况下，L应包含易于与亲核侧链发生共价反应的亲电基团。在另一实施方案中，亲核氨基酸加在AA靶向剂的羧基末端或氨基末端，接头L与该附加氨基酸的侧链共价连接。在某些实施方案中，Lys加在AA靶向剂的氨基末端。在某些其它实施方案中，Lys加在AA靶向剂的羧基末端。

[00185]因此，在包含R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)为基础的AA靶向剂的实施方案中，通过与i)D、E、C、K、S、T和Y的侧链或ii)氨基或羧基末端相连而形成的示例性的式I化合物包括：

Sar(L)-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³
Sar(L)-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³	R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr(L)-Nva-Ile-Arg-Pro-R³
R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro(L)	R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr(L)-Nva-Ile-Arg-Pro-R³

[00186]类似地，在包含以R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ED NO：4)为基础的AA靶向剂的实施方案中，通过与i)D、E、C、K、S、T和Y侧链或ii)氨基或羧基末端相连的示例性的式I化合物包括：

Sar(L)-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R³
Sar(L)-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R³	R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr(L)-Lys-Ile-Arg-Pro-R³
R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys(L)-Ile-Arg-Pro-R³	R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr(L)-Lys-Ile-Arg-Pro-R³
R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys(L)-Ile-Arg-Pro-R³	R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro(L)

[00187]在式I化合物中，L为具有式-X-Y-Z的接头部分，其中：

X为与包含AA靶向剂的一个残基连接的生物学相容的聚合物或嵌段共聚物；

Y为任选存在的包含至少一个环结构的识别基团；和

Z为能与抗体结合位点侧链共价连接的反应性基团。

[00188]在式I化合物的一些实施方案中，X为：

-R²²-P-R²--或-R²²P-R²¹-P′-R²³-

其中：

P和P′独立选自聚氧化亚烷基氧化物如聚氧化乙烯、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟乙基酯、聚甲基丙烯酸羟乙基酯和聚丙烯酰胺；在聚合物主链或侧链上具有胺基的聚胺如聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸和聚组氨酸；非肽类聚胺如聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲基氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亚胺)；季胺聚合物如聚(氯化N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰氨基丙基三甲基氯化铵)；蛋白聚糖如硫酸软骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸软骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸软骨素-B；多肽如聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚谷氨酰胺；天然或合成多糖如壳聚糖、羟乙基纤维素；和脂质；

选择R²¹、R²²和R²³以使X的主链的长度保持约200个原子或更少。

[00189]在式I化合物的一些实施方案中，R²²为-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(S)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-NR^b-(CH₂)_v-或-(CH₂)_u-P(O)(OR^b)-O-(CH₂)_v-，其中u和v各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。

[00190]在式I化合物的又另外的实施方案中，R²²为-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-或-(CH₂)_u-NR^b-(CH₂)_v。在又另外的实施方案中，R²²为-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-。

[00191]在式I化合物的一些实施方案中，R²¹和R²³各自独立为-(CH₂)_s、-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-C(O)-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_r-C(S)-NR^b-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-C(O)-NR^b-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-NR^b-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-、-(CH₂)_rS(O)_0-2-(CH₂)_s-、-(CH₂)_r-S(O)_0-2-NR^b-(CH₂)_s-或-(CH₂)_r-P(O)(OR^b)-O-(CH₂)_s，其中r、s、和v各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。

[00192]在又另外的实施方案中，R²¹和R²³各自独立为-(CH₂)_s、-(CH₂)_r-C(O)-(CH₂)_s、-(CH₂)_r-C(O)-O-(CH₂)_s、-(CH₂)_r-C(O)-NR^b-(CH₂)_s-或-(CH₂)_r-NR^b-(CH₂)_s和-(CH₂)_r-C(O)-NR^b-(CH₂)_s-。

[00193]在又另外的实施方案中，R²¹和R²³各自独立具有下面的结构：

或

或

或

或

其中p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44或45；w、r和s各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；且Rb在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。

[00194]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中H¹和H¹’在每次出现时独立为N、O、S或CH₂；r和s各自独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t′各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。

[00195]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中H¹和H¹’在每次出现时独立为N、O、S或CH₂；r和s各自独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t′各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3- ₇环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。

[00196]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00197]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00198]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00199]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00200]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中H¹和H¹’在每次出现时独立为N、O、S或CH₂；r和s各自独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；t和t’各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。

[00201]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中v和w各自独立为1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在这些实施方案的某些中，v为1、2或3，w为1、2或3、且R^b为氢。

[00202]在式I的某些实施方案中，L为具有式-X-Y-Z的接头部分，

其中：

X与包含AA靶向剂的一个残基连接，其任选被-R²²-[CH₂-CH₂-O]_t-R²³-、-R²²-环烷基-R²³-、-R²²-芳基-R²³-或-R²²-杂环基-R²³-取代，其中；R²²和R²³各自独立为共价键、-O-、-S-、-NR^b-、取代或未取代的直链或支链C_1-50亚烷基、取代或未取代的直链或支链C_1-50亚杂烷基、取代或未取代的直链或支链C_2-50亚烯基或取代或未取代的C_2-50亚杂烯基；

R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基；

t为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44、45、46、47、48、49或50；

R²²和R²³的大小为使X的主链长度保持约200个原子或更少；

Y为任选存在的包含至少一个环结构的识别基团；和

Z为能与抗体结合位点侧链共价连接的反应性基团。在式I化合物的一些实施方案中，如果t＞1或如果-X为-R²²-环烷基-R²³-、-R²²-芳基-R²³-或-R²²-杂环基-R²³-，则Y存在。

[00203]在式I化合物的一些实施方案中，X为：

-R²²-[CH₂-CH₂-O]_t-R²³-，

其中：

R²²为-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(S)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-S(O)_0·2-NR^b-(CH₂)_v-或-(CH₂)_u-P(O)(OR^b)-O-(CH₂)_v；

u和v各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且t为0-50。

R²³具有下面的结构：

或

其中：

p为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、32、43、44或45；

w和r各自独立为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；

s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；和

R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基；

t、u、w、p、v、r和s的值为使X的主链的长度保持约200个原子或更少。

[00204]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下式：

其中选择v、t、w和p的值以使X的主链的长度小于200个原子，或者小于100个原子，或者小于75个原子，或者小于50个原子，或者小于25个原子或小于15个原子。

[00205]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中选择v、t、r和s的值以使X的主链的长度小于200个原子，或者小于100个原子，或者小于75个原子，或者小于50个原子，或者小于25个原子或小于15个原子。

[00206]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度小于200个原子，或者小于100个原子，或者小于75个原子，或者小于50个原子，或者小于25个原子或小于15个原子。

[00207]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度小于200个原子，或者小于100个原子，或者小于75个原子，或者小于50个原子，或者小于25个原子或小于15个原子。

[00208]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00209]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00210]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00211]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00212]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00213]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00214]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00215]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00216]在其中L具式-X-Y-Z的具式I的化合物中，环结构Y包括饱和、不饱和和芳香性碳环，以及饱和、不饱和和芳香性杂环。该环结构可为单-、二-、或多环并巴库稠合和未稠合的环。另外，该环结构任选被本领域众所周知的官能团取代，所述官能团包括但不限于卤素、氧代、-OH、-CHO、-COOH、-NO₂、-CN、-NH₂、脒、胍、羟胺、-C(O)NH₂、仲和叔酰胺(secondary and tertiary amides)、磺酰胺、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺烷基、磺烯基、磺炔基、磷酸烷基、磷酸烯基和磷酸炔基。

[00217]在具式I的化合物的一些实施方案中，环结构Y具有任选取代的结构：

或

其中a、b、c、d和e各自独立为碳或氮；f为碳、氮、氧或硫；Y在具有足够化合价的任何两个环位置独立与X和Z相连；a、b、c、d、e或f中不超过4个同时为氮。

[00218]在构成环结构的原子上的任何开放化合价可被氢或其它取代基或通过与X和Z的共价连接而被满足。例如，如果b为碳，则其化合价可被氢、取代基如卤素、与X共价连接或与Z共价连接而满足。在一些实施方案中，a、b、c、d和e各自为碳，而在另外的实施方案中，a、c、d和f各自为碳。在另外的实施方案中，a、b、c、d或e中至少一个为氮，在又另外的实施方案中，f为氧或硫，在再另外的实施方案中，环结构Y为未取代的。在某些实施方案中，Y为苯基。

[00219]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为1、2、3、4或5；w为1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些其它实施方案中，v为1、2或3且w为1、2或3。在又另外的实施方案中，v为1或2且w为1或2。

[00220]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中H¹和H¹’各自独立为N、O、S或CH₂；r和s各自独立为1、2、3、4或5；且t和t′各自独立为0、1、2、3、4或5。在这些实施方案的某些中，H¹和H¹’各自独立为O或CH₂；r和s各自独立为1或2；且t和t’各自独立为0或1。

[00221]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中H¹和H¹’各自独立为N、O、S或CH₂；r和s各自独立为1、2、3、4或5；t和t′各自独立为0、1、2、3、4或5、且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在这些实施方案的某些中，H¹和H¹’各自独立为O或CH₂；r和s各自独立为1或2；且t和t’各自独立为0或1。

[00222]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中H¹和H¹’各自独立为N、O、S或CH₂；r和s各自独立为1、2、3、4或5；t和t′各自独立为0、1、2、3、4或5，且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在这些实施方案的某些中，H¹和H¹’各自独立为O或CH₂；r和s各自独立为1或2；且t和t′各自独立为0或1。

[00223]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

[00224]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中H¹和H¹’各自独立为N，O，S或CH₂；r和s各自独立为1，2，3，4或5；t和t’各自独立为0、1、2、3、4或5，且R^b在每次出现时独立为氢，取代或未取代的C_1-10烷基，取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在这些实施方案的某些中，H¹和H¹’各自独立为O或CH₂；r和s各自独立为1或2；且t和t’各自独立为0或1。

[00225]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中H¹和H¹’各自独立为N、O、S或CH₂；r和s各自独立为1、2、3、4或5；t和t’各自独立为0、12、3、4或5、且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在这些实施方案的某些中，H¹和H¹’各自独立为O或CH₂；r和s各自独立为1或2；且t和t’各自独立为0或1。

[00226]在式I化合物的某些实施方案中，X具有下面的结构：

其中H¹和H¹’各自独立为N、O、S或CH₂；r和s各自独立为1、2、3、4或5；且t和t’各自独立为0、1、2、3、4或5。在这些实施方案的某些中，H¹和H¹’各自独立为O或CH₂；r和s各自独立为1或2；且t和t’各自独立为0或1。

[00227]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5、且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3- ₇环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；且p为3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，w为1；且p为1或2。

[00228]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；且s为3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；且s为1或2。

[00229]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；且p为3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1或2；w为1；且p为1或2。

[00230]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢，取代或未取代的C_1-10烷基，取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；且s为3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1、2或3；r为1；且s为1或2。

[00231]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢，取代或未取代的C_1-10烷基，取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；且p为3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1或2；w为1；且p为1或2。

[00232]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；且s为3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1、2或3，r为1；且s为1或2。

[00233]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

[00234]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的CM_o烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；且s为3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1、2或3，r为1；且s为1或2。

[00235]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

[00236]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；且s为3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1、2或3，r为1；且s为1或2。

[00237]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的Ci_-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；且p为3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1或2；w为1；且p为1或2。

[00238]在式I化合物的某些实施方案中，X-Y具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的Ci-io烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；且s为3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1、2或3，r为1；且s为1或2。

[00239]在其中L具式-X-Y-Z的具式I的化合物中，反应性基团Z包含可与抗体结合位点的氨基酸形成共价键的部分。例如，Z为取代烷基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂环基或取代杂环基烷基，其中至少一个取代基为1，3-二酮部分、酰基β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酐、α-卤代乙酰胺、胺、酰肼或环氧化物。在一些这样的实施方案中，Z为取代烷基。

[00240]Z可为形成可逆或不可逆共价键的基团。在一些实施方案中，可用二酮Z基团如图8中所示的基团形成可逆共价键。因此，结构A-C可与抗体结合位点中的反应性亲核基团(如赖氨酸或半胱氨酸侧链)形成可逆共价键。图8的结构A-C中的R′₁、R′₂、R′₃和R₄表示取代基，所述取代基可为C、H、N、O、P、S、卤素(F、Cl、Br、I)或其盐。这些取代基还可包括以下基团：如烷基、烯基、炔基、氧代烷基、氧代烯基、氧代炔基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、磺烷基、磺烯基或磺炔基、磷酸烷基、磷酸烯基、磷酸炔基。R′₂和R′₃还可形成环结构，如在结构B和C中所示例。图8中的X可为杂原子。其它可形成可逆共价键的Z基团包括脒、亚胺和包括在图8的结构G内的其它反应性基团。图9包括可形成可逆共价键的其它接头反应性基团的结构，如结构B、G、H，且当X不是离去基团时，还包括E和F。

[00241]可与抗体结合位点形成不可逆共价键的Z反应性基团包括图8的结构D-G(如当G为亚氨化物(imidate)时)和图9的结构A、C和D。当X为离去基团时，图9的结构E和F也可形成不可逆共价键。这样的结构有利于靶向剂-接头与抗体结合位点的反应性亲核基团的不可逆连接。

[00242]在另外的这样的实施方案中，Z为1，3-二酮部分。在又另外的这样的实施方案中，Z为被1，3-二酮部分取代的烷基。在某些实施方案中，Z具有下面的结构：

其中q＝0-5。在某些其它实施方案中，Z具有下面的结构：

[00243]用于AA靶向化合物并用于制备AA靶向剂-接头化合物的一个接头包括象Z那样的1，3-二酮反应性基团。在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为1或2。

[00244]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为2或3。

[00245]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为1或2。

[00246]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为1或2。

[00247]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00248]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-io烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为2或3。

[00249]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为1或2。

[00250]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为1或2。

[00251]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为2或3。

[00252]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、5或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为1或2。

[00253]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、5或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为1或2。

[00254]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、5或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为2或3。

[00255]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00256]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；R_b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为1或2。

[00257]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为2或3。

[00258]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00259]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、5或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为1或2.

[00260]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00261]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00262]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00263]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7-环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为2或3。

[00264]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、5或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0- ₆烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为1或2。

[00265]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00266]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、5或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为2或3。

[00267]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在又一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为1或2。

[00268]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00269]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00270]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00271]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00272]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00273]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、4或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在又另外的实施方案中，u为0或1；v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为1或2。

[00274]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00275]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00276]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，u为0、1、2、3、5或5；v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，u为0或1；v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为1或2。

[00277]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00278]在式I的某些实施方案中，L具有下面的结构：

[00279]本文所用″AA₁-AA₂--AA_n″是指AA靶向剂，其中″AA₁″为从N-末端测定的AA靶向剂序列中的第一氨基酸，″AA₂″为从N-末端测定的AA靶向剂序列中的第二氨基酸，″AA_n″从N-末端测定的AA靶向剂序列中的第n个氨基酸。

[00280]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为1、2、3、4或5；w为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为1、2或3；w为1、2或3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为1或2；w为1或2；且q为1或2。

[00281]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为1、2、3、4或5；w为1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为1、2或3；w为1、2或3；且q为0、1、2、3。在一些实施方案中，v为1或2；w为1或2；且q为2或3。

[00282]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为1、2、3、4或5；w为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为1、2或3；w为1、2或3；且q为0、1、2、3。在一些实施方案中，v为1或2；w为1或2；且q为2或3。

[00283]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00284]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为1或2.

[00285]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；且q为0、1、2或3。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；且p为3，在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为2或3。

[00286]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00287]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00288]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为2或3。

[00289]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的Ci_-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为1或2。

[00290]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00291]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为2或3。

[00292]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00293]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00294]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00295]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00296]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00297]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00298]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为1或2。

[00299]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00300]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为2或3。

[00301]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00302]式I化合物的基些实施方案具有下面的结构：

[00303]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00304]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为O₃1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为1或2。

[00305]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00306]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00307]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00308]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00309]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00310]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00311]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00312]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00313]本文所用是指AA靶向剂，本中″AA₁″为从N-末端测定的AA靶向剂序列的第一氨基酸，″AA₂″为从N-末端测定的AA靶向剂序列的第二氨基酸，″AA_n″为从N-末端测定的AA靶向剂序列的第n个氨基酸。所述靶向剂在从N-末端测定的任意位置m+1处还包含Lys残基。应了解除了与AA靶向剂主体上的Lys侧链连接外，也有可能与AA靶向剂N-末端或C-末端上的Lys侧链连接。

[00314]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00315]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00316]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00317]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00318]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00319]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为2或3.

[00320]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00321]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00322]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00323]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00324]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00325]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00326]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00327]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00328]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00329]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00330]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00331]式I化合物的某些实施方案具有下面的结构：

[00332]将AA靶向化合物给予具有免疫能力的个体可导致抗缀合物的抗体产生。这样的抗体可针对可变区，包括抗体独特型，以及靶向剂或任何用于使靶向剂与抗体缀合的接头。通过本领域众所周知的方法如通过将以长链聚乙二醇(PEG)为基础的间隔物等与AA靶向化合物连接，可降低AA靶向化合物的免疫原性。已知长链PEG和其它聚合物具有掩蔽外来表位，导致显示外来表位的治疗蛋白的免疫原性降低(N.V.Katre，J.Immunol.144：209-213(1990)；G.E.Franciset al.，Iht.J.Hematol.68：1-18(1998)。或者，或另外，被给予抗体-AA靶向剂缀合物的个体可被给予免疫抑制剂如环孢菌素A、抗-CD3抗体等。

[00333]在一个实施方案中，AA靶向化合物由式II所示，并包括其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药和药学可接受盐。

抗体-L′-[AA靶向剂](II)

[00334]在式II化合物中，[AA靶向剂]如在式I中所定义。L′是具-X-Y-Z′-式的连接抗体与靶向剂的接头部分。在式II化合物中，X和Y如式I中所定义，抗体为本文所定义的抗体。图10和11分别示例了抗体结合位点的反应性亲核侧链与图8和9中示例的Z部分的加成机制。

[00335]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00336]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00337]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00338]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00339]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00340]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00341]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00342]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链.

[00343]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00344]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00345]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00346]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链.

[00347]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00348]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00349]在某些实施方案中，其中抗体为醛缩酶催化抗体，Z′-抗体具有下面的结构：

其中HN-抗体是指带有氨基的抗体结合位点中的任意侧链。

[00350]在具式II的化合物中，Z′为包含共价键和0-20个碳原子的连接抗体的连接部分。下面显示了其中接头具有二酮部分作为反应性基团与抗体结合位点的赖氨酸残基的侧链氨基连接的情况。所示的抗体为二价，标出了每个结合位点的反应性氨基酸侧链。

[00351]下面显示的另一实施方案为其中接头具有β内酰胺部分作为反应性基团与抗体结合位点中的赖氨酸残基的侧链氨基连接的情况。所示的抗体为二价，标出了每个结合位点的反应性氨基酸侧链。

[00352]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；p为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；p为1或2；且q为2或3。

[00353]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00354]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；且p为1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；且p为3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；且p为1或2。

[00355]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为1、2、3、4或5；w为1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-η环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为1、2或3；w为1、2或3；且q为0、1、2、3。在一些实施方案中，v为1或2；w为1或2；且q为1或2。

[00356]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00357]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为1、2、3、4或5；w为1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为1、2或3；且w为1、2或3。在一些实施方案中，v为1或2且w为1或2。

[00358]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3，且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为1或2。

[00359]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3，且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为2或3。

[00360]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00361]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00362]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00363]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3- ₇环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；且p为3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；且p为1或2。

[00364]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00365]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00366]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00367]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00368]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00369]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00370]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3，且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为1或2。

[00371]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3，且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为2或3。

[00372]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；且s为3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；且s为1或2。

[00373]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00374]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00375]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00376]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00377]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00378]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00379]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00380]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00381]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00382]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00383]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00384]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；且s为3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；且s为1或2.

[00385]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00386]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00387]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t为1、2、3、4、5或6；w为1、2、3、4或5；p为1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3- ₇环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基～C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1；且p为3。在一些实施方案中，v为0；t为1或2；w为1；且p为1或2。

[00388]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00389]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、4或5；t is I、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2或3；且R^b为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为2或3。

[00390]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00391]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00392]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00393]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00394]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00395]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00396]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00397]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00398]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00399]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00400]式II的某些实施方案具有下面的结构：

在这些实施方案的某些中，v为0、1、2、3、A或5；t为1、2、3、4、5或6；r为1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。在某些实施方案中，v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为0、1、2或3。在一些实施方案中，v为0；t为1、2或3，r为1；s为1或2；且q为1或2。

[00401]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00402]式II的某些实施方案具有下面的结构：

[00403]或者，所述接头可具有胺或酰肼作为反应性基团，抗体可被设计为具有二酮部分。采用本领域众所周知的技术，非天然的包含二酮的氨基酸可容易地与抗体结合位点结合；在酵母菌和细菌中已可生产包含非天然氨基酸的蛋白。参见如J.W.Chin et al.、Science301：964-966(2003)；L.Wang et al.、Science 292：498-500(2001)；J.W.Chin et al.、J.Am.Chem.Soc.124：9026-9027(2002)；L.Wang、et al.、J.Am.Chem.Soc.124：1836-1837(2002)；J.W.Chin and P.G.Schultz、Chembiochem.3：1135-1137(2002)；J.W.Chin et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99：11020-11024(2002)；L.Wang and P.G.Schultz、Chem.Commun.(1)：1-11(2002)；Z.Zhang et al.、Angew.Chem.hit.Ed.Engl.41：2840-2842(2002)；L.Wang、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.100：56-61(2003)。因此，例如，将包含二酮部分的非天然氨基酸插入到酿酒酵母(yeast Saccharomyces cerevisiae)中需要向包含特定密码子、tRNA和氨基酰基-tRNA合成酶(aa RS)的蛋白生物合成器中添加新的成分。例如，可如J.W.Chin et al.，Science 301：964-966(2003)中所报道，使用得自大肠杆菌的琥珀抑制子酪氨酰-tRNA合成酶(TyrRS)-tRNA_CUA对。琥珀密码子用于编码令人感兴趣的非天然氨基酸。然后可建立突变TyrRS和tRNA_CUA文库，并选择其中TyrRS将令人感兴趣的非天然氨基酸如包含二酮的氨基酸装在tRNA_CUA上的aaRS-tRNA_CUA对。然后，可通过克隆和表达包含在一个或多个抗体结合位点中的琥珀密码子的基因来生产插入有包含二酮的氨基酸的抗体。

[00404]在式II化合物的一些实施方案中，所述抗体为全长抗体。在另外的实施方案中，所述抗体为Fab、Fab′、F(ab′)₂、Fv、VH、VL或scFv。在某些实施方案中，所述抗体为人抗体、人源化抗体或嵌合人抗体。在某些实施方案中，所述抗体为催化抗体。在一个实施方案中，所述抗体为包含人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体恒定区的人源化型的鼠38c2。在另一实施方案中，抗体为包含鼠38c2的可变区和人IgG、IgA、IgM、IgD或IgE抗体的恒定区的嵌合抗体。

[00405]在一些情况下，两种或多种AA靶向剂可与单独的全长二价抗体连接。如下面的式III所示：

抗体[-L′-[AA靶向剂]]₂(III)

还提供了其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药和药学可接受盐。

[00406]在式III化合物中，[AA靶向剂]、L′和抗体各自如式II化合物所定义。

[00407]通过将本文所述的靶向剂-接头化合物共价连接于多价抗体的结合位点，还可容易地合成靶向化合物如式II的化合物。例如，可用0.5当量的醛缩酶抗体如h38C2 IgG1孵育其中接头包含二酮反应部分的AA靶向剂接头缀合物，得到AA靶向化合物。或者，可通过将本文所述的AA靶向剂-接头化合物共价连接于二价抗体的各个结合位点来生产如式III的AA靶向化合物。

使用AA靶向化合物的方法

[00408]本发明的一个方面提供了在体内调节血小板反应蛋白活性的方法，所述方法包括给予患者有效量的本文所述的AA靶向化合物。

本发明还提供了治疗患者血管生成异常或血管生成介导的病症的方法。所述方法包括给予患者治疗有效量的本文描述的AA靶向化合物。本文所用的血管生成介导的病症为由血管生成活性异常引起的病症或其中调节血管生成活性具有治疗效果的病症。可被治疗的疾病和病症包括癌症、关节炎、牛皮癣、与感染或外科手术相关的眼部血管生成、黄斑变性或糖尿病视网膜病。特别地，治疗癌症的方法包括治疗以下癌症：乳腺、结肠、肺、咽、喉咽、食管、胃、胰、肝、膀胱和胆管、小肠、尿道、磁性生殖道、雄性生殖道、内分泌腺和皮肤；血管瘤；黑素瘤；肉瘤；脑、神经、眼和髓膜的肿瘤；白血病；或淋巴瘤的方法。

药用组合物和给药方法

[00409]本发明的另一方面提供了AA靶向化合物的药用组合物。AA靶向化合物可与药学可接受载体混合形成用于单独或与一种或多种其它治疗形式联合给予细胞或患者的药用组合物。

[00410]所制备的药用组合物通常与其计划的给药途径的相适应。本领域的熟练技术人员应了解药物介质和组合物的适当的制备方法的选择取决于所计划的用途和给药方式。给药途径的实例包括胃肠外(如静脉内、肌内、髓内、皮下)、口腔(如吸入、食入)、鼻内、透皮、(如表皮)、透粘膜以及直肠给药。AA靶向化合物的给药途径还可包括鞘内、直接心室内和腹膜内给药。AA靶向化合物还可以通过将制剂直接注射，或通过输注AA靶向化合物与输注基质如生理盐水、D5W、乳酸盐林格溶液或其他常用输注介质的混合物进行。

[00411]AA靶向化合物还可用本领域已知技术给予。优选将药物配制成系统制剂给予。配制和给药技术见″Remington′s PharmaceuticalSciences，″18^th Ed.，1990，Mack Publishing Co.，Easton，PA。就注射而言，AA靶向化合物可配制成水溶液、乳液或混悬液。AA靶向化合物优选配制成包含生理相容性缓冲剂如柠檬酸盐、乙酸盐、组氨酸或磷酸盐的水溶液。必要时，这类制剂也可含有各种渗透调节剂、增溶剂和/或稳定剂(如盐如氯化钠或糖如蔗糖、甘露糖，以及海藻糖或蛋白如白蛋白或氨基酸如甘氨酸和组氨酸或表面活性剂如多山梨醇(吐温)或共溶剂如乙醇、聚乙二醇和丙二醇。

[00412]药用组合物可含有的制剂材料包括：调节、保持或维持组合物如pH、摩尔渗透压、粘度、澄清、颜色、等渗性、气味、无菌、稳定性、溶出或释放速率、吸收或渗透的材料。合适的制剂材料包括但不限于：氨基酸(如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(如抗坏血酸、亚硫酸钠或)；缓冲剂(如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐、其他有机酸、螯合剂[如乙二胺四乙酸]；溶剂合物(甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(如甘露醇或山梨醇)；悬浮剂；表面活性剂或润湿剂(如普朗尼克、PEG、脱水山梨醇酯、多山梨醇如吐温20、吐温80、triton、氨丁三醇、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊)；稳定增强剂(蔗糖或山梨醇)；渗透增强剂(如碱金属卤化物(优选氯化钠或氯化钾、甘露醇、山梨醇)；递送载体；稀释剂；赋形剂和/或药用辅料。(Remington′s PharmaceuticalSciences，18th Edition，A.R.Gennaro，ed.，Mack Publishing Company，1990)。

[00413]当考虑使用胃肠外给药时，药用组合物可为无热源、胃肠外可接受水溶液形式，溶液中包含溶于药学可接受载体中的AA靶向化合物。一种胃肠外注射的载体是无菌蒸馏水，在其中AA靶向化合物被配制成无菌等渗溶液。另一种制剂可涉及AA靶向化合物与一种物质，如可注射微球、生物降解颗粒、聚合物(聚乳酸、聚乙醇酸)、珠或脂质体的制剂，用以控释或缓释可通过储库型注射剂给药的产品。也可使用透明质酸，其可提高循环中的持续时间。其他合适的导入所需分子的手段包括植入型给药装置。

[00414]另一方面，适于胃肠外给药的药物制剂可配制成水溶液，优选配制于生理学相容的缓冲液如Hanks′液、Ringer′s液或胜利缓冲盐溶液中。水性注射悬浮液可含有提高混悬液粘度的物质，如羧甲基、山梨醇或右旋糖酐。合适的亲脂溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。非脂质聚阳离子氨基聚合物也可用于给药。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增溶剂，使制剂成为具有高浓度的溶液。

[00415]用于体内给药的药用组合物通常必须无菌。可通过无菌过滤膜过滤来完成。当组合物是冻干制剂时，用该方法的灭菌可在冻干前或冻干并重新溶解后进行。胃肠外给药组合物可以冻干或溶液形式储存。此外，胃肠外组合物通常置于具有无菌存取通道的容器中，例如具有皮下注射针头可穿透的塞子的静脉内溶液包或管。

[00416]药用组合物一经配制，就可储存于无菌管中作为溶液、混悬液、凝胶、乳剂、固体或脱水或冻干粉。这类制剂储存形式可以是即用形式或给药前重新溶解形式(如冻干形式)。

[00417]一种实施方案涉及产生单剂量给药单位的药盒。该药盒可各自含有装有AA靶向化合物的第一容器盒装有水性制剂的第二容器。也包含于本发明范围内的是含有单和多室预填充注射器的药盒。

[00418]在治疗患有具部分生血管性疾病性质的哺乳动物包括人的疾病时，给予治疗有效量的AA靶向化合物或其药学可接受衍生物。给药频率取决于所用AA靶向化合物的药代动力学参数。通常，持续给予该组合物直到剂量达到所需效果。因此，该组合物可随时间推移以单剂量或多剂量(相同或不同浓度/剂量)给予，或通过连续输注给予。给药途径和频率以及剂量可根据个体间差异进行变动，并可易于用标准技术建立。合适的剂量可通过常规方法进一步精确。合适的剂量可由本领域技术人员使用合适的剂量效应数据开发。

[00419]合适的剂量和治疗方案使活性化合物的量足以产生治疗和/或预防疗效。这种效应可通过建立改善的临床结果加以监测(如减少治疗患者相对于未治疗患者的靶区域的血管数量、见效肿瘤大小或体积)。通常，合适的剂量是指，给予上述药物时，能够促进抗生血管响应和/或相对于基准或未治疗水平提高10％-50％。

[00420]在一些实施方案中，本发明组合物的最有效给药模式和给药方案取决于疾病的严重性和时程、患者的健康状况和对治疗的反应，以及主治医生的判断。因此，本发明组合物的剂量应根据患者个体边增加边观察。化合物有效剂量范围为约0.1ug至约40mg每公斤每天。AA靶向化合物可作为日静脉输注剂给予，从约0.1mg/kg体重至约15mg/kg体重。相应的，一个实施方案提供的剂量为约0.5mg/kg体重。另一个实施方案提供的剂量为约0.75mg/kg体重。另一个实施方案提供的剂量为约1.0mg/kg体重。另一个实施方案提供的剂量为约2.5mg/kg体重。另一个实施方案提供的剂量为约5mg/kg体重。另一个实施方案提供的剂量为约10.0mg/kg体重。另一个实施方案提供的剂量为约15.0mg/kg体重。AA靶向化合物或其药学可接受衍生物的给药间隔应为约每天一次至每周两次，或为约每周一次至每月一次。在一个实施方案中，AA靶向化合物或其药学可接受衍生物的给药剂量要达到约.002mg/ml-30mg/ml的血浆峰值浓度。这可通过无菌注射适当剂型的给药成分的溶液达到(任何本领域已知的合适制剂溶液都可使用)。理想的血液水平可通过连续输注AA靶向化合物来维持，用确认有效的分析方法检测血浆水平确定。

[00421]一种给予个体AA靶向化合物的方法包括给予个体AA靶向剂-接头缀合物并使其与体内合适抗体的结合位点形成共价化合物。体内形成的AA靶向化合物的抗体部分可在给予靶向剂-接头缀合物之前、同时或之后给予个体。如所讨论，AA靶向剂可包括接头/反应性部分，或抗体结合位点可经适当修饰以共价连接于靶向剂。此外，抗体可存在于用适当的免疫原免疫后的个体的循环中。例如，催化抗体可通过用缀合于载体蛋白的活性中间体免疫产生。见R.A.Lerner and CF.Barbas 3^rd，Acta Chem.Scand.50：672-678(1996)。特别是，醛缩酶催化抗体可通过给予连接于二酮部分的钉形贝血蓝蛋白产生，见P.Wirsching et al.，Science 270：1775-1782(1995)(评论于J.Wagner et al.，Science 270：1797-1800(1995))。

[00422]本发明还提供了在组织和细胞中显现或定位血小板反应蛋白受体或抗血管生成靶(即AA-靶向剂受体)的方法。在一个实施方案中，进行组织活检以检测AA靶向剂的存在。在另一个实施方案中，患者的新血管形成可通过给予患者AA靶向剂或包括检测标记的化合物来成像。术语“检测标记”是指可给予体内并随后可检测的任何分子。示例性的检测标记包括放射标记和荧光分子。示例性的放射标记包括铟-111、锝-99、碳-11和碳-13。荧光分子包括但不限于荧光素、别藻蓝蛋白、藻红蛋白、若丹明和得克萨斯红。

联合治疗

[00423]肿瘤内的脉管系统通常发生活性血管生成，导致支持肿瘤生长的新血管连续形成。这类心血管生成性血管不同于成熟脉管系统之处在于，新血管形成性脉管系统表达独特的内皮细胞表面标志，包括α_vβ₃整合素(Brooks，Cell 79：1157-1164(1994)；WO 95/14714，Int.Filing Date Nov.22，1994)生血管生长因子受体(Mustonen and Alitalo，J.Cell Biol.129：895-898(1995)；Lappi，Semin.Cancer Biol.6：279-288(1995))。

[00424]本发明还包括给予一种或多种与一种或多种抗癌药联用的AA靶向剂，各自根据该治疗药的合适方案给予。联合治疗的各组分可同时或非同时给予。术语“同时给予”和“同时给药”包括基本上同时给予一种或多种AA靶向化合物和一种其他抗癌药。

[00425]术语“非同时给予”包括在不同时间、以任何次序给药，无论是否交叉。其中包括但不限于与联合治疗的其他组分序贯治疗(如治疗前、治疗后或交叉治疗)，以及交替给药或一种组分长期给药而其他药物断续给药的治疗方案。各组分可在相同或独立的组合物中给予，并可以相同或不同的途径给予。

[00426]与AA靶向化合物联用的合适的抗癌药及其组合列于表4-6。

表4：已批准的肿瘤学药物和适应症

通用名	商品名	适应症	公司
通用名	商品名	适应症	公司	阿地白介素	Proleukin	治疗成人转移性肾细胞癌(转移性RCC)和成人黑素瘤	Chiron Corp
阿仑单抗	Campath	治疗已用烷化剂治疗的患者和氟达拉滨治疗失败的患者的B-细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)	Millennium andILEX Partners，LP	阿地白介素	Proleukin	治疗成人转移性肾细胞癌(转移性RCC)和成人黑素瘤	Chiron Corp
阿仑单抗	Campath	治疗已用烷化剂治疗的患者和氟达拉滨治疗失败的患者的B-细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)	Millennium andILEX Partners，LP	阿利维A酸	Panretin	局部治疗患有AIDS相关性Kaposi’s肉瘤的患者的表皮损伤	LigandPharmaceuticals
别嘌醇	Zyloprim	治疗患有白血病、淋巴瘤和恶性实体瘤的接受肿瘤治疗引起血清和尿中尿酸水平升高的患者和无法忍受口服治疗的患者	GlaxoSmithKline	阿利维A酸	Panretin	局部治疗患有AIDS相关性Kaposi’s肉瘤的患者的表皮损伤	LigandPharmaceuticals
别嘌醇	Zyloprim	治疗患有白血病、淋巴瘤和恶性实体瘤的接受肿瘤治疗引起血清和尿中尿酸水平升高的患者和无法忍受口服治疗的患者	GlaxoSmithKline	帕洛诺司琼	Aloxi	治疗恶心	MGIPharmaceuticals
六甲密胺	Hexalen	患持续性或复发性卵巢癌的患者用顺铂一线治疗后的单药物缓解治疗和/或以烷化剂为基础的联合治疗	US Bioscience	帕洛诺司琼	Aloxi	治疗恶心	MGIPharmaceuticals
六甲密胺	Hexalen	患持续性或复发性卵巢癌的患者用顺铂一线治疗后的单药物缓解治疗和/或以烷化剂为基础的联合治疗	US Bioscience	氨磷汀	Ethyol	降低患有晚期卵巢癌的患者的与重复给予顺铂有关的累积性肾毒性	US Bioscience
氨磷汀	Ethyol	在非小细胞肺癌中降低铂的毒性	US Bioscience	氨磷汀	Ethyol	降低患有晚期卵巢癌的患者的与重复给予顺铂有关的累积性肾毒性	US Bioscience
氨磷汀	Ethyol	在非小细胞肺癌中降低铂的毒性	US Bioscience	氨磷汀	Ethyol	减少其中辐射部位基本上包括腮腺部分的头和颈部癌症放射后的口干症	US Bioscience
阿那曲唑	Arimidex	辅助治疗绝经后女性的激素受体阳性早期的乳腺癌	AstraZeneca	氨磷汀	Ethyol	减少其中辐射部位基本上包括腮腺部分的头和颈部癌症放射后的口干症	US Bioscience
阿那曲唑	Arimidex	辅助治疗绝经后女性的激素受体阳性早期的乳腺癌	AstraZeneca	阿那曲唑	Arimidex	治疗用他莫昔芬治疗后疾病有发展的绝经后女性的晚期乳腺癌	AstraZenecaPharmaceuticals
阿那曲唑	Arimidex	用于一线治疗绝经后女性的激素受体阳性或激素受体未知的局部晚期或转移性乳腺癌	AstraZenecaPharmaceuticals	阿那曲唑	Arimidex	治疗用他莫昔芬治疗后疾病有发展的绝经后女性的晚期乳腺癌	AstraZenecaPharmaceuticals
阿那曲唑	Arimidex	用于一线治疗绝经后女性的激素受体阳性或激素受体未知的局部晚期或转移性乳腺癌	AstraZenecaPharmaceuticals	奈拉滨	Arranon	用于治疗T细胞急性成淋巴细胞白血病	GlaxoSmithKline
三氧化二砷	Trisenox	二线治疗用ATRA和蒽环类抗生素治疗后的复发或顽固性APL	Cell Therapeutic	奈拉滨	Arranon	用于治疗T细胞急性成淋巴细胞白血病	GlaxoSmithKline
三氧化二砷	Trisenox	二线治疗用ATRA和蒽环类抗生素治疗后的复发或顽固性APL	Cell Therapeutic	天冬酰胺酶	Elspar	治疗患者的急性淋巴细胞白	Merck&CO，Inc

		血病。该药主要与其它化疗药物联合可有效诱导缓解儿科患者的疾病
		血病。该药主要与其它化疗药物联合可有效诱导缓解儿科患者的疾病		贝伐单抗	Avastin	治疗转移性结肠直肠癌	Genentech
贝沙罗汀胶囊	Targretin	口服胶囊治疗至少一次先前的全身治疗失败的患者的皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤表现	LigandPharmaceuticals	贝伐单抗	Avastin	治疗转移性结肠直肠癌	Genentech
贝沙罗汀胶囊	Targretin	口服胶囊治疗至少一次先前的全身治疗失败的患者的皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤表现	LigandPharmaceuticals	贝沙罗汀凝胶	Targretin	局部治疗至少一次先前的全身治疗失败的患者的皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤表现	LigandPharmaceuticals
博来霉素	Blenoxane	治疗下面的肿瘤的缓解药物：鳞状细胞癌(头和颈部包括口、舌、扁桃体、鼻咽、口咽、窦。腭、唇、颊粘膜、龈、会厌；皮肤、喉、阴茎、宫颈和阴户)，淋巴瘤(Hodgkin’s病，非Hodgkin’s淋巴瘤)，睾丸癌(原细胞、绒毛膜癌和畸胎癌)。	Bristol-MyersSquibb	贝沙罗汀凝胶	Targretin	局部治疗至少一次先前的全身治疗失败的患者的皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤表现	LigandPharmaceuticals
博来霉素	Blenoxane		Bristol-MyersSquibb	博来霉素	Blenoxane	治疗恶性胸腔积液(MPE)和预防复发性胸腔积液的硬化剂(Sclerosing agent)	Bristol-MyersSquibb
注射用白消安	Busulfex	对慢性髓细胞性白血病进行异基因造血祖细胞移植之前联合环磷酰胺进行预处理	Orphan MedicalInc.	博来霉素	Blenoxane	治疗恶性胸腔积液(MPE)和预防复发性胸腔积液的硬化剂(Sclerosing agent)	Bristol-MyersSquibb
注射用白消安	Busulfex	对慢性髓细胞性白血病进行异基因造血祖细胞移植之前联合环磷酰胺进行预处理	Orphan MedicalInc.	口服白消安	Myleran	慢性髓细胞性白血病的缓解治疗	GlaxoSmithKline
卡普睾酮	Methosarb	合成雄激素，用于治疗雄激素敏感性癌症	Pharmacia&Upjohn Company	口服白消安	Myleran	慢性髓细胞性白血病的缓解治疗	GlaxoSmithKline
卡普睾酮	Methosarb	合成雄激素，用于治疗雄激素敏感性癌症	Pharmacia&Upjohn Company	卡培他滨	Xeloda	治疗对紫杉醇和包含蒽环类抗生素的化疗耐药或对紫杉醇耐药和对进一步的蒽环类抗生素治疗禁忌的患者如已接受累积剂量为400mg/m2的多柔比星和多柔比星等效剂的惠者的转移性乳腺癌	Roche
卡培他滨	Xeloda	优选对只用氟嘧啶治疗的转移性结肠直肠癌患者进行初始治疗。与5-FU/LV单药物治疗相比，联合化疗存活率有所提高。尚未证明用Xeloda单药物治疗比用5-FU/LV单	Roche	卡培他滨	Xeloda		Roche

		药物治疗的存活率优势
		药物治疗的存活率优势		卡培他滨	Xeloda	与多西紫杉醇联合治疗用包含蒽环类抗生素的化疗剂治疗失败的患者的转移性乳腺癌	Roche
卡铂	Paraplatin	治疗患者化疗后复发的卵巢癌，包括以前用顺铂治疗的患者	Bristol-MyersSquibb	卡培他滨	Xeloda	与多西紫杉醇联合治疗用包含蒽环类抗生素的化疗剂治疗失败的患者的转移性乳腺癌	Roche
卡铂	Paraplatin	治疗患者化疗后复发的卵巢癌，包括以前用顺铂治疗的患者	Bristol-MyersSquibb	卡铂	Paraplatin	晚期卵巢癌与其它已批准化疗药的初始化疗	Bristol-MyersSquibb
卡莫司汀	BCNU，BiCNU	单药物缓解治疗或与其它已批准的化疗剂在确定的联合疗法中治疗下面的疾病：脑肿瘤(成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、星形细胞瘤、)室管膜细胞瘤和转移性脑瘤)；多发性骨髓瘤；Hodgkin’s病；和非Hodgkin’s淋巴瘤。	Bristol-MyersSquibb	卡铂	Paraplatin	晚期卵巢癌与其它已批准化疗药的初始化疗	Bristol-MyersSquibb
卡莫司汀	BCNU，BiCNU		Bristol-MyersSquibb	卡莫司汀与聚苯丙生20植入剂	Giladel Wafer	用于手术外以延长患复发性多形性成胶质细胞瘤需手术的患者的生存期	GuilfordPharmaceuticalsInc.
塞来考昔	Celebrex	减少患有罕见遗传性家族性先瘤息肉病的患者的息肉数目	Searle	卡莫司汀与聚苯丙生20植入剂	Giladel Wafer	用于手术外以延长患复发性多形性成胶质细胞瘤需手术的患者的生存期	GuilfordPharmaceuticalsInc.
塞来考昔	Celebrex	减少患有罕见遗传性家族性先瘤息肉病的患者的息肉数目	Searle	西妥昔单抗	Erbitux	治疗EGFR表达性转移性结肠直肠癌
苯丁酸氮芥	Leukeran	慢性淋巴细胞白血病-缓解治疗	GlaxoSmithKline	西妥昔单抗	Erbitux	治疗EGFR表达性转移性结肠直肠癌
苯丁酸氮芥	Leukeran	慢性淋巴细胞白血病-缓解治疗	GlaxoSmithKline	苯丁酸氮芥	Leukeran	治疗CLL或成人无痛NHL	GlaxoSmithKline
顺铂	Platinol	转移睾丸癌-在与其它已批准化疗药的确定的联合疗法中，用于治疗已接受适当的手术和/或放射治疗程序的患有转移性睾丸癌的患者。确定的联合疗法包括顺铂、博来霉素和长春碱	Bristol-MyersSquibb	苯丁酸氮芥	Leukeran	治疗CLL或成人无痛NHL	GlaxoSmithKline
顺铂	Platinol		Bristol-MyersSquibb	顺铂	Platinol	转移性卵巢癌-在与其它已批准化疗药的确定的联合疗法中，用于治疗已接受适当的手术和/或放射治疗程序的患有转移性卵巢癌的患者。确定的联合疗法包括顺铂和多柔比星。顺铂单独使用可用	Bristol-MyersSquibb

		于以前未接受过顺铂治疗对标准化疗抵抗的转移性卵巢癌患者的二线治疗
		于以前未接受过顺铂治疗对标准化疗抵抗的转移性卵巢癌患者的二线治疗		顺铂	Platinol	不再接受局部治疗如手术和/或放射治疗的膀胱移行细胞癌	Bristol-MyersSquibb
克拉屈滨	Leustatin，2-CdA	治疗活性毛细胞性白血病	R.W.JohnsonPharmaceuticalResearch Institute	顺铂	Platinol	不再接受局部治疗如手术和/或放射治疗的膀胱移行细胞癌	Bristol-MyersSquibb
克拉屈滨	Leustatin，2-CdA	治疗活性毛细胞性白血病	R.W.JohnsonPharmaceuticalResearch Institute	Clofarabine	Clolar	治疗急性成淋巴细胞白血病	Genzyme
环磷酰胺	Cytoxan，Neosar	治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和CLL。	Bristol-MyersSquibb	Clofarabine	Clolar	治疗急性成淋巴细胞白血病	Genzyme
环磷酰胺	Cytoxan，Neosar	治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和CLL。	Bristol-MyersSquibb	阿糖胞苷	Cytosar-U	治疗AML	Pharmacia&Upjohn Company
阿糖胞苷脂质体	DepoCyt	淋巴瘤脑膜炎的膜内治疗	SkyePharmaceuticals	阿糖胞苷	Cytosar-U	治疗AML	Pharmacia&Upjohn Company
阿糖胞苷脂质体	DepoCyt	淋巴瘤脑膜炎的膜内治疗	SkyePharmaceuticals	达卡巴嗪	DTIC-Dome	治疗黑素瘤和Hodgkin’s淋巴瘤	Bayer
放线菌素D，actinomycinD	Cosmegan	治疗儿童白血病	Merck	达卡巴嗪	DTIC-Dome	治疗黑素瘤和Hodgkin’s淋巴瘤	Bayer
放线菌素D，actinomycinD	Cosmegan	治疗儿童白血病	Merck	Darbepoetinα	Aranesp	治疗与慢性肾衰竭相关的贫血	Amgen，Inc.
Darbepoetinα	Aranesp	用于治疗患非骨髓样恶性肿瘤的患者的贫血，其中贫血是由于给予化疗药物的并发结果	Amgen，Inc.	Darbepoetinα	Aranesp	治疗与慢性肾衰竭相关的贫血	Amgen，Inc.
Darbepoetinα	Aranesp	用于治疗患非骨髓样恶性肿瘤的患者的贫血，其中贫血是由于给予化疗药物的并发结果	Amgen，Inc.	柔红霉素脂质体	DanuoXome	对晚期HIV相关性Kaposi’s肉瘤的一线细胞毒性治疗	Nexstar，Inc.
柔红霉素，daunomycin	Daunorubicin	成人髓细胞性白血病、单核细胞性白血病和红白血病，诱导缓解儿童和成人的急性淋巴细胞性白血病	Bedford Labs’	柔红霉素脂质体	DanuoXome	对晚期HIV相关性Kaposi’s肉瘤的一线细胞毒性治疗	Nexstar，Inc.
柔红霉素，daunomycin	Daunorubicin	成人髓细胞性白血病、单核细胞性白血病和红白血病，诱导缓解儿童和成人的急性淋巴细胞性白血病	Bedford Labs’	柔红霉素，daunomycin	Cerubidine	与已批准的抗癌药物联合用于诱导缓解成人ALL	Wyeth Ayerst
Danileukindiftitox	Ontak	治疗其恶性细胞表达IL-2受体的CD25组分的患有持续性或复发性皮肤T细胞淋巴瘤的患者	Seragen，Inc.	柔红霉素，daunomycin	Cerubidine	与已批准的抗癌药物联合用于诱导缓解成人ALL	Wyeth Ayerst
Danileukindiftitox	Ontak	治疗其恶性细胞表达IL-2受体的CD25组分的患有持续性或复发性皮肤T细胞淋巴瘤的患者	Seragen，Inc.	右雷佐生	Zinecard	预防与给予多柔比星有关的心肌病	Pharmacia&Upjohn Company
右雷佐生	Zinecard	用于降低患有转移性乳腺癌已接受的多柔比星累积剂量为300mg/m2和将继续接受多	Pharmacia&Upjohn Company	右雷佐生	Zinecard	预防与给予多柔比星有关的心肌病	Pharmacia&Upjohn Company

		柔比星治疗以控制肿瘤的女性的与给予多柔比星有关的心肌病的发病率和严重性
		柔比星治疗以控制肿瘤的女性的与给予多柔比星有关的心肌病的发病率和严重性		多西紫杉醇	Taxotere	治疗患有在蒽环类抗生素为基础的治疗中又发展的或在蒽环类抗生素为基础的辅助治疗中复发的局部晚期或转移性乳腺癌的患者	AventisPharmaceutical
多西紫杉醇	Taxotere	用于治疗在蒽环类抗生素为基础的治疗中又发展的或在蒽环类抗生素为基础的辅助治疗中复发的局部晚期或转移性乳腺癌	AventisPharmaceutical	多西紫杉醇	Taxotere	治疗患有在蒽环类抗生素为基础的治疗中又发展的或在蒽环类抗生素为基础的辅助治疗中复发的局部晚期或转移性乳腺癌的患者	AventisPharmaceutical
多西紫杉醇	Taxotere	用于治疗在蒽环类抗生素为基础的治疗中又发展的或在蒽环类抗生素为基础的辅助治疗中复发的局部晚期或转移性乳腺癌	AventisPharmaceutical	多西紫杉醇	Taxotere	用于先前用铂为基础的化疗失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌	AventisPharmaceutical
多西紫杉醇	Taxotere		AventisPharmaceutical	多西紫杉醇	Taxotere	用于先前用铂为基础的化疗失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌	AventisPharmaceutical
多西紫杉醇	Taxotere		AventisPharmaceutical	多西紫杉醇	Taxotere	与顺铂联和用于治疗先前为此疾病未接受过化疗的患有不能切除的、局部晚期的或转移性非小细胞肺癌的患者	AventisPharmaceutical
多柔比星	AdriamycinPFS Injectionintravenousinjection	抗生素类抗肿瘤药物	Pharmacia&Upjohn Company	多西紫杉醇	Taxotere	与顺铂联和用于治疗先前为此疾病未接受过化疗的患有不能切除的、局部晚期的或转移性非小细胞肺癌的患者	AventisPharmaceutical
多柔比星	AdriamycinPFS Injectionintravenousinjection	抗生素类抗肿瘤药物	Pharmacia&Upjohn Company	多柔比星脂质体	Doxil	治疗以前的联合治疗后又有发展或对所述治疗不耐受的患者的AIDS相关性Kaposi’s肉瘤	SequusPharmaceuticals，Inc.
多柔比星脂质体	Doxil	治疗患有对紫杉醇和铂为基础的疗法抵抗的患者的转移性卵巢癌	SequusPharmaceuticals，Inc.	多柔比星脂质体	Doxil	治疗以前的联合治疗后又有发展或对所述治疗不耐受的患者的AIDS相关性Kaposi’s肉瘤	SequusPharmaceuticals，Inc.
多柔比星脂质体	Doxil	治疗患有对紫杉醇和铂为基础的疗法抵抗的患者的转移性卵巢癌	SequusPharmaceuticals，Inc.	屈他雄酮丙酸酯	Dromostanolone	合成的雄激素，用于雄激素敏感性癌症	Eli Lilly
Eliott’sB溶液	Eliott’s B溶液	用于膜内给予甲氨蝶呤钠和阿糖胞苷的稀释剂，预防或治疗脑膜白血病或淋巴细胞性淋巴瘤	Orphan Medical，Inc.	屈他雄酮丙酸酯	Dromostanolone	合成的雄激素，用于雄激素敏感性癌症	Eli Lilly
Eliott’sB溶液	Eliott’s B溶液	用于膜内给予甲氨蝶呤钠和阿糖胞苷的稀释剂，预防或治疗脑膜白血病或淋巴细胞性淋巴瘤	Orphan Medical，Inc.	重组人红细胞生成素α/β	Epogen	治疗贫血	Amgen，Inc.
Erlotinib	Tarceva	治疗晚期转移性非小细胞肺癌	OSIPharmaceuticals	重组人红细胞生成素α/β	Epogen	治疗贫血	Amgen，Inc.

奥佐米星		治疗第一次复发在60岁或以上的患者的和无法接受细胞毒性化疗的白血病患者
奥佐米星		治疗第一次复发在60岁或以上的患者的和无法接受细胞毒性化疗的白血病患者		醋酸戈舍瑞林	Zoladex植入剂	绝经期前和绝经期后的女性的晚期乳腺癌的缓解治疗	AstraZenecaPharmaceuticals
醋酸戈舍瑞林	Zoladex	用于治疗前列腺癌	AstraZenecaPharmaceuticals	醋酸戈舍瑞林	Zoladex植入剂	绝经期前和绝经期后的女性的晚期乳腺癌的缓解治疗	AstraZenecaPharmaceuticals
醋酸戈舍瑞林	Zoladex	用于治疗前列腺癌	AstraZenecaPharmaceuticals	羟基脲	Hydrea	减少镰状细胞性贫血对输血的需要	Bristol-MyersSquibb
Ibritumomabtiuxetan	Zevalin	治疗患有复发性或难治性低级的、滤泡性、转化性B细胞非Hodgkin′s淋巴瘤	IDECPharmaceuticalsCorp.	羟基脲	Hydrea	减少镰状细胞性贫血对输血的需要	Bristol-MyersSquibb
Ibritumomabtiuxetan	Zevalin	治疗患有复发性或难治性低级的、滤泡性、转化性B细胞非Hodgkin′s淋巴瘤	IDECPharmaceuticalsCorp.	伊达比星	Idamycin	与其它已批准的抗白血病药物联合治疗急性髓细胞样白血病	Adria Laboratories
伊达比星	Idamycin	与其它已批准的抗白血病药物联合治疗成人急性非淋巴细胞性白血病	Pharmacia&Upjohn Company	伊达比星	Idamycin	与其它已批准的抗白血病药物联合治疗急性髓细胞样白血病	Adria Laboratories
伊达比星	Idamycin	与其它已批准的抗白血病药物联合治疗成人急性非淋巴细胞性白血病	Pharmacia&Upjohn Company	异环磷酰胺	IFEX	当与某些其它已批准的抗肿瘤药联用时，对生殖细胞睾丸癌进行三线化疗	Bristol-MyersSquibb
甲磺酸伊马替尼	Gleevec	慢性髓细胞性白血病的初始治疗	Novartis	异环磷酰胺	IFEX	当与某些其它已批准的抗肿瘤药联用时，对生殖细胞睾丸癌进行三线化疗	Bristol-MyersSquibb
甲磺酸伊马替尼	Gleevec	慢性髓细胞性白血病的初始治疗	Novartis	甲磺酸伊马替尼	Gleevac	治疗转移性或不能切除的恶性胃肠道间质瘤	Novartis
甲磺酸伊马替尼	Gleevec	新近诊断出的Ph+慢性髓细胞性白血病(CML)的初始治疗	Novartis	甲磺酸伊马替尼	Gleevac	治疗转移性或不能切除的恶性胃肠道间质瘤	Novartis
甲磺酸伊马替尼	Gleevec	新近诊断出的Ph+慢性髓细胞性白血病(CML)的初始治疗	Novartis	干扰素α-2a	Roferon-A	治疗成人患者的慢性丙型肝炎、毛细胞性白血病、AIDS-相关性Kaposi’s肉瘤和治疗最低限度被预治疗(诊断在1年内)的患者的慢性期、费城染色体(Ph)阳性慢性髓细胞性白血病(CML)	Hoffmann-LaRoche Inc.
干扰素α-2b	Intron	注射用重组干扰素α-2b用于18岁或以上患有恶性黑色素瘤的患者手术治疗后无疾病但在术后56天内具有高度的全身复发风险的患者的辅助治疗。注射用重组干扰素α-2b与包含蒽环类抗生素的联合疗法一起用于对18岁或以上的患者的临床侵袭性滤泡性非	Schering Corp.	干扰素α-2a	Roferon-A		Hoffmann-LaRoche Inc.

		Hodgkin′s淋巴瘤的初始治疗。注射用重组干扰素α-2b用于18岁或以上的患者的涉及生殖器和肛周区域的外面的尖锐湿疣的局部治疗。注射用重组干扰素α-2b用于治疗18岁或以上患者的毛细胞性白血病。注射用重组干扰素α-2b用于治疗治疗18岁或以上患者的AIDS相关性Kaposi’s肉瘤。没有全身症状的患者、患局限性淋巴结病的患者和CD4细胞计数表明具有相对完整免疫系统的患者对INTRON A应答的可能性较高。
				伊立替康	Camptosar	治疗在用5-FU为基础的治疗后复发或有发展的转移性结肠直肠癌患者	Pharmacia&Upjohn Company
来曲唑	Femara	一线治疗绝经后女性的激素受体阳性或激素受体未知的局部晚期或转移性乳腺癌	Novartis	伊立替康	Camptosar	治疗在用5-FU为基础的治疗后复发或有发展的转移性结肠直肠癌患者	Pharmacia&Upjohn Company
来曲唑	Femara	一线治疗绝经后女性的激素受体阳性或激素受体未知的局部晚期或转移性乳腺癌	Novartis	来曲唑	Femara	用于治疗绝经后女性的早期乳腺癌	Novartis
亚叶酸	Wellcovorin，Leucovorinl	亚叶酸钙与5-氟尿嘧啶联合用于在对患晚期结肠直肠癌的患者的缓解治疗中延长生存期	ImmunexCorporation	来曲唑	Femara	用于治疗绝经后女性的早期乳腺癌	Novartis
亚叶酸	Wellcovorin，Leucovorinl	亚叶酸钙与5-氟尿嘧啶联合用于在对患晚期结肠直肠癌的患者的缓解治疗中延长生存期	ImmunexCorporation	亚叶酸	Leucovorin	与氟尿嘧啶联合用于在对患晚期结肠直肠癌的患者的缓解治疗中延长生存期	Lederlelaboratories
左旋咪唑	Ergamisol	与5-氟尿嘧啶联合用于对患Dukes’C期结肠癌的患者的手术切除后的辅助治疗	Janssen ResearchFoundation	亚叶酸	Leucovorin	与氟尿嘧啶联合用于在对患晚期结肠直肠癌的患者的缓解治疗中延长生存期	Lederlelaboratories
左旋咪唑	Ergamisol	与5-氟尿嘧啶联合用于对患Dukes’C期结肠癌的患者的手术切除后的辅助治疗	Janssen ResearchFoundation	洛莫司汀，CCNU	CeeNu	为烷化剂，用于治疗脑瘤和NHL	Bristol-MyersSquibb
Meclorethamine，氮芥	Mustargen	用于治疗淋巴瘤。	Merck	洛莫司汀，CCNU	CeeNu	为烷化剂，用于治疗脑瘤和NHL	Bristol-MyersSquibb
Meclorethamine，氮芥	Mustargen	用于治疗淋巴瘤。	Merck	醋酸甲地孕酮	Megace	为合成的孕酮，用于治疗雌激素敏感性癌症。	Bristol-MyersSquibb
美法仑，L-PAM	Alkeran	全身给药用于不适合口服治疗的患多发性骨髓瘤的患者的缓解治疗。	GlaxoSmithKline	醋酸甲地孕酮	Megace	为合成的孕酮，用于治疗雌激素敏感性癌症。	Bristol-MyersSquibb

巯嘌呤，6-MP	Purinethol	用于诱导缓解和维持治疗急性淋巴性白血病。	GlaxoSmithKline
巯嘌呤，6-MP	Purinethol	用于诱导缓解和维持治疗急性淋巴性白血病。	GlaxoSmithKline	美司钠	Mesnex	预防异环磷酰胺诱导的出血性膀胱炎。	Asta Medica
甲氨蝶呤	Methotrexate	用于治疗乳腺癌、头和颈部癌、肺癌、血癌、骨癌和淋巴癌，和子宫中的肿瘤。	LaderleLaboratories	美司钠	Mesnex	预防异环磷酰胺诱导的出血性膀胱炎。	Asta Medica
甲氨蝶呤	Methotrexate	用于治疗乳腺癌、头和颈部癌、肺癌、血癌、骨癌和淋巴癌，和子宫中的肿瘤。	LaderleLaboratories	甲氧沙林	Uvadex	与UVAR光分离置换系统(Photopheresis system)一起用于对其它形式的治疗无反应的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的皮肤表现的缓解治疗。	Therakos
MitromycinC	Mitozytrex	在已证明的联合疗法中与其它已批准的化疗药物治疗胃或胰腺的弥散性腺癌以及当其它用药方式失败时用作缓解治疗	Supergen	甲氧沙林	Uvadex		Therakos
MitromycinC	Mitozytrex	在已证明的联合疗法中与其它已批准的化疗药物治疗胃或胰腺的弥散性腺癌以及当其它用药方式失败时用作缓解治疗	Supergen	米托坦	Lysodren	用于治疗肾上腺癌	Bristol-MyersSquibb
米托蒽醌	Novantrone	与皮质激素联合用于对患晚期激素抵抗性前列腺癌患者的初始治疗	ImmunexCorporation	米托坦	Lysodren	用于治疗肾上腺癌	Bristol-MyersSquibb
米托蒽醌	Novantrone	与皮质激素联合用于对患晚期激素抵抗性前列腺癌患者的初始治疗	ImmunexCorporation	米托蒽醌	Novantrone	与其它已批准的药物用于急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)的初始治疗	LaderleLaboratories
苯丙酸诺龙	Durabolin-509	用于减轻绝经后女性不能做手术治疗的转移性乳腺癌	Organon	米托蒽醌	Novantrone	与其它已批准的药物用于急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)的初始治疗	LaderleLaboratories
苯丙酸诺龙	Durabolin-509	用于减轻绝经后女性不能做手术治疗的转移性乳腺癌	Organon	诺非单抗(Nofetumomab)	Verluma	为与^99mTc连接的单克隆抗体Fab片段。可辨别患小细胞肺癌(SCLC)的患者的晚期疾病。	B ochringerIngelherm PharmaKG(以前为Dr.Karl ThomaeGmbH)
奥普瑞白介素	Neumega	用于预防严重血小板减少症和减少患非骨髓样恶性肿瘤的成人患者进行骨髓抑制剂化疗后具有高度严重血小板减少症风险的患者对血小板输注的需要	GeneticsInstitute，Inc.	诺非单抗(Nofetumomab)	Verluma	为与^99mTc连接的单克隆抗体Fab片段。可辨别患小细胞肺癌(SCLC)的患者的晚期疾病。	B ochringerIngelherm PharmaKG(以前为Dr.Karl ThomaeGmbH)
奥普瑞白介素	Neumega		GeneticsInstitute，Inc.	奥沙利铂	Eloxatin	与输注5-FU/LV联合治疗用大丸剂5-FU/LV和伊立替康联合一线治疗完成后6个月内又复发或发展的患转移性结肠或直肠癌的患者	S anofi Synthelabo
紫杉醇	Paxene	一线药物或随后的化疗失败	Baker Norton药	奥沙利铂	Eloxatin		S anofi Synthelabo

		后治疗重度艾滋相关卡波西肉瘤	厂
		后治疗重度艾滋相关卡波西肉瘤	厂	紫杉醇	Taxol	一线药物或随后的化疗失败后治疗卵巢癌转移的患者联合治疗转移瘤或辅助化疗6个月内复发后治疗乳腺癌。前述疗法应已包括蒽二胺，除非临床上禁忌最初治疗或随后的化疗卵巢转移瘤失败后的新给药方案用于艾滋相关卡波西肉瘤的二线疗法联用顺铂治疗重度卵巢癌的一线疗法联用顺铂，用于不适用外科和/或放疗患者的非小细胞肺癌的一线治疗用于节-阳性乳腺癌的辅助治疗，序贯给予标准含多柔比星的联合治疗具3小时融合的卵巢癌的一线治疗	Bristol-myerssquibb
氨羟二磷酸二钠	Aredia	与标准抗癌治疗联用治疗乳腺癌的骨质疏松性骨转移	诺华	紫杉醇	Taxol		Bristol-myerssquibb
氨羟二磷酸二钠	Aredia	与标准抗癌治疗联用治疗乳腺癌的骨质疏松性骨转移	诺华	培加酶	Adagen(牛培加酶)	酶替代疗法，治疗腺苷脱氨酶缺陷导致的严重并发免疫缺陷患者	Enzon
培加帕酶	Oncaspar	PEG培加帕酶，用于ALL的治疗	Enzon，inc	培加酶	Adagen(牛培加酶)	酶替代疗法，治疗腺苷脱氨酶缺陷导致的严重并发免疫缺陷患者	Enzon
培加帕酶	Oncaspar	PEG培加帕酶，用于ALL的治疗	Enzon，inc	PEG非格斯亭	Neulasta	非格斯亭适用于降低感染率，由热性中性白细胞减少症证实，用于患接受髓抑制性抗癌药的非髓性恶性肿瘤，伴随临床高发热性中性白细胞的患者	安进
培美曲塞	Alimta	治疗恶性胸膜转移瘤	礼莱	PEG非格斯亭	Neulasta		安进
培美曲塞	Alimta	治疗恶性胸膜转移瘤	礼莱	喷司他丁	Nipent	单一药物治疗成人α干扰素难治性毛状细胞白血病	Parke-Davis药厂
溴丙哌嗪	Vercyte	用于治疗CRC	雅培	喷司他丁	Nipent	单一药物治疗成人α干扰素难治性毛状细胞白血病	Parke-Davis药厂
溴丙哌嗪	Vercyte	用于治疗CRC	雅培	普卡霉素Mithramycin	Mithracin	用于治疗睾丸癌	辉瑞
卟菲尔钠	Photofrin	用于光动力疗法(PDT)，用于缓解完全阻塞性食管癌，或部分阻塞性食管癌并且用	QLT药厂	普卡霉素Mithramycin	Mithracin	用于治疗睾丸癌	辉瑞

		ND-YAG激光疗法不能取得满意效果的患者用于光动力疗法，用于治疗微侵入性内支气管非小细胞肺癌并且不适用外科和放疗的患者用于光动力疗法，减少阻塞并缓解完全或部分阻塞内支气管非小细胞肺癌患者的综合症
				丙卡巴肼	Matulane	MOPP疗法的一种组分	Sigma Tau药厂
拉布立酶	Elitek	适于临床控制儿科患者血浆尿酸水平，该患者患有白血病、淋巴瘤和实体恶性肿瘤并接受抗癌药，预期产生肿瘤裂解并随后血浆尿酸水平升高	赛诺菲-圣德拉堡	丙卡巴肼	Matulane	MOPP疗法的一种组分	Sigma Tau药厂
拉布立酶	Elitek		赛诺菲-圣德拉堡	美华罗	Rituxan	用于治疗NHL	Genentech公司
沙格司亭	Prokine	GM-CSF用于治疗NHL、Hodgkins白血病和急性淋巴母细胞白血病	Immunex公司	美华罗	Rituxan	用于治疗NHL	Genentech公司
沙格司亭	Prokine	GM-CSF用于治疗NHL、Hodgkins白血病和急性淋巴母细胞白血病	Immunex公司	Sorafenib	Nexavar	治疗RCC	拜耳/onyx
链左星	Zanosar	抗癌药	法玛西亚-普强	Sorafenib	Nexavar	治疗RCC	拜耳/onyx
链左星	Zanosar	抗癌药	法玛西亚-普强	Talc	Slerosol	预防恶性胸膜积液症状患者的复发	Bryan
他莫昔芬	Nolvadex	单用延迟全切后乳腺癌复发以及绝经后乳腺癌(T1-3、N1、M0)妇女辅助切除用于绝经后妇女乳腺癌转移，作为卵巢切除或卵巢放疗供选疗法用于腋窝节阴性乳腺癌辅助疗法男性转移乳腺癌。	阿斯利康	Talc	Slerosol	预防恶性胸膜积液症状患者的复发	Bryan
他莫昔芬	Nolvadex		阿斯利康	替莫唑胺	Temodar	用于治疗成人难治性间变性星形细胞瘤，即含亚硝脲和甲基苄肼疗法后疾病发展的首次复发。	Scherine
替尼泊苷，VM-26	Vumon	与其它已批准抗癌药联合用于难治性儿童急性成淋巴细胞性白血病(all)患者的诱导治疗。	Bristol-myerssquibb	替莫唑胺	Temodar	用于治疗成人难治性间变性星形细胞瘤，即含亚硝脲和甲基苄肼疗法后疾病发展的首次复发。	Scherine
替尼泊苷，VM-26	Vumon	与其它已批准抗癌药联合用于难治性儿童急性成淋巴细胞性白血病(all)患者的诱导治疗。	Bristol-myerssquibb	睾内脂	Teslac	用于治疗乳腺癌。	Bristol-myerssquibb

硫鸟嘌呤，6-TG	Thioguanine	为抗代谢物，用于治疗AML、CML、CLL。	GlaxoSmithKline
硫鸟嘌呤，6-TG	Thioguanine	为抗代谢物，用于治疗AML、CML、CLL。	GlaxoSmithKline	塞替派	Thioplex	塞替派为多功能型的细胞毒性剂，在化学上和药理学上与氮芥有关。塞替派已试用于缓和各种肿瘤性疾病，具有不同的结果。但是，期对下面的肿瘤具有一致的结果：1.乳腺癌；2.卵巢腺癌；3.用于控制仅次于各种浆膜腔的弥散或局限性肿瘤性疾病的腔内积液；4.用于治疗膀胱浅表性乳头状癌。尽管目前大部分被其它治疗所取代，塞替派对其它淋巴瘤还是有效的，如淋巴肉瘤和Hodgkin’s病。	ImmunexCorporation
托泊替康	Hycamin	治疗初始化疗或后来的化疗失败的患转移性卵巢癌的患者。治疗一线化疗失败后的小细胞肺癌敏感性疾病。	GlaxoSmithKline	塞替派	Thioplex		ImmunexCorporation
托泊替康	Hycamin	治疗初始化疗或后来的化疗失败的患转移性卵巢癌的患者。治疗一线化疗失败后的小细胞肺癌敏感性疾病。	GlaxoSmithKline	托瑞米芬	Fareston	治疗绝经后女性的晚期乳腺癌。	Chiron Corp.
托西莫单抗	Bexxar	Accel.Approv.(尚未证明临床利益)。治疗对美罗华抵抗且在化疗后复发的患者的转化或未转化的CD20阳性、滤泡性、非Hodgkin’s淋巴瘤。	CorixaCorporation	托瑞米芬	Fareston	治疗绝经后女性的晚期乳腺癌。	Chiron Corp.
托西莫单抗	Bexxar		CorixaCorporation	曲妥单抗	Herceptin	单独使用用于治疗肿瘤过度表达HER2蛋白的患者和为期转移性疾病接受过一次或多次化疗方案的患者的转移性乳腺癌。	Genentech，Inc.
维A酸，ATRA	Vesanoid	诱导缓解抵抗或无法耐受以蒽环类抗生素为基础的细胞毒性化疗方案的患者的患急性早幼粒细胞白血病(APL)。	Roche	曲妥单抗	Herceptin	单独使用用于治疗肿瘤过度表达HER2蛋白的患者和为期转移性疾病接受过一次或多次化疗方案的患者的转移性乳腺癌。	Genentech，Inc.
维A酸，ATRA	Vesanoid	诱导缓解抵抗或无法耐受以蒽环类抗生素为基础的细胞毒性化疗方案的患者的患急性早幼粒细胞白血病(APL)。	Roche	乌拉莫司汀	Uracilmustard胶囊	用于治疗CML、NHL和CLL。	Roberts Labs
戊柔比星	Valstar	用于刚经历膀胱切除术可能与难以接受的发病率和死亡率有关的患膀胱的难治性原位BCG癌的患者的膀胱内治	Anthra→Medeva	乌拉莫司汀	Uracilmustard胶囊	用于治疗CML、NHL和CLL。	Roberts Labs

		疗
		疗		长春碱	Velban	为Vinca alkyloid，用于治疗多种类型的癌症。	Eli Lilly
长春新碱	Oncovin	为Vinca alkyloid，用于治疗多种类型的癌症。	Eli Lilly	长春碱	Velban	为Vinca alkyloid，用于治疗多种类型的癌症。	Eli Lilly
长春新碱	Oncovin	为Vinca alkyloid，用于治疗多种类型的癌症。	Eli Lilly	长春瑞滨	Navelbine	单独给药或与顺铂联用用于走动病人的不可切除的、晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。	GlaxoSmithKline
长春瑞滨	Navelbine	单独给药或与顺铂联用用于走动病人的不可切除的、晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。对于IV期NSCLC患者，单独用长春瑞滨或与顺铂联用。对于III期NSCLC，建议将长春瑞滨与顺铂把联用。	GlaxoSmithKline	长春瑞滨	Navelbine	单独给药或与顺铂联用用于走动病人的不可切除的、晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。	GlaxoSmithKline
长春瑞滨	Navelbine		GlaxoSmithKline	Zoledronate	Zometa	和标准抗肿瘤疗法结合用于治疗患者的多发性骨髓瘤和已证明从实体瘤转变的骨转移至少一次激素治疗后又发展的前列腺癌。	Novartis

表5：临床在研抗血管生成化合物

产品	作用机理	临床阶段	上市公司
产品	作用机理	临床阶段	上市公司	Sorafenib	抑制VEGFR2、VEGFR3、Raf激酶和PDGFRa	注册前	Bayer/Onyx
Sutent	抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、CSF-1、Fit-3和C-Kit	注册前	Pfizer	Sorafenib	抑制VEGFR2、VEGFR3、Raf激酶和PDGFRa	注册前	Bayer/Onyx
Sutent	抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、CSF-1、Fit-3和C-Kit	注册前	Pfizer	Thalomid	未知作用机理的抗血管生成化合物	III	Celgene
Revlimid	未知作用机理的抗血管生成化合物	III	Celgene	Thalomid	未知作用机理的抗血管生成化合物	III	Celgene
Revlimid	未知作用机理的抗血管生成化合物	III	Celgene	Vatalanib	抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR和C-Kit	III	Novartis/Schering
ZD-6474	抑制VEGFR2和EGFR	III	AstraZeneca	Vatalanib	抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR和C-Kit	III	Novartis/Schering
ZD-6474	抑制VEGFR2和EGFR	III	AstraZeneca	新伐司他(Neovastat)	鲨鱼软骨的液体提取物，阻滞VEGFR2并抑制MMP-1、MMP-9和MMP-12	III	Aeterna
GSK-786024	抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3	II	GlaxoSmithKline	新伐司他(Neovastat)	鲨鱼软骨的液体提取物，阻滞VEGFR2并抑制MMP-1、MMP-9和MMP-12	III	Aeterna

AEE-788	抑制EGFR、HER2和VEGFR3	II	Novartis
AEE-788	抑制EGFR、HER2和VEGFR3	II	Novartis	AG-13736	抑制VEGFR1、VEGFR2和PDGF	II	Pfizer
AMG706	抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、Ret和C-Kit	II	Amgen	AG-13736	抑制VEGFR1、VEGFR2和PDGF	II	Pfizer
AMG706	抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、Ret和C-Kit	II	Amgen	AZD-2171	抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和EGFR	II	AstraZeneca
BIBF-1120	抑制VEGFR、FGFR和PDGFR	II	BoehringerIngelheim	AZD-2171	抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和EGFR	II	AstraZeneca
BIBF-1120	抑制VEGFR、FGFR和PDGFR	II	BoehringerIngelheim	CP-547,632	抑制VEGFR1和VEGFR2	II	Pfizer/OSI Pharma
米哚妥林(Midostaurin)	抑制FLT3激酶、VEGFR2和各种PKC激酶	II	Novartis	CP-547,632	抑制VEGFR1和VEGFR2	II	Pfizer/OSI Pharma
米哚妥林(Midostaurin)	抑制FLT3激酶、VEGFR2和各种PKC激酶	II	Novartis	SU-6668	抑制VEGFR1、PDGF和FGFR	II	Pfizer/Taiho
CDP-791	抑制VEFR2	II	UCB/ImcloneSystems	SU-6668	抑制VEGFR1、PDGF和FGFR	II	Pfizer/Taiho
CDP-791	抑制VEFR2	II	UCB/ImcloneSystems	PI-88	抑制肝素酶，与VEGF、FGF1、FGF2结合并刺激TFP1的释放	II	Progen
PCK-3145	与层粘连蛋白受体和VEGFR2结合，下调MMP9的表达	II	ProcyonBiopharma	PI-88	抑制肝素酶，与VEGF、FGF1、FGF2结合并刺激TFP1的释放	II	Progen
PCK-3145	与层粘连蛋白受体和VEGFR2结合，下调MMP9的表达	II	ProcyonBiopharma	阿替莫德(Atiprimod)	抑制IL6和VEGF分泌	II	CallistoPharmaceuticals
A6	八个氨基酸、uPA衍生的肽，抑制uPAR的活性	II	AngstromPharmaceuticals	阿替莫德(Atiprimod)	抑制IL6和VEGF分泌	II	CallistoPharmaceuticals
A6	八个氨基酸、uPA衍生的肽，抑制uPAR的活性	II	AngstromPharmaceuticals	血管他丁(Angiostatin)	肽类血管抑素抑制剂，为凝固因子纤溶酶原的片段	II	AlchemgenHherapeutics
西仑吉肽(Cilengitide)	环状肽，为α-v integrin拮抗剂	II	Merck	血管他丁(Angiostatin)	肽类血管抑素抑制剂，为凝固因子纤溶酶原的片段	II	AlchemgenHherapeutics
西仑吉肽(Cilengitide)	环状肽，为α-v integrin拮抗剂	II	Merck	Enodstatin	以Collagen XVIII片段为基础的肽类血管发生抑制剂	II	AlchemgenHherapeutics
rPF4	血小板因子4的重组形式	II	Repligen ClinicalPartners	Enodstatin	以Collagen XVIII片段为基础的肽类血管发生抑制剂	II	AlchemgenHherapeutics
rPF4	血小板因子4的重组形式	II	Repligen ClinicalPartners	Vitakin	α-v-β-3ingrins的抗体拮抗剂	II	MedImmune
Volociximab	α-v-β-3ingrins的抗体拮抗剂	II	BiogenIdec/ProteinDesign Labs	Vitakin	α-v-β-3ingrins的抗体拮抗剂	II	MedImmune
Volociximab	α-v-β-3ingrins的抗体拮抗剂	II	BiogenIdec/ProteinDesign Labs	2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)	雌激素代谢物，抑制HIF1a翻译	II	EntreMed
AP-23573	抑制mTOR	II	AriadPharmaceuticals	2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)	雌激素代谢物，抑制HIF1a翻译	II	EntreMed
AP-23573	抑制mTOR	II	AriadPharmaceuticals	Cancertinib	抑制EGFR的TKI	II	Pfizer
Actirmid	Thalomid衍生物	II	Celgene	Cancertinib	抑制EGFR的TKI	II	Pfizer
Actirmid	Thalomid衍生物	II	Celgene	考布他汀(Combretastatin)A4prodrug	微管蛋白去稳定剂	II	Oxigene

Endo Tag 1	抗新血管系统(Antineovasculature)药，在带正电荷的脂质体内形成紫杉醇(Formation of paclitaxelencapsulated in positively charggedliposomes)	II	Medigene
Endo Tag 1		II	Medigene	Enzastaurin	蛋白激酶C-β抑制剂	II	Eli Lilly
Ceflatonin	诱导细胞凋亡	II	ChemGenexPharmaceuticals	Enzastaurin	蛋白激酶C-β抑制剂	II	Eli Lilly
Ceflatonin	诱导细胞凋亡	II	ChemGenexPharmaceuticals	Silipide西立匹特	水飞蓟素和磷脂酰胆碱复合物	II	Indena
INGN-241	以mda-7基因编码的IL-4为基础的基因治疗	II	IntrogenTherapeutics	Silipide西立匹特	水飞蓟素和磷脂酰胆碱复合物	II	Indena
INGN-241	以mda-7基因编码的IL-4为基础的基因治疗	II	IntrogenTherapeutics	OSI-461	抑制cGMP磷酸二酯酶	II	OSIPharmaceuticals
Patupilone	非紫杉烷微管稳定剂	II	Novartis	OSI-461	抑制cGMP磷酸二酯酶	II	OSIPharmaceuticals
Patupilone	非紫杉烷微管稳定剂	II	Novartis	角鲨胺(Squalamine)	阻滞多种血管生成辅助因子	II	Genaera
Tacedinaline	Cystostatic组蛋白脱乙酰基作用抑制剂	II	Pfizer	角鲨胺(Squalamine)	阻滞多种血管生成辅助因子	II	Genaera
Tacedinaline	Cystostatic组蛋白脱乙酰基作用抑制剂	II	Pfizer	UCN-01	丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，包括蛋白激酶C	II	NCI
UK-356202	尿激酶样纤维蛋白溶酶原激活剂	II	Pfizer	UCN-01	丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，包括蛋白激酶C	II	NCI

表6：用于抗癌的联合疗法

ABVD	多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪
ABVD	多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪	AC	多柔比星和环磷酰胺
BEP	博来霉素、依托泊苷和顺铂	AC	多柔比星和环磷酰胺
BEP	博来霉素、依托泊苷和顺铂	CAF	环磷酰胺、多柔比星和5-氟尿嘧啶(5FU)
CAV	环磷酰胺、多柔比星、长春新碱	CAF	环磷酰胺、多柔比星和5-氟尿嘧啶(5FU)
CAV	环磷酰胺、多柔比星、长春新碱	卡铂-依托泊苷	卡铂和依托泊苷
ChlVPP	苯丁酸氮芥、长春碱、丙卡巴肼和泼尼松龙	卡铂-依托泊苷	卡铂和依托泊苷
ChlVPP	苯丁酸氮芥、长春碱、丙卡巴肼和泼尼松龙	CHOP	环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙
CHOP-R	环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙和美罗华	CHOP	环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙
CHOP-R	环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙和美罗华	CMF	环磷酰胺、氨甲喋呤和5FU
CVAMP	环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和甲基泼尼松龙	CMF	环磷酰胺、氨甲喋呤和5FU
CVAMP	环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和甲基泼尼松龙	De Gramont	5FU和亚叶酸
DHAP	地塞米松、阿糖胞苷和顺铂	De Gramont	5FU和亚叶酸
DHAP	地塞米松、阿糖胞苷和顺铂	DAHP-R	地塞米松、阿糖胞苷、顺铂和美罗华
多柔比星-异环磷酰胺	多柔比星和异环磷酰胺(Ifostamide)	DAHP-R	地塞米松、阿糖胞苷、顺铂和美罗华
多柔比星-异环磷酰胺	多柔比星和异环磷酰胺(Ifostamide)	EC	表柔比星和环磷酰胺
ECF	表柔比星、环磷酰胺和5FU	EC	表柔比星和环磷酰胺
ECF	表柔比星、环磷酰胺和5FU	ECMF	表柔比星、环磷酰胺、氨甲喋呤和5FU
EEX	表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨	ECMF	表柔比星、环磷酰胺、氨甲喋呤和5FU

ECX	表柔比星、顺铂和卡培他滨
ECX	表柔比星、顺铂和卡培他滨	ESHAP	依托泊苷、甲基泼尼松龙、阿糖胞苷和顺铂
FEC	5FU、表柔比星和环磷酰胺	ESHAP	依托泊苷、甲基泼尼松龙、阿糖胞苷和顺铂
FEC	5FU、表柔比星和环磷酰胺	Gemcarbo	吉西他滨和卡铂
吉西他滨-顺铂	吉西他滨和顺铂	Gemcarbo	吉西他滨和卡铂
吉西他滨-顺铂	吉西他滨和顺铂	伊立替康-De Gramont	伊立替康、5FU和亚叶酸
MIC	丝裂霉素、异环磷酰胺(ifosamide)和顺铂	伊立替康-De Gramont	伊立替康、5FU和亚叶酸
MIC	丝裂霉素、异环磷酰胺(ifosamide)和顺铂	MM	氨甲喋呤和米托蒽醌
MMM	氨甲喋呤、丝裂霉素和米托蒽醌	MM	氨甲喋呤和米托蒽醌
MMM	氨甲喋呤、丝裂霉素和米托蒽醌	MVP	丝裂霉素、长春碱和顺铂
FOLFOX	5FU、奥沙利铂和亚叶酸	MVP	丝裂霉素、长春碱和顺铂
FOLFOX	5FU、奥沙利铂和亚叶酸	FOLFIRI	5FU、亚叶酸和伊立替康
紫杉醇-卡铂	紫杉醇和卡铂	FOLFIRI	5FU、亚叶酸和伊立替康
紫杉醇-卡铂	紫杉醇和卡铂	PmitCebo	泼尼松龙、米托蒽醌、环磷酰胺、依托泊苷、博来霉素和长春新碱
VAD	长春新碱、多柔比星和地塞米松	PmitCebo	泼尼松龙、米托蒽醌、环磷酰胺、依托泊苷、博来霉素和长春新碱
VAD	长春新碱、多柔比星和地塞米松	VAPEC-B	长春新碱、多柔比星、泼尼松龙、依托泊苷、环磷酰胺和博来霉素
长春瑞滨-顺铂	长春瑞滨和顺铂	VAPEC-B	长春新碱、多柔比星、泼尼松龙、依托泊苷、环磷酰胺和博来霉素

[00427]BAMVEC迁移分析

[00428]按照PJ.Polverini et al.，Methods Enzymol.198：440-450(1991)所述进行内皮细胞迁移。BAMVECs(牛肾上腺大血管内皮细胞，VECTechnologies，Rensselaer，NY)在含0.1％BSA的EBM(内皮基础培养基)中饥饿过夜。细胞用HBSS洗涤，用CellstripperTM(Mediatech，Herndon，VA)处理10分钟，然后用胰酶收获并重悬于含0.1％BSA的EBM中，细胞浓度为1.5×10⁶细胞/ml。接着，将细胞加入到改进的Boyden室(Nucleopore Corp)底部。将该室组装好，插入，使细胞粘附90min。将待测化合物加入到孔的顶部，孵育3-4小时。盖上膜，固定，染色，细胞迁移通过滤器。用10视野进行细胞计数(100×)。0.25％FBS(胎牛血清)(Tissue Culture Biologicals，Tulare，CA)用作阳性对照，0.1％BSA用作阴性对照。减去背景迁移，所得数据为FBS-诱导迁移百分率(％最大迁移)。

[00429]基质胶塞(Matrixgel Plug)分析

[00430]在冰上制备含100ng/ml bFGF(R&D systems)的500μl生长因子减量(reduced)质胶(BD Bioscience)，注入用异氟烷麻醉的裸鼠(每组5只)左胸区域。静脉注射待测化合物，每周两次30mg/kg。一周后，取出胶塞并照相。对比同组5只胶塞，快速冻于OTC复合模块中。用莱卡CMl 850恒冷切片机得到不同厚度的5个5μm切片。立即将切片固定于冷丙酮2分钟并风干。用抗-大鼠IG HRP检测试剂盒按照厂家提供的使用说明进行血管的CD31组化染色。所用的初级CD31抗体为大鼠IgG2a，Clone MEC 13.3(BD Pharmingen，cat#550274，)。CD31抗体稀释成1：30-50。每个胶塞的CD31阳性区域用Qimaging Micropublisher 5.0 RTV照相机(配有Nikon Eclipse 80i显微镜(20X)照相。在实验中用ImagePro 5.1软件定量使用同样大的CD31阳性区域。计算每个胶塞5个切片的总CD31阳性区域。

[00431]通过下面的实施例示例了本发明的多样性，其示例了本发明的典型的实施方案，而不是以任何方式限制权利要求或说明书。

实施例

[00432]实施例1：合成：

Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro(SEQ ID NO：1)

[00433]100μ摩尔规模的修饰肽的固相合成，采用手工固相合成、Symphony肽合成仪和Fmoc保护的Rink Amide MBHA进行。将下面被保护的氨基酸依次加到树脂上：Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Nva-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-(D-alloIle)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH和Fmoc-Sar-OH。将它们溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，依照顺序用O-苯并三唑-1-基-7N，N，N′，N′-四甲基-脲六氟磷酸盐(HBTU)和二异丙基乙基胺(DIEA)活化。用20％(WV)哌啶的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液处理20分钟除去Fmoc保护基团。在每次偶联之间，将树脂用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，用异丙醇洗涤3次。用85％TFA/5％ TIS/5％苯甲硫醚和5％苯酚将肽从树脂上裂解，然后用干冰冷却的Et₂O沉淀。

所得产物采用C₁₈柱通过反相HPLC纯化。

[00434]实施例2：合成：

Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro(SEQ ID NO：3)

[00435]100μ摩尔规模的修饰肽的固相肽合成，采用手工固相合成、Symphony肽合成仪和Fmoc保护的Rink Amide MBHA进行。将下面被保护的氨基酸依次加到树脂上：Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Nva-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-(D-allo-Ile)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH和Fmoc-Sar-OH。将它们溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，依照顺序用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基-脲六氟磷酸盐(HBTU)和二异丙基乙基胺(DIEA)活化。用20％(V/V)哌啶的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液处理20分钟，除去Fmoc保护基团。在每次偶联之间，将树脂用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，用异丙醇洗涤3次。用85％TFA/5％ TIS/5％苯甲硫醚和5％苯酚将肽从树脂上裂解，然后用干冰冷却的Et₂O沉淀。所得产物采用C₁₈柱通过反相HPLC纯化。

[00436]实施例3：合成：

Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro(SEQ ID NO：10)

[00437]100μ摩尔规模的修饰肽的固相肽合成，采用手工固相合成、Symphony肽合成仪和Fmoc保护的Rink Amide MBHA进行。将下面被保护的氨基酸依次加到树脂上：Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Nva-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-(D-allo-Ile)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Gly-OH和Fmoc-Pro-OH。将它们溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，依照顺序用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基-脲六氟磷酸盐(HBTU)和二异丙基乙基胺(DIEA)活化。用20％(V/V)哌啶的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液处理20分钟，除去Fmoc保护基团。在每次偶联之间，将树脂用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次，用异丙醇洗涤3次。用85％TFA/5％ TIS/5％苯甲硫醚和5％苯酚将肽从树脂上裂解，然后用干冰冷却的Et₂O沉淀。

所得产物采用C₁₈柱通过反相HPLC纯化。

[00438]实施例4：合成：

见图12。

[00439]实施例5：合成：

见图13。

[00440]实施例6：合成：

见图14。

[00441]实施例7：合成：

见图15。

[00442]实施例8：合成：

见图16。

[00443]实施例9：合成：

见图17。

[00444]实施例10：合成：

见图18.

[00445]实施例11：合成：

见图19。

[00446]实施例12：合成：

见图20。

[00447]实施例13：合成：

和

见图21。

[00448]实施例14：合成：

见图22。

[00449]实施例15：合成：

见图23。

[00450]实施例16：合成：

见图24。

[00451]实施例17：合成：

见图25。虽然该实施例采用实施例12的化合物，但也可充分利用实施例13的化合物。此外，虽然该实施例显示连接在N-末端，但实施例12和13化合物的左侧的游离酸也可连接在肽的任何亲核侧链。，如C、K、S、T或Y侧链。该实施例也显示，在实施例12和13化合物右侧的Fmoc保护的氨基基团通常通过酰胺键连接在识别基团Y上。

[00452]实施例18：合成：

见图26。虽然该实施例采用实施例15的化合物，但也可充分利用实施例14和16的化合物。此外，虽然该实施例显示连接在N-末端，但实施例14-16化合物左侧的游离酸也可连接在肽的任何亲核侧链上，如C、K、S、T或Y侧链。该实施例还显示，实施例14-16化合物右侧的游离酸通常通过酰胺键连接在抗体识别基团Y上。

[004S3]实施例19：合成：

3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧基羰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]乙氧基}-丙酸叔丁基酯

[00454]该标题化合物采用已报道的方法(O.Seitz and H.Kunz，J.Org.Chem.62：813-826(1997))制备。将一小块金属钠加入到四乙二醇(47.5g，244mmol)的THF(200ml)溶液中，搅拌至钠完全溶解。然后加入丙烯酸叔丁基酯(tButyl acrylate)(94g，730mmol)，在室温下继续搅拌2天。加入另一批丙烯酸叔丁基酯(94g，730mmol)，再继续搅拌2天。用几滴1N HCl中和反应混合物，减压浓缩。将残留物悬浮于水中，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发挥发物，得到粗产物，为无色液体，将其用硅胶柱纯化(42g，51％)。

[00455]实施例20：合成：

3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸

[00456]将3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-叔丁氧基羰基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁基酯(6g，18.6mmol)的苯甲醚(20ml)溶液在冰浴中冷却，加入三氟乙酸(65g)。在室温下反应3小时后，减压除去挥发物，所得残留物在乙酸乙酯(50ml)和5％碳酸氢钠溶液之间分配。用1N HCl酸化水层，用NaCl饱和，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去挥发物，得到产物，为无色液体，将其冷冻固化(3.8g，82％)。

[00457]实施例21：合成：

3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-乙基}-苯基氨甲酰基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酸

[00458]将得自实施例20的化合物(0.6g，1.8mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，在室温下加入4-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-乙基}-苯胺(0.3g，1.4mmol)，然后加入EDCI(0.28g，1.8mmol)。在室温下反应1小时后，将RM用水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发挥发物，用1-15％甲醇的二氯甲烷溶液在硅胶柱上纯化，得到胶状化合物(0.47g，32％)。

[00459]实施例22：合成：

4-{2-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-乙基}-苯胺

[00460]在烘干的干净烧瓶中装入6-(4-硝基苯基)-己烷-2，4-二酮(3.7g，15.72mmol)、无水CH₂Cl₂(20ml)，然后向烧瓶中加入二TMS乙二醇(bisTMS ethylene glycol)(38.5ml，157.3ml)，在氩气下将所得溶液在搅拌下冷至-5℃。向反应混合物中加入TMSOTf(300μl)，所得溶液在-5℃下搅拌6小时。用吡啶(10ml)猝灭反应，倒入饱和NaHCO₃溶液中。将该混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，得到黄色固体。将该固体用己烷研磨，得到自由流动的淡黄色固体(3.5g，72％)，将其溶于EtOAc(50ml)，在Parr shaker上从50psi的氢气压力下开始氢化。2小时后，通过硅藻土滤垫过滤反应物，用CH₂Cl₂/MeOH充分洗涤硅藻土，浓缩合并的有机溶液，得到标题化合物(1.46g，100％)，为油状物，静置可固化。

[00461]实施例23：合成：

4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨甲酰基]-丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(10)的合成

[00462]步骤1：6-(4-硝基苯基)-己烷-2，4-二酮(11)

[00463]向反应器(加热丙真空干燥且带有磁力搅拌棒)中加入四氢呋喃和二异丙基氨基锂(2M庚烷/苯乙烷/四氢呋喃；69.4mL，138.9mmol)。将所得溶液冷至-78℃。逐滴加入戊烷-2，4-二酮(7.13mL，69.4mmol)，将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。一次性加入4-硝基苄基溴(15.0g，69.4mmol)。将溶液从干冰/丙酮浴中取出，升至室温，搅拌16小时。将所得溶液冷至月0℃，用1M HCl猝灭反应。减压除去四氢呋喃。将粗产物置入二氯甲烷中，用1M HCl和盐水洗涤。水层再用二氯甲烷洗涤。干燥(Na₂SO₄)合并的二氯甲烷层，真空除去二氯甲烷。采用5％-15％乙酸乙酯/己烷进行梯度快速柱色谱法(FCC)，得到标题化合物(8.5g，52％；黄色固体)。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.14(d，J＝9.0Hz，2H)，δ7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，δ5.45(s，1H)，δ3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，δ2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，δ2.04(s，3H)。

[00464]步骤2：4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨甲酰基]-丁酸(12)

[00465]将200mL四氢呋喃、6-(4-硝基苯基)-己烷-2，4-二酮(8.0g，34.0mmol)和二氢吡喃-2，6-二酮(3.88g，34.0mmol)加入到反应器中。将反应器用氩气净化3次。加入约200mg钯(10wt％在活性碳上)。将反应器再次用氩气净化，通过气球导入过量的氢气。在室温下将溶液搅拌16小时。减压除去氢气，通过硅藻土过滤除去催化剂。减压除去四氢呋喃，得到标题化合物(10.5g，97％，黄色固体)。

[00466]步骤3：4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨甲酰基]-丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(10)

[00467]向反应器(加热并真空干燥且带有磁力搅拌棒)中加入4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨甲酰基]-丁酸(10.53g，33.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(3.8g，33.0mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(6.3g，33.0mmol)和二氯甲烷(250mL)。将该反应在氮气下在室温下搅拌16小时，然后用10％柠檬酸、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。减压除去二氯甲烷。用70％乙酸乙酯/己烷进行FCC，得到标题化合物(7.4g，黄色固体，54％)。¹H NMR(CDCl₃)：δ7.87(s，1H)，δ7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，δ5.46(s，1H)，δ2.89(t(&m)，J＝8.1Hz(f对于t)，7H)，δ2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，δ2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，δ2.47(t，J＝6.9Hz，2H)，δ2.21(p，J＝6.6Hz，2H)，δ2.04(s，3H)。

[00468]实施例24：合成：

3-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨甲酰基]-丁酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(20)的合成

[00469]步骤1：3-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁基酯

[00470]在0℃下将金属Na(催化剂)加入到搅拌的丙烯酸叔丁基酯(6.7mL，46mmol)和2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙醇(20.7g，138mmol)的THF(100mL)溶液中，将所得混合物搅拌过夜。除去溶剂，所得油状物溶于EtOAc(100mL)。用水(3×50mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，得到油状物，其为相应的标题化合物，可就这样用于下一步骤。(M+1)＝279。

[00471]步骤2：3-{2-[2-(2-甲苯磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁基酯

[00472]将甲苯磺酰氯(22.3g，117mmol)一次性加入到搅拌的3-{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁基酯(16.3g，58.6mmol)和吡啶60mL的(240mL)溶液中，将所得混合物搅拌过夜。用水(300mL)猝灭反应，分离有机层。用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取水层。合并的有机层用HCl(1N，100mL)、水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空除去溶剂，得到油状物，其为相应的标题化合物，可就这样用于下一步骤。(M+1)＝433。

[00473]步骤3：3-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁基酯

[00474]将NaN₃(35g，538mmol)加入到搅拌的3-{2-[2-(2-甲苯磺酰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁基酯(20g，46mmol)的DMF(150mL)溶液中，将反应混合物搅拌过夜。用水(200mL)稀释反应物，用EtOAc(4×100mL)萃取。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄.干燥。真空除去溶剂得到油状物。用柱色谱法EtO Ac/Hex(1∶4)得到油状物，其为相应的3-{2-[2-(2-叠氮基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁基酯，(M+1)＝304。将该油状物用Pd(5％在碳上)在EtOAc中在氢气(1atm.)下氢化3天。过滤除去催化剂，真空除去溶剂，得到相应于标题化合物的油状物，(M+1)＝278。

[00475]步骤4：3-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨甲酰基]-丁酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁基酯

[00476]将4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨甲酰基]-丁酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(1.5g，3.6mmol)、3-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁基酯(1.0g，3.6mmol)和DIEA(1.3μL，7.2mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，用柱色谱法EtOAc/MeOH(95∶5)纯化残留的油状物，得到标题化合物，为透明油状物，(M+1)＝579。

[00477]步骤5：3-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨甲酰基]-丁酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯

[00478]将3-{2-[2-(2-{4-[4-(3，5-二氧代-己基)-苯基氨甲酰基]-丁酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-丙酸叔丁基酯(400mg，0.692mmol)溶于TFA/CH₂Cl₂(1∶1，3mL)，所得混合物搅拌过夜。除去溶剂得到油状物，为酸中间体。将该油状物溶于含DIEA(569μL，3.09mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(119mg，1.03mmol)和EDC(197mg，1.0mmol)的CH₂Cl₂(4mL)中，所得混合物搅拌过夜。除去溶剂，用柱色谱法EtOAc/MeOH(95∶5)纯化残留的油状物，得到油状标题化合物，(M+1)＝620。

[00479]实施例25：AA靶向化合物的合成

[00480]实施例17或18的化合物可通过下面的程序与抗体38C2相连：将1mL抗体38C2在磷酸盐缓冲液(10mg/mL)的溶液加入到12μL 10mg/mL的AA靶向剂母液中，在使用前将所得混合物在室温下保持2小时。

[00481]实施例26：合成：

见图27。虽然该实施例采用实施例12的化合物，但也可充分利用实施例13的化合物。

[00482]实施例27：

[00483]C.Rader，et al.，J.MoI.Biol.332：889-899(2003)详细描述了一种制备h38c2的方法。下面详细描述了该参考文献中的结果、材料和方法。

[00484]人源化人V_κ基因DPK-9和人1_κ基因JK4用作人源化κ轻链可变域框架，人VH基因DP-47和人J_H基因JH4用作m38C2重链可变域的人源化框架。Kabat等定义的所有互补决定区(CDR)残基以及轻链和重链可变域中定义的框架残基，都从m38C2移植到人框架上。可按照小鼠mAb 33F12Fab(PDB IAXT)的晶体结构选择移植的框架残基。Fab m38c2与mAb 33F12享有可变域内92％的序列同源性和相同的CDR长度。此外，33F12和m38C2具类似的催化活性。框架残基由5个轻链内残基和7个重链内残基(图7A)组成，并包括有可能直接或间接参与m38C2催化活性的残基。其中包括m38C2的赖氨酸，Lys^H93，其位于重链的框架区3(FR3)。在小鼠mAbs33F12和38C2间保守的六个残基Ser^H35、Val^H37、Trp^H47、Trp^H103和Phe^L98，位于Lys^H93氨基的5-

半径范围内。这些残基在人源化中也保守。Lys^H93位于小鼠mAbs 33F12和38C2的高疏水性结合位点的底部。除CDR残基外，许多框架残基列于该口袋中。除此之外，Leu^L37、GIn¹⁴²、Ser^M3、Va^f85、Phe^L87、Val^H5、Ser^H40、Glu^H42、Gl/⁸⁸、He1¹⁸⁹和Thr^H94也移植到人框架上。

[00485]表达通过将人源化可变域融合到人恒定域C_κ和C_γ11，h38C2开始产生，如同表达于大肠杆菌的Fab。接着，用哺乳动物细胞中基因工程表达人IgG1的PIGG载体从h38c2Fab形成h38c2 IgG。瞬时转化的人293T细胞上清对重组蛋白A进行亲和层析，得到约1mg/L h38C2 IgG1。进行SDS-PAGE然后用考马斯亮蓝染色进行纯化。

[00486]β-二酮化合物-

β-二酮与m38c2共价加成的烯氨酮(enaminone)的UV吸收为λ_max＝318。与m38C2 IgG类似，h38C2IgG与β-二酮孵育后也显示出特征性烯氨酮吸收。作为阴性对照，重组人抗-HIV-1 gp120 mAb b12具有与h38C2相同的IgG1亚型，但不具有反应性赖氨酸，与β-二酮孵育后不表现出烯氨酮吸收。为定量对比β-二酮与m38C2和h38C2的结合，作者使用了竞争ELISA。将抗体用浓度逐渐增加的β-二酮2和3孵育，并对固定化的BSA-缀合的β-二酮1进行分析。β-二酮2的表观平衡解离常数为38μM(m38C2)和7.6μM(h38C2)，β-二酮3的为0.43μM(m38C2)和1.0μM(h38C2)，小鼠和人源化抗体表现出类似的β-二酮结合性质(图.6)。

[00487]分子建模-用相关的醛缩酶抗体的晶体结构的同源建模，以33F1 2 Fab(蛋白质数据库ID：IAXT)作为模板构建h38C2的分子模型。小鼠33F12 Fab的晶体结构在2.15

的分辨率预先确定⁴。小鼠33F12和38C2氨基酸序列用HOMOLOGY模块在INSIGHT II软件(Accelrys)内比对，确证两者高度同源。它们的相互区别之处在于两个可变域的226个氨基酸中有19个不同，它们的CDR有相同的长度。如所观察到的38C2的低分辨率晶体结构所示，除了高序列同源性之外，两者的结构表现出相当大的结构相似性。将模型中的残基进行突变以与h38C2氨基酸序列一致，侧链根据标准旋转异构体放置。然后将该模型用DISCOVER模块在INSIGHT II中用100步最小化，每个陡降最小化之后是结合的梯度最小化。

[00488]h38C2 Fab的构建-m38C2(分别为SEQ ID NO：32和33，)可变轻和重链域的序列以及人种系序列DPK-9(SEQ ID NO：36)、JK4(SEQ ID NO：38)、DP-47(SEQ ID NO：37)和JH4(SEQ ID NO：39)(VBASE；http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)的序列分别用来设计重叠寡核苷酸以合成组装人源化V_κ和V_H。序列为NXS/T的N-糖基化位点以及内部限制性位点Hindlll、Xbal、Sad、Apal和SfiI要予以避免。PCR用Expand High Fidelity PCR System(Roche MolecularSystems)进行。人源化V_κ寡核苷酸为：L侧翼有义(Rader，C，Ritter，G.，Nathan，S.，Elia，M.，Gout，L，Junbluth，A.A.，J.Biol.Chem.275：13668-13676(2000))；h38C2Ll(有义；5′-

GAGCTCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGT

AGGTGACCGCG TCACCATCACTTG-3′)(SEQ ID NO：18)；h38C2L2(反义；5′-

ATTCAGATATGGGCTGCCATAAGTGTGCAGGAGGCTCTGACTGG

AGCGGCAAGT GATGGTGACGCGGTC-3′)(SEQ ID NO：19)；h38C2L3(有义；5′

TATGGCAGCCCATATCTGAATTGGTATCTCCAGAAACCAGGCCA

GTCTCCTAAGC TCCTGATCTAT-3′)(SEQ ID NO：20)；h38C2L4(anti有义；5′-

CTGAAACGTGATGGGACACCACTGAAACGATTGGACACTTTATA

GATCAGGAGC TTAGGAGACTG-3′)(SEQ ID NO：21)；h38C2L5(有义；5′-

AGTGGTGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGTTCTGGCACAG

ATTTCACTCTCA

CCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAGTG-S1)(SEQ IDNO：22)；h38C2L6(反义；5′-

GATCTCCACCTTGGTCCCTCCGCCGAAAGTATAAGGGAGGTGG

GTGCCCTGACTA

CAGAAGTACACTGCAAAATCTTCAGGTTGCAG-3′)(SEQ ID NO：23)；L反义侧翼(C.Rader et al.，J.Biol.Chem.275：13668-13676(2000))。人源化V_H寡核苷酸为：H侧翼有义(C.Rader et al.，J.Biol.Chem.275：13668-13676(2000))；h38C2Hl(有义；5′-

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGCGGTGGCTTGGTACAGCCTG

GCGGTTCCCTGC GCCTCTCCTGTGCAGCCTCTGGCT-3′)(SEQ IDNO：24)；h38C2H2(反义；5′-

CTCCAGGCCCTTCTCTGGAGACTGGCGGACCCAGCTCATCCAAT

AGTTGCTAAAG GTGAAGCCAGAGGCTGCACAGGAGAG-3′)(SEQ ID NO：25)；h38C2H3(有义；5′-

TCTCCAGAGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGAGATTCGTCTGC

GCAGTGACAAC TACGCCACGCACTATGCAGAGTCTGTC-3′)(SEQ ID NO：26)；h38C2H4(反义；5′-

CAGATACAGCGTGTTCTTGGAATTGTCACGGGAGATGGTGAAG

CGGCCCTTGAC AGACTCTGCATAGTGCGTG-3′)(SEQ ID NO：27)；h38C2H5(有义；5′-

CAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGC

GCCGAGGACAC GGGCATTTATTACTGTAAA CG-S′)(SEQ IDNO：28)；h38C2H6(反义；5′-

TGAGGAGACGGTGACCAGGGTGCCCTGGCCCCAGTAGCTGAA

ACTGTAGAAGTA CGTTTTACAGTAATAAATGCCCGTG-3′)(SEQID NO.29)；H侧翼反义(C.Rader et al.，J.Biol.Chem.275：13668-13676(2000))。组装后，人源化V_κ和V_H分别融合于C_κ和C_γ1，所得轻链和重链片段进行融合并SfiI-克隆到噬菌粒载体pComb3X中，见(C.Rader et al，J.Biol.Chem.275：13668-13676(2000)；CF.Barbas3rd et al.，Phage Display：A laboratory manual，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor N.Y.(2001))。为富集带有正确h38C2序列的克隆，将Fab展示到噬菌体上，并通过一轮针对缀合于BSA的固定化的β-二酮(JW)的淘洗进行选择。从单克隆产生可溶性Fab，并通过ELISA用缀合于辣根过氧化物酶(Jackson ImmunoResearchLaboratories)作为第二抗体的驴抗人F(ab′)₂检测其结合固定化JW-BSA的能力。阳性克隆的轻链和重链编码序列通过DNA测序分别用引物OMPSEQ和PELSEQ(CF.Barbas 3^rd et al.，Phage Display：Alaboratory manual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring HarborN.Y.，(2001))分析，确证组装的h38C2的V_κ和VH序列。

[00489]h38C2 IgG1的构建、生产和纯化-最近描述的载体PIGG(C.Rader et al，FASEB J.，16：2000-2002(2002))用于h38C2 IgG1的哺乳动物表达。哺乳动物表达载体PIGG-h38c2见图23。9kb载体包含重链γ1和轻链K表达盒，由双向CM启动子构建体驱动。用引物PIGG-h38C2H(有义；5′-

GAGGAGGAGGAGGAGGAGCTCACTCCGAGGTGCAGCTGGTGG

AGTCTG-S′)(SEQ ID NO：30)盒GBACK(CF.Barbas 3^rd et al，PhageDisplay：A laboratory manual，Cold Spring Harbor Laboratory，ColdSpring Harbor N.Y.(2001))，将噬菌粒pComb3X中来自h38C2 Fab的VH编码序列扩增，用Sad和Apal消化并克隆到适当消化的载体PIGG中。用引物PIGG-h38C2L(有义：5′-

GAGGAGGAGGAGGAGAAGCTTGTTGCTCTGGATCTCTGGTGCC

TACGGGGAGCT CCAGATGACCCAGTCTCC-3′)(SEQ ID NO：31)和LEADB(CF.Barbas 3^rd et al，Phage Display：A laboratory manual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor N.Y.(2001))将噬菌粒pComb3X中来自h38C2 Fab的轻链编码序列扩增，用HindIII和Xbal消化并克隆到已含有h38C2重链的适当消化的载体PIGG中。中间和最终的PIGG载体构建体在大肠杆菌菌株SURE(Stratagene)中扩增，并用QIAGEN Plasmid Maxi Kit制备。用Lipofectamine2000(Invitrogen)瞬时转染293T细胞，从制备的最终PIGG载体构建体制备h38C2 IgG1。转染的细胞在GIBCO 10％超低IgG(＜0.1％)FCS(Invitrogen)在RPMI 1640(Hyclone)中保持2周。在此期间，收集培养基并更换三次。收集的培养基在重组蛋白A HiTrap柱(AmershamBiosciences)上进行亲和色谱。该纯化步骤从2300ml收集的培养基中得到2.45mg h38C2 IgG1，用Eppendorf BioPhotometer在280nm处检测光密度进行检测。在Slide-A-Lyzer 10K透析盒(Pierce)中对PBS透析后，抗体Ultrafree-15 Centrifugal Filter Device(UFV2BTK40；Millipore)浓缩至760μg/mL，通过0.2-μm Acrodisc 13MM S-200Syringe Filter(Pall)进行无菌过滤。最终的产率为2.13mg(87％)。纯化的h38C2 IgG1用非还原SDS-PAGE后经考马斯亮蓝染色确定。

[00490]烯氨酮形成-抗体(h38C2 IgG1或bl2 IgG1)加入到β-二酮2中，终浓度为25μM抗体结合位点盒125μM β-二酮。室温孵育该混合物10分钟，然后用SOFTmax Pro软件(version 3.1.2)在SpectraMaxPlus 384 UV读板器(Molecular Devices)上获得UV光谱。

[00491]结合实验-除非另有说明，所有溶液指磷酸缓冲盐溶液(pH7.4)。β-二酮2或3(50μL)的2x溶液加入到50μL抗体(h38C2或m38C2)中，37℃孵育1hr。将溶液进行抽吸混合。抗体的终浓度0.4-8nM抗体结合位点，β-二酮2和3的终浓度分别为10^-9-10^-2M和10^- ¹⁰-10^-4M。Costar 369096-孔板(Corning)的每孔用100ng的β-二酮1的BSA缀合物的TBS溶液包被。然后将各孔3％(w/v)BSA的TBS溶液封闭。然后，加入50μL的抗体/β-二酮混合物，之后加入50μL 1：1,000稀释的与辣根过氧化物缀合的山羊抗人Fc IgG多克隆抗体(Pierce)或兔抗小鼠Fc IgG多克隆抗体(Jackson ImmunoResearchLaboratories)。然后加入50μL ABTS底物溶液。各次加入间，盖上板，37℃孵育1hr，然后用去离子水H₂O洗涤5次。如上所述监测405nm处的吸光度，不含β-二酮的反应达到合适的值(0.5＜A₄₀₅＜1.0)。就每孔而言，ELISA信号的相对抑制(V_i)用下式i计算：

V_i＝(A₀-A_i)/(A₀)(i)

其中A₀为不存在β-二酮的ELISA吸收，A_i为存在β-二酮的吸收。就一价结合蛋白而言，结合于可溶β-二酮(f)的抗体分数等于V_i。但是，IgG抗体为二价，ELISA信号仅受双配位的抗体存在的抑制，不受单价结合的抑制。因此，对二价抗体用Stevens校正：

f_i＝(v_i)^1/2 (ii)

以下关系用来确定表观平衡解离常数(改进自[ref.37])：

f_i＝f_min+(f_max-f_min)(1+K_D/α₀)^-1 (iii)

其中α₀对应于总β-二酮浓度，K_D为平衡解离常数，f_min和f_max分别表示抗体结合位点未占用或饱和时的实验测定值。由于该方程仅在K_D值至少高于抗体浓度10×时有效，因此要确定由方程iii确定的K_D值符合这一标准。数据用KaleidaGraph(version 3.0.5，Abelbecksoftware)非线性最小二乘法拟合程序拟合，K_D值、f_max和f_min作为可调解参数并用方程iv进行标准化：

F_标准＝(f_i-f_min)/(f_max-f_min) (iv)

[00492]实施例28：

[00493]按照上面详细描述的方法对下面的化合物进行了BAMVEC细胞迁移分析和基质胶塞血管生成分析。下面列出了化合物及其相应的分析结果。抗体为h38c2 IgG1。

[00494]化合物-1

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

基质胶塞血管生成分析：在10mg/Kg，每周两剂，抑制作用＞35％

[00495]化合物-2

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

基质胶塞血管生成分析：在3mg/Kg，每周两剂，抑制作用＞35％

[00496]化合物-3

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

[00497]化合物-4

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

基质胶塞血管生成分析：在10mg/Kg，每周两剂，抑制作用＝20％

[00498]化合物-5

BAMVEC迁移IC₅₀＝＜100μM

[00499]化合物-6

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

[00500]化合物-7

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

[00501]化合物8

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

基质胶塞血管生成分析：在10mg/Kg剂量，抑制作用＞35％

[00502]化合物9

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

基质胶塞血管生成分析：

在10mg/Kg，每周两剂，抑制作用＞35％；

在3mg/Kg，每周两剂，抑制作用＞35％

[00503]化合物10

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

基质胶塞血管生成分析：

在10mg/Kg，每周两剂，抑制作用＞35％；

在3mg/Kg，每周两剂，抑制作用＞35％

[00504]化合物11

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

基质胶塞血管生成分析：在10mg/Kg，每周两剂，抑制作用35％

[00505]化合物12

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

基质胶塞血管生成分析：在10mg/Kg，抑制作用＞35％

[00506]化合物13

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

基质胶塞血管生成分析：在10mg/Kg剂量抑制作用＞35％

[00507]化合物14

基质胶塞血管生成分析：在3mg/Kg剂量抑制作用＞35％

[00508]化合物15

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

[00509]化合物16

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

基质胶塞血管生成分析：在10mg/Kg剂量抑制作用＞35％

[00510]化合物17

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

[00511]化合物18

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

[00512]化合物19

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

[00513]化合物20

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

[00514]化合物21

BAMVEC迁移IC₅₀＜100μM

基质胶塞血管生成分析：

在10mg/Kg，每周两剂，抑制作用＞35％；

在3mg/Kg，每周两剂，抑制作用＞35％

[00515]实施例29：合成：

见图28。

[00516]结合上述代表性的实施方案充分公开并说明了本发明。本领域中熟练技术人员应了解可对本发明进行各种修饰而不偏离本发明的精神和范围。所有出版物、专利申请和授权的专利通过引用并入本文，其程度如同每件出版物、专利申请或授权专利特定并单独指明通过引用以其整体并入本文。要排除通过引用并入本文的文中的与本公开的定义相矛盾的定义。

序列表

<110>Bradshaw，Curt

Doppalapudi，Venkata Ramana

Lai，Jing-Yu

Rizzo，John

<120>Anti-Angiogenic Compounds

<130>56633.8014.WO00

<150>US 60/658,654

<151>2005-03-03

<150>US 60/677,089

<151>2005-05-02

<160>41

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

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<220>

<221>misc_feature

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

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<223>COOH，C(O)NH2，C(O)NH(CH3)，C(O)NHCH2CH3，C(O)NHCH2CH2CH3，C(O)NHCH(CH3)CH3，C(O)NHCH2CH2CH2CH3，C(O)NHCH(CH3)CH2CH3，C(O)NHC6H5，C(O)NHCH2CH2OCH3，C(O)NHOCH3，C(O)NHOCH2CH3，羧基保护基，脂质脂肪酸基团，糖类，或

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

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<211>11

<212>PRT

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<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

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<223>D-别异亮氨酸

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

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<222>(7)..()

<223>正缬氨酸

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<222>(7)..(7)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

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<220>

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<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

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<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

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<220>

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

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<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

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Xaa Xaa Gly Val Xaa Thr Lys Ile Arg Pro Xaa

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<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(2)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(2)..()

<223>肌氨酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..()

<223>D-别异亮氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(5)..(5)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(11)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<400>5

Xaa Xaa Gly Val Xaa Thr Gln Ile Arg Pro Xaa

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<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(2)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(2)..()

<223>肌氨酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..()

<223>D-别异亮氨酸

<220>

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

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<220>

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<220>

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<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

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Xaa Xaa Gly Val Xaa Thr Xaa Ile Arg Pro Xaa

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<210>7

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<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC_FEATURE

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<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(2)

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<220>

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<222>(2)..()

<223>肌氨酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..()

<223>D-别异亮氨酸

<220>

<221>misc_feature

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

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<222>(7)..()

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<220>

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<222>(7)..(7)

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<221>misc_feature

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

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Xaa Xaa Phe Val Xaa Thr Xaa Ile Arg Pro Xaa

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<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC_FEATURE

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<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

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<223>D-别异亮氨酸

<220>

<221>misc_feature

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

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<223>正缬氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

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<220>

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<221>misc_feature

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

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<220>

<221>MISC_FEATURE

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<223>正缬氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

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<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<400>9

Xaa Glu Gly Val Xaa Thr Xaa Ile Arg Pro Xaa

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<210>10

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC_FEATURE

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<220>

<221>misc_feature

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..()

<223>D-别异亮氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(5)..(5)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(7)..()

<223>正缬氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(11)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<400>10

Xaa Pro Gly Val Xaa Thr Xaa Ile Arg Pro Xaa

1 5 10

<210>11

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(3)..()

<223>4-氰基苯丙氨酸

<220>

<221>misc_feature

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<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..()

<223>D-别异亮氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(5)..(5)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(7)..()

<223>正缬氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(11)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<400>11

Xaa Pro Xaa Val Xaa Thr Xaa Ile Arg Pro Xaa

1 5 10

<210>12

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(3)..()

<223>3，4-二甲氧基-苯丙氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(3)..(3)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..()

<223>D-别异亮氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(5)..(5)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(7)..()

<223>正缬氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(11)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<400>12

Xaa Pro Xaa Val Xaa Thr Xaa Ile Arg Pro Xaa

1 5 10

<210>13

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC FEATURE

<222>(1)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(3)..()

<223>3-(4-thiazolyl)-L-丙氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(3)..(3)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..()

<223>D-别异亮氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(5)..(5)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(7)..()

<223>正缬氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(11)..()

<223>COOH，C(O)NH2，C(O)(CH3)，C(O)NHCH2CH3，C(O)NHCH2CH2CH3，C(O)NHCH(CH3)CH3，C(O)NHCH2CH2CH2CH3，C(O)NHCH(CH3)CH2CH3，C(O)NHC6H5，C(O)NHCH2CH2OCH3，C(O)NHOCH3，C(O)NHOCH2CH3，羧基保护基，脂质脂肪酸基团，糖类，或

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<400>13

Xaa Pro Xaa Val Xaa Thr Xaa Ile Arg Pro Xaa

1 5 10

<210>14

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(3)..()

<223>2-呋喃基-丙氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(3)..(3)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..()

<223>D-别异亮氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(5)..(5)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(7)..()

<223>正缬氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(11)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<400>14

Xaa Pro Xaa Val Xaa Thr Xaa Ile Arg Pro Xaa

1 5 10

<210>15

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(3)..()

<223>Cyclo-Leucine

<220>

<221>misc_feature

<222>(3)..(3)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..()

<223>D-别异亮氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(5)..(5)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(7)..()

<223>正缬氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(11)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<400>15

Xaa Pro Xaa Val Xaa Thr Xaa Ile Arg Pro Xaa

1 5 10

<210>16

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(1)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(4)..()

<223>D-Isoleucine

<220>

<221>misc_feature

<222>(4)..(4)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(9)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(9)..(9)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<400>16

Xaa Gly Val Xaa Thr Arg Ile Arg Xaa

1 5

<210>17

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>凝血酶致敏蛋白-1肽类似物

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..()

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(2)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(2)..()

<223>肌氨酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..()

<223>D-别异亮氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(5)..(5)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(7)..()

<223>正缬氨酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(11)..()

<223>COOH，C(O)NH2，C(O)NH(CH3)，C(O)NHCH2CH3，C(O)NHCH2CH2CH3，

C(O)NHCH(CH3)CH3，C(O)NHCH2CH2CH2CH3，C(O)NHCH(CH3)CH2CH3，C(O)NHC6H5，C(O)NHCH2CH2OCH3，C(O)NHOCH3，C(O)NHOCH2CH3，羧基保护基，脂质脂肪酸基团，糖类，或

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>Xaa可为任何天然存在氨基酸

<400>17

Xaa Xaa Gly Val Xaa Thr Xaa Ile Arg Pro Xaa

1 5 10

<210>18

<211>68

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化Vk的PCR引物

<400>18

gagc tccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtc tgcat ctgtaggtga ccgcgtcacc 60

atcacttg 68

<210>l9

<211>69

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化Vk的PCR引物

<400>19

attcagatat gggctgccat aagtgtgcag gaggctctga ctggagcggc aagtgatggt 60

gacgcggtc 69

<210>20

<211>66

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化Vk的PCR引物

<400>20

tatggcagcc catatctgaa ttggtatctc cagaaaccag gccagtctcc taagctcctg 60

atctat 66

<210>21

<211>65

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化Vk的PCR引物

<400>21

ctgaaacgtg atgggacacc actgaaacga ttggacactt tatagatcag gagcttagga 60

gactg 65

<210>22

<211>90

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化Vk的PCR引物

<400>22

agtggtgtcc catcacgttt cagtggcagt ggttctggca cagatttcac tctcaccatc 60

agcagtctgc aacctgaaga ttttgcagtg 90

<210>23

<211>87

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化Vk的PCR引物

<400>23

gatctccacc ttggtccctc cgccgaaagt ataagggagg tgggtgccct gactacagaa 60

gtacactgca aaatcttcag gttgcag 87

<210>24

<211>79

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化VH的PCR引物

<400>24

gaggtgcagc tggtggagtc tggcggtggc ttggtacagc ctggcggttc cctgcgcctc 60

tcctgtgcag cctctggct 79

<210>25

<211>81

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化VH的PCR引物

<400>25

ctccaggccc ttctctggag actggcggac ccagctcatc caatagttgc taaaggtgaa 60

gccagaggct gcacaggaga g 81

<210>26

<211>81

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化VH的PCR引物

<400>26

tctccagaga agggcctgga gtgggtctca gagattcgtc tgcgcagtga caactacgcc 60

acgcactatg cagagtctgt c 81

<210>27

<211>73

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化VH的PCR引物

<400>27

cagatacagc gtgttcttgg aattgtcacg ggagatggtg aagcggccct tgacagactc 60

tgcatagtgc gtg 73

<210>28

<211>76

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化VH的PCR引物

<400>28

caattccaag aacacgctgt atctgcaaat gaacagcctg cgcgccgagg acacgggcat 60

ttattactgt aaaacg 76

<210>29

<211>79

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>产生人源化VH的PCR引物

<400>29

tgaggagacg gtgaccaggg tgccctggcc ccagtagctg aaactgtaga agtacgtttt 60

acagtaataa atgcccgtg 79

<210>30

<211>48

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>PCR primer for amplifying h38C2 VH coding sequence

<400>30

gaggaggagg aggaggagct cactccgagg tgcagctggt ggagtctg 48

<210>31

<211>72

<212>DNA

<213>人工序

<220>

<223>扩增h38C2 VL编码序列的PVR引物

<400>31

gaggaggagg aggagaagct tgttgctctg gatctctggt gcctacgggg agctccagat 60

gacccagtct cc 72

<210>32

<211>112

<212>PRT

<213>小鼠(Mus musculus)

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..(23)

<222>框架区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(24)..(39)

<223>互补决定区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(40)..(54)

<223>框架区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(55)..(61)

<223>互补决定区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(62)..(93)

<223>框架区3

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(94)..(102)

<223>互补决定区3

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(103)..(112)

<223>框架区4

<400>32

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Arg Leu Gly

1 5 0 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr

20 25 30

Tyr Gly Ser Pro Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arghe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Gly

85 90 95

Thr His Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210>33

<211>118

<212>PRT

<213>小鼠(Mus musculus)

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..(30)

<223>框架区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(31)..(35)

<223>互补决定区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(36)..(49)

<223>框架区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(50)..(68)

<223>互补决定区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(69)..(100)

<223>框架区3

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(101)..(107)

<223>互补决定区3

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(108)..(118)

<223>框架区4

<400>33

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Thr Met Lys Leu Ser Cys Glu Ile Ser Gly Leu Thr Phe Arg Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Leu Arg Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Lys Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Gly Ile Tyr

85 90 95

Tyr Cys Lys Thr Tyr Phe Tyr Ser Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ala

115

<210>34

<211>112

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..(23)

<223>框架区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(24)..(39)

<223>互补决定区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(40)..(54)

<223>框架区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(55)..(61)

<223>互补决定区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(62)..(93)

<223>框架区3

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(94)..(102)

<223>互补决定区3

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(103)..(112)

<223>框架区4

<400>34

Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr

20 25 30

Tyr Gly Ser Pro Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Ser Gln Gly

85 90 95

Thr His Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210>35

<211>118

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..(30)

<223>框架区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(31)..(35)

<223>互补决定区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(36)..(49)

<223>框架区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(50)..(68)

<223>互补决定区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(69)..(100)

<223>框架区3

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(101)..(107)

<223>互补决定区3

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(108)..(118)

<223>框架区4

<400>35

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Glu Ile Arg Leu Arg Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg AspAsn Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr

85 90 95

Tyr Cys Lys Thr Tyr Phe Tyr Ser Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210>36

<211>95

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..(23)

<223>框架区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(24)..(34)

<223>互补决定区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(35)..(49)

<223>框架区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(50)..(56)

<223>互补决定区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(57)..(88)

<223>框架区3

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(89)..(95)

<223>互补决定区3

<400>36

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala SerSer Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro

85 90 95

<210>37

<211>98

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..(30)

<223>框架区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(31)..(35)

<223>互补决定区1

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(36)..(49)

<223>框架区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(50)..(66)

<223>互补决定区2

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(67)..(98)

<223>框架区3

<400>37

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys

<210>38

<211>12

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..(2)

<223>互补决定区3

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(3)..(12)

<223>框架区4

<400>38

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1 5 10

<210>39

<211>15

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(1)..(4)

<223>互补决定区3

<220>

<221>MISC_FEATURE

<222>(5)..(15)

<223>框架区4

<400>39

Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10 15

<210>40

<211>219

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<400>40

Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr

20 25 30

Tyr Gly Ser Pro Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Ser Gln Gly

85 90 95

Thr His Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210>41

<211>448

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<400>41

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Glu Ile Arg Leu Arg Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

LeuTyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr

85 90 95

Tyr Cys Lys Thr Tyr Phe Tyr Ser Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

Claims

1.一种具下式的化合物：

L-[AA靶向剂]

其中：

[AA靶向剂]为选自下列的肽：

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；

R²-Pro-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：2)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：3)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ JD NO：4)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：5)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-(α-Ally-Gly)-Ile-Arg-Pro-R³(SEQID NO：6)；

R¹-Sar-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：7)；

R²-Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；

R²-Glu-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：9)；

R²-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；

R²-Pro-(4-氰基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQID NO：11)；

R²-Pro-(3，4-二甲氧基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：12)；

R²-Pro-(2-呋喃基-Ala)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：14)；

R²-Pro-(环-Leu)-Val-(D-alloIle)-Tbr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：15)；

R²-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Arg-Ile-Arg-R³(SEQ ID NO：16)；和

R¹-Sar-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：17)；其中：

L为具有式-X-Y-Z的接头部分，其中：

X连接在AA靶向剂的氨基末端、羧基末端、Glu侧链、Lys侧链或Thr侧链，为取代或未取代的，选自-R²²-P-R²³-或-R²²-P-R²¹-P′-R²³-，其中：

P和P′各自独立为选自下列的聚合物：聚氧化亚烷基氧化物如聚氧化乙烯、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟乙基酯、聚甲基丙烯酸羟乙基酯和聚丙烯酰胺；在聚合物主链或侧链上具有胺基的聚胺如聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸和聚组氨酸；非肽类聚胺如聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲基氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亚胺)；季胺聚合物如聚(氯化N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰氨基丙基三甲基氯化铵)；蛋白聚糖如硫酸软骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸软骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸软骨素-B；多肽如聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚谷氨酰胺；天然或合成多糖如壳聚糖、羟乙基纤维素；和脂质；

R²¹、R²²和R²³各自独立为共价键、-O-、-S-、-NR^b-、取代或未取代的直链或支链C_1-10亚烷基、取代或未取代的直链或支链C_1-10亚杂烷基、取代或未取代的直链或支链C_2-10亚烯基或取代或未取代的C_2-10亚杂烯基；

R^b每次出现时，独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基；

选择R²¹、R²²和R²³以使X的主链长度保持约200个原子或更少；

Y为包含至少一个环结构的识别基团；和

Z为能与抗体结合位点中的氨基酸侧链形成共价键的反应性基团。

2.权利要求1的化合物，其中所述X的主链长度为1-50个原子。

3.权利要求1的化合物，其中所述X的主链长度为1-25个原子。

4.权利要求1的化合物，其中所述X的主链长度为1-10个原子。

5.权利要求1的化合物，其中Y具有任选取代的下式：

其中a、b、c、d和e独立为碳或氮；f为碳、氮、氧或硫；Y在具有足够化合价的任何两个环位置独立与X和Z相连；a、b、c、d、e或f中不超过4个同时为氮。

6.权利要求1的化合物，其中Z为取代烷基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂环基或取代杂环基烷基，其中至少一个取代基为1，3-二酮部分、酰基β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酐、α-卤代乙酰胺、胺、酰肼或环氧化物。

7.一种具下式的化合物：

L-[AA靶向剂]

其中：

[AA靶向剂]为选自下列的肽：

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；

R²-Pro-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：2)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：3)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：4)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：5)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-(α-Ally-Gly)-Ile-Arg-Pro-R³(SEQID NO：6)；

R¹-Sar-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：7)；

R²-Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；

R²-Glu-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：9)；

R²-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；

R²-Pro-(环-Leu)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：15)；

R²-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Arg-Ile-Arg-R³(SEQ ID NO：16)；和

R¹-Sar-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：17)；其中：

R¹为NH(CH₃)、N(CH₃)C(O)CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH(CH₃)CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)C₆H₅、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂(CH₂CH₂O)_1-5OMe、氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；

R²为NH₂、NHC(O)CH₃、NHC(O)CH₂CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、NHC(O)C₆H₅、NHC(O)CH₂CH₂(CH₂CH₂O)_1-5Me、氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；

L为具有式-X-Y-Z-的接头部分，其中：

X连接在AA靶向剂的氨基末端、羧基末端、Glu侧链、Lys侧链或Thr侧链，为取代或未取代的，选自-R²²-[CH₂-CH₂-O]_t-R²³-、-R²²-环烷基-R²³-、-R²²-芳基-R²³-或-R²²-杂环基-R²³-，其中：

R²²和R²³独立为共价键、-O-、-S-、-NR^b-、取代或未取代的直链或支链C_1-50亚烷基、取代或未取代的直链或支链C_1-50亚杂烷基、取代或未取代的直链或支链C_2-50亚烯基或取代或未取代的C_2-50亚杂烯基；

t＝2-50；

R²²和R²³的大小为使X的主链长度保持约200个原子或更少；

Y为包含至少一个环结构的识别基团；和

8.权利要求7的化合物，其中：

R²²为-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(S)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-NR^b-(CH₂)_v-或-(CH₂)_u-P(O)(OR^b)-O-(CH₂)_v-；

R²³为-O-、-S-、-NR^b-、取代或未取代的直链或支链C_1-50亚烷基、取代或未取代的直链或支链C_1-50亚杂烷基、取代或未取代的直链或支链C_2-50亚烯基或取代或未取代的C_2-50亚杂烯基；

u和v独立为0-20；

R²²和R²³的大小为使X的主链长度保持约200个原子或更少。

9.权利要求8的化合物，其中R²²为-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-(CH₂)_v-或-(CH₂)_u-S(O)_0-2-NR^b-(CH₂)_v-。

10.权利要求8的化合物，其中R²²为-(CH₂)_u-C(O)-(CH₂)_v-、-(CH₂)_vC(O)-O-(CH₂)_v或-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-。

11.权利要求8的化合物，其中R²³为取代或未取代的、直链或支链C_1-50亚烷基或取代或未取代的、直链或支链C_1-50亚杂烷基。

12.权利要求8的化合物，其中R²³为取代或未取代的、直链或支链C_1-50亚杂烷基。

13.权利要求8的化合物，其中R²³具有下面的结构：

其中p为2-45；w为1-20；r为1-20；s为0-20；且R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。

14.权利要求13的化合物，其中X具有下面的结构：

其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度为1-100个原子。

15.权利要求14的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度为1-50个原子。

16.权利要求14的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度为1-15个原子。

17.权利要求13的化合物，其中X具有下面的结构：

其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度为1-100个原子。

18.权利要求17的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度为1-50个原子。

19.权利要求17的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度为1-15个原子。

20.权利要求13的化合物，其中X具有下面的结构：

21.权利要求20的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度为1-50个原子。

22.权利要求20的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度为1-15个原子。

23.权利要求13的化合物，其中X具有下面的结构：

24.权利要求23的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度为1-50个原子。

25.权利要求23的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度为1-15个原子。

26.权利要求13的化合物，其中X具有下面的结构：

27.权利要求26的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度为1-50个原子。

28.权利要求26的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度为1-15个原子。

29.权利要求13的化合物，其中X具有下面的结构：

30.权利要求29的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度为1-50个原子。

31.权利要求29的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度为1-15个原子。

32.权利要求13的化合物，其中所述环结构Y具有任选取代的结构：

其中a、b、c、d和e独立为碳或氮；f为碳、氮、氧或硫；Y在具有足够化合价的任何两个环位置独立与X和Z相连；a、b、c、d、e或f中不超过四个同时为氮。

33. 权利要求32的化合物，其中环结构上的a、b、c、d和e各自为碳。

34.权利要求33的化合物，其中环结构Y为苯基。

35.权利要求16的化合物，其中环结构Y为苯基。

36.权利要求19的化合物，其中环结构Y为苯基。

37.权利要求22的化合物，其中环结构Y为苯基。

38.权利要求25的化合物，其中环结构Y为苯基。

39.权利要求28的化合物，其中环结构Y为苯基。

40.权利要求13的化合物，其中Z为取代烷基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂环基或取代杂环基烷基，其中至少一个取代基为1，3-二酮部分、酰基β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酐、α-卤代乙酰胺、胺、酰肼或环氧化物。

41.权利要求40的化合物，其中至少一个取代基选自取代1，3-二酮或酰基-β-内酰胺。

42.权利要求40的化合物，其中Z选自烷基取代的1，3二酮或烷基取代的酰基-β-内酰胺。

43.权利要求42的化合物，其中Z具有下面的结构：

其中q＝0-5。

44.权利要求35的化合物，其中Z具有下面的结构：

其中q＝0-5。

45.权利要求36的化合物，其中Z具有下面的结构：

其中q＝0-5。

46.权利要求37的化合物，其中Z具有下面的结构：

其中q＝0-5。

47.权利要求38的化合物，其中Z具有下面的结构：

其中q＝0-5。

48.权利要求39的化合物，其中Z具有下面的结构：

其中q＝0-5。

49.一种具下式的化合物

L-[AA靶向剂]

其中：

[AA靶向剂]为选自下列的肽：

R²-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；

R¹-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ EDNO.10)；

R¹-LyS-Gly-Val-(D-BlIoIIe)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；和

R¹-Pro-(3，4-二甲氧基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：12)；其中：

R²为NH₂、NHC(O)CH₃、NHC(O)CH₂CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、NHC(O)C₆H₅、NHC(O)CH₂CH₂(CH₂CH₂O)_1-5Me、氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；和

L为选自下列的接头部分：

其中R^b每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基；

u＝0-5；v＝0-5；t＝1-6；w＝1-5；p＝1-5；且q＝0-5；和

L的左侧连在[AA靶向剂]氨基末端、羧基末端、Thr侧链或Lys侧链上。

50.权利要求49的化合物，其中u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1或2；s为1或2；且q为2或3。

51.一种具下面结构的化合物：

其中：

v＝0；t＝1-6；w＝1；p＝3；q＝2；R^b为氢；和

AA₁-AA₂--AA_n为肽Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；其中

R³为COOH、C(O)NH₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)NHCH₂CH₃、C(O)NHCH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)CH₃、C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)CH₂CH₃、C(O)NHC₆H₅、C(O)NHCH₂CH₂OCH₃、C(O)NHOCH₃、C(O)NHOCH₂CH₃或羧基保护基团。

52.一种具下面结构的化合物：

其中：

v＝0；t＝1-6；w＝1；p＝3；q＝2；R^b为氢；和

AA₁-AA₂--AA_n为肽Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；其中

53.一种具下面结构的化合物：

其中：

v＝0；t＝1-6；w＝1；p＝3；q＝2；R^b为氢；和

AA₁-AA₂--AA_n为肽Pro-(3，4-二甲氧基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：12)；其中

54.一种具下面结构的化合物：

其中：

v＝0；t＝1-6；w＝1；p＝3；q＝2；R^b为氢；和

AA₁-AA₂--AA_n为肽Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；其中

55.一种具下式的化合物：

L-[AA靶向剂]

其中：

[AA靶向剂]为选自下列的肽：

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；

R²-Pro-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：2)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：3)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-aIloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：4)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：5)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-(α-Ally-Gly)-Ile-Arg-Pro-R³(SEQID NO：6)；

R¹-Sar-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：7)；

R²-Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；

R²-Glu-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：9)；

R²-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；

R²-Pro-(环-Leu)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：15)；

R²-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Arg-Ile-Arg-R³(SEQ ID NO：16)；和

R¹-Sar-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：17)；其中：

R¹为NH(CH₃)、N(CH₃)C(O)CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH(CH₃)CH₃、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、N(CH₃)C(O)C₆H₅、N(CH₃)C(O)CH₂CH₂(CH₂CH₂O)_1-5OMe₅、氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；

L为具有式-X-Y-Z-的接头部分，其中：

X为：

其中选择v和w以使X的主链的长度为6-12个原子；

Y为包含至少一个环结构的识别基团；和

56. 权利要求55的化合物，其中所述环结构Y具有任选取代的结构：

57.权利要求56的化合物，其中环结构上的a、b、c、d和e各自为碳。

58.权利要求56的化合物，其中环结构Y为苯基。

59.权利要求58的化合物，其中Z为取代烷基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂环基或取代杂环基烷基，其中至少一个取代基为1，3-二酮部分、酰基β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酐、α-卤代乙酰胺、胺、酰肼或环氧化物。

60.权利要求58的化合物，其中至少一个取代基选自取代1，3-二酮或酰基β-内酰胺。

61.权利要求58的化合物，其中Z选自烷基取代的1，3二酮或烷基取代的酰基β-内酰胺。

62.权利要求58的化合物，其中Z具有下面的结构：

其中q＝0-5。

63.一种具下面结构的化合物：

其中：

v＝1或2；w＝1或2；q＝2或3；R^b为氢；和

AA₁-AA₂--AA_n为肽Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Tlir-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；其中

64.一种具下式的化合物：

抗体[-L′-[AA靶向剂]]_1或2

其中：

[AA靶向剂]为选自下列的肽：

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；

R²-Pro-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：2)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：3)；

R¹Sar-Gly-Val-(D^lIoIIe)-Thr-LyS-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：4)；

R¹Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-GIn-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：5)；

R¹-Sar-G1y-Val-(D-alloIle)-Thr-(α-Ally-G1y)-Ile-Arg-Pro-R³(SEQID NO：6)；

R¹-Sar-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：7)；

R²-Lys-Gly-Val-(D-alloIIe)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；

R²-GIu-Gly-Val-(D-alloIIe)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：9)；

R²-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；

R²-Pro-(环-Leu)-Val-(D-alloIIe)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：15)；

R²-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Arg-Ile-Arg-R³(SEQ ID NO：16)；和

R¹-Sar-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：17)；其中：

R²为NH₂、NHC(O)CH₃、NHC(O)CH₂CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₃、NHC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、NHC(O)C₆H₅、NHC(O)CH₂CH₂(CH₂CH₂O)_1-5Me₅、氨基保护基团、脂质脂肪酸基团或糖类；和

L′为具式-X-Y-Z′-的接头部分，其中：

P和P′各自独立为选择下列的聚合物：聚氧化亚烷基氧化物如聚氧化乙烯、聚乙基噁唑啉、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟乙基酯、聚甲基丙烯酸羟乙基酯和聚丙烯酰胺；在聚合物主链或侧链上具有胺基的聚胺如聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸和聚组氨酸；非肽类聚胺如聚氨基苯乙烯、聚氨基丙烯酸酯、聚(N-甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基丙烯酸酯)、聚(氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N-甲基氨基-甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二甲基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(N，N-二乙基氨基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯亚胺)；季胺聚合物如聚(氯化N，N，N-三甲基氨基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酰氨基丙基三甲基氯化铵)；蛋白聚糖如硫酸软骨素-A(4-硫酸酯)、硫酸软骨素-C(6-硫酸酯)和硫酸软骨素-B；多肽如聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚谷氨酰胺；天然或合成多糖如壳聚糖、羟乙基纤维素；和脂质；

R²¹、R²²和R²³各自独立为共价键、-O-、-S-、-NR^b、取代或未取代的直链或支链C_1-10亚烷基、取代或未取代的直链或支链C_1-10亚杂烷基、取代或未取代的直链或支链C_2-10亚烯基或取代或未取代的C_2-10亚杂烯基；

R^b每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基；和

选择R²¹、R²²和R²³以使X的主链的长度保持约200个原子或更少；

Y为包含至少一个环结构的识别基团；和

Z′为包含连接于抗体结合位点中的氨基酸侧链的共价键的连接部分。

65.权利要求64的化合物，其中所述X的主链的长度为1-50个原子。

66.权利要求64的化合物，其中所述X的主链的长度为1-25个原子。

67.权利要求64的化合物，其中所述X的主链的长度为1-10个原子。

68.权利要求64的化合物，其中Y具有任选取代的结构：

69.权利要求64的化合物，其中Z′为取代烷基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂环基或取代杂环基烷基，其中至少一个取代基为1，3-二酮部分、酰基β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酐、α-卤代乙酰胺、胺、酰肼或环氧化物。

70.一种具下式的化合物：

抗体[-L′-[AA靶向剂]]_1或2

其中：

[AA靶向剂]为选自下列的肽：

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；

R²-Pro-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：2)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：3)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：4)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：5)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-(α-Ally-Gly)-Ile-Arg-Pro-R³(SEQID NO：6)；

R¹-Sar-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：7)；

R²-Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；

R²-Glu-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：9)；

R²-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；

R²-Pro-(环-Leu)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：15)；

R²-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Arg-Ile-Arg-R³(SEQ ID NO：16)；和

R¹-Sar-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：17)；其中：

L’为具有式-X-Y-Z’-的接头部分，其中：

R^b每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基；

t＝2-50；和

R²²和R²³的大小为使X的主链长度保持约200个原子或更少；

Y为任选存在的包含至少一个环结构的识别基团；和

71.权利要求70的化合物，其中：

R²²为-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(S)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_uO-(CH₂)_v-、-(CH₂)_uS(O)_0-2-(CH₂)_v、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-NR^b-(CH₂)_v-或-(CH₂)_u-P(O)(OR^b)-O-(CH₂)_v-；

u和v独立为0-20；和

R²²和R²³的大小为使X的主链长度保持约200个原子或更少。

72.权利要求71的化合物，其中R²²为-(CH₂)_v、-(CH₂)_u-C(O)-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-O-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_u-NR^b-(CH₂)_v-、-(CH₂)_uO-(CH₂)_v、-(CH₂)_u-S(O)_0-2-(CH₂)_v或-(CH₂)_u-S(O)_0-2-NR^b-(CH₂)_v-。

73.权利要求71的化合物，其中R²²为-(CH₂)_u-C(O)-(CH₂)_v-、-(CH₂)_uC(O)-O-(CH₂)_v或-(CH₂)_u-C(O)-NR^b-(CH₂)_v-。

74.权利要求71的化合物，其中R²³为取代或未取代的、直链或支链C_1-50亚烷基或取代或未取代的、直链或支链C_1-50亚杂烷基。

75.权利要求71的化合物，其中R²³为取代或未取代的、直链或支链C_1-50亚杂烷基。

76.权利要求71的化合物，其中R²³具有下面的结构：

其中p为2-45；w为1-20；r为1-20；s为0-20；R^b在每次出现时独立为氢、取代或未取代的C_1-10烷基、取代或未取代的C_3-7环烷基-C_0-6烷基或取代或未取代的芳基-C_0-6烷基。

77.权利要求76的化合物，其中X具有下面的结构：

其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度小于100个原子。

78.权利要求77的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度小于50个原子。

79.权利要求77的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度小于15个原子。

80.权利要求76的化合物，其中X具有下面的结构：

其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度小于100个原子。

81.权利要求80的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度小于50个原子。

82.权利要求80的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度小于15个原子。

83.权利要求76的化合物，其中X具有下面的结构：

84.权利要求83的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度小于50个原子。

85.权利要求83的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度小于15个原子。

86.权利要求76的化合物，其中X具有下面的结构：

87.权利要求86的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度小于50个原子。

88.权利要求86的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度小于15个原子。

89.权利要求76的化合物，其中X具有下面的结构：

90.权利要求89的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度小于50个原子。

91.权利要求89的化合物，其中选择u、v、t、w和p的值以使X的主链的长度小于15个原子。

92.权利要求76的化合物，其中X具有下面的结构：

93.权利要求92的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度小于50个原子。

94.权利要求92的化合物，其中选择u、v、t、r和s的值以使X的主链的长度小于15个原子。

95.权利要求76的化合物，其中所述环结构Y具有任选取代的结构：

其中a、b、c、d和e独立为碳或氮；f为碳、氮、氧或硫；Y在具有足够化合价的任何两个环位置上独立与X和Z’相连；a、b、c、d、e或f中不超过4个同时为氮。

96.权利要求95的化合物其中环结构上的a、b、c、d和e各自为碳。

97.权利要求95的化合物，其中环结构Y为苯基。

98.权利要求79的化合物，其中环结构Y为苯基。

99.权利要求82的化合物，其中环结构Y为苯基。

100.权利要求85的化合物，其中环结构Y为苯基。

101.权利要求88的化合物，其中环结构Y为苯基。

102.权利要求91的化合物，其中环结构Y为苯基。

103.权利要求76的化合物，其中Z′为取代烷基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂环基或取代杂环基烷基，其中至少一个取代基为1，3-二酮部分、酰基β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酐、α-卤代乙酰胺、胺、酰肼或环氧化物。

104.权利要求103的化合物，其中Z′选自取代1，3-二酮或酰基β-内酰胺。

105.权利要求103的化合物，其中Z′选自烷基取代的1，3二酮或烷基取代的酰基β-内酰胺。

106.权利要求104的化合物，其中Z′具有下面的结构：

其中q＝0-5，抗体-N-是连接于抗体结合位点中的侧链的共价键。

107.权利要求98的化合物，其中Z′具有下面的结构：

108.权利要求99的化合物，其中Z′具有下面的结构：

109.权利要求100的化合物，其中Z′具有下面的结构：

其中q＝0-5。

110.权利要求101的化合物，其中Z′具有下面的结构：

111.权利要求102的化合物，其中Z′具有下面的结构：

112.权利要求106的化合物，其中所述抗体为全长抗体、Fab、Fab′、F(ab′)₂、F_v、dsF_v、scF_v、V_H、双抗体或包含得自h38c2的V_H和V_L域的微型抗体。

113.权利要求112的化合物，其中所述抗体为全长抗体。

114.权利要求106的化合物，其中所述抗体为h38c2IgG1。

115.权利要求106的化合物，其中所述抗体包含得自h38c2的V_H和V_L域和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域。

116.权利要求107的化合物，其中所述抗体为h38c2IgG1。

117.权利要求107的化合物，其中所述抗体包含得自h38c2的V_H和V_L域和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域。

118.权利要求108的化合物，其中所述抗体为h38c2IgG1。

119.权利要求108的化合物，其中所述抗体包含得自h38c2的V_H和V_L域和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域。

120.权利要求109的化合物，其中所述抗体为h38c2IgG1。

121.权利要求109的化合物，其中所述抗体包含得自h38c2的V_H和V_L域和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域。

122.权利要求110的化合物，其中所述抗体为h38c2IgG1。

123.权利要求110的化合物，其中所述抗体包含得自h38c2的V_H和V_L域和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域。

124.权利要求111的化合物，其中所述抗体为h38c2IgG1。

125.权利要求111的化合物，其中所述抗体包含得自h38c2的V_H和V_L域和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域。

126.一种具有选自下面的结构的化合物：

其中：

v＝0-5；1＝1-6；w＝1-5；p＝1-5；且q＝0-5；

R^b在每次出现时独立为氢；

抗体-N-是连接于抗体结合位点中的侧链的共价键，所述抗体还包含得自h38c2的V_H和V_L域和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域；和

AA₁-AA₂--AA_n为选自下列的肽：

Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；

Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；

Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；和

Pro-(3，4-二甲氧基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：12)；其中

127.权利要求106的化合物，其中u为0；v为0；t为1、2、3、4、5或6；w为1或2；p为1或2；且s为3。

128.权利要求107的化合物，其中抗体为h38c2IgG1。

129.一种具下面结构的化合物：

其中：

v＝0；t＝1-6；w＝1；p＝3；且q＝2；

R^b为氢；

抗体-N-为连接在h38c2IgG1结合位点中的侧链的共价键；和

AA₁-AA₂--AA_n为肽Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)，其中：

130.一种具下面结构的化合物：

其中：

v＝0；t＝1-6；w＝1；p＝3；且q＝2；

R^b为氢；

抗体-N-为连接在h38c2IgG1结合位点中的侧链的共价键；和

AA₁-AA₂--AA_n为肽Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)，其中：

131.一种具下面结构的化合物：

其中：

v＝0；t＝1-6；w＝1；p＝3；且q＝2；

R^b为氢；

抗体-N-为连接于h38c2IgG1结合位点中的侧链的共价键；和

AA₁-AA₂--AA_n为肽Pro-(3，4-二甲氧基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：12)，其中

132.一种具下面结构的化合物：

其中：

v＝0；t＝1-6；w＝1；p＝3；且q＝2；

R^b为氢；

抗体-N-为连接于h38c2IgG1结合位点中的侧链的共价键；和

AA₁-AA₂--AA_n为肽Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)，其中：

133.一种具有选自下面的结构的化合物：

其中：

v＝0-5；1＝1-6；r＝1-5；s＝1-5；且q＝0-5；

R^b各自为氢；

AA₁-AA₂--AA_n为选自下列的肽：

Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；

Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；

Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；和

Pro-(3，4-二甲氧基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：12)，其中

134.权利要求133的化合物，其中v为0；t为1、2、3、4、5或6；r为1或2；s为3；且q为2。

135.权利要求133的化合物，其中抗体为h38c2IgG1。

136.一种具下面结构的化合物：

其中：

v＝0；t＝1-6；r＝1-2；s＝3；且q＝2；

R^b为氢；

抗体-N-为连接于h38c2IgG1结合位点中的侧链的共价键；和

137.一种具以下结构的化合物：

其中：

v＝0；t＝1-6；r＝1-2；s＝3；且q＝2；

R^b为氢；

抗体-N-为连接于h38c2IgG1结合位点中的侧链的共价键；和

138.一种具以下结构的化合物：

其中：

V＝0；t＝1-6；r＝1-2；s＝3；且q＝2；

R^b为氢；

抗体-N-为连接于h38c2IgG1结合位点中的侧链的共价键；和

AA₁-AA₂--AA_n为肽Pro-(3，4-二甲氧基-Phe)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：12)，其中：

R³为COOH、C(O)NH₂、C(O)NH(CH₃)、C(O)NHCH₂CH₃、C(O)NCH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)CH₃、C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)CH₂CH₃、C(O)NHC₆H₅、C(O)NHCH₂CH₂OCH₃、C(O)NHOCH₃、C(O)NHOCH₂CH₃或羧基保护基团。

139.一种具以下结构的化合物：

其中：

V＝0；t＝1-6；r＝1-2；s＝3；且q＝2；

R^b为氢；

抗体-N-为连接于h38c2IgG1结合位点中的侧链的共价键；和

140.一种具下式的化合物：

抗体[-L′-[AA靶向剂]]_1或2

其中：

[AA靶向剂]为选自下列的肽：

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：1)；

R²-Pro-Phe-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：2)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Lys-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：3)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Lys-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：4)；R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Gln-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：5)；

R¹-Sar-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-(α-Ally-Gly)-Ile-Arg-Pro-R³(SEQID NO：6)；

R¹-Sar-Phe-Val-(D-alloIle)-Tlir-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：7)；

R²-Lys-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：8)；

R²-Glu-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：9)；

R²-Pro-Gly-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)；

R²-Pro-(环-Leu)-Val-(D-alloIle)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ IDNO：15)；

R²-Gly-Val-(D-He)-Thr-Arg-Ile-Arg-R³(SEQ ID NO：16)；和

R¹-Sar-Gly-Val-(D-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：17)；其中：

L’为具有式-X-Y-Z′-的接头部分，其中：

X具有下面的结构：

其中选择v和w以使X的主链的长度为6-12个原子；

Y为包含至少一个环结构的识别基团；和

141.权利要求140的化合物，其中所述环结构Y具有任选取代的结构：

142.权利要求141的化合物，其中环结构上的a、b、c、d和e各自为碳。

143.权利要求141的化合物，其中环结构Y为苯基。

144.权利要求143的化合物，其中Z′为取代烷基、取代环烷基、取代芳基、取代芳基烷基、取代杂环基或取代杂环基烷基，其中至少一个取代基为1，3-二酮部分、酰基β-内酰胺、活性酯、α-卤代酮、醛、马来酰亚胺、内酯、酐、α-卤代乙酰胺、胺、酰肼或环氧化物。

145.权利要求144的化合物，其中至少一个取代基选自取代1，3-二酮或酰基β-内酰胺。

146.权利要求141的化合物，其中Z’选自烷基取代的1，3二酮或烷基取代的酰基β-内酰胺。

147.权利要求141的化合物，其中Z’具有下面的结构：

148.一种具下面结构的化合物：

其中：

v＝1或2；w＝1或2；q＝2或3；且R^b为氢；

抗体-N-为连接于h38c2IgG1结合位点中的侧链的共价键；和

AA₁-AA₂--AA_n为肽Pro-Gly-Val-(D-allone)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-R³(SEQ ID NO：10)，其中：

149.一种具下面结构的化合物：

其中抗体为包含得自h38c2的V_H和V_L域和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的恒定域的抗体。

150.权利要求149的化合物，其中抗体为h38c2IgG1。

151.一种具下面结构的化合物：

152.权利要求151的化合物，其中抗体为h38c2IgG1。

153.一种具下面结构的化合物：

154.权利要求153的化合物，其中抗体为h38c2IgG1。

155.一种具下面结构的化合物：

156.权利要求155的化合物，其中抗体为h38c2IgG1。

157.一种包含治疗有效量的权利要求148的化合物的药用组合物。

158.一种包含治疗有效量的权利要求150的化合物的药用组合物。

159.一种包含治疗有效量的权利要求152的化合物的药用组合物。

160.一种包含治疗有效量的权利要求154的化合物的药用组合物。

161.一种包含治疗有效量的权利要求156的化合物的药用组合物。

162.权利要求157的药用组合物，还包含治疗有效量的一种或多种化学治疗药物。

163.权利要求162的药用组合物，其中所述化学治疗药物为选自下列的化合物：5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗和西妥昔单抗。

164.权利要求158的药用组合物，还包含治疗有效量的一种或多种化学治疗药物。

165.权利要求164的药用组合物，其中所述化学治疗药物为选自下列的化合物：5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗和西妥昔单抗。

166.权利要求159的药用组合物，还包含治疗有效量的一种或多种化学治疗药物。

167.权利要求166的药用组合物，其中所述化学治疗药物为选自下列的化合物：5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗和西妥昔单抗.

168.权利要求160的药用组合物，还包含治疗有效量的一种或多种化学治疗药物。

169.权利要求168的药用组合物，其中所述化学治疗药物为选自下列的化合物：5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗和西妥昔单抗。

170.一种生产AA靶向化合物的方法，所述方法包括将权利要求51的化合物与h38c2IgG1共价连接。

171.一种生产AA靶向化合物的方法，所述方法包括将权利要求52的化合物与h38c2IgG1共价连接。

172.一种生产AA靶向化合物的方法，所述方法包括将权利要求63的化合物与h38c2IgG1共价连接。

173.一种抑制或减轻血管生成的方法，所述方法包括给予细胞有效量的权利要求1的化合物。

174.一种治疗或预防与血管生成疾病相关的疾病或症状的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。

175.一种治疗哺乳动物血管生成依赖性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物：治疗有效量的AA靶向化合物；在包括化学治疗在内的联合治疗方案中。