JP2013056895A - 抗血管新生化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】新規な抗血管新生化合物の提供。
【解決手段】異常血管新生に関連する疾患を治療するための、抗体の結合部位に結合しているＡＡターゲッティング剤−リンカーコンジュゲート体を含むＡＡターゲッティング化合物。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２００５年３月３日に出願された米国特許仮出願第６０／６５８,６５４号
および２００５年５月２日に出願された米国特許仮出願第６０／６７７,０８９号の優先
権を主張し、図面および配列表を含む両方の開示の内容全体を本明細書に参照して組み込
む。

本発明は、抗血管新生活性を有する新規化合物、および、これらの化合物を製造および
使用する方法に関する。

血管新生は、新しい血管が形成される基本的プロセスであり、生殖、発育および創傷治
癒のような種々の正常な人体の活動に必須のものである。血管新生は正常条件下に高度に
調整されるプロセスであるが、多くの疾患（「血管新生疾患」として特徴付けらる）が、
非調整血管新生により引き起こされまたは悪化される。例えば、眼球血管新生が、失明の
最も一般的な原因であると見なされていた。関節炎のような特定の存在している症状にお
いて、新しく形成された毛細血管が関節を侵し、軟骨を破壊する。糖尿病において、網膜
内に形成された新しい毛細血管が硝子体を侵し、出血し、視覚を消失させる。充実性腫瘍
の成長および転移も、血管新生依存性である（Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ,Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．，４６：４６７−４７３（１９８６）,Ｊ．Ｆｏｌｋｍａｎ,Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｉｎｓｔ．，８２：４−６（１９８９））。例えば、２ｍｍを超えて大きくなった
腫瘍は、新しい毛細血管の成長を誘発することによりそれら自体の血液供給を得ることが
示された。これらの新しい血管が一旦、腫瘍中に埋められると、腫瘍細胞に、循環系に入
り、肝臓、肺および骨のような離れた部位に転移する手段が与えられる（Ｎ．Ｗｅｉｄｎ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４：１−８（１９９１））。

トロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）は、トロンビンによる血小板の活性化に反応し
て分泌される細胞外マトリクスタンパク質である。種々の研究が、ＴＳＰ−１の特定のペ
プチド類似体が抗血管新生活性を有することを示した。例えば、ＷＯ ０１／３８３９７
、ＷＯ ０１／３８３４７、ＷＯ ９９／６１４７６、米国特許出願公開番号２００３／
００４５４７７、米国特許出願公開番号２００２／０１８３２４２、米国特許第６，７７
４，２１１号、米国特許第６，７１６，９６３号、米国特許第６，７５３，４０８号およ
び米国特許第５，９３２，５４５号を参照されたい。しかしながら、改良された活性プロ
フィールを有する抗血管新生化合物を調製することが望ましい。

本発明は、多くの用途において有用である独自の特異性および生物学的特性を有するト
ロンボスポンジン受容体ターゲッティング化合物（ＡＡターゲッティング化合物）を提供
する。本発明のトロンボスポンジンターゲッティング化合物は、トロンボスポンジンター
ゲッティング剤を、抗体の結合部位に共有結合させることにより形成される。本発明のタ
ーゲッティング化合物および医薬的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物も提供され
る。

本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）を有するＡＡターゲッティング剤−リンカー複合
体：
Ｌ−［ＡＡターゲッティング剤］ （Ｉ）
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、下記からなる群より選択されるペプチドであり
、
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号２）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号３）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号４）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号５）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌ
ｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号６）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号７）；
Ｒ^２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号８）；
Ｒ^２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号９）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１０）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖ
ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１１）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（３、４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈ
ｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１２）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ
）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１３）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖ
ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１４）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−
Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１５）；
Ｒ^２−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ^３ （
配列番号１６）；および
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−
Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１７）；ここで、
Ｒ^１はＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）
ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（
ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり
；および
Ｒ^２はＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２
ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、ＮＨ（ＣＨ_３
）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基ま
たは炭水化物であり；
Ｒ^３はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ
_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
Ｃ_６Ｈ_５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ
ＣＨ_２ＣＨ_３、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；
Ｌは、式−Ｘ−Ｙ−Ｚを有するリンカー部分であり、ここで、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤を含む残基の一つに結合している生物学的適合性のポリ
マーまたはブロックコポリマーであり、
Ｙは、少なくとも環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Ｚは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合することができる反応性基である。）
および、その医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物およびプロド
ラッグである。

式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｘは、
−Ｒ^２２−Ｐ−Ｒ^２３−または−Ｒ^２２−Ｐ−Ｒ^２１−Ｐ’−Ｒ^２３−であり、
ここで、ＰおよびＰ’は、独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキ
レンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよ
びポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチ
ジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミ
ノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ（Ｎ−メチルアミノアクリレート）、ポリ（
Ｎ−エチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアクリレート）、ポリ
（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアクリレート）、ポリ（アミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−
メチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメタクリレート）
のような非ペプチドポリアミン、ポリ（エチレンイミン）；ポリ（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチ
ルアミノアクリレートクロライド）、ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモ
ニウムクロライド）のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−Ａ（４−硫酸
）、コンドロイチン硫酸−Ｃ（６−硫酸）およびコンドロイチン硫酸−Ｂのようなプロテ
オグリカン、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリグルタミンのようなポリペプチド、キト
サン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる
群より選択され、
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^ｂ−
、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ_１−５０アルキレン、または置換または非置換
の直鎖または分岐鎖Ｃ_１−５０ヘテロアルキレンであり、
Ｒ^ｂは、水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキルまたは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルであ
り、および
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するよう
に選択される。

式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｘは、［ＡＡターゲッティング剤］中の
アミノ酸残基に結合しており、任意に置換された−Ｒ^２２−［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ］_ｔ−
Ｒ^２３−、−Ｒ^２２−シクロアルキル−Ｒ^２３−、−Ｒ^２２−アリール−Ｒ^２３−または
−Ｒ^２２−ヘテロシクリル-Ｒ^２３-であり、ここで、ｔは０〜５０である。

式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ^２２は、−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ
_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−、
−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ
^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｏ−
（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｓ（Ｏ）_０−２−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−
Ｓ（Ｏ）_０−２−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−または−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）−
Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−であり、ｕおよびｖは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７
、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０で
ある。

式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ^２１およびＲ^２３は、独立して、−（
ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ
_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−
、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｓ（Ｏ）_０−２−（ＣＨ_２）
_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｓ（Ｏ）_０−２−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−または−（ＣＨ_２）_ｕ
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−であり、ｒ、ｓおよびｖは、独立して、０、
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１
７、１８、１９または２０である。

式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、ｔ＞１または、Ｘが−Ｒ^２２−［ＣＨ_２
−ＣＨ_２−Ｏ］_ｔ−Ｒ^２３−、−Ｒ^２２−シクロアルキル−Ｒ^２３−、−Ｒ^２２−アリー
ル−Ｒ^２３−または−Ｒ^２２−ヘテロシクリル−Ｒ^２３−である場合、Ｙが存在する。図
１Ａおよび１Ｂは、ターゲッティング剤として、それぞれ、Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａ
ｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ（配列番号１、ここ
でＲ^１はＡｃでありＲ^３は存在しない）およびＳａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌ
ｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号１、ここでＲ^１は
存在せず、Ｒ^３はＮＨＥｔである）を用いた式（Ｉ）に従う２つの実施形態を示している
。図２は、ターゲッティング剤として、Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌ
ｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号３、ここでＲ^１は
ＡｃでありＲ^３はＮＨＥｔである）を用いた式（Ｉ）に従う他の実施形態を示している。

式（ＩＩ）に示す本発明のもう一つの態様は、介在リンカーＬ’により抗体の結合部位
に共有結合しているＡＡターゲッティング剤を含むＡＡターゲッティング化合物である。
ＡＡターゲッティング化合物の抗体部分は、完全（全長）抗体、独自抗体フラグメント、
または本明細書で用いられているような抗体の任意の他の形状を含み得る。一つの実施形
態において、抗体は、ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からの定常
領域を含むネズミアルドラーゼ抗体のヒト化したものである。もう一つの実施形態におい
て、抗体は、ネズミアルドラーゼ抗体からの可変領域およびヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ
、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からの定常領域を含むキメラ抗体である。さらなる実施形態に
おいて、抗体は、自然または天然ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体
からのポリペプチド配列を含むネズミアルドラーゼ抗体の完全ヒト化したものである。
抗体−Ｌ’−［ＡＡターゲッティング剤］ （ＩＩ）
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、下記からなる群より選択されるペプチドであり
、
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号２）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号３）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号４）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号５）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌ
ｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号６）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号７）；
Ｒ^２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号８）；
Ｒ^２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号９）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１０）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖ
ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１１）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（３、４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈ
ｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１２）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ
）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１３）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖ
ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１４）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−
Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１５）；
Ｒ^２−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ^３ （
配列番号１６）；および
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−
Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１７）；ここで、
Ｒ^１はＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）
ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（
ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり
；
Ｒ^２はＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２
ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、ＮＨ（ＣＨ_３
）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基ま
たは炭水化物であり；
Ｒ^３はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ
_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
Ｃ_６Ｈ_５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ
ＣＨ_２ＣＨ_３、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり；および
Ｌ’は、式−Ｘ−Ｙ−Ｚ’を有するリンカー部分であり、ここで、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤を含む残基の一つに結合している生物学的適合性のポリ
マーまたはブロックコポリマーであり、
Ｙは、少なくとも環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Ｚは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合している基である。）
および、その医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、溶媒和物およびプロド
ラッグである。

式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、Ｘは、
−Ｒ^２２−Ｐ−Ｒ^２３−または−Ｒ^２２−Ｐ−Ｒ^２１−Ｐ’−Ｒ^２３−であり、
ここで、ＰおよびＰ’は、独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキ
レンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよ
びポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチ
ジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミ
ノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ（Ｎ−メチルアミノアクリレート）、ポリ（
Ｎ−エチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアクリレート）、ポリ
（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアクリレート）、ポリ（アミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−
メチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメタクリレート）
のような非ペプチドポリアミン、ポリ（エチレンイミン）；ポリ（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチ
ルアミノアクリレートクロライド）、ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモ
ニウムクロライド）のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−Ａ（４−硫酸
）、コンドロイチン硫酸−Ｃ（６−硫酸）およびコンドロイチン硫酸−Ｂのようなプロテ
オグリカン、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリグルタミンのようなポリペプチド、キト
サン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質からなる
群より選択され、
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^ｂ−
、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ_１−５０アルキレン、または置換または非置換
の直鎖または分岐鎖Ｃ_１−５０ヘテロアルキレンであり、
Ｒ^ｂは、水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキルまたは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルであ
り、および
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するよう
に選択される。

式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、Ｘは、［ＡＡターゲッティング剤］中
のアミノ酸残基に結合しており、任意に置換された−Ｒ^２２−［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ］_ｔ
−Ｒ^２３−、−Ｒ^２２−シクロアルキル−Ｒ^２３−、−Ｒ^２２−アリール−Ｒ^２３−また
は−Ｒ^２２−ヘテロシクリル−Ｒ^２３−であり、ここで、ｔは０〜５０である。

式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ^２２は、−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−
、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｒ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｏ
−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｓ（Ｏ）_０−２−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ
−Ｓ（Ｏ）_０−２−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−または−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−であり、ｕおよびｖは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、
７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０
である。

式（ＩＩ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ^２１およびＲ^２３は、独立して、−
（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ
）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ
−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｓ（Ｏ）_０−２−（ＣＨ_２
）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｓ（Ｏ）_０−２−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−または−（ＣＨ_２）
_ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−であり、ｒ、ｓおよびｖは、独立して、０
、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、
１７、１８、１９または２０である。

抗体がヒト化アルドラーゼ抗体ｈ３８ｃ２ ＩｇＧ１である式（ＩＩ）に従う化合物の
例としては、以下のものがある。

式（ＩＩＩ）に示す本発明のもう一つの態様は、同じまたは異なってよい２つのＡＡタ
ーゲッティング剤が、各々、抗体の結合部位に共有結合しているＡＡターゲッティング化
合物である。ＡＡターゲッティング化合物の抗体部分は、完全（全長）抗体、独自抗体フ
ラグメント、または本明細書で用いられているような抗体の任意の他の形状を含み得る。
一つの実施形態において、抗体は、ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗
体からの定常領域を含むネズミアルドラーゼ抗体のヒト化したものである。もう一つの実
施形態において、抗体は、ネズミアルドラーゼ抗体からの可変領域およびヒトＩｇＧ、Ｉ
ｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からの定常領域を含むキメラ抗体である。さらな
る実施形態において、抗体は、自然または天然ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまた
はＩｇＥ抗体からのポリペプチド配列を含むネズミアルドラーゼ抗体の完全ヒト化したも
のである。
抗体［−Ｌ’−［ＡＡターゲッティング剤］］_２ （ＩＩＩ）
ここで、［ＡＡターゲッティング剤］、抗体およびＬ’は、式（ＩＩ）のように定義され
る。図３は、ターゲッティング剤として、Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）
−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号１、ここでＲ^１は存在
せずＲ^３はＮＨＥｔである）を用いた式（ＩＩＩ）に従う実施形態を示している。図４は
、ターゲッティング剤として、Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔ
ｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ（配列番号１）を用いた式（ＩＩＩ）に従う他の
実施形態を示している。図５は、ターゲッティング剤として、Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖ
ａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列
番号３）を用いた式（ＩＩＩ）に従う他の実施形態を示している。

本発明のＡＡターゲッティング化合物を送達または投与する方法、および本発明のＡＡ
ターゲッティング化合物を用いた治療方法も提供される。例えば、被験者における異常血
管新生に関わる疾患または症状を治療（予防を含む）する方法は、治療有効量の本発明の
ＡＡターゲッティング化合物をその被験者に投与することを含む。治療され得る疾患およ
び症状には、癌、関節炎、高血圧、腎臓病、乾癬、眼球障害を伴う眼の血管新生、外科的
介入による感染、黄斑変性、糖尿病性網膜症等がある。

本発明のもう一つの態様は、診断目的のために、本発明のＡＡターゲッティング化合物
を用いる方法を含む。例えば、癌、関節炎、乾癬、眼球障害を伴う眼の血管新生、外科的
介入による感染、黄斑変性、糖尿病性網膜症等を含む、異常血管新生を伴う疾患または症
状の診断のために、ＡＡターゲッティング化合物を用いることができる。

定義

以下の略語、用語および表現は、ここで、以下に定義のように用いられる。

ターゲッティング剤の全ての含アミノ側鎖は、本明細書に定義されるＲ_１またはＲ_２が
末端になり得る。ターゲッティング剤の全ての含ＣＯＯＨ／ＣＯＯ側鎖は、本明細書に定
義されるＲ_３が末端になり得る。

サルコシンは、Ｎ−メチルグリシンを指す。

ノルバリンは、

を指す。

３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンまたは３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａは
、

を指す。

３、４−ジメトキシ−フェニルアラニンまたは３、４−ジメトキシ−Ｐｈｅは、

を指す。

４−シアノフェニルアラニンまたは４−シアノ−Ｐｈｅは、

を指す。

Ｄ−アロイソロイシンまたはＤ−アロＩｌｅまたはＤ−ａＩｌｅは、

を指す。

α−アリル−グリシンまたはα−アリル−Ｇｌｙは、

を指す。

シクロロイシンまたはシクロ−Ｌｅｕは、

を指す。

２−フリル−アラニンまたは２−フリル−Ａｌａは、

を指す。

例えばＤ−ＡｌａまたはＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ｉｌｅのような「Ｄ」接頭辞が無い場合、本明
細書および添付の特許請求の範囲に記載されているペプチド中のアミノ酸およびアミノア
シル残基のα−炭素の立体化学は、天然または「Ｌ」型である。ペプチドのＮ末端におけ
る特定のアシル置換基におけるキラル中心の立体化学を特定するために、Ｃａｈｎ−Ｉｎ
ｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ「Ｒ」および「Ｓ」表記が用いられる。表記「Ｒ、Ｓ」は、２つ
のエナンチオマー形のラセミ混合物を表すことを意味する。この命名法は、Ｒ．Ｓ．Ｃａ
ｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，５：３８５−
４１５（１９６６）の記載に従う。

「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、入れ換え可能に、アミノ酸
残基のポリマーを指す。本明細書で用いられるこれらの用語は、一以上のアミノ酸残基が
、対応する天然産アミノ酸の人工的化学的類似体であるアミノ酸ポリマーに適用される。
これらの用語は、天然産アミノ酸ポリマーにも適用される。アミノ酸は、ペプチドの結合
機能が維持される限り、ＬまたはＤ型であり得る。ペプチドは、ペプチド中の２つの非隣
接アミノ酸の間に分子内結合を有する、例えば、骨格−骨格、側鎖−骨格、および側鎖−
側鎖の環化を有する環式のものであり得る。環式ペプチドは、当分野で周知の方法により
調製することができる。例えば、米国特許第６，０１３，６２５号を参照されたい。

全てのペプチド配列は、一般的に受け入れられた慣習に従って記載され、α−Ｎ末端ア
ミノ酸残基は左側にあり、α−Ｃ末端アミノ酸残基は右側にある。本明細書で用いられる
「Ｎ末端」という用語は、ペプチド中のアミノ酸の遊離α−アミノ基を指し、「Ｃ末端」
という用語は、ペプチド中のアミノ酸の遊離α−カルボン酸末端を指す。Ｎ末端に基を有
するペプチドは、Ｎ末端アミノ酸残基のα−窒素原子上に基を有するペプチドを指す。Ｎ
末端に基を有するアミノ酸は、α−アミノ窒素上に基を有するアミノ酸を指す。

通常、「置換」は、以下に定義するように、そこに含まれる水素原子への一以上の結合
が、非水素または非炭素原子、例えば、限定はされないが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのよ
うなハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基
のような基の中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホ
ン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基の中の硫黄原子；アミン、アミド、
アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリ
ールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基の中の窒素原子；トリアル
キルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリア
リールシリル基のような基の中の珪素原子；および種々の他の基の中の他のヘテロ原子へ
の結合により置換された基を指す。置換されたアルキル基および置換されたシクロアルキ
ル基等としても、炭素または水素原子への一以上の結合が、カルボニル、カルボキシルお
よびエステル基の中の酸素、イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基の
中の窒素のようなヘテロ原子への結合により置換された基がある。本明細書で用いられる
「任意に置換された」基は、置換または非置換であってよい。すなわち、例えば、「任意
に置換されたアルキル」は、置換アルキル基と非置換アルキル基との両方を指す。

「非置換アルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まないアルキル基を指す。すなわち
、この用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等のような直鎖アルキル基を含む。この
用語は、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含み、限定はされないが、例として提供される
以下の基も挙げられる。−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２
、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ
_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３
）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ
（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）等。この用語は、シクロアルキル基を含まな
い。すなわち、非置換アルキル基という用語は、第一アルキル基、第二アルキル基および
第三アルキル基を含む。非置換アルキル基は、親化合物中において、一以上の炭素原子、
酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合することがある。可能な非置換アル
キル基としては、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基がある。あ
るいは、そのような非置換アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する、または、１〜
約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。他の非置換アルキル基としては、１〜
３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基があり、メチル、エチル、プロピル
および−ＣＨ（ＣＨ_３）_２が含まれる。

「置換されたアルキル」という用語は、炭素または水素への一以上の結合が、非水素お
よび非炭素原子、例えば、限定はされないが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのようなハロゲン
化物のようなハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエ
ステル基のような基の中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基
、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基の中の硫黄原子；アミン、
アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン
、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基の中の窒素原子；
トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およ
びトリアリールシリル基のような基の中の珪素原子；および種々の他の基の中の他のヘテ
ロ原子への結合により置換されたアルキル基を指す。置換されたアルキル基は、炭素また
は水素原子への一以上の結合が、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基の中の酸素
、イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基の中の窒素のようなヘテロ原
子への結合により置換された基も含む。置換されたアルキル基は、とりわけ、炭素または
水素原子への一以上の結合が、弗素原子への一以上の結合により置換された基を含む。置
換アルキル基の一例は、トリフルオロメチル基および、トリフルオロメチル基を含む他の
アルキル基である。他のアルキル基として、炭素または水素原子への一以上の結合が酸素
原子への結合により置換された基があり、その置換アルキル基はヒドロキシル、アルコキ
シ、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含む。さらに別のアルキル基と
しては、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（
アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシ
クリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミンまたはジヘテロシクリルアミン
基を有するアルキル基がある。

「非置換アルキレン」という用語は、上述のように定義される２価非置換アルキル基を
指す。すなわち、メチレン、エチレンおよびプロピレンは、各々、非置換アルキレンの例
である。「置換アルキレン」という用語は、上述のように定義される２価置換アルキル基
を指す。置換または非置換低級アルキレン基は、１〜約６個の炭素を有する。

「非置換シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのような環式アルキル基、
および、上述のように定義された直鎖および分岐鎖アルキル基で置換された環を指す。こ
の用語は、多環式アルキル基も含み、限定はされないが、アダマンチルノルボルニル、お
よびビシクロ［２．２．２］オクチル等、並びに、上述のように定義された直鎖および分
岐鎖アルキル基で置換された環がある。すなわち、この用語は、とりわけ、メチルシクロ
ヘキシル基を含む。この用語は、ヘテロ原子を含む環式アルキル基は含まない。非置換シ
クロアルキル基は、親化合物中において、一以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および
／または硫黄原子に結合することがある。一部の実施形態において、非置換シクロアルキ
ル基は３〜２０個の炭素原子を有する。他の実施形態において、そのような非置換アルキ
ル基は３〜８個の炭素原子を有し、別の実施形態において、そのような基は３〜７個の炭
素原子を有する。

「置換シクロアルキル」という用語は、置換アルキル基が非置換アルキル基と同様の意
味を有するように非置換シクロアルキル基について同じ意味を有する。すなわち、その用
語には、オキソシクロヘキシル、クロロシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチルおよ
びクロロメチルシクロヘキシル基が含まれるが、これらに限定されない。

「非置換アリール」という用語は、ヘテロ原子を含まないアリール基を指す。すなわち
、その用語には、一例として、例えばフェニル、ビフェニル、アントラセニルおよびナフ
テニルが含まれるが、これらに限定されない。「非置換アリール」という用語は、ナフタ
レンのような縮合環を含む基を含むが、環構成要素の一つに結合しているアルキルまたは
ハロ基のような他の基を有するアリール基は含まず、ここで、トリルのようなアリール基
は、以下に記載のような置換アリール基であると考えられる。典型的には、非置換アリー
ルは、６〜約１０個の炭素原子を有する低級アリールであり得る。一つの非置換アリール
基はフェニルである。しかしながら、非置換アリール基は、親化合物中において、一以上
の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子に結合していてよい。

「置換アリール基」という用語は、置換アルキル基が非置換アルキル基と同様の意味を
有するように非置換アリール基について同じ意味を有する。しかしながら、置換アリール
基は、芳香族炭素の一つが前述の非炭素または非水素原子の一つに結合しているアリール
基も含み、アリール基の一以上の芳香族炭素が、本明細書に定義された置換および／また
は非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に結合しているアリール基も含む。こ
れは、アリール基の２つの炭素原子がアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の２つの
原子に結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を形
成している結合配置を含む。すなわち、「置換アリール」という用語は、特にトリルおよ
びヒドロキシフェニルを含むが、これらに限定されない。

「非置換アルケニル」という用語は、２つの炭素原子の間に少なくとも一つの二重結合
が存在していることを除いて、先に定義したような非置換アルキル基について前述したよ
うな直鎖および分岐鎖の環式基を指す。その例としては、特に、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ
）（ＣＨ_３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｃ（Ｈ）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）
＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、シクロヘキセニル、シクロペン
テニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエチルが
挙げられるが、これらに限定されない。低級非置換アルケニル基は１〜約６個の炭素を有
する。

「置換アルケニル」という用語は、置換アルキル基が非置換アルキル基と同様の意味を
有するように非置換アルケニル基について同じ意味を有する。置換アルケニル基は、非炭
素または非水素原子が、もう一つの炭素に二重結合している炭素に結合していると共に、
非炭素または非水素原子の一つが、もう一つの炭素への二重結合に含まれない炭素に結合
しているアルケニル基を含む。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ_２−ＯＨはいずれも置換アルケニルである。−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３のような
、ＣＨ_２基がカルボニルにより置換されているオキソアルケニルも、置換アルケニルであ
る。

「非置換アルケニレン」という用語は、先に定義したような２価非置換アルケニル基を
指す。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−は、非置換アルケニレンの例である。「置換アルケニレン
」という用語は、先に定義したような２価置換アルケニル基を指す。

「非置換アルキニル」という用語は、２つの炭素原子の間に少なくとも一つの三重結合
が存在する以外は、先に定義したような非置換アルキル基について記載したような直鎖お
よび分岐鎖基を指す。その例としては、特に、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_３）、−
Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｈ_２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ），−Ｃ（Ｈ）_２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_３）お
よび−Ｃ（Ｈ）_２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）があるが、これらに限定されない。非置換低級
アルキニル基は１〜約６個の炭素原子を有する。

「置換アルキニル」という用語は、置換アルキル基が非置換アルキル基と同様の意味を
有するように非置換アルキニル基について同じ意味を有する。置換アルキニル基は、非炭
素または非水素原子が、もう一つの炭素に三重結合している炭素に結合していると共に、
非炭素または非水素原子が、もう一つの炭素への三重結合に含まれない炭素に結合してい
るアルキニル基を含む。その例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ≡ＣＨ-ＣＨ_３および−Ｃ（
Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ≡ＣＨのような、ＣＨ_２基がカルボニルにより置換されているオキソ
アルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「非置換アルキニレン」という用語は、先に定義したような２価非置換アルキニル基を
指す。−Ｃ≡Ｃ−は、非置換アルキニレンの例である。「置換アルキニレン」という用語
は、先に定義したような２価置換アルキニル基を指す。

「非置換アラルキル」という用語は、非置換アルキル基の水素または炭素原子が先に定
義したようなアリール基への結合により置換されている、先に定義したような非置換アル
キル基を指す。例えば、メチル（−ＣＨ_３）が、非置換アルキル基である。メチルの炭素
がベンゼンの炭素に結合しているように、メチル基の水素原子が、フェニル基への結合に
より置換されている場合、化合物は、非置換アラルキル基（例えば、ベンジル基）である
。すなわち、この用語は、限定はされないが、ベンジル、ジフェニルメチルおよび１−フ
ェニルエチル（−ＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）（ＣＨ_３））のような基を含む。

「置換アラルキル」という用語は、置換アリール基が非置換アリール基と同様の意味を
有するように非置換アラルキル基について同じ意味を有する。しかしながら、置換アラル
キルは、その基のアルキル部分の炭素または水素結合が非炭素または非水素原子への結合
により置換されている基も含む。置換アラルキル基の例としては、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）（
Ｃ_６Ｈ_５）および−ＣＨ_２（２−メチルフェニル）が挙げられるが、これらに限定されな
い。

「非置換アラルケニル」という用語は、非置換アルケニル基の水素または炭素原子が先
に定義したようなアリール基への結合により置換されている、先に定義したような非置換
アルケニル基を意味する。例えば、ビニルが非置換アルケニル基である。ビニルの炭素が
ベンゼンの炭素に結合しているように、ビニル基の水素原子が、フェニル基への結合によ
り置換されている場合、化合物は、非置換アラルケニル基（例えば、スチリル基）である
。すなわち、この用語は、限定はされないが、スチリル、ジフェニルビニルおよび１−フ
ェニルエテニル（−Ｃ（Ｃ_６Ｈ_５）（ＣＨ_２））のような基を含む。

「置換アラルケニル」という用語は、置換アリール基が非置換アリール基と同様の意味
を有するように非置換アラルケニル基について同じ意味を有する。置換アラルケニルは、
その基のアルケニル部分の炭素または水素結合が非炭素または非水素原子への結合により
置換されている基も含む。置換アラルケニル基の例としては、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）（Ｃ_６
Ｈ_５）および−ＣＨ＝ＣＨ（２−メチルフェニル）が挙げられるが、これらに限定されな
い。

「非置換アラルキニル」という用語は、非置換アルキニル基の水素または炭素原子が先
に定義したようなアリール基への結合により置換されている、先に定義したような非置換
アルキニル基を指す。例えば、アセチレンが、非置換アルキニル基である。アセチレンの
炭素がベンゼンの炭素に結合しているように、アセチレン基の水素原子が、フェニル基へ
の結合により置換されている場合、化合物は、非置換アラルキニル基である。すなわち、
この用語は、限定はされないが、−Ｃ≡Ｃ−フェニルおよび−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃフェニルの
ような基を含む。

「置換アラルキニル」という用語は、置換アリール基が非置換アリール基と同様の意味
を有するように非置換アラルキニル基について同じ意味を有する。しかしながら、置換ア
ラルキニルは、その基のアルキニル部分の炭素または水素結合が非炭素または非水素原子
への結合により置換されている基も含む。置換アラルキニル基の例としては、−Ｃ≡Ｃ−
Ｃ（Ｂｒ）（Ｃ_６Ｈ_５）および−Ｃ≡Ｃ（２−メチルフェニル）が挙げられるが、これら
に限定されない。

「非置換ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される
一以上のヘテロ原子により割り込まれている先に定義したような非置換アルキル基を指す
。Ｎを含む非置換ヘテロアルキルは、炭素鎖中にＮＨまたはＮ（非置換アルキル）を有し
てよい。例えば、非置換ヘテロアルキルには、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコ
キシアルコキシ、チオエーテル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキルオキシ、およ
び他のそのような基がある。典型的に、非置換ヘテロアルキル基は１〜５個のヘテロ原子
を含み、特に１〜３個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、非置換ヘテロアル
キルは、例えば、エチルオキシエチルオキシエチルオキシのようなアルコキシアルコキシ
アルコキシ基を含む。

「置換ヘテロアルキル」という用語は、置換アルキル基が非置換アルキル基と同様の意
味を有するように非置換ヘテロアルキル基について同じ意味を有する。

「非置換ヘテロアルキレン」という用語は、先に定義したような２価非置換ヘテロアル
キル基を指す。例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−
はいずれも、非置換ヘテロアルキレンの例である。「置換ヘテロアルキレン」という用語
は、先に定義したような２価置換ヘテロアルキル基を指す。

「非置換ヘテロアルケニル」という用語は、炭素鎖が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される
一以上のヘテロ原子により割り込まれている先に定義したような非置換アルケン基を指す
。Ｎを含む非置換ヘテロアルケニルは、炭素鎖中にＮＨまたはＮ（非置換アルキルまたは
アルケン）を有してよい。「置換ヘテロアルケニル」という用語は、置換ヘテロアルキル
基が非置換ヘテロアルキル基と同様の意味を有するように非置換ヘテロアルケニル基につ
いて同じ意味を有する。

「非置換ヘテロアルケニレン」という用語は、先に定義したような２価非置換ヘテロア
ルケニル基を指す。すなわち、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−が、非置換ヘテロアルケニレ
ンの例である。「置換ヘテロアルケニレン」という用語は、先に定義したような２価置換
ヘテロアルケニル基を指す。

「非置換ヘテロアルキニル」という用語は、炭素鎖が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される
一以上のヘテロ原子により割り込まれている先に定義したような非置換アルキニル基を指
す。Ｎを含む非置換ヘテロアルキニルは、炭素鎖中にＮＨまたはＮ（非置換アルキル、ア
ルケンまたはアルキン）を有してよい。「置換ヘテロアルキニル」という用語は、置換ヘ
テロアルキル基が非置換ヘテロアルキル基と同様の意味を有するように非置換ヘテロアル
キニル基について同じ意味を有する。

「非置換ヘテロアルキニレン」という用語は、先に定義したような２価非置換ヘテロア
ルキニル基を指す。すなわち、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−が、非置換ヘテロアルキ
ニレンの例である。「置換ヘテロアルキニレン」という用語は、先に定義したような２価
置換ヘテロアルキニル基を指す。

「非置換ヘテロシクリル」という用語は、その一または二の構成要素が限定はされない
がＮ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子である３以上の環構成要素を含む、限定はされない
がキヌクリジルのような、単環式、二環式および多環式化合物を含む芳香族および非芳香
族の両方の環状化合物を指す。「非置換ヘテロシクリル」という用語はベンズイミダゾリ
ルのような縮合ヘテロ環式環を含むが、環構成要素の一つに結合したアルキルまたはハロ
基のような他の基を有するヘテロシクリル基は含まず、２−メチルベンズイミダゾリルの
ような化合物は置換ヘテロシクリル基とされる。ヘテロシクリル基としては以下の基が挙
げられるが、それらに限定されない：限定はされないがピロリル、ピロリニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラ
ゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等）のような１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環；
限定はされないがピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルのよう
な１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員環；限定はされないがインドリル、イソインド
リル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、
インダゾリル、ベンゾトリアゾリルのような１〜４個の窒素原子を含む縮合不飽和ヘテロ
環式基；限定はされないがオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば
、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサ
ジアゾリル等）のような１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜
８員環；限定はされないがモルホリニルのような１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒
素原子を含む飽和３〜８員環；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽
和縮合ヘテロ環式基、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサジ
ニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニル等）；限定はされないがチアゾリル、イ
ソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チ
アジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）のような
１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環；限定はされない
がチアゾロジニルのような１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜
８員環；限定はされないがチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラ
ヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランのような１〜２個の硫黄原子を含む飽和およ
び不飽和３〜８員環；限定はされないがベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベン
ゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル等）、ジヒドロベンゾチアジニ
ル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニル等）のような１〜２個の硫黄原子
および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環；限定はされないがフリルのよ
うな酸素原子を含む不飽和３〜８員環；ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジ
オキソイル等）のような１〜２個の酸素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環；限定はされ
ないが、ジヒドロオキサチイニルのような酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む不飽
和３〜８員環；１，４−オキサチアンのような１〜３個の酸素原子および１〜２個の硫黄
原子を含む飽和３〜８員環；ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルのような１〜２個の硫黄
原子を含む不飽和縮合環；およびベンゾキサチイニルのような酸素原子および１〜３個の
酸素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式環。ヘテロシクリル基は、環内の一以上のＳ原子が
一以上の酸素原子に二重結合しているもの（スルホキシドおよびスルホン）も含む。例え
ば、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキ
シド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。一部の実施形態
において、ヘテロシクリル基は５〜６個の環構成要素を含む。他の実施形態において、ヘ
テロシクリル基としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾ
ール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾー
ル、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が一以上の酸素原子に結合しているチオモ
ルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オ
ン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フランおよびテトラヒ
ドロフランが挙げられる。

「置換ヘテロシクリル」という用語は、置換アルキル基および置換アリール基について
前述したように、環構成要素の一つが非水素原子に結合している先に定義したような非置
換ヘテロシクリル基を指す。その例としては、２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチ
ルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニルおよび２
−クロロピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。

「非置換ヘテロアリール」という用語は、先に定義したような非置換芳香族ヘテロシク
リル基を指す。すなわち、非置換ヘテロアリールとしては、フリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルが
挙げられるが、これらに限定されない。「置換ヘテロアリール」という用語は、先に定義
したような置換芳香族ヘテロシクリル基を指す。

「非置換ヘテロシクリルアルキル」という用語は、非置換アルキル基の水素または炭素
結合が先に定義したようなヘテロシクリル基への結合により置換された先に定義したよう
な非置換アルキル基を指す。例えば、メチル（−ＣＨ_３）は、非置換アルキル基である。
メチルの炭素がピリジンの炭素２（ピリジンのＮに結合している炭素の一つ）にまたはピ
リジンの炭素３または４に結合しているように、メチル基の水素原子がヘテロシクリル基
への結合により置換されている場合、化合物は非置換ヘテロシクリルアルキル基である。

「置換ヘテロシクリルアルキル」という用語は、置換アラルキル基が非置換アラルキル
基と同様の意味を有するように非置換ヘテロシクリルアルキル基について同じ意味を有す
る。置換ヘテロシクリルアルキル基は、限定はされないがピペリジニルアルキル基のピペ
リジン環内の窒素原子のようなヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基内のヘテロ
原子に非水素原子が結合している基も含む。

「非置換ヘテロシクリルアルケニル」という用語は、非置換アルケニル基の水素または
炭素結合が先に定義したようなヘテロシクリル基への結合により置換された先に定義した
ような非置換アルケニル基を指す。例えば、ビニルは、非置換アルケニル基である。ビニ
ルの炭素がピリジンの炭素２にまたはピリジンの炭素３または４に結合しているように、
ビニル基の水素原子がヘテロシクリル基への結合により置換されている場合、化合物は非
置換ヘテロシクリルアルケニル基である。

「置換ヘテロシクリルアルケニル」という用語は、置換アラルケニル基が非置換アラル
ケニル基と同様の意味を有するように非置換ヘテロシクリルアルケニル基について同じ意
味を有する。しかしながら、置換ヘテロシクリルアルケニル基は、限定はされないがピペ
リジニルアルケニル基のピペリジン環内の窒素原子のようなヘテロシクリルアルケニル基
のヘテロシクリル基内のヘテロ原子に非水素原子が結合している基も含む。

「非置換ヘテロシクリルアルキニル」という用語は、非置換アルキニル基の水素または
炭素結合が先に定義したようなヘテロシクリル基への結合により置換された先に定義した
ような非置換アルキニル基を指す。例えば、アセチレンは、非置換アルキニル基である。
アセチレンの炭素がピリジンの炭素２にまたはピリジンの炭素３または４に結合している
ように、アセチレン基の水素原子がヘテロシクリル基への結合により置換されている場合
、化合物は非置換ヘテロシクリルアルキニル基である。

「置換ヘテロシクリルアルキニル」という用語は、置換アラルキニル基が非置換アラル
キニル基と同様の意味を有するように非置換ヘテロシクリルアルキニル基について同じ意
味を有する。置換ヘテロシクリルアルキニル基は、限定はされないがピペリジニルアルキ
ニル基のピペリジン環内の窒素原子のようなヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリ
ル基内のヘテロ原子に非水素原子が結合している基も含む。

「非置換アルコキシ」という用語は、水素原子への結合が先に定義したような他の非置
換アルキル基の炭素原子への結合により置換されているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す
。

「置換アルコキシ」という用語は、水素原子への結合が先に定義したような他の置換ア
ルキル基の炭素原子への結合により置換されているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。

「医薬的に許容される塩」には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または、塩基性
もしくは酸性アミノ酸との塩が含まれる。無機塩基の塩としては、例えば、ナトリウムま
たはカリウムのようなアルカリ金属；カルシウム、およびマグネシウムまたはアルミニウ
ムのようなアルカリ土類金属；およびアンモニアが挙げられる。有機塩基の塩としては、
例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン
、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンが挙げられる。無機酸の塩としては、
例えば、塩酸、ホウ化水素酸、硝酸、硫酸および燐酸が挙げられる。有機酸の塩として、
例えば、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンス
ルホン酸が挙げられる。塩基性アミノ酸の塩として、例えば、アルギニン、リジンおよび
オルニチンが挙げられる。酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸およびグルタ
ミン酸が挙げられる。

「互変異性体」は、互いに平衡である化合物の異性体を意味する。異性体の濃度は、化
合物が見られる環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、有機もしくは水溶液であ
るかに依存して異なり得る。例えば、水溶液においては、ケトンは典型的にはそのエノー
ル型と平衡している。すなわち、ケトンおよびそのエノールは、互いに互変異性体と呼ば
れる。当業者に容易に理解されるように、種々の官能基および他の構造は互変異性を示し
、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。

本発明の化合物は溶媒和、特に、水和することができる。本化合物または本化合物を含
む組成物の製造中に水和が起こる、または、本化合物の吸湿性故に時間とともに水和が起
こり得る。

一部の実施形態は、プロドラッグと呼ばれる誘導体である。「プロドラッグ」という用
語は、医薬的または治療的に活性な薬剤の誘導体、例えば、エステルおよびアミドを意味
し、その誘導体は、その薬剤と比べて例えば向上した送達および治療的価値のような向上
した特性を有しており、酵素的または化学的プロセスによりその薬剤に転化することがで
きるものである。例えば、Ｒ．Ｅ．Ｎｏｔａｒｉ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１
１２：３０９−３２３（１９８５）；Ｎ．Ｂｏｄｏｒ、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕ
ｔｕｒｅ ６：１６５−１８２（１９８１）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ
１ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｄ．）、Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５）；およびＡ．Ｇ．Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ Ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａ
ｗ−Ｈｉｌｌ（１９９０）を参照されたい。すなわち、プロドラッグは、薬剤の代謝安定
性または輸送特性を変える、薬剤の副作用または毒性を遮蔽する、薬剤の風味を向上させ
る、または薬剤の他の特徴または特性を変化させるように設計することができる。

本発明の化合物は、表現から明らかなように、任意のまたは全ての非対称原子において
強化または分解された光学的異性体を含む。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物
の両方、並びに個々の光学的異性体を、そのエナンチオマーまたはジアステレオマーパー
トナーが実質的に含まれないように、単離または合成することができる。全てのそのよう
な立体異性体は、本発明の範囲内である。

本明細書で用いられる「カルボキシ保護基」という用語は、化合物の他の官能基部位を
含む反応が行われるときに、カルボン酸官能基を封鎖または保護するために用いられるカ
ルボン酸保護性エステル基を指す。カルボキシ保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＰＰ．１
５２−１８６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に
開示されており、それを本明細書に参照して組み込む。さらに、カルボキシ保護基をプロ
ドラッグとして用いることができ、そのカルボキシ保護基を例えば酵素的加水分解により
インビボで容易に開裂して、生物学的に活性な親薬物を放出させることができる。Ｔ．Ｈ
ｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａは、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ
１４，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）、においてプ
ロドラッグの概念を議論しており、それを本明細書に参照して組み込む。そのようなカル
ボキシ保護基は、当業者に周知であり、米国特許第３，８４０，５５６および３，７１９
，６６７号、Ｓ．Ｋｕｋｏｌｊａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３：６２６７−６２
６９（１９７１）およびＧ．Ｅ．Ｇｕｔｏｗｓｋｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
．２１：１７７９−１７８２（１９７０）に記載されているように、ペニシリンおよびセ
ファロスポリン分野におけるカルボキシル基の保護に広く用いられており、その開示内容
を本明細書に参照して組み込む。カルボキシル基を含む化合物用のプロドラッグとして有
用なエステルの例を、例えば、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ
Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ＰＰ．１４−２１：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔ
ｉｏｎ（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ ｅｄ．），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ（１９８７）に見ることができ、それを本明細書に参照して組み込む。代表的カルボ
キシ保護基は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル（例えば、メチル、エチル、または第三ブチル等）；
ハロアルキル；アルケニル；シクロヘキシル、シクロペンチル等のようなシクロアルキル
およびその置換誘導体；シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル等のようなシクロ
アルキルアルキルおよびその置換誘導体；アリールアルキル、例えば、フェネチルまたは
ベンジル、および、アルコキシベンジルまたはニトロベンジル基等のようなその置換誘導
体；アリールアルケニル、例えば、フェニルエテニル等；アリールおよびその置換誘導体
、例えば、５−インダニル等；ジアルキルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノエチ
ル等）；アセトキシメチル、ブチリロキシメチル、バレリトキシメチル、イソブチリロキ
シメチル、イソバレリロキシメチル、１−（プロピオニロキシ）−１−エチル、１−（ピ
バロイロキシル）−１−エチル、１−メチル−１−（プロピオニロキシ）−１−エチル、
ピバロイロキシメチル、プロピオニロキシメチル等のようなアルカノイルオキシアルキル
基；シクロプロピルカルボニロキシメチル、シクロブチルカルボニロキシメチル、シクロ
ペンチルカルボニロキシメチル、シクロヘキシルカルボニロキシメチル等のようなシクロ
アルカノイロキシアルキル基；ベンゾイロキシメチル、ベンゾイロキシエチル等のような
アロイロキシアルキル；ベンジルカルボニロキシメチル、２−ベンジルカルボニロキシエ
チル等のようなアリールアルキルカルボニロキシアルキル；メトキシカルボニルメチル、
シクロヘキシロキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニル−１−エチル等のような
アルコキシカルボニルアルキル；メトキシカルボニロキシメチル、ｔ−ブチロキシカルボ
ニロキシメチル、１−エトキシカルボニロキシ−１−エチル、１−シクロヘキシロキシカ
ルボニロキシ−１−エチル等のようなアルコキシカルボニロキシアルキル；ｔ−ブチロキ
シカルボニルアミノメチル等のようなアルコキシカルボニルアミノアルキル；メチルアミ
ノカルボニルアミノメチル等のようなアルキルアミノカルボニルアミノアルキル；アセチ
ルアミノメチル等のようなアルカノイルアミノアルキル；４−メチルピペラジニルカルボ
ニロキシメチル等のようなヘテロ環式カルボニロキシアルキル；ジメチルアミノカルボニ
ルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチル等のようなジアルキルアミノカルボニルアル
キル；（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等のよ
うな（５−（アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル；お
よび（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等のような
（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキルである。

本明細書で用いられる「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」という用語は、合成手順中に
、アミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護する、またはアミノ基を望ましくない反応から
保護することを意図した基を指す。一般的に用いられるＮ−保護基が、例えば、Ｇｒｅｅ
ｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に開示されて
おり、それを本明細書に参照して組み込む。例えば、Ｎ−保護基として、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロ
モアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノ
キシアセチル、ａ−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベ
ンゾイル、４−ニトロベンゾイル等のようなアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエ
ンスルホニル等のようなスルホニル基；ベンジロキシカルボニル、ｐ−クロロベンジロキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、３，４−
ジメトキシベンジロキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、２，
４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、４−メトキシベンジロキシカルボニル、２−ニ
トロ−４，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジロ
キシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−
ジメチル−３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、ベンズヒドリロキシカルボニル
、ｔ−ブチロキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピロキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカル
ボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、アダ
マンチロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等の
ようなカルバメート形成性基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジロキシメチル等の
ようなアルキル基；およびトリメチルシリル等のようなシリル基を挙げることができる。
一部の実施形態において、Ｎ−保護基はホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、
ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、９−フルオレニルメチロキシカル
ボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジロキシカルボニ
ル（Ｃｂｚ）である。

本明細書で用いられる「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」という用語は、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。

本明細書で用いられる、保護基、アミノ酸または他の化合物のための略語は、特記しな
い限り、一般的使用法、認められた略号、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉ
ｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．１
１：９４２−９４４（１９７２）に従う。

本明細書で用いられる「実質的に純粋な」という用語は、そのような純度を評価するた
めに当業者により用いられる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動および高
性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような標準的分析方法により決められるよう
な容易に検出可能な不純物を含まないように見える充分な均質さ、または、さらなる精製
が、その物質の酵素的および生物学的活性のような物理的および化学的特性を検出可能な
程度に変化させないような充分な純粋さを意味する。実質的に純粋という用語は、組成物
中の物質の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約９５％以上を構
成するように、ＡＡターゲッティング剤またはＡＡターゲッティング化合物が組成物の主
要成分を形成する組成物を含む。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するための化合物
の精製法は、当業者に知られている。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、
立体異性体の混合物であってよい。そのような場合、さらなる精製により化合物の特異的
活性を増すことができる。しかしながら、ＡＡターゲッティング剤は常に特定の精製され
た状態で提供される必要はない。部分的に精製された組成物が、ある実施形態において、
および望まれる用途に依存して有用性を有する。例えば、ＡＡターゲッティング剤の全回
収率を上げる精製法により、相対的精製純度が低くなる。

本明細書で用いられる「生物学的活性」という用語は、化合物、組成物または他の混合
物のインビボでの活性を、または、化合物、組成物または他の混合物のインビボでの投与
につながる生理学的反応を指す。すなわち、生物学的活性は、そのような化合物、組成物
および他の混合物の治療効果、診断効果および医薬活性を含む。ポリペプチドを含むＡＡ
ターゲッティング剤またはその組成物を本発明の修飾因子として用いた場合の「生物学的
活性」または「官能性」という用語は、ＡＡターゲッティング剤に特徴的なまたは類似の
少なくとも一つの活性を示すペプチドに言及する。

本明細書で用いられる「薬物動態」という用語は、投与された化合物の経時的な血清中
濃度を指す。薬力学は、標的および非標的組織中の投与された化合物の経時的な濃度、お
よび標的組織への効果（例えば、薬効）および非標的組織への効果（例えば、毒性）を指
す。特定のターゲッティング剤または生物学的薬剤について、不安定結合を用いることに
より、またはリンカーの化学的性質を修飾する（例えば、溶解度、電荷等を変化させる）
ことにより、例えば薬物動態または薬力学が向上するように設計することができる。

本明細書で用いられる「有効量」および「治療有効量」という用語は、ＡＡターゲッテ
ィング剤に特徴的な一以上の生物学的活性の水準の観察可能な変化を支持するのに有用な
またはそれを支持することができるＡＡターゲッティング剤またはＡＡターゲッティング
剤を含む化合物の量、または有益な効果、例えば、それを受容した者の症状の緩和を与え
るのに充分な投与量を指す。任意の特定の被験者について特異的な治療有効投与量水準は
、治療される症状または障害、症状または障害の重症度、特定の化合物の活性、投与経路
、化合物のクリアランス率、治療の持続期間、化合物と組み合わされたまたは同時に用い
られる薬剤、被験者の年齢、体重、性別、食事および一般的健康状態等、並びに、医学分
野および科学において周知の他の因子、を含む種々の因子に依存する。治療有効量は、治
療される組織中における血管新生の測定可能な阻害を提供するのに充分なＡＡターゲッテ
ィング化合物の量、すなわち、血管新生阻害量であり得る。血管新生の阻害は、インサイ
チューで免疫組織化学により、または、当業者に知られている他の方法により測定するこ
とができる。「治療有効量」を決める際に考慮に入れられる種々の一般的考察は、当業者
に知られており、例えば、Ｇｉｌｍａｎ、Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ Ａ
ｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９０）；
；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１
９９０）に記載されている。

一つの態様において、本発明は、ＡＡターゲッティング剤が、抗体の結合部位に共有結
合している種々のターゲッティング化合物を提供する。

もう一つの態様において、本発明は、ＡＡターゲッティング剤の少なくとも一つの物理
的または生物学的特徴を変化させる方法を含む。これらの方法は、ＡＡターゲッティング
剤を抗体の結合部位に直接またはリンカーを介して共有結合させることを含む。修飾する
ことができるＡＡターゲッティング剤の特徴としては、結合親和性、分解し易さ（例えば
、プロテアーゼによる）、薬物動態、薬力学、免疫原性、溶解性、親油性、親水性、疎水
性、安定性（程度の差はあるが安定であること、および計画された分解）、硬直性、柔軟
性、抗体結合の調整等が挙げられるが、これらに限定されない。また、特定のＡＡターゲ
ッティング剤の生物学的効能は、抗体により提供されるエフェクター機能を付加すること
により増すことができる。例えば、抗体は、補体媒介エフェクター機能のようなエフェク
ター機能を提供する。いかなる理論により拘束されることも望まないが、ＡＡターゲッテ
ィング化合物の抗体部分は、通常、インビボにおいて寸法のより小さなＡＡターゲッティ
ング剤の半減期を延ばすことができる。すなわち、一つの態様において、本発明は、ＡＡ
ターゲッティング剤の効果的循環半減期を延ばす方法を提供する。

一つの態様において、ＡＡターゲッティング剤を抗体の結合部位に共有結合させること
により、抗体の生物学的活性を修飾する方法を提供する。いかなる理論によっても拘束さ
れることを望まないが、抗原への実質的に低下した抗体結合は、その抗原が抗体結合部位
に接触することを立体的に妨害する結合したＡＡターゲッティング剤から生じ得る。ある
いは、共有結合により修飾された抗体結合部位のアミノ酸側鎖が、抗原への結合に重要で
あるなら、実質的に低下した抗原結合が生じ得る。一方、結合したＡＡターゲッティング
剤が、抗原が抗体結合部位に接触することを立体的に障害しないなら、および／または、
共有結合により修飾された抗体結合部位のアミノ酸側鎖が、抗原への結合に重要でないな
ら、抗原への実質的に増加した抗体結合が生じ得る。

一つの態様において、本発明は、抗体の結合部位を修飾してトロンボスポンジン結合性
コグネートへの結合特異性を生じさせる方法を含む。そのような方法は、ＡＡターゲッテ
ィング剤がトロンボスポンジンペプチドに基づいてなる本明細書に記載のＡＡターゲッテ
ィング剤−リンカー化合物のリンカー上の化学的部分へ、抗体の結合部位中の反応性アミ
ノ酸側鎖を共有結合させることを含む。リンカーの化学的部分は、ＡＡターゲッティング
剤から充分に離れているので、ＡＡターゲッティング剤−リンカー化合物が抗体結合部位
に共有結合した場合、ＡＡターゲッティング剤はそのコグネートに結合することができる
。典型的に、抗体は、標的分子に特異的であると考えられない。ある実施形態においては
、共有結合が生じる前の抗体は、トロンボスポンジン結合性コグネートへの親和性が約１
×１０^−５モル／リッター未満である。しかしながら、抗体がＡＡターゲッティング剤−
リンカー化合物に共有結合した後、修飾された抗体は、好ましくは、標的分子への親和性
が、少なくとも約１×１０^−６モル／リッター、または、少なくとも約１×１０^−７モル
／リッター、または、少なくとも１×１０^−８モル／リッター、または、少なくとも１×
１０^−９モル／リッター、または、少なくとも約１×１０^−１０モル／リッターである。
（ＡＡターゲッティング剤）

ＡＡターゲッティング剤は、下記からなる群より選択されるペプチドであり、
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号２）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号３）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号４）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号５）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−（α−Ａｌｌｙ−Ｇｌ
ｙ）−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号６）；
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号７）；
Ｒ^２−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号８）；
Ｒ^２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号９）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１０）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（４−シアノ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖ
ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１１）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（３、４−ジメトキシ−Ｐｈｅ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈ
ｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１２）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（３−（４−チアゾリル）−Ｌ−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ
）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１３）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（２−フリル−Ａｌａ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖ
ａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１４）；
Ｒ^２−Ｐｒｏ−（シクロ−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−
Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１５）；
Ｒ^２−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｒ^３ （
配列番号１６）；および
Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−Ｉｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−
Ｐｒｏ−Ｒ^３ （配列番号１７）；ここで、
Ｒ^１はＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）
ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（
ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり
；
Ｒ^２はＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２
ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、ＮＨ（ＣＨ_３
）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１−５Ｍｅ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基ま
たは炭水化物であり；および
Ｒ^３はＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ
_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
Ｃ_６Ｈ_５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ
ＣＨ_２ＣＨ_３、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物である。

ＡＡターゲッティング化合物は、当該分野において周知の技術を用いて調製することが
できる。典型的に、ペプチジルＡＡターゲッティング剤の合成は、最初のステップであり
、本明細書に記載のように行われる。次に、ターゲッティング剤は、接続性成分（リンカ
ー）への結合のために誘導され、次に抗体と結合される。当業者は、用いられる特定の合
成ステップが、３つの成分の正確な性質に依存することを容易に理解する。すなわち、本
明細書に記載のＡＡターゲッティング剤−リンカーコンジュゲート体およびＡＡターゲッ
ティング化合物は、容易に合成することができる。

ＡＡターゲッティング剤ペプチドは、当業者に知られている多くの技術により合成する
ことができる。固相ペプチド合成については、例示的な技術の要約を、Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．）、ＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ（１９９７）に見ることができる。

典型的に、所望のペプチドＡＡターゲッティング剤は、当分野で周知の手順に従って固
相で連続的に合成される。例えば、米国特許出願第２００３／００４５４７７を参照され
たい。リンカーは、固相で部分的にまたは全体としてペプチドに結合することができる、
または、樹脂からペプチドを除去した後に溶液相技術を用いて加えることができる（図６
Ａおよび６Ｂを参照）。例えば、Ｎ−保護アミノおよびカルボン酸含有結合部分を、４−
ヒドロキシメチル−フェノキシメチル−ポリ（スチレン−１％ジビニルベンゼン）のよう
な樹脂に結合することができる。適当な酸（例えば、ＢｏｃについてはＴＦＡ）または塩
基（例えば、Ｆｍｏｃについてはピペリジン）によりＮ−保護基を除去し、ペプチド配列
を、正常なＣ末端からＮ末端への方向に発生させることができる（図６Ａを参照）。ある
いは、まずペプチド配列を合成し、最後にリンカーをＮ末端アミノ酸残基に付加すること
ができる（図６Ｂを参照）。さらにもう一つの方法は、合成中に適当な側鎖を脱保護する
こと、および適度に反応性であるリンカーを用いて誘導することを含む。例えば、リジン
側鎖を脱保護し、活性エステルを有するリンカーと反応させることができる。あるいは、
側鎖に既に結合している適当に保護されたリンカー部分を有するアミノ酸誘導体（図６Ｂ
を参照）または、ある場合には、α−アミノ窒素を、成長しているペプチド配列の一部と
して加えることができる。

固相合成の終了時に、連続してまたは単一操作で、ターゲッティング剤−リンカー複合
体を樹脂から除去し脱保護する。ターゲッティング剤−リンカー複合体の除去および脱保
護は、樹脂結合ペプチド−リンカー複合体を開裂試薬で、例えばチアニゾール、水または
エタンジチオールのようなスカベンジャーを含むトリフルオロ酢酸で処理することにより
、単一操作で行うことができる。ターゲッティング剤の脱保護および放出後、ターゲッテ
ィング剤ペプチドのさらなる誘導を行うことができる。

充分に脱保護されたターゲッティング剤−リンカー複合体を、以下のタイプの任意のも
のまたは全てを用いる一連のクロマトグラフィーステップにより精製する。酢酸塩形の弱
い塩基性の樹脂上でのイオン交換；誘導されていないポリスチレンジビニルベンゼン（例
えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＸＡＤ）上での疎水性吸着クロマトグラフィー；シリカゲル
吸着クロマトグラフィー；カルボキシメチルセルロース上でのイオン交換クロマトグラフ
ィー；例えばＳＥＰＨＡＤＥＸ Ｇ−２５、ＬＨ−２０または向流分配上での分配クロマ
トグラフィー；オクチル−またはオクタデシルシリル−シリカ結合相カラム充填剤上での
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、特に、逆相ＨＰＬＣ。
（抗体）

本明細書で用いられる「抗体」という用語は、免疫反応性活性を有する重鎖および／ま
たは軽鎖を含むポリペプチド分子を含む。抗体は、Ｂ細胞およびその変異体の産物である
イムノグロブリン、および、Ｔ細胞およびその変異体の産物であるＴ細胞受容体（ＴｃＲ
）を含む。イムノグロブリンは、イムノグロブリンκおよびλにより実質的にコードされ
ている一以上のポリペプチド、α、γ、δ、εおよびμ定常領域遺伝子、および、無数の
イムノグロブリン可変領域遺伝子を含むタンパク質である。軽鎖は、κまたはλと分類さ
れる。重鎖は、γ、μ、α、δまたはεと分類され、それぞれ、イムノグロブリンクラス
ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥを順次定義する。重鎖のサブクラスも知ら
れている。例えば、ヒトにおけるＩｇＧ重鎖は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩ
ｇＧ４サブクラスのいずれかであり得る。

典型的イムノグロブリン構造単位は、テトラマーを含むことが知られている。各テトラ
マーは、ポリペプチド鎖の２つの同一対からなり、各対は、一つの「軽鎖」（約２５ｋＤ
）および一つの「重鎖」（約５０〜７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、主に抗原の認
識に責任を負う約１００〜１１０以上のアミノ酸の可変領域を定義する。可変軽鎖（Ｖ_Ｌ
）および可変重鎖（Ｖ_Ｈ）という用語は、それぞれ、これらの軽鎖および重鎖を指す。抗
体のアミノ酸は、天然産または非天然産であってもよい。

２つの結合部位を含む抗体は、２つの相補性または抗原認識部位を有する点において２
価である。典型的な天然二価抗体はＩｇＧである。脊椎動物の抗体は、通常、２つの重鎖
および２つの軽鎖を含むが、重鎖のみの抗体も知られている。Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ
ｅｔ ａｌ．，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６（４）：２３０−２
３５（１９９１）を参照されたい。そのような抗体は２価であり、重鎖の対合により形成
される。抗体は、ＩｇＡの２量体形および５量体ＩｇＭ分子の場合のように多価でもよい
。抗体は、抗体鎖が、参照される哺乳動物の抗体鎖と別々に同族であるハイブリッド抗体
も含む。重鎖と軽鎖の一つの対は、一つの抗原に特異的な結合部位を有し、重鎖と軽鎖の
他の対は、異なる抗原に特異的な結合部位を有する。そのような抗体は、同時に２つの異
なる抗原を結合することができるので二重特異的と呼ばれる。抗体は、例えば、Ｆａｂま
たはＦａｂ’フラグメントの場合のように１価であってもよい。

抗体は、全長無傷抗体として、または、種々のペプチダーゼまたは化学物質を用いて消
化することにより生成される多くの充分に特徴付けられたフラグメントとして存在する。
すなわち、例えば、ペプシンが、ヒンジ領域におけるジスルフィド結合の下側の抗体を消
化して、それ自体がジスルフィド結合によりＶ_Ｈ−ＣＨ_１に結合している軽鎖であるＦａ
ｂの２量体であるＦ（ａｂ’）_２を生成する。Ｆ（ａｂ’）_２は、穏やかな条件下に還元
してヒンジ領域中のジスルフィド結合を破壊し、それにより、Ｆ（ａｂ’）_２２量体をＦ
ａｂ’モノマーに転化することができる。Ｆａｂ’モノマーは、本質的に、ヒンジ領域の
一部を有するＦａｂフラグメントである（他の抗体フラグメントの詳細な説明については
、例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｗ．Ｅ．Ｐａｕｌ，ｅｄ．
），Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）を参照されたい。）。もう一つの例
として、パパインを用いる部分的消化により、１価Ｆａｂ／ｃフラグメントを産生するこ
とができる。Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２９５：７１２−
７１４（１９８２）を参照されたい。種々の抗体フラグメントが、無傷抗体の消化の観点
で定義されているが、当業者は、任意の種々の抗体フラグメントを、化学的にまたは組み
換えＤＮＡ手法を用いて新たに合成することができることを理解する。すなわち、本明細
書で用いられる抗体という用語は、全抗体の修飾により生成された、新たに合成された、
または組み換えＤＮＡ手法により得られた抗体フラグメントも含む。当業者は、全抗体よ
りも抗体フラグメントを用いる方が有利である状況があることを理解する。例えば、抗体
フラグメントの小さな寸法により、クリアランスが迅速になり、充実性腫瘍への接近が向
上することになり得る。

組み換え抗体は、従来の全長抗体、ハイブリッド抗体、重鎖抗体、タンパク質分解から
知られる抗体フラグメント、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）のような抗体フラグメント
、Ｖ_ＨまたはＶ_Ｌのような単一領域フラグメント、ダイアボディー、領域欠失抗体、ミニ
ボディー等であってよい。Ｆｖ抗体は約５０ｋＤの寸法であり、軽鎖および重鎖の可変領
域を含む。軽鎖および重鎖はバクテリア中で発現することができ、そこで、集合してＦｖ
フラグメントになる。あるいは、２つの鎖を加工して鎖間ジスルフィド結合を形成してｄ
ｓＦｖを得ることができる。単鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）は、ポリペプチドが折りたたまれ
たときに、得られる第３構造が抗原結合部位の構造に類似しているように、介在するリン
カー配列により結合されたＶ_ＨおよびＶ_Ｌ配列領域を含む単一のポリペプチドである。Ｊ
．Ｓ．Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ
．８５：５８７９−５８８３（１９８８）を参照されたい。当業者は、特定の発現方法お
よび／または望まれる抗体分子に依存して、組み換え抗体の適切な加工を行って、所望の
再構成または再び組み立てられた抗体を得ることができることを理解する。例えば、世界
的ウェブＵＲＬ ｍｉｃｒｏｂｉａｌｃｅｌｌｆａｃｔｏｒｉｅｓ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅ
ｎｔ／３／１／１１で利用できるＶａｌｌｅｊｏ ａｎｄ Ｒｉｎａｓ，Ｂｉｏｍｅｄ
Ｃｅｎｔｒａｌ．を参照されたい。

単一領域抗体は、抗体の最も小さな官能的結合単位（寸法が約１３ｋＤ）であり、重鎖
Ｖ_Ｈまたは軽鎖Ｖ_Ｌの可変領域に相当する。米国特許第６，６９６，２４５号、ＷＯ０４
／０５８８２１、ＷＯ０４／００３０１９およびＷＯ０３／００２６０９を参照されたい
。単一領域抗体は、細菌、酵母、および他の低級真核生物発現系中で充分に発現される。
領域欠失抗体は、全長抗体に対して欠失しているＣＨ２のような領域を有する。多くの場
合、そのような領域欠失抗体、特にＣＨ２欠失抗体は、その全長対応物に対して向上した
クリアランスを提供する。ダイアボディーは、２つのＶ_Ｈ領域を含む第１の融合タンパク
質を、２つのＶ_Ｌ領域を含む第２の融合タンパク質に接続させることにより形成される。
ダイアボディーは、全長抗体と同様に、２価であり、二重特異的であってよい。ミニボデ
ィーは、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌまたは、介在ＩｇＧヒンジを介してまたは直接ＣＨ３に結合している
ｓｃＦｖを含む融合タンパク質である。Ｔ．Ｏｌａｆｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅ
ｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．１７：３１５−３２３（２００４）を参照されたい。ミ
ニボディーは、領域欠失抗体と同様に、全長抗体の結合特異性を保存するように加工され
るが、小さな分子量故にクリアランスが向上している。

Ｔ細胞受容体（ＴｃＲ）は、２つの鎖からなるジスルフィド結合ヘテロ２量体である。
２つの鎖は、通常、抗体ヒンジ領域に似ているアミノ酸の短い延長部分におけるＴ細胞原
形質膜の直ぐ外側にジスルフィド結合している。各ＴｃＲ鎖は、一つの抗体様可変領域と
一つの定常領域とからなる。全長ＴｃＲは分子量が約９５ｋＤであり、個々の鎖は３５〜
４７ｋＤの大きさである。例えば、当分野で周知の方法を用いて可溶性タンパク質として
製造することができる可変領域のような受容体の一部も、ＴｃＲの意味に含まれる。例え
ば、米国特許第６，０８０，８４０号およびＡ．Ｅ．ＳｌａｎｅｔｚおよびＡ．Ｌ．Ｂｏ
ｔｈｗｅｌｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：１７９−１８３（１９９１）は、Ｔ
ｃＲの細胞外領域を、Ｔｈｙ−１のグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）膜
アンカー配列につなぎ合わせることにより調製される可溶性Ｔ細胞受容体を記載している
。この分子は、ＣＤ３の不存在下に細胞表面上に発現され、ホスファチジルイノシトール
特異的ホスホリパーゼＣ（ＰＩ−ＰＬＣ）で処理することにより膜から開離することがで
きる。可溶性ＴｃＲは、本質的に米国特許第５，２１６，１３２号およびＧ．Ｓ．Ｂａｓ
ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１５５号：１７５−１９１（
１９９２）に記載のように、ＴｃＲ可変領域を抗体重鎖ＣＨ_２またはＣＨ_３領域にカップ
リングすることにより調製する、または、Ｅ．Ｖ．Ｓｈｕｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ
．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８：７５４−７５９（２０００）またはＰ．Ｄ．Ｈｏｌｌｅ
ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：５３８
７−５３９２（２０００）に記載のように、可溶性ＴｃＲ単鎖として調製することもでき
る。本発明のある実施形態では、ＴｃＲ「抗体」を可溶性抗体として用いる。ＴｃＲの結
合部位は、抗体について前述したものと同じ方法を用いてＣＤＲ領域および他の骨格残基
を参照することにより確認することができる。

結合部位は、抗原の結合に加わる抗体分子の部分を指す。抗原結合部位は、重（「Ｈ」
）鎖および軽（「Ｌ」）鎖のＮ末端可変（「Ｖ」）領域のアミノ酸残基により形成される
。抗体可変領域は、「骨格領域」（ＦＲ）として知られている充分に保全されている側面
隣接延長部分の間に介在している「超可変領域」または「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と
呼ばれる３つの高度に分岐した延長部分を含む。軽鎖の３つの超可変領域（ＬＣＤＲ１、
ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）および重鎖の３つの超可変領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２
およびＨＣＤＲ３）が、３次元空間中に互いに相対的に配置されて抗原結合性表面または
ポケットを形成する。重鎖抗体またはＶ_Ｈ領域において、重鎖の３つの超可変領域により
抗原結合部位が形成される。Ｖ_Ｌ領域において、軽鎖の３つの超可変領域により抗原結合
部位が形成される。

結合部位を作る特定の抗体中のアミノ酸残基の同一性は、当該分野において周知の方法
を用いて決めることができる。例えば、抗体ＣＤＲは、最初にＫａｂａｔ ｅｔａｌ．に
より定義された超可変領域として確認することができる。Ｅ．Ａ．Ｋａｂａｔ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ
，ＮＩＨ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．（１９９２）を参照されたい。ＣＤＲの位置
は、最初にＣｈｏｔｈｉａらにより記載された構造上ループ構造として確認することもで
きる。例えば、Ｃ．ＣｈｏｔｈｉａおよびＡ．Ｍ．Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１
９６：９０１−９１７（１９８７）；Ｃ．Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ
３４２：８７７−８８３（１９８９）；およびＡ．Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：１７５−１８２（１９９０）を参照されたい。他の
方法は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの妥協策でありＯｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ’ｓ ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現時点ではＡｃｃｅｌｒｙｓ）を用いて誘
導される「ＡｂＭ定義」または、Ｒ．Ｍ．ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６）に記載されているＣＤＲの「接触定
義」を含む。表２は、種々の既知の定義に基づいてＣＤＲを確認するものである。

配列のみから抗体中のＣＤＲを確認することができる一般的ガイドラインを以下に示す
。
ＬＣＤＲ１
出発−約２４個の残基。
その前の残基は常にＣｙｓである。
その後の残基は常にＴｒｐであり、典型的には、Ｔｙｒ−Ｇｌｎが続くが、Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｎ、Ｐｈｅ−ＧｌｎまたはＴｙｒ−Ｌｅｕも続く。
長さは１０〜１７個の残基である。
ＬＣＤＲ２
Ｌ１の末端の後に１６個の残基。
その前の配列は通常Ｉｌｅ−Ｔｙｒであるが、Ｖａｌ−Ｔｙｒ、Ｉｌｅ−Ｌｙｓまたは
Ｉｌｅ−Ｐｈｅでもよい。
長さは通常７個の残基である。
ＬＣＤＲ３
出発−Ｌ２の末端の後に３３個の残基。
その前の残基はＣｙｓである。
その後の配列は、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｘ−Ｇｌｙである。
長さは７〜１１個の残基である。
ＨＣＤＲ１
出発−約２６個の残基、Ｃｈｏｔｈｉａ／ＡｂＭ定義によるとＣｙｓの後に４個の残基
；Ｋａｂａｔ定義によると出発は５個残基後である。
前の配列はＣｙｓ−Ｘ−Ｘ−Ｘである。
後の残基はＴｙｐであり、典型的にＶａｌが続くが、ＩｌｅまたはＡｌａも続く。
長さは、ＡｂＭ定義によると１０〜１２個の残基であり；Ｃｈｏｔｈｉａ定義は最後の
４個の残基を排除する。
ＨＣＤＲ２
出発−ＣＤＲ−Ｈ１のＫａｂａｔ／ＡｂＭ定義の末端の後の１５残基。
前の配列は、典型的にＬｅｕ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙであるが、多くの変異
が可能である。
後の配列は、Ｌｙｓ／Ａｒｇ−Ｌｅｕ／Ｉｌｅ／Ｖａｌ／Ｐｈｅ／Ｔｈｒ／Ａｌａ−Ｔ
ｈｒ／Ｓｅｒ／Ｉｌｅ／Ａｌａである。
長さは、Ｋａｂａｔ定義で１６〜１９個の残基であり；ＡｂＭ定義では最後の７個の残
基を排除する。
ＨＣＤＲ３
出発−ＣＤＲ−Ｈ２の末端の後の３３残基（Ｃｙｓの後に２個の残基）。
前の配列は、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｘ（典型的にＣｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ）である。
後の配列はＴｒｐ−Ｇｌｙ−Ｘ−Ｇｌｙである。
長さは３〜２５個の残基である。

ＣＤＲの外側であるが、それにも拘わらず結合部位の内張りの一部である側鎖を有する
ことにより結合部位の一部を構成する（すなわち、結合部位を介する結合として利用でき
る）特定の抗体中におけるアミノ酸残基の同一性は、分子モデリングおよびＸ線結晶学の
ような当分野で周知の方法を用いて決めることができる。例えば、Ｌ．Ｒｉｅｃｈｍａｎ
ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２７（１９８８）を参照されたい
。

前述のように、抗体に基づくＡＡターゲッティング化合物を調製する際に用いることが
できる抗体は、抗体結合部位中に反応性側鎖を必要とする。反応性側鎖は天然に存在する
、または、突然変異により抗体中に配することができる。抗体結合部位の反応性残基は、
最初に抗体を作ることが確認されたリンパ球様細胞中に存在する核酸により残基がコード
される場合のように、抗体に結合する。あるいは、特定の残基をコードするようにＤＮＡ
を意図的に突然変異することによりアミノ酸残基が生じ得る（例えば、Ｍｅａｒｅｓ ｅ
ｔ ａｌ．のＷＯ ０１／２２９２２を参照）。反応性残基は、例えば、ここで説明した
独自のコドン、ｔＲＮＡおよびアミノアシル−ｔＲＮＡを用いる生合成的組み込みにより
生じる天然ではない残基であい得る。もう一つの観点において、アミノ酸残基またはその
反応性官能基（例えば、求核性アミノ基またはスルフヒドリル基）を、抗体結合部位中の
アミノ酸残基に結合させることができる。すなわち、本明細書で用いられる「抗体の結合
部位中のアミノ酸残基を介して」生じる抗体との共有結合は、結合が、抗体結合部位のア
ミノ酸残基への直接の結合である、または、抗体結合部位のアミノ酸残基の側鎖に結合し
ている化学的部分を介した結合であり得ることを意味する。

触媒的抗体は、一以上の反応性アミノ酸側鎖を含む結合部位を有する抗体の一つの供給
源である。そのような抗体には、アルドラーゼ抗体、βラクタマーゼ抗体、エステラーゼ
抗体およびアミダーゼ抗体等がある。

一つの実施形態は、マウスモノクローナル抗体ｍＡｂ ３８Ｃ２またはｍＡｂ ３３Ｆ
１２のようなアルドラーゼ抗体、並びに、そのような抗体の適当にヒト化されたキメラ形
を含む。マウスｍＡｂ ３８Ｃ２は、ＨＣＤＲ３に近いがその外側にある反応性リジンを
有しており、反応性免疫化および機械的に類似の天然アルドラーゼ酵素により発生した新
しいクラスの触媒的抗体のプロトタイプである。Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ ３^ｒｄ ｅｔ
ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８：２０８５−２０９２（１９９７）を参照されたい。使
用してよい他のアルドラーゼ触媒的抗体としては、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−
１０１５を有するハイブリドーマ８５Ａ２、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１０１
４を有するハイブリドーマ８５Ｃ７、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１０１７を有
するハイブリドーマ９２Ｆ９、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−８２３を有するハイ
ブリドーマ９３Ｆ３、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−８２４を有するハイブリドー
マ８４Ｇ３、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１０１８を有するハイブリドーマ８４
Ｇ１１、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１０１９を有するハイブリドーマ８４Ｈ９
、ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−８２５を有するハイブリドーマ８５Ｈ６およびＡ
ＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−１０１６であるハイブリドーマ９０Ｇ８により生成さ
れる抗体がある。反応性リジンを介して、これらの抗体は、天然アルドラーゼのエナミン
機構を用いてアルドールおよびレトロアルドール反応を触媒する。例えば、Ｊ．Ｗａｇｎ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：１７９７−１８００（１９９５）；Ｃ．
Ｆ．Ｂａｒｂａｓ ３^ｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８：２０８５−２０９
２（１９９７）；Ｇ．Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ
．Ｅｎｇｌ．３８：３７３８−３７４１（１９９９）；Ａ．Ｋａｒｌｓｔｒｏｍ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９７：３８７８−３８
８３（２０００）を参照されたい。アルドラーゼ抗体および、アルドラーゼ抗体を発生さ
せる方法が、米国特許第６，２１０，９３８号、６，３６８，８３９号、６，３２６，１
７６号、６，５８９，７６６号、５，９８５，６２６号および５，７３３，７５７号に開
示されている。

ＡＡターゲッティング化合物は、チオエステラーゼおよびエステラーゼ触媒的抗体の結
合部位において見られるように反応性システインにＡＡターゲッティング剤を結合させる
ことにより形成することもできる。適当なチオエステラーゼ触媒的抗体が、Ｋ．Ｄ．Ｊａ
ｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２
５３２−２５３６（１９９４）に記載されている。適当なエステラーゼ抗体が、Ｐ．Ｗｉ
ｒｓｃｈｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０：１７７５−１７８２（１９９
５）に記載されている。反応性アミノ酸含有抗体は、反応性アミノ酸をコードするために
抗体結合部位残基を突然変異させる、または反応性基を含むリンカーを用いて抗体結合部
位中のアミノ酸側鎖を化学的に誘導することを含む、当分野で周知の方法により調製する
ことができる。

ここに用いるのに適した抗体は、従来の免疫化、インビボでの反応性免疫化により、ま
たは、ファージ表示を用いるようなインビトロでの反応性選択により得ることができる。
抗体は、ハイブリドーマまたは細胞融合法により、またはインビトロ宿主細胞発現系によ
り得ることもできる。抗体は、ヒトまたは他の動物種において生成することができる。一
つの動物種から得られた抗体を修飾して、もう一つの動物種に反映させることができる。
例えば、ヒトキメラ抗体は、抗体の少なくとも一つの領域がヒト免疫グロブリンからのも
のである抗体である。ヒトキメラ抗体は、典型的には、ヒトイムノグロブリンに相同的な
アミノ酸配列を有する定常領域を有する非ヒト動物、例えば、げっ歯類に相同的な可変領
域アミノ酸配列を有すると理解される。これに対して、ヒト化抗体は、非ヒト抗体からの
ＣＤＲ配列を使用し、大部分または全ての可変骨格領域配列および全ての定常領域配列は
、ヒトイムノグロブリンからのものである。キメラおよびヒト化抗体は、ＣＤＲグラフト
化手段（例えば、Ｎ．Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４４
：４２４−４３３（１９８９）；Ｃ．Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：１００２９−１００３３（１９８９）を参照され
たい）、チェーン・シャッフリング法（ｃｈａｉｎ ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ ｓｔｒａｔｅ
ｇｉｅｓ）（例えば、Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５：８９１０−８９１５（１９９８）を参照されたい）、遺伝子工学
分子モデリング法（例えば、Ｍ．Ａ．Ｒｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：９６９−９７３（１９９４）を参照されたい
）、等のような当分野で周知の方法により調製することができる。

非ヒト抗体をヒト化する方法が当分野で記載されている。好ましくは、ヒト化抗体は、
非ヒトである供給源から導入された一以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミ
ノ酸残基は、「重要」残基と呼ばれることが多く、典型的には「重要」可変領域から得ら
れる。ヒト化は、本質的に、Ｗｉｎｔｅｒらの方法（例えば、Ｐ．Ｔ．Ｊｏｎｅｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｌ．Ｒｉｅｃｈｍａｎ
ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｍ．Ｖｅｒｈ
ｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４−１５３６（１９８８）
を参照されたい。）に従って、超可変領域配列をヒト抗体の対応する配列に置き換えるこ
とにより行うことができる。従って、そのような「ヒト化」抗体は、本質的に無傷未満の
ヒト可変領域が非ヒト種からの対応する配列により置換されているキメラ抗体である。実
際、ヒト化抗体は、典型的には、一部の超可変領域およびおそらくは一部の骨格（ＦＲ）
残基が、げっ歯類抗体中の類似の部位からの残基により置換されているヒト抗体である。

ヒト化抗体を作るために用いられる軽鎖および重鎖の両方のヒト可変領域の選択は、抗
体がヒト治療用途を意図している場合、抗原性およびヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応
を低下させるのに非常に重要である。いわゆる「最適」法によれば、ヒト化に用いられる
ヒト可変領域は、意図するげっ歯類可変領域との高度の相同性に基づき既知の領域のライ
ブラリーから選択される（Ｍ．Ｊ．Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１
５１：２２９６−２３０８（１９９３）；Ｍ．ＣｈｏｔｈｉａおよびＡ．Ｍ．Ｌｅｓｋ，
Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。もう一つの方法は、軽
鎖または重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列から誘導された
骨格領域を用いる。複数の異なるヒト化抗体に対して、同じ骨格を用いることができる（
例えば、Ｐ．Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
．Ｓ．Ａ．８９：４２８５−４２８９（１９９２）；Ｌ．Ｇ．Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３−２６３２（１９９３）を参照されたい。
）。

Ｚ基への高い結合親和性を維持して抗体をヒト化することが、さらに重要である。この
目的を達成するために、一つの方法によれば、ヒト化抗体は、親およびヒト化配列の三次
元モデルを用いて親配列および種々の概念的ヒト化産物の分析により調製される。三次元
イムノグロブリンモデルは、一般的に入手でき、当業者に周知である。選択された候補イ
ムノグロブリン配列の可能な三次元立体構造を描き表示するコンピュータープログラムを
利用することができる。これらの表示を調べると、Ｚ基への結合に対して候補イムノグロ
ブリン配列の機能における残基の可能性のある役割を分析することができる。このように
、標的抗原への増加した親和性のような所望の抗体の特徴が達成されるように受容者およ
び重要配列からＦＲ残基を選択および組み合わせることができる。

ヒト化ネズミアルドラーゼ抗体の種々の形が考えられる。一つの実施形態は、ヒト定常
領域Ｃ_κおよびＣ_γ１１を有するヒト化アルドラーゼ触媒的抗体ｈ３８ｃ２ ＩｇＧ１ま
たはｈ３８ｃ２ Ｆａｂを用いる。Ｃ．Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ
．３３２：８８９−８９９（２００３）は、ｈ３８ｃ２ Ｆａｂおよびｈ３８ｃ２ Ｉｇ
Ｇ１を生成するために用いることができる遺伝子配列およびベクターを開示している。ヒ
ト生殖細胞系Ｖ_ｋ遺伝子ＤＰＫ−９（配列番号３６）およびヒトＪ_ｋ遺伝子ＪＫ４（配列
番号３８）を、ｍ３８ｃ２のκ軽鎖可変領域のヒト化のための骨格として使用し、ヒト生
殖細胞系遺伝子ＤＰ−４７（配列番号３７）およびヒトＪ_Ｈ遺伝子ＪＨ４（配列番号３９
）を、ｍ３８ｃ２の重鎖可変領域のヒト化のための骨格として使用した。図７Ａは、ｍ３
８ｃ２（配列番号それぞれ３２および３３）、ｈ３８ｃ２（配列番号それぞれ３４および
３５）およびヒト生殖細胞系中の可変軽鎖と重鎖との間の配列配置を示している。ｈ３８
ｃ２は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４定常領域（任意のそれらのアロタ
イプを含む）を利用することができる。図７Ｂは、Ｇ１ｍ（ｆ）アロタイプを使用するｈ
３８ｃ２ ＩｇＧ１の一つの実施形態を示す。このｈ３８ｃ２ ＩｇＧ１の軽鎖および重
鎖アミノ酸配列を、配列番号４０および４１にそれぞれ示す。抗体がＧ１ｍ（ｆ）アロタ
イプを有するｈ３８ｃ２ ＩｇＧ１である式ＩＩまたはＩＩＩのＡＡターゲッティング化
合物の特定の実施形態において、配列番号４１の９９位におけるリジン残基の側鎖にＺが
結合する。この残基を、図７Ｂにおいて太文字で示す。もう一つの実施形態は、ｈ３８ｃ
２の可変領域（Ｖ_ＬおよびＶ_Ｈ）およびＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４か
らの定常領域を含むキメラ抗体を使用する。

ヒト化アルドラーゼ抗体フラグメントの種々の形も考えられる。一つの実施形態は、ｈ
３８ｃ２ Ｆ（ａｂ’）_２を用いる。ｈ３８ｃ２ Ｆ（ａｂ’）_２は、ｈ３８ｃ２ Ｉｇ
Ｇ１のタンパク質消化により生成することができる。もう一つの実施形態は、介在リンカ
ー（Ｇｌｙ_４Ｓｅｒ）_３により任意に連結されるｈ３８ｃ２からのＶ_ＬおよびＶ_Ｈ領域を
含むｈ３８ｃ２ ｓｃＦｖを使用する。

ヒト化への代替策として、ヒト抗体を発生させることができる。例えば、免疫化（また
は、触媒的抗体の場合は、反応性免疫化）の際に、内因性イムノグロブリンを生成するこ
となくヒト抗体の全長体を生成することができるトランスジェニック動物（例えば、マウ
ス）を生成することができる。例えば、キメラおよび生殖細胞系イムノグロブリン遺伝子
配列中の抗体重鎖結合性領域（Ｊ_Ｈ）遺伝子をホモ接合的に欠失させてそのような生殖細
胞系突然変異マウス中に入れると、抗原攻撃時にヒト抗体が生成されることになると記載
されている。例えば、Ｂ．Ｄ．Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．１１：２０６３−２０７３（２００５）；Ｊ．Ｌ．Ｔｅｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．
，Ｂｌｏｏｄ １０４：１７９３−１８００（２００４）；Ｎ．Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ
ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６−８５９（１９９４）；Ａ．Ｊａｋｏｂｏｖｉｔ
ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：２５５
１−２５５５（１９９３）；Ａ．Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ
３６２：２５５−２５８（１９９３）；Ｍ．Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅ
ａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３−４０（１９９３）；Ｌ．Ｄ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７−６２９５（１９９２）；
Ｍ．Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
．Ｓ．Ａ．８６：６７０９−６７１３（１９８９）；およびＷＯ ９７／１７８５２を参
照されたい。

あるいは、ファージ表示技術（例えば、Ｊ．ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎ
ａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５３（１９９０）；Ｈ．Ｊ．ｄｅ Ｈａａｒｄ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４，１８２１８−１８２３０（１９９９）；およ
びＡ．Ｋａｎｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２９６，５７−８６（２
０００）を参照されたい。）を用いて、非免疫化ドナーからのイムノグロブリン可変（Ｖ
）領域遺伝子体を使用して、インビトロでヒト抗体および抗体フラグメントを生成するこ
とができる。この技術によれば、抗体Ｖ領域が、骨格内でクローニングされて、Ｍ１３ま
たはｆｄのような線維状バクテリオファージのメジャーまたはマイナー被覆タンパク質遺
伝子に入り、ファージ粒子の表面上に機能性抗体フラグメントとして表示される。線維状
粒子は、ファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含むので、抗体の機能性に基づいて選択
することにより、その特性を示す抗体をコードする遺伝子も選択されることになる。すな
わち、ファージは、Ｂ細胞の特性の一部を模倣する。ファージ表示は、種々のフォーマッ
トで行うことができ、例えば、Ｋ．Ｓ．ＪｏｈｎｓｏｎおよびＤ．Ｊ．Ｃｈｉｓｗｅｌｌ
，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：５６４−５７１（１９９３）に概
説されている。Ｖ遺伝子セグメントの幾つかの供給源を、ファージ表示のために用いるこ
とができる。Ｔ．Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６
２８（１９９１）は、免疫化マウスの脾臓から誘導されたＶ遺伝子の小さなランダム組み
合わせライブラリーから、種々の配列の抗オキサゾロン抗体を単離した。非免疫化ヒトド
ナーからのＶ遺伝子のレパートリーを構築することができ、種々の配列の抗原（自己抗原
を含む）への抗体を、本質的に、Ｊ．Ｄ．Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９１）またはＡ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ
ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１２：７２５−７３４（１９９３）に記載された技術に従って単
離することができる。米国特許第５，５６５，３３２号および５，５７３，９０５号およ
びＬ．Ｓ．Ｊｅｓｐｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２：８９９
−９０３（１９９４）も参照されたい。

前述したように、ヒト抗体は、インビトロ活性化Ｂ細胞により発生させることもできる
。例えば、米国特許第５，５６７，６１０号および５，２２９，２７５号およびＣ．Ａ．
Ｋ．Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
．Ｓ．Ａ．８５：３９９５−３９９９（１９８８）を参照されたい。

本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列の修飾が考えられる。例えば、抗体の結合親和性
および／または他の生物学的特性を向上させることが望ましい。適当なヌクレオチド変化
を抗体核酸中に導入することにより、またはペプチド合成により、抗体のアミノ酸配列変
異体が調製される。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列中の残基から
の欠失、残基中への挿入および／または残基の置換がある。最終的構造体が所望の特性を
有するならば、欠失、挿入および置換が任意に組み合わされて最終的構造体が得られる。
アミノ酸の変化は、グリコシル化部位の数または位置の変化のような抗体の翻訳後プロセ
スの変化を引き起こすこともある。

突然変異発生のための好ましい位置である抗体の特定の残基または領域を確認する有用
な方法は、Ｂ．Ｃ．ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍおよびＪ．Ａ．Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ
２４４：１０８１−１０８５（１９８９）に記載のように「アラニンスキャンニングムタ
ゲネシス」と呼ばれる。ここで、残基または標的残基の群（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈ
ｉｓ、ＬｙｓおよびＧｌｕのような帯電残基）が確認され、中性または陰性帯電アミノ酸
（最も好ましくは、Ａｌａまたはポリアラニン）により置き換えられて、アミノ酸と、リ
ンカーのＺ基との相互作用が生じる。次に、置換に対する機能的感受性を示すこられのア
ミノ酸の位置は、置換の部位においてまたはそのために、更なるまたは他の変異体を導入
することにより絞り込まれる。すなわち、アミノ酸配列変異体を導入するための部位は予
め決められているが、突然変異の性質そのものは予め決められている必要はない。例えば
、所与の部位における突然変異の性能を分析するために、アラニンスキャンニングまたは
ランダム突然変異が標的コドンまたは領域において行われ、発現された抗体変異体が、Ｚ
と共有結合を形成する性能についてスクリーニングする。

アミノ酸配列挿入は、長さが１つの残基から百以上の残基を含むポリペプチドまで及ぶ
アミノ−および／またはカルボキシル末端の融合、および、単一または複数のアミノ酸残
基の配列内挿入を含む。末端挿入としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体、または
細胞毒性ポリペプチドに融合したその抗体がある。抗体分子の他の挿入変異体としては、
抗体の血清半減期を増加させる酵素またはポリペプチドへの抗−抗体のＮ−またはＣ末端
への融合がある。

もう一つのタイプの変異体は、アミノ酸置換変異体である。これらの変異体は、異なる
残基により置き換えられる抗体分子中の少なくとも一つのアミノ酸残基を有する。置換突
然変異のために最も興味深い部位として、超可変領域があるが、ＦＲ変化も考えられる。
伝統的置換基を、「好ましい置換基」と題する以下の表３に示す。そのような置換により
生物学的活性が変化するなら、アミノ酸クラスに関して以下に詳細に説明される「例示的
置換」と呼ばれるより実質的な変化を導入して、生成物をスクリーニングすることができ
る。

抗体の生物学的特性の実質的修飾には、（ａ）例えば面状または螺旋状である置換の領
域におけるポリペプチド骨格の構造、（ｂ）標的部位における分子の荷電または疎水性、
または（ｃ）側鎖の嵩を維持することに対する効果が著しく異なる置換基の選択が伴う。
天然産残基は、下記の一般的な側鎖の特性に基づいて群に分けられる。
（１） 疎水性：Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２） 中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；
（３） 酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４） 塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５） 鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および
（６） 芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスの一つの構成因子を、もう一つのクラスの構成因子に
交換することを必要とする。

抗体の適当な構造の維持に寄与しない任意のシステイン残基は、通常はセリンで置換し
て、分子の酸化安定性を向上させ、異常な架橋を防ぐことができる。逆に、システイン結
合を抗体に付加して、その安定性を向上させることができる（特に、抗体がＦｖフラグメ
ントのような抗体フラグメントである場合）。

一つのタイプの置換変異体は、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の一以上
の超可変領域残基を置換することを含む。通常、さらなる成長のために選択される得られ
る変異体は、それらがそこから発生する親抗体に対して向上した生物学的特性を有する。
そのような置換変異体を発生させる好都合な方法としては、ファージ表示を用いる親和性
成熟を含む。簡単に言えば、幾つかの超可変領域部位（例えば、６〜７の部位）が突然変
異されて、各部位において全ての全ての可能なアミノ置換が生じる。このように発生した
抗体変異体は、各粒子中に包み込まれたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物への融合として線維状
ファージ粒子から一価として表示される。次に、ファージが表示した変異体は、本明細書
に開示のような生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。修
飾用の候補超可変領域部位を確認するために、アラニンスキャンニング突然変異を行って
、抗原結合に著しく寄与する超可変領域残基を確認することができる。別法として、また
はそれに加えて、抗体コンジュゲート複合体の構造を分析して、抗体とＺ基との接触点を
確認することが有利である。そのような接触残基および隣接残基は、本明細書に開発され
た技術に従って置換するための候補である。一旦そのような変異体が生じると、変異体の
パネルが本明細書に記載のようにスクリーニングに付され、一以上の関連するアッセイに
おいて優れた特性を有する抗体をさらなる成長のために選択することができる。

抗体のもう一つのタイプのアミノ酸変異体は、抗体中に見られる一以上の炭水化物部分
を欠失させることにより、および／または、抗体中に存在しない一以上のグリコシル化部
位を加えることにより、抗体の最初のグリコシル化パターンを変化させる。

抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ−結合またはＯ−結合である。Ｎ−結合は、ア
スパラギン残基の側鎖への、炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列Ａｓｎ−Ｘ’
’−ＳｅｒおよびＡｓｎ−Ｘ’’−Ｔｈｒ（式中、Ｘ’’はプロリンを除く任意のアミノ
酸である）は、通常、アスパラギン側鎖への、炭水化物部分の酵素的結合に対する認識配
列である。すなわち、ポリペプチド中に、これらのトリペプチド配列のいずれかが存在す
ると、潜在的グリコシル化部位が形成される。Ｏ−結合グリコシル化は、糖類Ｎ−アセチ
ルガラクトースアミン、ガラクトースまたはキシロースの一つをヒドロキシアミノ酸、最
も一般的にはセリンまたはスレオニンに結合させることを指すが、５−ヒドロキシプロリ
ンまたは５−ヒドロキシリジンも用いることができる。

グリコシル化部位の抗体への付加は、（Ｎ−結合グリコシル化部位については）前記ト
リペプチド配列の一以上を含むように、アミノ酸配列を変化させることにより都合良く達
成される。（Ｏ−結合グリコシル化部位については）最初の抗体の配列への、一以上のセ
リンまたはスレオニン残基の付加または置換により変化することもできる。

作用因子機能について抗体を修飾する、例えば、抗原依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣ
Ｃ）および／または抗体の補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を高めることが望ましい。これ
は、抗体のＦｃ領域に一以上のアミノ酸置換を導入することにより達成することができる
。あるいは、２つのＦｃ領域を有する抗体を加工することができ、それにより、補体溶解
およびＡＤＣＣ性能が高められるかも知れない。Ｇ．Ｔ．Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．３：２１９−２３０（１９８９）を参
照されたい。

抗体の血清半減期を延ばすために、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載の
ようにサルベージ受容体結合エピトープを抗体（特に、抗体フラグメント）に組み込むこ
とができる。本明細書で用いられる「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、
ＩｇＧ分子のインビボ血清半減期の延長に影響を与えるＩｇＧ分子のＦｃ領域のエピトー
プを指す（例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３またはＩｇＧ_４）。

全抗体および抗体フラグメントの製造のために、種々の技術が開発された。従来は、抗
体フラグメントは、無傷抗体のタンパク質消化により誘導されていた（例えば、Ｋ．Ｍｏ
ｒｉｍｏｔｏおよびＫ．Ｉｎｏｕｙｅ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ２４：１０７−１１７（１９９２）；Ｍ．Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２２９：８１−８３（１９８５）を参照されたい。）。しかしながら、これ
らのフラグメントは、今では、組み換え宿主細胞により直接生成することができる。Ｆａ
ｂ、Ｆｖ、Ｖ_Ｈ、Ｖ_ＬおよびｓｃＦｖ抗体フラグメントは、全て、以下に詳細に説明する
ように、大腸菌中で発現および大腸菌から分泌することができ、それにより、これらのフ
ラグメントを大量に容易に生成することができる。抗体フラグメントは、前述の抗体ファ
ージライブラリーから単離することができる。あるいは、Ｆａｂ’−ＳＨフラグメントを
大腸菌から直接回収して、化学的にカップリングさせてＦ（ａｂ’）_２フラグメントを形
成することができる（Ｐ．Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
１０：１６３−１６７（１９９２））。もう一つの手段によれば、Ｆ（ａｂ’）_２フラグ
メントを、組み換え宿主細胞培養株から直接単離することができる。

種々の発現ベクター／宿主系を利用して、抗体を発現することができる。これらの系と
しては、組み換えバクテリオファージ、プラスミドまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターで
形質転換された細菌のような微生物；酵母発現ベクターで形質転換された酵母；ウイルス
発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）が感染された昆虫細胞系；ウイルス発現ベク
ター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、Ｔ
ＭＶ）を形質移入したまたはバクテリア発現ベクター（例えば、ＴｉまたはｐＢＲ３２２
プラスミド）で形質転換された植物細胞系、または動物細胞系が挙げられるが、これらに
限定されない。

組み換え抗体発現において有用な哺乳動物細胞としては、ＶＥＲＯ細胞、ＨｅＬａ細胞
、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系、ＣＯＳ細胞（例えばＣＯＳ−７）、Ｗ
１３８、ＢＨＫ、ＨｅｐＧ２、３Ｔ３、ＲＩＮ、ＭＤＣＫ、Ａ５４９、ＰＣ１２、Ｋ５６
２および２９３細胞、並びに、本明細書に記載のハイブリドーマ細胞系が挙げられるが、
これらに限定されない。典型的にグリコシル化されていると共に活性のために適当に再び
折り重ねることが必要である抗体の調製のために哺乳動物細胞が好ましい。好ましい哺乳
動物細胞には、ＣＨＯ細胞、ハイブリドーマ細胞および骨髄細胞がある。

抗体の組み換え発現のための一部の例示的プロトコールが、以下に記載されている。

「発現ベクター」または「ベクター」という用語は、ＤＮＡ（ＲＮＡ）配列からのポリ
ペプチドの発現のためには、プラスミド、ファージ、ウイルスまたはベクターを指す。発
現ベクターは、（１）遺伝子発現を制御する一以上の調節配列、例えば、プロモーターま
たはエンハンサー、（２）一以上のポリペプチドをコードする一以上の配列、および（３
）適当な転写開始および停止配列、を含む転写ユニットを含み得る。酵母または真核生物
発現系において用いることを意図した発現ベクターとしては、好ましくは、宿主細胞によ
り翻訳されたタンパク質の細胞外分泌を可能にするリーダー配列がある。あるいは、リー
ダーまたは輸送配列を用いることなく抗体ポリペプチドが発現される場合、それはアミノ
末端メチオニン残基を含み得る。この残基を、発現された組み換えタンパク質から続いて
開裂して最終的抗体産物を提供してもよいし、しなくてもよい。

抗体、特に抗体フラグメントを、大腸菌のような原核生物系において発現させることが
できる。もう一つの例において、特異的結合剤ペプチドをコードするＤＮＡ配列を、ＰＣ
Ｒにより増幅し、例えばｐＧＥＸ−３ｘ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ製）のような適当なベクタ
ー中にクローニングして入れることができる。ｐＧＥＸベクターは、ベクターによりコー
ドされたグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）と、ベクタークローニング部
位に挿入されたＤＮＡフラグメントによりコードされたペプチドとを含む融合タンパク質
を生成するように設計されている。例えば適当な開裂部位を含むように、ＰＣＲ用のプラ
イマーを発生させることができる。ｐＧＥＸ−３ｘ抗体ペプチド構造体が、大腸菌ＸＬ−
１ Ｂｌｕｅ ｃｅｌｌ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ Ｃａｌｉｆ．）中
に形質転換して入れられ、個々の形質転換細胞が単離され育てられる。次に、発現された
ペプチド融合タンパク質が、融合タンパク質のＧＳＴ部分から開裂される。

前述の組み換え系を用いて抗体をコードするポリヌクレオチドを発現すると、生物学的
に活性となるために「再び折り重ね」（種々のジスルフィド橋を適当に作るため）なくて
はならない抗体またはそのフラグメントが生成されることになる。

細菌細胞中で作られた抗体、特に抗体フラグメントは、細菌中で不溶性の封入体として
生成することができる。そのような抗体は以下のように精製することができる。宿主細胞
を遠心分離により破壊し；０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ ８、１ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ中で洗い；０．１ｍｇ／ｍｌのリゾチーム（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ
、Ｍｏ．）により室温で１５分間処理することができる。溶解産物を超音波処理により清
ませ、細胞片を１２，０００×ｇで１０分間遠心分離することによりペレット化すること
ができる。抗体含有ペレットを、５０％グリセロール上に層化された５０ｍＭ Ｔｒｉｓ
、ｐＨ ８、および１０ｍＭ ＥＤＴＡ中に再懸濁し、６０００×ｇで３０分間遠心分離
することができる。ペレットを、ＭｇおよびＣａイオンを含まない標準的リン酸緩衝塩水
溶液（ＰＢＳ）中に再懸濁させることができる。再懸濁したペレットは、変性性ＳＤＳポ
リアクリルアミドゲル（Ｓａｍｂｒｏｏｋｒ ｅｔ ａｌ．，前述）中に分別することに
よりさらに精製することができる。このゲルを、０．４ Ｍ ＫＣｌ中に浸してタンパク
質を見えるようにすることができ、それを摘出して、ＳＤＳを含まないゲルランニング緩
衝液中で電気溶離することができる。

抗体の発現のための哺乳動物宿主系は、当業者に周知である。宿主細胞株を、発現され
たタンパク質を加工するための、またはタンパク質活性を提供する際に有用となる特定の
翻訳後修飾を提供するための特定の性能のために選択することができる。ポリペプチドの
そのような修飾としては、アセチル化、カルボキシル化、グリコシル化、リン酸化、脂質
化およびアシル化が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＨＯ、ＨｅＬａ、ＭＤＣＫ
、２９３およびＷ１３８のような異なる宿主細胞、並びにハイブリドーマ細胞系等が、そ
のような翻訳後活性のための特定の細胞機構および特徴的機構を有しており、導入された
異質タンパク質を正確に修飾し加工することを確保するように選択することができる。

組み換え抗体を生成するために形質転換された細胞を回収するために、多くの選択系を
用いることができる。そのような選択系としては、ｔｋ−、ｈｇｐｒｔ−またはａｐｒｔ
−細胞における、ＨＳＶチミジンキナーゼ、ハイポキサンチン−グアニン・ホスホリボシ
ルトランスフェラーゼおよびアデニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子がそれ
ぞれ挙げられるが、これらに限定されない。メトトレキセートへの抵抗を与えるＤＨＦＲ
；ミコフェノール酸への抵抗を与えるｇｐｔ；アミノグリコシドＧ４１８への抵抗を与え
ると共にクロルスルフロンへの抵抗を与えるｎｅｏ；およびハイグロマイシンへの抵抗を
与えるｈｙｇｒｏについての選択の基礎として、抗代謝産物抵抗を用いることもできる。
有用となり得るさらなる選択可能な遺伝子としては、細胞にトリプトファンに代わりにイ
ンドールを利用させるｔｒｐＢまたは、細胞にヒスチジンの代わりにヒスチノールを利用
させるｈｉｓＤがある。形質転換体の確認のために視覚的表示を与えるマーカーとしては
、アントシアニン、β−グルクロニダーゼおよびその基質であるＧＵＳ、および、ルシフ
ェラーゼおよびその基質であるルシフェリンが挙げられる。

一部の場合に、前述の手順を用いて生成された抗体は、「再び折り重ねられ」および酸
化されて適当な第三構造になり、生物学的に活性になるためにジスルフィド結合を生じさ
せることが必要である。再び折り重ねることは、当分野で周知の多くの手順を用いて達成
することができる。そのような方法としては、例えば、カオトロピック剤の存在下に通常
７を超えるｐＨに、可溶化されたポリペプチド剤をさらすことを含む。カオトロピック剤
の選択は、封入体の可溶化に用いられる選択に類似している。しかしながら、カオトロピ
ック剤は、典型的には、低濃度で用いられる。カオトロピック剤の例は、グアニジンであ
る。大部分の場合、再折り重ね／酸化溶液は、システイン橋の形成のためにジスルフィド
シャッフリングを起こさせる特別の酸化還元性能を発生させるために、還元剤＋その酸化
形を特定の比で含む。一般的に用いられる酸化還元の組み合わせには、システイン／シス
タミン、グルタチオン／ジチオビスＧＳＨ、塩化第二銅、ジチオスレイトールＤＴＴ／ジ
チアンＤＴＴ、および２−メルカプトエタノール（ｂＭＥ）／ジチオ−ｂＭＥがある。多
くの例において、再折り重ねの効果を上げるために共溶媒を用いることができる。一般的
に用いられる共溶媒には、グリセロール、種々の分子量のポリエチレングリコール、およ
びアルギニンがある。
（リンカーおよび結合された化合物）

ＡＡターゲッティング剤は、抗体中の結合部位に、直接またはリンカーを介して共有結
合することができる。ターゲッティング剤と抗体との間の充分な距離を提供するように、
適当なリンカーを選択することができる。ＡＡターゲッティング化合物の調製において用
いるためのリンカーの実施形態の一般的設計は、式：−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｘは結合鎖で
あり、Ｙは認識基であり、Ｚは反応性基である）により示される。リンカーは線形または
分岐であってよく、任意に一以上の炭素環式またはヘテロ環式基を含む。リンカーの長さ
は、線状原子の数として考え、芳香族環などの環状部分は環の周囲の最も短い経路を測定
する。一部の実施形態において、リンカーは５〜１５個の原子からなる線状に延びた部分
を有し、他の実施形態では１５〜３０個の原子、さらに別の実施形態では３０〜５０個の
原子、さらに別の実施形態では５０〜１００個の原子、およびさらに他の実施形態では１
００〜２００個の原子からなる。他のリンカーについての考察としては、得られるＡＡタ
ーゲッティング化合物またはＡＡターゲッティング剤−リンカーの物理的または薬物動態
特性への効果、例えば、可溶性、親油性、親水性、疎水性、安定性（差異はあれ安定であ
ること、および予定された劣化）、硬直性、フレキシビリティ、免疫原性、抗体結合の調
節、ミセルまたはリポソームに取り込まれる性能、等がある。

リンカーの連結鎖Ｘとしては、基Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ）、またはその塩由来の任意の原子がある。Ｘとしては、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、ア
ミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキ
ニル、ホスホアルキル、ホスホアルケニルまたはホスホアルキニル基のような基も挙げら
れる。一部の実施形態では、Ｘは一以上の環構造を含み得る。一部の実施形態では、リン
カーは、２〜１００個の単位を含むポリエチレングリコールのような繰り返しポリマーで
ある。

リンカーの認識基Ｙは任意であり、存在する場合は、反応性基と連結鎖との間に位置す
る。一部の実施形態では、ＹはＺから１〜２０個の原子の間隔を置いている。いかなる理
論にも拘束されるべきでないが、認識基は適当な位置で抗体結合部位内の反応性基に作用
して、反応性アミノ酸側鎖と反応し得るようになると考えられる。認識基の例としては、
炭素環式およびヘテロ環式環が挙げられ、好ましくは５個または６個の原子を有するもの
が挙げられる。しかしながら、より大きな環構造も用いることができる。一部の実施形態
において、ＡＡターゲッティング剤が、介在リンカーを用いることなく、Ｙに直接結合す
る。

Ｚは、抗体結合部位中の反応性側鎖と共有結合を形成することができる。一部の実施形
態において、Ｚは、ジケトン、アシルβ−ラクタム、活性エステル、ハロケトン、シクロ
ヘキシルジケトン基、アルデヒド、マレイミド、活性化アルケン、活性化アルキン、また
は通常、求核性または求電子性移動を受けやすい脱離基を含む分子、を形成するように配
された一以上のＣ＝Ｏ基を含む。他の基として、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミ
ド、イミン、ヒドラジドまたはエポキシドが挙げられる。抗体の結合部位中の反応性求核
性基（例えば、リジンまたはシステイン側鎖）に共有結合することができるリンカー求電
子性反応性基の例としては、アシルβ−ラクタム、単純ジケトン、スクシンイミド活性エ
ステル、マレイミド、リンカーを有するハロアセトアミド、ハロケトン、シクロヘキシル
ジケトン、アルデヒド、アミジン、グアニジン、イミン、エネアミン、リン酸塩、ホスホ
ン酸塩、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、遮蔽または保護ジケトン（例えば、
ケタール）、ラクタム、スルホン酸塩等、イミン、ケタールおよびアセタールのような遮
蔽されたＣ＝Ｏ基、および任意の他の既知の求電子性基が挙げられる。ある実施形態にお
いて、反応性基は、アシルβ−ラクタム、単純ジケトン、スクシンイミド活性エステル、
マレイミド、リンカーを有するハロアセトアミド、ハロケトン、シクロヘキシルジケトン
またはアルデヒドを形成するように配された一以上のＣ＝Ｏ基を含む。

特定の結合部位における反応性残基と共に用いるために、リンカー反応性基または同様
のそのような反応性基が選択される。例えば、アルドラーゼ抗体による修飾のための化学
的部分は、ケトン、ジケトン、βラクタム、活性エステルハロケトン、ラクトン、無水物
、マレイミド、α−ハロアセトアミド、シクロヘキシルジケトン、エポキシド、アルデヒ
ド、アミジン、グアニジン、イミン、エネアミン、リン酸塩、ホスホン酸塩、エポキシド
、アジリジン、チオエポキシド、遮蔽または保護ジケトン（例えば、ケタール）、ラクタ
ム、ハロケトン、アルデヒド等であってよい。

抗体中の反応性スルフヒドリル基による共有結合修飾に適したリンカー反応性基化学的
部分は、ジスルヒド、アリールハライド、メレイミド、α−ハロアセトアミド、イソシア
ネート、エポキシド、チオエステル、活性エステル、アミジン、グアニジン、イミン、エ
ネアミン、リン酸塩、ホスホン酸塩、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、遮蔽ま
たは保護ジケトン（例えば、ケタール）、ラクタム、ハロケトン、アルデヒド等であって
よい。

当業者は、抗体結合部位中の反応性アミノ酸側鎖は、ＡＡターゲッティング剤またはそ
のリンカー上の求核性基と反応する求電子性基を有することができ、一方、他の実施形態
では、アミノ酸側鎖中の反応性求核性基は、ＡＡターゲッティング剤またはリンカー中の
求電子性基基と反応することを容易に理解する。

ＡＡターゲッティング化合物は、幾つかの手段により調製することができる。一部の手
段において、ＡＡターゲッティング剤−リンカー化合物が、抗体の結合部位中のアミノ酸
の側鎖との共有結合反応用に設計された一以上の反応性基を含むリンカーを用いて合成さ
れる。そのターゲッティング剤−リンカー化合物と抗体が、リンカー反応性基がアミノ酸
側鎖と共有結合を形成する条件下に、組み合わされる。

もう一つの手段において、ＡＡターゲッティング剤の適当な化学的部分と共有結合反応
するように設計された一以上の反応性基を含むリンカーと、抗体とを含む抗体−リンカー
化合物を合成することにより、結合を達成することができる。ＡＡターゲッティング剤は
、リンカー反応性基との反応に適した部分を提供するように修飾する必要がある。抗体−
リンカーとＡＡターゲッティング剤とが、リンカー反応性基が標的および／または生物学
的剤に共有結合するような条件下に、組み合わされる。

抗体−ＡＡターゲッティング化合物を形成するためのさらなる手段は、２本リンカー設
計を使用する。ある実施形態において、ＡＡターゲッティング剤と、反応性基を有するリ
ンカーとを含むＡＡターゲッティング剤−リンカー化合物が合成される。第１ステップの
ＡＡターゲッティング剤−リンカーの反応性基との反応性に敏感な化学的基を有するリン
カーと、抗体とを含む抗体−リンカー化合物が合成される。次に、これらの２つのリンカ
ー含有化合物を、リンカーが共有結合して抗体−ＡＡターゲッティング化合物を形成する
条件下に、組み合わせる。

結合に含まれ得る官能性基の例としては、例えば、エステル、アミド、エーテル、リン
酸塩、アミノ、ケト、アミジン、グアニジン、イミン、エネアミン、リン酸塩、ホスホン
酸塩、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、遮蔽または保護ジケトン（例えば、ケ
タール）、ラクタム、ハロケトン、アルデヒド、チオカルバメート、チオアミド、チオエ
ステル、スルフィド、ジスルフィド、ホスホルアミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素
、カルバメート、カルボネート、ヒドロキサミド等であってよい。

リンカーとしては、基Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ま
たはその塩由来の任意の原子がある。リンカーは、アルキル、アルケニル、アルキニル、
オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケ
ニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル基、ホ
スホアルキル、ホスホアルケニルまたはホスホアルキニル基のような基も含み得る。リン
カーは、一以上の環構造も含み得る。本明細書で用いられる「環構造」としては、飽和、
不飽和および芳香族の炭素環式環、および飽和、不飽和および芳香族のヘテロ環式環が挙
げられる。環構造は単、二または多環式であり、融合または非融合環を含む。さらに、環
構造は、任意に当分野で周知の官能性基で置換され、官能性基としては、ハロゲン、オキ
ソ、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、
Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６オキソアルキル
、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノア
ルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル、ホスホアルキル、ホ
スホアルケニルまたはホスホアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＡ
ターゲッティング化合物のリンカー中に、前述の基と環との組み合わせも存在してよい。

本発明の一つの態様は、下記式（Ｉ）を有するＡＡターゲッティング剤−リンカー複合
体である。
Ｌ−［ＡＡターゲッティング剤］ （Ｉ）
（式中、［ＡＡターゲッティング剤］は、ＡＡターゲッティング剤ペプチドである）。

式Ｉの化合物中のリンカー部分Ｌは、ＡＡターゲッティング剤のアミノ末端、カルボキ
シ末端または任意のアミノ酸側鎖に結合することができる。特定の実施形態において、Ｌ
は、ＡＡターゲッティング剤のカルボキシ末端に結合する。特定の他の実施形態において
、Ｌは、ＡＡターゲッティング剤のアミノ末端に結合する。さらに他の実施形態において
、Ｌは、求核性または求電子性基側鎖のいずれかに結合する。求電子性側鎖への結合の場
合、Ｌは、求電子性側鎖との共有結合反応に敏感な求核性基を有するべきである。求電子
性側鎖の例としては、ＡｓｐおよびＧｌｕがある。求核性側鎖の例としては、Ｃｙｓ、Ｌ
ｙｓ、Ｓｅｒ、ＴｈｒおよびＴｙｒがある。求核性側鎖への結合の場合、Ｌは、求核性側
鎖との共有結合反応に敏感な求電子性基を含むべきである。もう一つの実施形態において
、求核性アミノ酸が、ＡＡターゲッティング剤のカルボキシ末端またはアミノ末端のいず
れかに付加され、リンカーＬが、このさらなるアミノ酸の側鎖に共有結合される。特定の
実施形態において、Ｌｙｓが、ＡＡターゲッティング剤のアミノ末端に付加される。特定
の他の実施形態において、Ｌｙｓが、ＡＡターゲッティング剤のカルボキシ末端に付加さ
れる。

すなわち、Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉ
ｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３（配列番号１）を含むＡＡターゲッティング剤を含む実施形
態において、ｉ）Ｄ、Ｅ、Ｃ、Ｋ、Ｓ、ＴおよびＹの側鎖、またはｉｉ）アミノもしくは
カルボキシ末端のいずれか、に結合することにより形成された式Ｉの化合物としては、例
えば、以下のものが挙げられる。

同様に、Ｒ^１−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌ
ｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ^３（配列番号４）を含むＡＡターゲッティング剤を含む実施形態
において、ｉ）Ｄ、Ｅ、Ｃ、Ｋ、Ｓ、ＴおよびＹの側鎖、またはｉｉ）アミノもしくはカ
ルボキシ末端のいずれか、に結合することにより形成された式Ｉの化合物としては、例え
ば、以下のものが挙げられる。

式Ｉの化合物において、Ｌは式：−Ｘ−Ｙ−Ｚを有するリンカー部分であり、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤を含む残基の一つに結合している生物学的適合性のポリ
マーまたはブロックコポリマーであり、
Ｙは、少なくとも環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Ｚは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合することができる反応性基である。

式Ｉの化合物の一部の実施形態において、Ｘは、
−Ｒ^２２−Ｐ−Ｒ^２３−または−Ｒ^２２−Ｐ−Ｒ^２１−Ｐ’−Ｒ^２３−であり、
ここで、ＰおよびＰ’は、独立して、ポリエチレンオキシドのようなポリオキシアルキ
レンオキシド、ポリエチルオキサゾリン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよ
びポリアクリルアミド、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンおよびポリヒスチ
ジンのようなポリマー骨格またはポリマー側鎖にアミン基を有するポリアミン、ポリアミ
ノスチレン、ポリアミノアクリレート、ポリ（Ｎ−メチルアミノアクリレート）、ポリ（
Ｎ−エチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアクリレート）、ポリ
（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアクリレート）、ポリ（アミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−
メチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ−エチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメタクリレート）
のような非ペプチドポリアミン、ポリ（エチレンイミン）；ポリ（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチ
ルアミノアクリレートクロライド）、ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモ
ニウムクロライド）のような四級アミンのポリマー、コンドロイチン硫酸−Ａ（４−硫酸
）、コンドロイチン硫酸−Ｃ（６−硫酸）およびコンドロイチン硫酸−Ｂのようなプロテ
オグリカン、ポリセリン、ポリスレオニンおよびポリグルタミンのようなポリペプチド、
キトサン、ヒドロキシエチルセルロースのような天然または合成多糖類、および脂質から
なる群より選択され、
Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^ｂ−
、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ_１−５０アルキレン、あるいは置換または非置
換の直鎖または分岐鎖Ｃ_１−５０ヘテロアルキレンであり、
Ｒ^ｂは、水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキルあるいは置換または非置換アリールＣ_０−６アルキルであ
り、および
Ｒ^２１、Ｒ^２２；およびＲ^２３は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するよ
うに選択される。

式Ｉの化合物の一部の実施形態において、Ｒ^２２は、−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）
_ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（
ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂ−
（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｏ−（Ｃ
Ｈ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｓ（Ｏ）_０−２−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｓ（
Ｏ）_０−２−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−または−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）−Ｏ−
（ＣＨ_２）_ｖ−であり、ｕおよびｖは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。

式Ｉで示される化合物のさらに他の実施形態において、Ｒ^２２は、−（ＣＨ_２）_ｖ−、
−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２
）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−または−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｎ
Ｒ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖである。さらに別の実施形態において、Ｒ^−２は−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−である。

式Ｉで示される化合物の一部の実施形態において、Ｒ^２１およびＲ^２３は、各々独立し
て、−（ＣＨ_２）_ｓ−，−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−，−（ＣＨ_２）_ｒ−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−，−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｓ−，
−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｓ−，−（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ
_２）_ｓ−，−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−，−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_０−２−（
ＣＨ_２）_ｓ−，−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_０−２−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｓ−，または−（
ＣＨ_２）_ｒ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−であり、ｒ、ｓおよびｖは、各々
独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、１８、１９または２０である。

さらなる他の実施形態において、Ｒ^２１およびＲ^２３は、各々独立して、−（ＣＨ_２）
_ｓ−、−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（
ＣＨ_２）_ｓ−、−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｓ−または−（ＣＨ_２）
_ｒ−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｓおよび−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｓ−で
ある

さらに別の実施形態において、Ｒ^２１およびＲ^２３は、各々独立して下記構造を有する
。

ここで、ｐは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２
８、２９、３０、３１、３２、３３，３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１
、３２、４３、４４または４５；ｗ、ｒおよびｓは各々独立して０、１、２、３、４、５
、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９また
は２０；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル
、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非
置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２；ｒおよび
ｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４
、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、
３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、４
５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ_２；ｒおよ
びｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１
、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、
４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置
換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−
６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ_２；ｒおよ
びｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１
、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、
４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置
換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−
６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ_２；ｒおよ
びｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１
、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、
４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置
換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−
６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ_２；ｒおよ
びｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１
、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、
４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置
換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−
６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ_２；ｒおよ
びｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１
、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、
４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_{１−
１０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは
置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々の場合に独立してＮ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ_２；ｒおよ
びｓは各々独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２
、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１
、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３２、４３、４４、
４５、４６、４７、４８、４９または５０；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_{１−
１０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは
置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｖおよびｗは各々独立して１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは水素、置換
または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６
アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。これらの実施
形態の特定の場合に、ｖは１、２または３、ｗは１、２または３、およびＲ^ｂは水素であ
る。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは式：−Ｘ−Ｙ−Ｚで示されるリンカー部
分であり、
Ｘは、ＡＡターゲッティング剤を含む残基の一つに結合しており、任意に置換された−
Ｒ^２２−［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ］_ｔ−Ｒ^２３−、−Ｒ^２２−シクロアルキル−Ｒ^２３−、
−Ｒ^２２−アリール−Ｒ^２３−または−Ｒ^２２−ヘテロシクリル−Ｒ^２３−であり、ここ
で、
Ｒ^２２およびＲ^２３は各々独立して、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^ｂ−、置換ま
たは非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ_１−５０アルキレン、置換または非置換の直鎖または分
岐鎖Ｃ_１−５０ヘテロアルキレン、置換または非置換の直鎖または分岐鎖Ｃ_２−５０アル
ケニレンあるいは置換または非置換のＣ_２−５０ヘテロアルケニレンであり、
Ｒ^ｂは、水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキルあるいは置換または非置換−アリールＣ_０−６アルキルで
あり、
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、
２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、３
２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０であり、および
Ｒ^２２およびＲ^２３は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持するように選択さ
れ；
Ｙは、少なくとも１つの環構造を含む任意に存在する認識基であり、および
Ｚは、抗体の結合部位における側鎖に共有結合することができる反応性基である。式Ｉ
で示される化合物の一部の実施形態において、ｔ＞１または、−Ｘ−Ｒ^２２−シクロアル
キル−Ｒ^２３−、−Ｒ^２２−アリール−Ｒ^２３−または−Ｒ^２２−ヘテロシクリル−Ｒ^２
３−である場合、Ｙが存在する。

式Ｉで示される化合物の一部の実施形態において、Ｘは、
−Ｒ^２２−［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ］_ｔ−Ｒ^２３−である。
ここで、Ｒ^２２は、−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｖ−、
−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂ−
（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ
−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｓ
（Ｏ）_０−２−（ＣＨ_２）_ｖ−、−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｓ（Ｏ）_０−２−ＮＲ^ｂ−（ＣＨ_２）
_ｖ−または−（ＣＨ_２）_ｕ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｖ−であり、
ｕおよびｖは、各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、
１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ｔは０〜５０であ
る。
Ｒ^２３は下記構造を有する。

ここで、ｐは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２
８、２９、３０、３１、３２、３３，３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１
、３２、４３、４４または４５；
ｗおよびｒは各々独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１
２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０；
ｓは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５
、１６、１７、１８、１９または２０；および
Ｒ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または
非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール
−Ｃ_０−６アルキルであり；および
ｔ、ｕ、ｗ、ｐ、ｖ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが約２００個以下の原子を維持
するような値である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記式を有する。

ここで、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未
満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子
であるように選択される。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００個未
満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の原子
であるように選択される。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００
個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の
原子であるように選択される。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００
個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の
原子であるように選択される。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００
個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の
原子であるように選択される。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００
個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の
原子であるように選択される。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００
個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の
原子であるように選択される。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００
個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の
原子であるように選択される。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００
個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の
原子であるように選択される。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００
個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の
原子であるように選択される。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｗおよびｐの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００
個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の
原子であるように選択される。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、ｕ、ｖ、ｔ、ｒおよびｓの値は、Ｘの骨格長さが２００個未満、または１００
個未満、または７５個未満、または５０個未満、または２５個未満、または１５個未満の
原子であるように選択される。

Ｌが式−Ｘ−Ｙ−Ｚで示される式Ｉの化合物において、Ｙの環構造として、飽和、不飽
和および芳香族の炭素環式環、および飽和、不飽和および芳香族のヘテロ環式環が挙げら
れる。環構造は単、二または多環式であり、融合または非融合環を含む。さらに、環構造
は、任意に当分野で周知の官能性基で置換され、官能性基としては、ハロゲン、オキソ、
−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨ_２、アミジン、グアニジン、
ヒドロキシルアミン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、第二および第三アミド、スルホンアミド、置換
または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オ
キソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニ
ル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル、ホスホ
アルキル、ホスホアルケニル、およびホスホアルキニル基が挙げられるが、これらに限定
されない。

式Ｉで示される化合物の一部の実施形態において、Ｙの環構造は以下の任意に置換され
た構造を有する。

ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは各々独立して炭素または窒素であり、ｆは炭素、窒
素、酸素または硫黄であり、Ｙは、充分な価数の任意の２つの環位置においてＸおよびＺ
に結合しており、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆの４個以下が同時に窒素である。

環構造を構成する原子上に残っている任意の空の価数は、水素または他の置換基により
、またはＸおよびＺへの共有結合により充たすことができる。例えば、ｂが炭素である場
合、その価数は水素、ハロゲンのような置換基、Ｘへの共有結合、またはＺへの共有結合
により充たすことができる。一部の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは各々炭
素であり、他の実施形態において、ａ、ｃ、ｄおよびｆは各々炭素である。他の実施形態
において、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの少なくとも一つは窒素であり、さらに他の実施形態
において、ｆは酸素または硫黄である。さらにもう一つの実施形態において、Ｙの環構造
は置換されていない。特定の実施形態において、Ｙはフェニルである。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合において、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、
３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または
非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール
−Ｃ_０−６アルキルである。他の実施形態の特定の場合において、ｖは１、２または３で
あり、ｗは１、２または３である。さらに他の実施形態において、ｖは１または２、およ
びｗは１または２である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々
独立して１、２、３、４または５；およびｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、
４または５である。これらの実施形態の特定の場合に、Ｈ^１およびＨ^１’は各々独立して
ＯまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔおよびｔ’は各々独立
して０または１である。。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々
独立して１、２、３、４または５；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４また
は５であり、およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アル
キル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換また
は非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。これらの実施形態の特定の場合に、Ｈ^１お
よびＨ^１’は各々独立してＯまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およ
びｔおよびｔ’は各々独立して０または１である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々
独立して１、２、３、４または５；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３、４また
は５であり、およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アル
キル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換また
は非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。これらの実施形態の特定の場合に、Ｈ^１お
よびＨ^１’は各々独立してＯまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およ
びｔおよびｔ’は各々独立して０または１である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々
独立して１、２、３，４または５；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３，４また
は５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、
置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置
換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。これらの実施形態の特定の場合に、、Ｈ^１および
Ｈ^１’は各々独立してＯまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔ
およびｔ’は各々独立して０または１である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々
独立して１、２、３，４または５；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３，４また
は５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、
置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置
換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。これらの実施形態の特定の場合に、Ｈ^１およびＨ
^１’は各々独立してＯまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔお
よびｔ’は各々独立して０または１である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々
独立して１、２、３，４または５；ｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３，４また
は５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３
−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６
アルキルである。これらの実施形態の特定の場合に、、Ｈ^１およびＨ^１’は各々独立して
ＯまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔおよびｔ’は各々独立
して０または１である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘは下記構造を有する。

ここで、Ｈ^１およびＨ^１’は各々独立してＮ、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々
独立して１、２、３，４または５；およびｔおよびｔ’は各々独立して０、１、２、３，
４または５である。これらの実施形態の特定の場合に、Ｈ^１およびＨ^１’は各々独立して
ＯまたはＣＨ_２；ｒおよびｓは各々独立して１または２；およびｔおよびｔ’は各々独立
して０または１である。

式Ｉで示される化合物のこれらの特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する
。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；および
Ｒ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非
置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−
Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５ま
たは６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２ま
たは３、ｗは１；およびｐは１または２である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；お
よびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１ま
たは２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；
ｒは１；およびｓは１または２である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２
、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐ
は１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部
の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１
または２である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２
、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓ
は０、１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール-Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形
態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１また
は２である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２
、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐ
は１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部
の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１
または２である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２
、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓ
は０、１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形
態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１また
は２である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２
、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐ
は１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部
の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１
または２である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２
、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓ
は０、１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非
置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３
である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは
１；およびｓは１または２である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２
、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐ
は１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部
の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１
または２である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２
、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓ
は０、１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非
置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３
である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは
１；およびｓは１または２である。

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２
、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐ
は１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部
の実施形態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；およびｐは１
または２である．

式Ｉで示される化合物の特定の実施形態において、Ｘ−Ｙは下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２
、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓ
は０、１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形
態において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１また
は２である。

Ｌが式−Ｘ−Ｙ−Ｚで示される式Ｉの化合物において、反応性基Ｚは、抗体の結合部位
においてアミノ酸との共有結合を形成することができる部分を含む。例えば、Ｚは置換ア
ルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリ
ル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり得、ここで、少なくとも一つの置換基は１
，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド
、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエ
ポキシドである。一部のそのような実施形態において、Ｚは置換アルキルである。

Ｚは、可逆的または不可逆的共有結合を形成する基であってよい。一部の実施形態にお
いて、図８に示すように、ジケトンＺ基を用いて可逆的共有結合を形成することができる
。すなわち、構造Ａ−Ｃが、抗体の結合部位において反応性求核性基（例えば、リジンま
たはシステインン側鎖）と可逆的共有結合を形成することができる。図８の構造Ａ−Ｃ中
のＲ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３およびＲ_４は、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ）またはその塩であり得る置換基を表す。これらの置換基は、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノア
ルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、ま
たはスルホアルキニル基、ホスホアルキル、ホスホアルケニルまたはホスホアルキニル基
のような基も含んでよい。Ｒ’_２およびＲ’_３は、構造ＢおよびＣに例示されているよう
な環状構造も形成することができる。図８中のＸは、ヘテロ電子であり得る。可逆的共有
結合を形成する他のＺ基としては、アミジン、イミン、および図８の構造Ｇに包含される
他の反応性基がある。図９は、可逆的共有結合を形成する他のリンカー反応性基の構造を
含み、例えば、構造Ｂ、Ｇ、Ｈおよび、Ｘが脱離基でない場合、ＥおよびＦがある。

抗体の結合部位と不可逆的共有結合を形成する反応性基Ｚは、図８の構造Ｄ−Ｇ（例え
ば、Ｇがイミデートの場合）および図９の構造Ａ、ＣおよびＤを含む。Ｘが脱離基の場合
、図９の構造ＥおよびＦが、不可逆的共有結合を形成することもできる。そのような構造
は、ターゲッティング剤−反応性求核的基へのリンカーを、抗体の結合部位に不可逆的に
結合させるのに有用である。

他のそのような実施形態において、Ｚは１，３−ジケトン部分である。さらに他のその
ような実施形態において、Ｚは１，３−ジケトン部分により置換されたアルキルである。
特定の実施形態において、Ｚは以下の構造を有する。

ここで、ｑ＝０〜５。特定の他の実施形態において、Ｚは以下の構造を有する。

ＡＡターゲッティング化合物中で用いるため、および、ＡＡターゲッティング剤−リン
カー化合物を調製するための一つのリンカーは、Ｚとして１，３−ジケトン反応性基を含
む。式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；ｑは０
、１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐは１、２、３，４または５；ｑは０
、１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；ｑ
は０、１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；ｑ
は０、１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３，４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３，４または５；ｓは０、１、２、３，４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換
または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換ア
リール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、
４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部
の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑ
は２または３である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３，４または５；ｖは０、１、２
、３，４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３，４または５；ｐ
は１、２、３，４または５；ｑは０、１、２、３，４または５；およびＲ^ｂは各々の場合
に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；
ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは
０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２
である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合
に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；
ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは
０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立し
て水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキ
ル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。
特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；
ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは
１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素
、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ
_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の
実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２
；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０また
は１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２である
。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素
、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ
_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の
実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２
；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０また
は１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２で
ある。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換ま
たは非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６ア
ルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態
において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３
；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖ
は０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合
に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；
ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは
０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２
である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合
に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；
ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは
０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２
である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立し
て水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキ
ル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。
特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；
ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または
１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素
、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ
_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の
実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２
；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０また
は１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２で
ある。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素
、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ
_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の
実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２
；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０また
は１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２で
ある。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換ま
たは非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６ア
ルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態
において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３
；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖ
は０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合
に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；
ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは
０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２
である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合
に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；
ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは
０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２
である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立し
て水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキ
ル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。
特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；
ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または
１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々
の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−
７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６ア
ルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５また
は６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態
において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；お
よびｑは１または２である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々
の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−
７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６ア
ルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５また
は６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態
において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；お
よびｑは１または２である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に
独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロ
アルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルで
ある。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒ
は１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において
、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは
２または３である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合
に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；
ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。さらに一部の実施形態において
、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１ま
たは２である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合
に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；
ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは
０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２
である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立し
て水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキ
ル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。
特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；
ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または
１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々
の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−
７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６ア
ルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５また
は６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態
において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；お
よびｑは１または２である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々
の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−
７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６ア
ルキルである。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５また
は６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態
において、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；お
よびｑは１または２である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に
独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロ
アルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルで
ある。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒ
は１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において
、ｕは０または１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは
２または３である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合
に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；
ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。さらに他の実施形態において、
ｕは０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１また
は２である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合
に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；
ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは
０または１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは１または２
である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、４または５；ｖは０、１、２
、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐ
は１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立し
て水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキ
ル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。
特定の実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；
ｐは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または
１；ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およびｑは２または３である。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素
、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ
_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の
実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２
；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０また
は１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２で
ある。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素
、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ
_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の
実施形態において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２
；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０また
は１；ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは１または２で
ある。

式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｌは以下の構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｕは０、１、２、３、５、または５；ｖは０、１、
２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；
ｓは０、１、２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換ま
たは非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６ア
ルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態
において、ｕは０；ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３
；およびｑは０、１、２または３である。一部の実施形態において、ｕは０または１；ｖ
は０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑは２または３である。

本明細書で用いられる「ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_ｎ」という用語は、「ＡＡ_１」がＮ末端
から測定されるＡＡターゲッティング剤配列の最初のアミノ酸であり、「ＡＡ_２」がＮ末
端から測定されるＡＡターゲッティング剤配列の二番目のアミノ酸であり、「ＡＡ_ｎ」が
Ｎ末端から測定されるＡＡターゲッティング剤配列のｎ番目のアミノ酸である、ＡＡター
ゲッティング剤を指す。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４
または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_{１
−１０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるい
は置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは
１、２または３；ｗは１、２または３；およびｑは０、１、２または３である。一部の実
施形態において、ｖは１または２；ｗは１または２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４
または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０ア
ルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換ま
たは非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは１、２ま
たは３；ｗは１、２または３；およびｑは０、１、２、３である。一部の実施形態におい
て、ｖは１または２；ｗは１または２；およびｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４
または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_{１
−１０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるい
は置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは
１、２または３；ｗは１、２または３；およびｑは０、１、２、３である。一部の実施形
態において、ｖは１または２；ｗは１または２；およびｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０、
１、２、３、４または５；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１、２、３、４または
５；ｐは１、２、３、４または５；およびｑは０、１、２または３である。特定の実施形
態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；およびｐは３であり、
および一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；お
よびｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換
または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換ア
リール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、
４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部
の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑ
は２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換
または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換ア
リール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、
４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部
の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑ
は２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非
置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０
、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは
１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非
置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０
、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは
１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１
−１０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるい
は置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは
０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２
または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは
１または２；およびｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非
置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０
、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは
１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非
置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０
、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは
１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１
−１０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるい
は置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは
０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２
または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは
１または２；およびｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換
または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換ア
リール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、
４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部
の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑ
は２または３である。

本明細書で用いられる。

は、「ＡＡ_１」がＮ末端から測定されるＡＡターゲッティング剤配列の最初のアミノ酸で
あり、「ＡＡ_２」がＮ末端から測定されるＡＡターゲッティング剤配列の二番目のアミノ
酸であり、「ＡＡ_ｎ」がＮ末端から測定されるＡＡターゲッティング剤配列のｎ番目のア
ミノ酸である、ＡＡターゲッティング剤を指す。ターゲッティング剤は、さらに、Ｎ末端
から測定されるｍ＋１の任意の位置にＬｙｓ残基を含む。ＡＡターゲッティング剤の本体
中のＬｙｓ側鎖への結合に加えて、ＡＡターゲッティング剤のＮ末端またはＣ末端上のＬ
ｙｓ側鎖への結合も可能であることが理解される。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール-Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換
または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換ア
リール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、
４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部
の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑ
は２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換
または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換ア
リール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、
４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部
の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑ
は２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非
置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０
、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは
１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非
置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０
、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは
１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。

式Ｉに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１
−１０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるい
は置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは
０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２
または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは
１または２；およびｑは２または３である。

免疫応答性個体へのＡＡターゲッティング化合物の投与により、複合体（ｃｏｎｊｕｇ
ａｔｅ）に対する抗体が生成されることになる。そのような抗体を、抗体イディオタイプ
を含む可変領域に、および、ターゲッティング剤または、ターゲッティング剤を抗体に結
合させるのに用いられるリンカーに導くことができる。長鎖ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）系スペーサー等をＡＡターゲッティング化合物に結合させるような、当分野で周知
の方法により、ＡＡターゲッティング化合物の免疫原性の低減を達成することができる。
長鎖ＰＥＧおよび他のポリマーは、外来エピトープを遮蔽し、それにより外来エピトープ
を表示する治療用タンパク質の免疫原性を低下させる性能を有することが知られている（
Ｎ．Ｖ．Ｋａｔｒｅ著、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４：２０９−２１３（１９９０）；Ｇ
．Ｅ．Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．６８：１−１８（
１９９８））。あるいは、またはそれに加えて、抗体−ＡＡターゲッティング剤複合体を
投与された個体に、シクロスポリンＡ、抗ＣＤ３抗体等のような免疫抑制剤を投与するこ
とができる。

一つの実施形態において、ＡＡターゲッティング化合物は式ＩＩにより示され、立体異
性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、およびその医薬的に許容される塩を含む。
抗体−Ｌ’−［ＡＡターゲッティング剤］ （ＩＩ）

式ＩＩで示される化合物において、［ＡＡターゲッティング剤］は、式Ｉにおけるよう
に定義される。Ｌ’は、抗体をターゲッティング剤に結合させるリンカー部分であり、式
−Ｘ−Ｙ−Ｚ’−で示される。式ＩＩで示される化合物において、ＸおよびＹは、式Ｉに
おけるように定義され、抗体は本明細書に定義される抗体である。図１０および図１１は
、それぞれ、図８および図９に示される抗体の結合部位中の反応性求核的側鎖をＺ部分に
付加する機構を表している。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

抗体がアルドラーゼ触媒的抗体である特定の実施形態において、Ｚ’−抗体は以下の構
造を有する。

ここで、ＨＮ−抗体は、アミノ基を有する抗体の結合部位中の任意の側鎖を指す。

式ＩＩで示される化合物において、Ｚ’は、共有結合および、抗体がそこに結合する０
〜２０個の炭素原子を含む結合部分である。これを、リンカーが反応性基としてジケトン
部分を有し、抗体結合部位中のリジン残基の側鎖アミノ基との結合が起こる場合について
、以下に示す。抗体を、示された各結合部位についての反応性アミノ酸側鎖を有する二価
体として模式的に示す。

以下に示すもう一つの実施形態は、リンカーが反応性基としてβラクタム部分を有する
と共に抗体結合部位中のリジン残基の側鎖アミノ基との結合が生じる場合のものである。
抗体を、示された各結合部位についての反応性アミノ酸側鎖を有する二価体として模式的
に示す。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；およびｐは１、２、３、４または５；
およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換ま
たは非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリ
ール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４
、５または６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１
または２；ｗは１；およびｐは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４
または５；ｑは０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_{１
−１０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるい
は置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは
１、２または３；ｗは１、２または３；およびｑは０、１、２、３である。一部の実施形
態において、ｖは１または２；ｗは１または２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４
または５；ｑは０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０ア
ルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換ま
たは非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは１、２ま
たは３；ｗは１、２または３；およびｑは０、１、２、３である。一部の実施形態におい
て、ｖは１または２；ｗは１または２；およびｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは１、２、３、４または５；ｗは１、２、３、４
または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換
Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０
−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは１、２または３；およびｗは１、２
または３である。一部の実施形態において、ｖは１または２、およびｗは１または２であ
る。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換
または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換ア
リール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、
４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部
の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑ
は２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；お
よびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１ま
たは２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；
ｒは１；およびｓは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；および
Ｒ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非
置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−
Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５ま
たは６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または
２；ｗは１；およびｐは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換
または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換ア
リール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、
４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部
の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑ
は２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；お
よびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１ま
たは２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；
ｒは１；およびｓは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；および
Ｒ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非
置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−
Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５ま
たは６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または
２；ｗは１；およびｐは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非
置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０
、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは
１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１
−１０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるい
は置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは
０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２
または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは
１または２；およびｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；お
よびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換また
は非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリー
ル−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、
５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；および
Ｒ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非
置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−
Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５ま
たは６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または
２；ｗは１；およびｐは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換
または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換ア
リール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、
４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部
の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑ
は２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；お
よびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１ま
たは２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；
ｒは１；およびｓは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；および
Ｒ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非
置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−
Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５ま
たは６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または
２；ｗは１；およびｐは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非
置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０
、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは
１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１
−１０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるい
は置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは
０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２
または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは
１または２；およびｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；お
よびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換また
は非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリー
ル−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、
５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；および
Ｒ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非
置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−
Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５ま
たは６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または
２；ｗは１；およびｐは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換
または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換ア
リール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、
４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部
の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑ
は２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；お
よびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１ま
たは２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；
ｒは１；およびｓは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；および
Ｒ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非
置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−
Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５ま
たは６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または
２；ｗは１；およびｐは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または
非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、
２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；
およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換
または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換ア
リール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、
４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２または３である。一部
の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは１または２；およびｑ
は２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；お
よびＲ^ｂは水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シク
ロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキル
である。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１ま
たは２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；
ｒは１；およびｓは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換
Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あ
るいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、
ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２また
は３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または
２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；ｑは０
、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１−１
０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置
換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２、３、４、５または６；ｗは１；ｐは３；およびｑは０、１、２または３であ
る。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または２；ｗは１；ｐは１または２；およ
びｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｗは１、２、３、４または５；ｐは１、２、３、４または５；および
Ｒ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非
置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリール−
Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５ま
たは６；ｗは１；およびｐは３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１または
２；ｗは１；およびｐは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２、３、４または５；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非
置換Ｃ_１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル
、あるいは置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態におい
て、ｖは０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０
、１、２または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは
１；ｓは１または２；およびｑは１または２である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；ｑ
は０、１、２または３；およびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_{１
−１０}アルキル、置換または非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるい
は置換または非置換アリール−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは
０；ｔは１、２、３、４、５または６；ｒは１または２；ｓは３；およびｑは０、１、２
または３である。一部の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２または３；ｒは１；ｓは
１または２；およびｑは２または３である。

式ＩＩに従う特定の実施形態は下記構造を有する。

これらの実施形態の特定の場合に、ｖは０、１、２、３、４または５；ｔは１、２、３
、４、５または６；ｒは１、２、３、４または５；ｓは０、１、２、３、４または５；お
よびＲ^ｂは各々の場合に独立して水素、置換または非置換Ｃ_１−１０アルキル、置換また
は非置換Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、あるいは置換または非置換アリー
ル−Ｃ_０−６アルキルである。特定の実施形態において、ｖは０；ｔは１、２、３、４、
５または６；ｒは１または２；およびｓは３である。一部の実施形態において、ｖは０；
ｔは１、２または３；ｒは１；およびｓは１または２である。

また、リンカーは反応性基としてアミンまたはヒドラジンを有してもよく、抗体をジケ
トン部分を有するように加工することができる。非天然ジケトン含有アミノ酸を、当分野
で周知の技術を用いて抗体結合部位に容易に組み込むことができ、非天然アミノ酸を含む
タンパク質が酵母および細菌中で生成された。例えば、Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．
，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０１：９６４−９６６（２００３）；Ｌ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．
，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９２：４９８−５００（２００１）；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：９０２６−９０２７（２００２）；Ｌ．Ｗ
ａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：１８３６−１８３７（２
００２）；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ著、Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈ
ｅｍ．３：１１３５−１１３７（２００２）；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９：１１０２０−１１０２４（２００
２）；Ｌ．Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ著、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（
１）：１−１１（２００２）；Ｚ．Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．
Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．４１：２８４０−２８４２（２００２）；Ｌ．Ｗａｎｇ著、Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：５６−６１（２００３）を
参照されたい。すなわち、例えば、ジケトン部分を含む非天然アミノ酸を酵母サッカロマ
イセス・セレビシエに挿入するために、独自のコドン、ｔＲＮＡおよびアミノアシル−ｔ
ＲＮＡ合成酵素（ａａ ＲＳ）を含むタンパク質生合成装置に、新しい成分を添加するこ
とが必要とされる。例えば、真核生物についてＪ．Ｗ．Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ３０１：９６４−９６６（２００３）に報告されているように、大腸菌からの
アンバー抑制遺伝子チロシル−ｔＲＮＡ合成酵素（ＴｙｒＲＳ）−ｔＲＮＡ_ＣＵＡ対を用
いることができる。対象の非天然アミノ酸をコードするためにアンバーコドンを用いる。
次に、突然変異体ＴｙｒＲＳおよびｔＲＮＡ_ＣＵＡのライブラリーを生成し、ＴｙｒＲＳ
がｔＲＮＡ_ＣＵＡに対象の非天然アミノ酸、例えば、ジケトン含有アミノ酸を持たせてい
るａａＲＳ−ｔＲＮＡ_ＣＵＡ対について選択することができる。続いて、一以上の抗体結
合部位においてアンバーコドンを含む遺伝子をクローニングおよび発現することにより、
ジケトン含有アミノ酸を組み込んでいる抗体を生成することができる。

式ＩＩで示される化合物の一部の実施形態において、抗体は全長抗体である。他の実施
形態において、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、Ｖ_Ｈ、Ｖ_Ｌまたはｓ
ｃＦｖである。特定の実施形態において、抗体はヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラヒト
抗体である。特定の実施形態において、抗体は触媒的抗体である。一つの実施形態におい
て、抗体は、ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からの定常領域を含
むネズミ３８ｃ２のヒト化体である。もう一つの実施形態において、抗体は、ネズミ３８
ｃ２からの可変領域と、ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥ抗体からの定
常領域とを含むキメラ抗体である。

一部の場合、二以上のＡＡターゲッティング剤を、単一全長二価抗体に結合することが
できる。これを式ＩＩＩとして以下に示す：
抗体［−Ｌ’−［ＡＡターゲッティング剤］］_２ （ＩＩＩ）
立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および医薬的に許容されるその塩
も提供される。

式ＩＩＩの化合物において、［ＡＡターゲッティング剤］、Ｌ’および抗体は、式ＩＩ
におけるように定義される。

式ＩＩの化合物のようなターゲッティング化合物は、本明細書に記載のようなターゲッ
ティング剤−リンカー化合物を、多価抗体の結合部位に共有結合させることにより容易に
合成することもできる。例えば、リンカーがジケトン反応性部分を含むＡＡターゲッティ
ング剤−リンカー複合体を、ｈ３８Ｃ２ ＩｇＧ１のようなアルドラーゼ抗体の０．５当
量と共にインキュベートしてＡＡターゲッティング化合物を生成することができる。ある
いは、式ＩＩＩの化合物のようなＡＡターゲッティング化合物は、本明細書に記載のＡＡ
ターゲッティング剤−リンカー化合物を、二価抗体の各結合部位に共有結合させることに
より生成することができる。
（ＡＡターゲッティング化合物の使用方法）

本発明の一つの態様は、本明細書に記載のＡＡターゲッティング化合物の有効量を被験
者に投与することを含む、インビボでのトロンボスポンジン活性を調整するための方法を
提供する。さらに、被験者中での異常血管新生または血管新生媒介症状を治療する方法が
提供される。そのような方法は、治療有効量の本明細書に記載のＡＡターゲッティング化
合物を被験者に投与することを含む。本明細書で用いられる、血管新生媒介症状は、異常
血管新生活性により引き起こされる症状、または血管新生活性を調整する化合物が治療的
用途を有する症状である。治療することができる疾患および症状には、癌、関節炎、乾癬
、感染または手術に関わる眼の血管新生、黄斑変性または糖尿病性網膜症がある。特に、
癌治療法には、乳、結腸、直腸、肺、口腔咽頭部、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢および胆
管、小腸、尿管、女性生殖管、男性生殖管、内分泌腺等の癌；血管腫；メラノーマ；肉腫
；脳、神経、眼および髄膜の腫瘍；白血病；またはリンパ腫が含まれる。

医薬組成物および投与方法
本発明のもう一つの態様は、ＡＡターゲッティング化合物の医薬組成物を提供する。Ａ
Ａターゲッティング化合物は、細胞または被験者への投与用の医薬組成物を形成するため
の医薬的に許容されるキャリアの単独と、または、そのキャリアと一以上の治療手段と組
み合わせて、混合することができる。

医薬組成物は、通常、その意図する投与経路に適合するように調節される。当業者は、
医薬媒体の選択および組成物の適当な調製法が、意図する用途および投与方法に依存する
ことを知っている。投与経路としては、例えば、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、骨髄
内、皮内、皮下）、経口（例えば、吸入、摂取）、鼻腔内、経皮（例えば、局所）、経粘
膜、および直腸投与が挙げられる。ＡＡターゲッティング化合物の投与経路は、鞘内、直
接心室内および腹腔内送達も含む。ＡＡターゲッティング化合物は、任意の非経口経路に
より、組成物を直接注入することにより、または、正常食塩水、Ｄ５Ｗ、乳酸加リンガー
液または他の一般的に用いられる輸液媒体のような輸液マトリクスとターゲッティングＡ
Ａ化合物組成物との混合物の輸液により投与することができる。

ＡＡターゲッティング化合物は、当業者に周知の技術を用いて投与することができる。
好ましくは、剤を調製して全身的に投与する。調製および投与の技術を、「Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１８版、１９９０年、
Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見ることができる。注
入のためには、ＡＡターゲッティング化合物を水溶液、エマルジョンまたは懸濁液として
調製することができる。ＡＡターゲッティング化合物は、好ましくは、クエン酸塩、酢酸
塩、ヒスチジンまたはリン酸塩のような生理学的適合性の緩衝剤を含む水溶液として調製
される。必要な場合、そのような組成物は、張度調節剤、可溶化剤および／または安定化
剤も含んでもよい（例えば、塩化ナトリウムのような塩、スクロース、マンニトールおよ
びトレハロースのような糖類、アルブミンのようなタンパク質、グリシンおよびヒスチジ
ンのようなアミノ酸、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎｓ）のような界面活性剤、または、エ
タノール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールのような共溶媒）。

医薬組成物は、例えば、ｐＨ、オスモル濃度、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌
性、安定性、溶解および放出速度、または、組成物の吸着性または浸透性を修飾、維持ま
たは保持するための調製材料を含んでもよい。適当な調製材料として、アミノ酸（例えば
、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジン）；抗菌剤；酸化防止
剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム）；緩衝剤
（例えば、ホウ酸塩、重炭酸塩、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸
、キレート化剤［例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）］）；溶媒（例えば、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；糖アルコール（マン
ニトールまたはソルビトール）；懸濁剤；界面活性剤または湿潤剤（例えば、プルロニッ
ク、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０やポリソルベート８０のようなポ
リソルベート類、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパル（
ｔｙｌｏｘａｐａｌ））；安定性向上剤（スクロースまたはソルビトール）；張度向上剤
（例えば、アルカリ金属ハロゲン化物（好ましくは、塩化ナトリウムまたはカリウム、マ
ンニトール、ソルビトール）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤および／または医薬アジュ
バント（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ
、１９９０）が挙げられるが、これらに限定されない。

非経口投与を考える場合、治療組成物は、医薬的に許容されるビヒクル中にＡＡターゲ
ッティング化合物を含む発熱物質を含まない非経口的に許容される水溶液の状態であって
よい。非経口注入用の一つのビヒクルは、ＡＡターゲッティング化合物がその中で無菌等
張溶液として調製される無菌蒸留水である。さらにもう一つの組成物は、蓄積注射により
送達することができる産物の制御されたまたは持続された放出を提供する注射可能微粒子
、生分解性粒子、ポリマー化合物（ポリ乳酸、ポリグリコール酸）、ビーズまたはリポソ
ームのような薬剤と共にＡＡターゲッティング化合物を含む組成物であり得る。ヒアルロ
ン酸も使用することができ、これは、循環中の徐放時間を延ばす効果がある。所望の分子
を導入するための他の適当な手段には、移植可能な薬剤送達デバイスがある。

もう一つの態様において、非経口投与に適した医薬組成物は、水溶液中で、好ましくは
ハンクス液やリンガー液のような生理学的に適合性の緩衝液、または生理学的緩衝塩水中
で調製することができる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
ソルビトールまたはデキストランのような、懸濁液の粘度を上昇させる物質を含んでもよ
い。適当な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン
酸エチル、トリグリセリドまたはリポソームのような合成脂肪酸エステルがある。非脂質
ポリカチオン性アミノポリマーも送達に用いることができる。任意に、懸濁液は、適当な
安定化剤、または化合物の溶解性を増加させ高濃度溶液の調製を可能にする薬剤も含んで
もよい。

インビボ投与のために用いられる医薬組成物は、典型的に、無菌であるべきである。こ
れは、滅菌濾過膜を通して濾過することにより達成することができる。組成物が凍結乾燥
される場合、この方法を用いた滅菌は、凍結乾燥または再構成の前または後に行うことが
できる。非経口投与用の組成物は、凍結乾燥状態または溶液状態で貯蔵することができる
。さらに、非経口組成物は、通常、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、静脈内溶
液袋、または皮下注射針により突き通すことができるストッパーを有するバイアル中に入
れられる。

医薬組成物が一旦調製されると、それを、無菌バイアル中に、溶液、懸濁液、ゲル、エ
マルジョン、固形物、または、脱水されたもしくは凍結乾燥された粉末として貯蔵するこ
とができる。そのような製剤は、即用状態、または、投与前に再構成を必要とする状態（
例えば、凍結乾燥状態）で貯蔵することができる。

一つの実施形態は、単回投与ユニットを作るためのキットに関する。これらのキットは
、各々、ＡＡターゲッティング化合物を含む第１の容器および、水性製剤を含む第２の容
器の両方を含む。単室または複室予備充填注射器を含むキットも、本発明の範囲に含まれ
る。

血管新生要素を有する疾患を有するヒトを含む哺乳動物の治療において、治療有効量の
ＡＡターゲッティング化合物または医薬的に許容される誘導体が投与される。投与の頻度
は、使用される製剤中のＡＡターゲッティング化合物の薬物動態パラメーターに依存する
。典型的に、所望の効果を達成する投与量に至るまで組成物が投与される。従って、組成
物を、単回投与、または長期間に渡る複数回投与（同じまたは異なる濃度／投与量）とし
て、あるいは連続的輸液として投与することができる。組成物の投与の経路および頻度並
びに投与量は、個人間で異なり、標準的技術を用いて容易に達成することができる。適当
な投与量が、従来法によりさらに洗練される。適当な投与量は、適当な投与量−反応デー
タを使用することにより当業者により開発することができる。

適当な投与量および治療方法は、治療および／または予防的利益を提供するのに充分な
量の活性化合物を提供する。そのような反応は、治療していない患者と比較して、治療し
た患者において向上した臨床的結果（例えば、標的領域中での血球数の低下、腫瘍の寸法
または体積の縮小）を達成することによりモニターすることができる。典型的に、適当な
投与量は、本明細書に記載のように投与したときに抗血管新生反応を促進することができ
るおよび／または基準または未治療水準を少なくとも１０〜５０％上回る化合物量である
。

一部の実施形態において、本発明の組成物のための最も効果的な投与方法および投与量
は、疾患の重症度および経過、患者の健康状態および治療への反応、および治療医の判断
に依存する。従って、本発明の組成物の投与量は、個々の患者に調節すべきである。化合
物の効果的投与量は、約０．１ｕｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ＡＡターゲッ
ティング化合物は、約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１５ｍｇ／体重１ｋｇの日用静脈内輸
液として投与することができる。従って、一つの実施形態は、約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ
の投与量を提供する。もう一つの実施形態は、約０．７５ｍｇ／体重１ｋｇの投与量を提
供する。もう一つの実施形態は、約１．０ｍｇ／体重１ｋｇの投与量を提供する。もう一
つの実施形態は、約２．５ｍｇ／体重１ｋｇの投与量を提供する。もう一つの実施形態は
、約５ｍｇ／体重１ｋｇの投与量を提供する。もう一つの実施形態は、約１０．０ｍｇ／
体重１ｋｇの投与量を提供する。もう一つの実施形態は、約１５．０ｍｇ／体重１ｋｇの
投与量を提供する。ＡＡターゲッティング化合物または医薬的に許容される誘導体の投与
量を、１日約１回〜１週間２回、あるいは、毎週約１回〜月１回の間隔で投与すべきであ
る。一つの実施形態において、約０．００２ｍｇ／ｍｌ〜３０ｍｇ／ｍｌのＡＡターゲッ
ティング化合物または医薬的に許容されるその誘導体のピーク血漿中濃度を達成するよう
に投与量を投与する。これは、適当な製剤（化学の当業者に知られた任意の適当な製剤溶
液を使用することができる）中に投与成分を含む溶液の滅菌注射により達成することがで
きる。所望の血中濃度は、ＡＡターゲッティング化合物の連続的輸液により維持すること
ができ、有効な分析手段により測定される血漿中濃度により確認される。

ＡＡターゲッティング化合物を個体に投与するための一つの方法は、ＡＡターゲッティ
ング剤−リンカー複合体を個体に投与し、インビボで適当な抗体の結合部位との共有結合
化合物を形成させることを含む。インビボで形成されるＡＡターゲッティング化合物の抗
体部分は、ターゲッティング剤−リンカー複合体の投与の前、同時または後に、個体に投
与することができる。既に述べたように、ＡＡターゲッティング剤はリンカー／反応性部
分を含んでもよい、または、抗体結合部位を適当に修飾してターゲッティング剤に共有結
合させることができる。あるいは、またはそれに加えて、適当な免疫原を用いて免疫化し
た後に、個体の循環系に抗体が存在してよい。例えば、キャリアタンパク質に結合した基
質の反応性中間体で免疫化することにより、触媒的抗体を発生させることができる。Ｒ．
Ａ．ＬｅｒｎｅｒおよびＣ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ ３^ｒｄ著、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａ
ｎｄ．５０：６７２−６７８（１９９６）を参照されたい。特に、Ｐ．Ｗｉｒｓｃｈｉｎ
ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：１７７５−１７８２（１９９５）（Ｊ．Ｗ
ａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：１７９７−１８００（１９９５）
にコメントしている）に記載のように、ジケトン部分に結合しているスカシガイ（ｋｅｙ
ｈｏｌｅ ｌｉｍｐｅｔ）ヘモシアニンを投与することにより、アルドラーゼ触媒的抗体
を発生させることができる。

本発明は、組織および細胞中に、トロンボスポンジン受容体または抗血管新生剤（すな
わち、ＡＡターゲッティング剤受容体）を視覚化または局在化させる方法も提供する。一
つの実施形態において、生検した組織を、ＡＡターゲッティング剤受容体の存在について
調べることができる。もう一つの実施形態において、被験者における血管新生を、ＡＡタ
ーゲッティング剤または検出可能なラベルを含む化合物を被験者に投与することにより画
像化することができる。本明細書で用いられる「検出可能なラベル」という用語は、イン
ビボに投与し、その後に検出することができる任意の分子を指す。検出可能なラベルの例
としては、放射性ラベルおよび蛍光分子がある。放射性核種の例としては、インジウム−
１１１、テクネチウム−９９、カーボン−１１およびカーボン−１３がある。蛍光分子と
しては、フルオレセイン、アロフィコシアニン、フィコエリスリン、ローダミンおよびテ
キサス・レッドがあるが、これらに限定されない。

併用療法
腫瘍中の脈管構造は、通常、活性血管新生を奏し、腫瘍の成長を支持する新しい血管を
連続的に形成することになる。そのような新生血管は、新生脈管構造が、アルファｖベー
タ３インテグリンを含む独自の内皮細胞表面マーカー（Ｂｒｏｏｋｓ著、Ｃｅｌｌ ７９
：１１５７−１１６４（１９９４）；ＷＯ ９５／１４７１４、Ｉｎｔ．Ｆｉｌｉｎｇ
Ｄａｔｅ Ｎｏｖ．２２、１９９４）を発現し、新生血管成長因子に対する受容体（Ｍｕ
ｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ著、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２９：８９５−８９
８（１９９５）；Ｌａｐｐｉ、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．６：２７９−２８
８（１９９５））を発現する点において成熟脈管構造から区別することができる。

本発明は、各々がその治療に適した方式に従って投与される一以上の腫瘍治療薬と組み
合わせて、一以上のＡＡターゲッティング剤を投与することも含む。併用療法の成分は、
同時または非同時に投与することができる。本明細書で用いられる「同時に投与された」
および「同時投与」という用語は、一以上のＡＡターゲッティング化合物と一種類の他の
腫瘍治療薬とを実質的に同時に投与することを包含する。

本明細書で用いられる「非同時」投与という用語は、一以上のＡＡターゲッティング化
合物を、異なる時間に、重複しても重複しなくても、任意の順番で投与することを包含す
る。この方法としては、組み合わせた成分を用いたり薬剤を変更する連続的治療（例えば
、前治療、後治療または重複治療）、または、一つの成分を長期間投与し他の成分を間欠
的に投与することがあるが、これらに限定されない。成分を、同じまたは別々の組成物中
で、同じまたは異なる投与経路により投与することができる。

ＡＡターゲッティング化合物と組み合わせて用いることができる適当な腫瘍治療薬剤お
よび組み合わせを表４〜６に列挙する。

ＢＡＭＶＥＣ移動アッセイ

内皮細胞移動は、Ｐ．Ｊ．Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎ
ｚｙｍｏｌ．１９８：４４０−４５０（１９９１）に記載のように行われる。ＢＡＭＶＥ
Ｃ（ウシ副腎微小血管内皮細胞、（ＶＥＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｅｎｓｓｅｌ
ａｅｒ、ＮＹ）製）を、０．１％ＢＳＡを含むＥＢＭ（内皮系培地）中で一晩飢餓させる
。細胞をＨＢＳＳで洗い、Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ（商標）（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｈ
ｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）で１０分間処理し、次に、トリプシンで採取し、０．１％ＢＳＡを
含むＥＢＭ中に１．５×１０^６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させる。次に、細胞を、改変Ｂ
ｏｙｄｅｎチャンバー（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ製）の底部に加える。チャンバ
ーを組立て、逆さまにし、細胞を９０分間固着させる。試験化合物を、ウエルの頂部に加
え、３〜４時間インキュベートする。膜を回収し、固定し、染色し、細胞はフィルターを
通過して移動する。細胞を１０個の視野を用いて１００倍で数える。０．２５％ＦＢＳ（
ウシ胎児血清）（Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｔｕｌａｒ
ｅ、ＣＡ）を陽性対照として使用し、０．１％ＢＳＡを陰性対照として使用する。背景移
動は差し引き、ＦＢＳ誘発移動の百分率でデータを示す（最大移動％）。

マトリゲルプラグ（Ｍａｔｒｉｇｅｌ ｐｌｕｇ）アッセイ

氷上で、１００ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ製）を含む成長因子低
減マトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ製）５００μｌを調製し、イソフルオランで
麻酔したヌードマウス（１グループ当たり５匹のマウス）の左胸部領域に注射する。試験
化合物を、３０ｍｇ／ｋｇの割合で１週間に２回、静脈内投与する。１週間後、プラグ（
栓）を取り出し、写真を撮る。同じグループの５つのプラグを一緒に並べ、一つのＯＴＣ
化合物ブロック中でカチカチに凍結させる。Ｌｅｉｃａ ＣＭ１８５０ Ｃｒｙｏｓｔａ
ｔ（低温保持装置）を用いて各ブロックから異なる深さにおいて５つの５μｍのセクショ
ンを得る。スライドを直ちに冷アセトン中で２分間固定し、風乾する。Ａｎｔｉ−Ｒａｔ
ＩＧ ＨＲＰ検出キット（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ製）を使用し、製造者の取扱説
明書に提供された方法により、血管のＣＤ３１免疫組織化学的染色を行う。用いられる一
次ＣＤ３１抗体は、Ｒａｔ ＩｇＧ２ａ、Ｃｌｏｎｅ ＭＥＣ１３．３（ＢＤ Ｐｈａｒ
ｍｉｎｇｅｎ製、ｃａｔ＃ ５５０２７４）である。ＣＤ３１抗体を１：３０〜５０に希
釈する。各プラグのＣＤ３１陽性領域を、Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ８０ｉ顕微鏡（
２０倍）に接続されたＱｉｍａｇｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐｕｂｌｉｓｈｅｒ ５．０ ＲＴ
Ｖカメラを用いて撮影する。ＩｍａｇｅＰｒｏ ５．１ソフトウェアを使用し、実験を通
してコモン・マクロ（ｃｏｍｍｏｎ ｍａｃｒｏ）を用いてＣＤ３１陽性領域を定量化す
る。各プラグの５つのセクションの合計ＣＤ３１陽性領域を計算する。

本発明の典型的実施形態を示すが特許請求の範囲または明細書をいかようにも制限しな
い以下の実施例により、本発明の有用性を示す。
実施例

Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏ（配列番号１）の合成

マニュアル固相合成、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒお
よびＦｍｏｃ保護Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡを用いて、１００μモルスケールの変
性ペプチドの固相ペプチド合成を行う。以下の保護されたアミノ酸を順次、樹脂に加える
。Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−（Ｄ−ア
ロＩｌｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、ａｎｄ Ｆｍｏ
ｃ−Ｓａｒ−ＯＨ。これらをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、配列に
従って、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ^１、Ｎ^１
−テトラメチル−ウロニウム（ＨＢＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ
）を用いて活性化する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にピペリジン２０％
（Ｖ／Ｖ）を含む溶液を２０分間用いて、Ｆｍｏｃ保護基の除去を達成する。各カップリ
ング間に、樹脂を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３回、およびイソプロパ
ノールで３回洗う。８５％ＴＦＡ／５％ＴＩＳ／５％チオアニソールおよび５％フェノー
ルを用いて、ペプチドを樹脂から解離し、続いて、ドライアイス冷却Ｅｔ_２Ｏにより沈澱
させる。生成物を、Ｃ_１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製する。

Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏ（配列番号３）の合成

マニュアル固相合成、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒお
よびＦｍｏｃ保護Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡを用いて、１００μモルスケールの変
性ペプチドの固相ペプチド合成を行う。以下の保護されたアミノ酸を順次、樹脂に加える
。Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ
−（Ｄ−アロＩｌｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、およ
びＦｍｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨ。これらをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し
、配列に従って、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ
^１、Ｎ^１−テトラメチル−ウロニウム（ＨＢＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミン（
ＤＩＥＡ）を用いて活性化する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にピペリジ
ン２０％（Ｖ／Ｖ）を含む溶液を２０分間用いて、Ｆｍｏｃ保護基の除去を達成する。各
カップリング間に、樹脂を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３回、およびイ
ソプロパノールで３回洗う。８５％ＴＦＡ／５％ＴＩＳ／５％チオアニソールおよび５％
フェノールを用いて、ペプチドを樹脂から解離し、続いて、ドライアイス冷却Ｅｔ_２Ｏに
より沈澱させる。生成物を、Ｃ_１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製する。

Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（Ｄ−アロＩｌｅ）−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏ（配列番号１０）の合成

マニュアル固相合成、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒお
よびＦｍｏｃ保護Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡを用いて、１００μモルスケールの変
性ペプチドの固相ペプチド合成を行う。以下の保護されたアミノ酸を順次、樹脂に加える
。Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−（Ｄ−ア
ロＩｌｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、およびＦｍｏｃ
−Ｐｒｏ−ＯＨ。これらをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、配列に従
って、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ^１、Ｎ^１−
テトラメチル−ウロニウム（ＨＢＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）
を用いて活性化する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にピペリジン２０％（
Ｖ／Ｖ）を含む溶液を２０分間用いて、Ｆｍｏｃ保護基の除去を達成する。各カップリン
グ間に、樹脂を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で３回、およびイソプロパノ
ールで３回洗う。８５％ＴＦＡ／５％ＴＩＳ／５％チオアニソールおよび５％フェノール
を用いて、ペプチドを樹脂から解離し、続いて、ドライアイス冷却Ｅｔ_２Ｏにより沈澱さ
せる。生成物を、Ｃ_１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製する。

以下の物質の合成を図１２に示す。

以下の物質の合成を図１３に示す。

以下の物質の合成を図１４に示す。

以下の物質の合成を図１５に示す。

以下の物質の合成を図１６に示す。

以下の物質の合成を図１７に示す。

以下の物質の合成を図１８に示す。

以下の物質の合成を図１９に示す。

以下の物質の合成を図２０に示す。

以下の物質の合成を図２１に示す。

以下の物質の合成を図２２に示す。

以下の物質の合成を図２３に示す。

以下の物質の合成を図２４に示す。

以下の物質の合成を図２５に示す。

この実施例は実施例１２の化合物を用いているが、実施例１３の化合物を用いることも
充分に可能である。さらに、この実施例はＮ末端への結合を示しているが、実施例１２お
よび１３の化合物の左側の遊離酸は、Ｃ、Ｋ、Ｓ、ＴまたはＹ側鎖のような、ペプチド上
の任意の求核的側鎖に結合することもできる。また、この実施例に示すように、実施例１
２および１３の化合物の右側のＦｍｏｃ保護アミノ基を用いて、アミド結合を介して認識
基Ｙに結合する。

以下の物質の合成を図２６に示す。

この実施例は実施例１５の化合物を用いているが、実施例１４および１６の化合物を用
いることも充分に可能である。さらに、この実施例はＮ末端への結合を示しているが、実
施例１４〜１６の化合物の左側の遊離酸は、Ｃ、Ｋ、Ｓ、ＴまたはＹ側鎖のような、ペプ
チド上の任意の求核的側鎖に結合することもできる。また、この実施例に示すように、実
施例１４〜１６の化合物の右側の遊離酸を用いて、アミド結合を介して抗体認識基Ｙに結
合する。

３−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ
）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルの合成

報告された方法（Ｏ．ＳｅｉｔｚおよびＨ．Ｋｕｎｚ著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２
：８１３−８２６（１９９７））を用いて表記化合物を調製した。少量のナトリウム金属
を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にテトラ（エチレングリコール）（４７．５ｇ、２４４ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液に加え、ナトリウムが完全に溶解するまで攪拌した。次に、アクリル酸
^ｔブチル（９４ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間、攪拌を続けた。アクリル酸
^ｔブチルのもう一つのバッチ（９４ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２日間、攪拌を
続けた。反応混合物を、数滴の１Ｎ ＨＣｌで中和し、減圧下に濃縮した。残渣を水中に
懸濁し、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。併せた有機層を、ブラインで洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に揮発成分を蒸発させて、無色液体としての粗生成物
を提供し、それをシリカゲルカラムを用いて精製した（４２ｇ、５１％）。

３−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−エ
トキシ｝−エトキシ）−エトキシ］エトキシ｝−プロピオン酸の合成

３−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ
）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をアニソール（２０ｍｌ）中に含む溶液
を氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸（６５ｇ）を添加した。室温で３時間後、減圧下に
揮発成分を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と５％重炭酸ナトリウム溶液とに分け
た。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、次に、酢酸エチルで抽出させ
た（３×５０ｍｌ）。併せた有機層を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下に揮発成分を蒸発させて、無色液体としての生成物を提供し、それを凍結により固化
させた（３．８ｇ、８２％）。

３−（２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（４−｛２−［２−（２−メチル−［１，
３］ジオキソラン−２−イルメチル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−エチル｝
−フェニルカルバモイル）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキ
シ｝−エトキシ）−プロピオン酸の合成

実施例２０からの化合物（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）
に溶解し、４−｛２−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル）
−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−エチル｝−フェニルアミン（０．３ｇ、１．４
ｍｍｏｌ）および続いてＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温
で１時間後、ＲＭを水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発成分を蒸発させ、ジクロ
ロメタン中の１〜１５％メタノールを用いてシリカゲルカラム上で精製して、評価化合物
をガム状物として得た（０．４７ｇ、３２％）。

４−｛２−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル）−［１，
３］ジオキソラン−２−イル］−エチル｝−フェニルアミンの合成

清潔な炉で乾燥したフラスコに、６−（４−ニトロ−フェニル）−ヘキサン−２，４−
ジオン（３．７ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を仕込み、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）およ
び続いてビスＴＭＳエチレングリコール（３８．５ｍｌ、１５７．３ｍｌ）をフラスコに
加え、得られる溶液をアルゴン下に攪拌しつつ−５℃に冷却した。ＴＭＳＯＴｆ（３００
μｌ）を反応混合物に加え、溶液を−５℃で６時間攪拌した。反応液をピリジン（１０ｍ
ｌ）で急冷し、飽和ＮａＨＣＯ_３中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水
、ブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して黄色固形物を得た。固形物をヘキ
サンと研和して流動性の淡黄色固形物（３．５ｇ、７２％）を得、それをＥｔＯＡｃ（５
０ ｍｌ）中に溶解し、パールシェーカー上で水素圧５０ｐｓｉで開始して水素化した。
２時間後、反応液をセライトのパッドを通して濾過し、セライトをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯ
Ｈで充分に洗い、併せた有機層を濃縮して表記化合物（１．４６ｇ、１００％）を固形物
として得、それを放置すると固化した。

４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−酪酸２，５−
ジオキソピロリジン−１−イルエステル（１０）
の合成

ステップ１：６−（４−ニトロ−フェニル）−ヘキサン−２，４−ジオン（１１）

反応容器（加熱および減圧乾燥し、磁気スピン棒を備えたもの）に、テトラヒドロフラ
ンおよびリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍヘプタン／エチルベンゼン／テトラヒドロ
フラン；６９．４ｍＬ、１３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却した。ペ
ンタン−２，４−ジオン（７．１３ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を−７８℃
で３０分間攪拌した。臭化４−ニトロベンジル（１５．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を一度
に加えた。溶液を、ドライアイス／アセトン浴から取り出し、室温まで温め、１６時間攪
拌した。溶液を約０℃まで冷却し、反応液を１Ｍ ＨＣｌで急冷した。テトラヒドロフラ
ンを減圧下に除去した。粗生成物をジクロロメタン中に取り込み、１Ｍ ＨＣｌおよびブ
ラインで洗った。水層を、再びジクロロメタンで洗った。併せたジクロロメタン層を乾燥
（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下に除去した。５％〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてグ
ラジエントフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を行って、表記化合物（８．
５ｇ、５２％；黄色固形物）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）：δ８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），δ７．４
３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），δ５．４５（ｓ，１Ｈ），δ３．０６（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，２Ｈ），δ２．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），δ２．０４（ｓ，３Ｈ）

ステップ２：４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−
酪酸（１２）

テトラヒドロフラン２００ｍＬ、６−（４−ニトロ−フェニル）−ヘキサン−２，４−
ジオン（８．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−ピラン−２，６−ジオン（３．
８８ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。反応容器をアルゴンで３回パージした
。パラジウム（活性炭上１０ｗｔ％）約２００ｍｇを加えた。反応容器を再びアルゴンお
よびバルーンを介して導入される過剰の水素でパージした。溶液を室温で１６時間攪拌し
た。水素を減圧下に除去し、触媒をセライトを通して濾過することにより除去した。テト
ラヒドロフランを減圧下に除去して、表記化合物（１０．５ｇ、９７％、黄色固形物）を
得た。

ステップ３：４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−
酪酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（１０）

反応容器（加熱および減圧乾燥し、磁気スピン棒を備えたもの）に、４−［４−（３，
５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−酪酸（１０．５３ｇ、３３．０ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）および１−［
３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．３ｇ、３３
．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下に
室温で１６時間攪拌し、次に、１０％クエン酸、ブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）
した。ジクロロメタンを減圧下に除去した。７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたＦＣＣ
により表記化合物（７．４ｇ、黄色固形物、５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，２Ｈ），δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），δ５．４６（ｓ，１Ｈ），
δ２．８９（ｔ（＆ ｍ），Ｊ＝８．１Ｈｚ（ｔについて）、７Ｈ），δ２．７３（ｔ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），δ２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），δ２．４７（ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），δ２．２１（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），δ２．０４（ｓ，
３Ｈ）

３−｛２−［２−（２−｛４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカル
バモイル］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸２
，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル （２０）の合成

ステップ１：３−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ
｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ｎａ金属（触媒用）を、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７ｍＬ、４６ｍｍ
ｏｌ）および２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エタノール（２０
．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に０℃で加え、
混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残りの油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解
した。有機層を水で洗い（３×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下に除去
して油状物を得たが、これは表記化合物に相当し、次のステップで用いられる。
（Ｍ＋１）＝２７９

ステップ２：３−｛２−［２−（２−トシルスルホニルオキシ−エトキシ）−エトキシ
］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

塩化トシル（２２．３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、３−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．
３ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）およびピリジン６０ｍＬを（２４０ｍＬ）中に含む攪拌下の溶
液に少しずつ添加し、混合物を一晩攪拌した。反応液を水（３００ｍＬ）で急冷し、有機
層を分離させた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を
ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を
減圧下に除去して油状物を得たが、これは表記化合物に相当し、次のステップで用いられ
る。
（Ｍ＋１）＝４３３

ステップ３：３−｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−
プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＮａＮ_３（３５ｇ、５３８ｍｍｏｌ）を、３−｛２−［２−（２−トシルスルホニルオ
キシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（
２０ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に含む攪拌下の溶液に添加し、反応液
を一晩攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で
抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗いＮａ_２ＳＯ_４
で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。カラムクロマトグラフィーＥｔＯＡ
ｃ／Ｈｅｘ（１：４）により油状物を得たが、これは３−｛２−［２−（２−アジド−エ
トキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに相当する
。（Ｍ＋１）＝３０４。この油状物を、水素雰囲気（１気圧）下に、ＥｔＯＡｃ中のＰｄ
（炭素上５％）を用いて、３日間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に
除去して、表記化合物に相当する油状物を得た：（Ｍ＋１）＝２７８。

ステップ４：３−｛２−［２−（２−｛４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−
フェニルカルバモイル］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プ
ロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカルバモイル］−酪酸２，５−
ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、３−｛２−［
２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３μＬ、７．２ｍｍｏｌ
）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に含む溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に除去
し、残りの油状物をカラムクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用い
て精製して、透明油状物としての表記化合物を得た：（Ｍ＋１）＝５７９。

ステップ５：３−｛２−［２−（２−｛４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−
フェニルカルバモイル］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プ
ロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル

３−｛２−［２−（２−｛４−［４−（３，５−ジオキソ−ヘキシル）−フェニルカル
バモイル］−ブチリルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピオン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（
１：１、３ｍＬ）に溶解し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去して、酸中間体としての
油状物を得た。この油状物を、ＤＩＥＡ（５６９μＬ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド（１１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９７ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除
去し、残りの油状物をカラムクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用
いて精製して、表記化合物としての油状物を得た：（Ｍ＋１）＝６２０。

ＡＡターゲッティング化合物の合成

実施例１７または１８の化合物を、以下の手順により抗体３８Ｃ２に結合することがで
きる。リン酸塩緩衝塩水中の抗体３８Ｃ２（１０ｍｇ／ｍＬ）の１ｍＬを、ＡＡターゲッ
ティング剤の１０ｍｇ／ｍＬ貯蔵溶液の１２μＬに加え、得られる混合物を室温で２時間
維持してから使用した。

以下の物質の合成を図２７に示す。

この実施例は、実施例１２の化合物を使用しているが、実施例１３の化合物を用いるこ
とも充分に可能である。

Ｃ．Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３２：８８９−８９９（２
００３）が、ｈ３８ｃ２を作るための一つの方法を詳細に記載している。以下に、この参
考文献の結果、材料および方法を詳細に示す。

（ヒト化）：ヒトＶ_κ遺伝子ＤＰＫ−９およびヒトＪ_κ遺伝子ＪＫ４を、κ軽鎖可変領
域のヒト化用の骨格として使用し、ヒトＶ_Ｈ遺伝子ＤＰ−４７およびヒトＪ_Ｈ遺伝子Ｊ_Ｈ
４を、ｍ３８Ｃ２の重鎖可変領域のヒト化のための骨格として使用する。Ｋａｂａｔらに
より定義されるような全ての相補性決定領域（ＣＤＲ）残基、および軽鎖および重鎖の両
方の可変領域における定義された骨格残基を、ｍ３８Ｃ２からヒト骨格にグラフトした。
グラフトされた骨格残基の選択は、マウスｍＡｂ ３３Ｆ１２ Ｆａｂ （ＰＤＢ １Ａ
ＸＴ）の結晶構造に基づく。ｍＡｂ ３３Ｆ１２ Ｆａｂは、可変領域におけるｍ３８ｃ
２と９２％配列類似性を共有し、同じＣＤＲの長さを有する。さらに、３３Ｆ１２とｍ３
８Ｃ２の両方が類似の触媒活性を有する。骨格残基は、軽鎖中の５個の残基および重鎖中
の７個の残基からなり（図７Ａ）、ｍ３８Ｃ２の触媒活性に直接的または間接的に関与し
そうな残基を含む。これらは、重鎖の骨格領域３（ＦＲ３）中に位置するｍ３８Ｃ２の反
応性リジンＬｙｓ^Ｈ９３を含む。マウスｍＡｂｓ ３３Ｆ１２と３８Ｃ２との間に保存さ
れている６個の残基Ｓｅｒ^Ｈ３５、Ｖａｌ^Ｈ３７、Ｔｒｐ^Ｈ４７、Ｔｒｐ^Ｈ１０３および
Ｐｈｅ^Ｌ９８は、Ｌｙｓ^Ｈ９３のεアミノ基の半径５Åの範囲内にある。これらの残基は
、ヒト化中にも保存される。Ｌｙｓ^Ｈ９３は、マウスｍＡｂｓ ３３Ｆ１２および３８Ｃ
２の高度に疎水性の基質結合部位の底部にある。ＣＤＲ残基に加えて、多くの骨格残基が
このポケットに並んでいる。これらのうち、Ｌｅｕ^Ｌ３７、Ｇｌｎ^Ｌ４２、Ｓｅｒ^Ｌ４３
、Ｖａｌ^Ｌ８５、Ｐｈｅ^Ｌ８７、Ｖａｌ^Ｈ５、Ｓｅｒ^Ｈ４０、Ｇｌｕ^Ｈ４２、Ｇｌｙ^Ｈ８
８、Ｉｌｅ^Ｈ８９およびＴｈｒ^Ｈ９４を、ヒト骨格にグラフトした。

（発現）：ヒト化可変領域をヒト定常領域Ｃ_κおよびＣ_γ１１に融合させることにより
、ｈ３８Ｃ２をまず、大腸菌中に発現されたＦａｂとして発生させた。次に、哺乳動物細
胞中でのヒトＩｇＧ１発現用に加工されたＰＩＧＧベクターを用いて、ｈ３８ｃ２ Ｆａ
ｂからｈ３８ｃ２ ＩｇＧを形成した。一時的に形質移入したヒト２９３Ｔ細胞からの上
澄みを、組み換えタンパク質Ａ上の親和性クロマトグラフィーに付して、約１ｍｇ／Ｌの
ｈ３８Ｃ２ ＩｇＧ１を得た。ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびその後のクーマシーブルー染色に
より純度を得た。

β−ジケトン化合物：

β−ジケトンをｍ３８ｃ２に共有結合させることにより形成されたエナミノンは、λ_ｍ
ａｘ＝３１８ｎｍにおいて特徴的なＵＶ吸収を示す。ｍ３８Ｃ２ ＩｇＧのように、ｈ３
８Ｃ２ ＩｇＧはβ−ジケトンとインキュベーションした後に特徴的なエナミノン吸収を
示した。陰性対照として、ｈ３８Ｃ２と同じＩｇＧ１アイソタイプを有するが反応性リジ
ンを持たない組み換えヒト抗−ＨＩＶ−１ ｇｐ１２０ ｍＡｂ ｂ１２は、β−ジケト
ン２とインキュベーションした後にエナミノン吸収を示さなかった。β−ジケトンのｍ３
８Ｃ２およびｈ３８Ｃ２への結合を定量的に比較するために、著者は競合的ＥＬＩＳＡを
使用した。抗体を、濃度を上昇させているβ−ジケトン２および３とインキュベートし、
固定化ＢＳＡ結合β−ジケトン１に対して検定した。見掛け平衡解離定数は、β−ジケト
ン２について３８μＭ（ｍ３８Ｃ２）および７．６μＭ（ｈ３８Ｃ２）でありβ−ジケト
ン３について０．４３μＭ（ｍ３８Ｃ２）および１．０μＭ（ｈ３８Ｃ２）であり、マウ
スおよびヒト抗体と同様のβ−ジケトン結合特性を示した（図６）。

（分子モデリング）：関連するアルドラーゼ抗体であるマウス３３Ｆ１２ Ｆａｂ（Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ ＩＤ：１ＡＸＴ）の結晶構造をテンプレートとして
用いて相同性モデリングすることにより、ｈ３８Ｃ２ Ｆａｂの分子モデルを構築した。
マウス３３Ｆ１２ Ｆａｂの結晶構造を、解像度２．１５Åで予め決めた^４。ＩＮＳＩＧ
ＨＴ ＩＩソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ製）中でのＨＯＭＯＬＯＧＹモジュールを用
いるマウス３３Ｆ１２および３８Ｃ２アミノ酸配列の配置により、両配列が高度に相同性
であることが確認された。これらは、２つの可変領域中の２２６個のアミノ酸のうちの１
９個が互いに異なり、それらのＣＤＲは同じ長さを有している。高度の配列相同性に加え
て、両構造は、３８Ｃ２の低解像結晶構造により観察されるように、かなりの構造類似性
を示す。モデル中の残基を、ｈ３８Ｃ２アミノ酸配列に一致するように突然変異させ、側
鎖を、標準的回転異性体に基づき配置した。次に、このモデルを、ＩＮＳＩＧＨＴ ＩＩ
中のＤＩＳＣＯＶＥＲモジュールを使用し、１００ステップを用い、最も急激な降下最少
化の後に複合グラジエント最少化を行って、最少化した。

（ｈ３８Ｃ２ Ｆａｂの構築）：ｍ３８Ｃ２（配列番号それぞれ３２および３３）の可
変軽鎖および重鎖領域の配列、並びにヒト生殖細胞配列ＤＰＫ−９（配列番号３６）、Ｊ
Ｋ４（配列番号３８）、ＤＰ−４７（配列番号３７）およびＪＨ４（配列番号３９）（Ｖ
ＢＡＳＥ；ｈｔｔｐ：／／ｖｂａｓｅ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／）の配
列を用いて、それぞれヒト化Ｖ_κおよびＶ_Ｈの合成的組立のための重複オリゴヌクレオチ
ドを設計した。配列ＮＸＳ／ＴのＮ−グリコシル化部位および内部制限部位ＨｉｎｄＩＩ
Ｉ、Ｘｂａｌ、ＳａｃＩ、ＡｐａＩ、およびＳｆｉＩを避けた。Ｅｘｐａｎｄ Ｈｉｇｈ
Ｆｉｄｅｌｉｔｙ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓ
ｔｅｍｓ製）を用いて、ＰＣＲを行った。ヒト化Ｖ_κオリゴヌクレオチドは次のものであ
った：Ｌフランクセンス（Ｒａｄｅｒ、Ｃ．，Ｒｉｔｔｅｒ、Ｇ．，Ｎａｔｈａｎ、Ｓ．
，Ｅｌｉａ、Ｍ．，Ｇｏｕｔ、Ｉ．、Ｊｕｎｂｌｕｔｈ、Ａ．Ａ．著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．２７５：１３６６８−１３６７６（２０００））；ｈ３８Ｃ２Ｌ１（センス；５
’−ＧＡＧＣＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣ
ＡＴＣＴＧＴＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧ−３’）（配列番号１
８）；ｈ３８Ｃ２Ｌ２ （アンチセンス；５’−ＡＴＴＣＡＧＡＴＡＴＧＧＧＣＴＧＣＣ
ＡＴＡＡＧＴＧＴＧＣＡＧＧＡＧＧＣＴＣＴＧＡＣＴＧＧＡＧＣＧＧＣＡＡＧＴＧＡＴＧ
ＧＴＧＡＣＧＣＧＧＴＣ−３’）（配列番号１９）；ｈ３８Ｃ２Ｌ３（センス；５’−Ｔ
ＡＴＧＧＣＡＧＣＣＣＡＴＡＴＣＴＧＡＡＴＴＧＧＴＡＴＣＴＣＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧ
ＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴ−３’）（配列番号２０）；ｈ３
８Ｃ２Ｌ４（アンチセンス；５’−ＣＴＧＡＡＡＣＧＴＧＡＴＧＧＧＡＣＡＣＣＡＣＴＧ
ＡＡＡＣＧＡＴＴＧＧＡＣＡＣＴＴＴＡＴＡＧＡＴＣＡＧＧＡＧＣＴＴＡＧＧＡＧＡＣＴ
Ｇ−３’）（配列番号２１）；ｈ３８Ｃ２Ｌ５（センス；５’−ＡＧＴＧＧＴＧＴＣＣＣ
ＡＴＣＡＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＴＴＣＴＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴ
ＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＴＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＧ−
３’）（配列番号２２）；ｈ３８Ｃ２Ｌ６（アンチセンス；５’−ＧＡＴＣＴＣＣＡＣＣ
ＴＴＧＧＴＣＣＣＴＣＣＧＣＣＧＡＡＡＧＴＡＴＡＡＧＧＧＡＧＧＴＧＧＧＴＧＣＣＣＴ
ＧＡＣＴＡＣＡＧＡＡＧＴＡＣＡＣＴＧＣＡＡＡＡＴＣＴＴＣＡＧＧＴＴＧＣＡＧ−３’
）（配列番号２３）；Ｌアンチセンスフランク（Ｃ．Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．著、Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１３６６８−１３６７６（２０００））。ヒト化Ｖ_Ｈオリ
ゴヌクレオチドは次のものであった：Ｈフランクセンス（Ｃ．Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１３６６８−１３６７６（２０００））；ｈ３８Ｃ
２Ｈ１（センス；５’−ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＣＧＧＴＧＧ
ＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＣＧＧＴＴＣＣＣＴＧＣＧＣＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡ
ＧＣＣＴＣＴＧＧＣＴ−３’）（配列番号２４）；ｈ３８Ｃ２Ｈ２（アンチセンス；５’
−ＣＴＣＣＡＧＧＣＣＣＴＴＣＴＣＴＧＧＡＧＡＣＴＧＧＣＧＧＡＣＣＣＡＧＣＴＣＡＴ
ＣＣＡＡＴＡＧＴＴＧＣＴＡＡＡＧＧＴＧＡＡＧＣＣＡＧＡＧＧＣＴＧＣＡＣＡＧＧＡＧ
ＡＧ−３’）（配列番号２５）；ｈ３８Ｃ２Ｈ３（センス；５’−ＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡ
ＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＴＣＡＧＡＧＡＴＴＣＧＴＣＴＧＣＧＣＡＧＴＧＡ
ＣＡＡＣＴＡＣＧＣＣＡＣＧＣＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＧＴＣＴＧＴＣ−３’）（配列番号
２６）；ｈ３８Ｃ２Ｈ４（アンチセンス；５’−ＣＡＧＡＴＡＣＡＧＣＧＴＧＴＴＣＴＴ
ＧＧＡＡＴＴＧＴＣＡＣＧＧＧＡＧＡＴＧＧＴＧＡＡＧＣＧＧＣＣＣＴＴＧＡＣＡＧＡＣ
ＴＣＴＧＣＡＴＡＧＴＧＣＧＴＧ−３’）（配列番号２７）；ｈ３８Ｃ２Ｈ５（センス；
５’−ＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣ
ＣＴＧＣＧＣＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＧＣＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＡＡＣＧ−
３’）（配列番号２８）；ｈ３８Ｃ２Ｈ６（アンチセンス；５’−ＴＧＡＧＧＡＧＡＣＧ
ＧＴＧＡＣＣＡＧＧＧＴＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＧＴＡＧＣＴＧＡＡＡＣＴＧＴＡＧＡ
ＡＧＴＡＣＧＴＴＴＴＡＣＡＧＴＡＡＴＡＡＡＴＧＣＣＣＧＴＧ−３’）（配列番号２９
）；Ｈフランクアンチセンス（Ｃ．Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．２７５：１３６６８−１３６７６（２０００））。組立に続いて、ヒト化Ｖ_κおよびＶ
_Ｈを、それぞれ、ヒトＣ_κおよびＣ_γｌ１に融合し、得られる軽鎖および重鎖フラグメン
トを融合し、ファージミド（ｐｈａｇｅｍｉｄ）ベクターｐＣｏｍｂ３Ｘ内にＳｆｉＩを
用いてクローニングした（Ｃ．Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２
７５：１３６６８−１３６７６（２０００）；Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ ３^ｒｄ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌ
ｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈ
ａｒｂｏｒ Ｎ．Ｙ．（２００１））。正確なｈ３８Ｃ２配列を有するクローンを増やす
ために、Ｆａｂをファージ上に表示し、ＢＳＡに結合された固定化β−ジケトン１（ＪＷ
）に対して一期間パニングすることにより選択した。可溶性Ｆａｂを、単一クローンから
生成し、第２の抗体としてのホースラディッシュペルオキシダーゼ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉ
ｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）に結合されたロバ抗ヒトＦ
（ａｂ’）_２ポリクローナル抗体を用いるＥＬＩＳＡにより、固定化ＪＷ−ＢＳＡへの結
合について試験した。陽性クローンの軽鎖および重鎖コード化配列を、それぞれ、プライ
マーＯＭＰＳＥＱおよびＰＥＬＳＥＱ （Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ ３^ｒｄ ｅｔ ａｌ．
，Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ
Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒ
ｂｏｒ Ｎ．Ｙ．，（２００１））を用いるＤＮＡ配列決定により分析して、ｈ３８Ｃ２
の組み立てられたＶ_κおよびＶ_Ｈ配列を確認した。

（ｈ３８Ｃ２ ＩｇＧ１の構築、生成および精製）：最近報告されたベクターＰＩＧＧ
（Ｃ．Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１６：２０００−２００２（２０
０２））を用いて、ｈ３８Ｃ２ ＩｇＧ１を哺乳動物で発現させた。哺乳動物発現ベクタ
ーＰＩＧＧ−ｈ３８ｃ２を、図２３に示す。９ｋｂのベクターは、双方向性ＣＭプロモー
ター構造体により駆動される重鎖γ１および軽鎖κ発現カセットを含む。プライマーＰＩ
ＧＧ−ｈ３８Ｃ２Ｈ（センス；５’−ＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＣＴＣＡＣ
ＴＣＣＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧ−３’）（配列番号３０）および
ＧＢＡＣＫ（Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ ３^ｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａ
ｙ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｎ．Ｙ．（２００１
））を用いて、ファージミドベクターｐＣｏｍｂ３Ｘ中のｈ３８Ｃ２ ＦａｂからのＶＨ
コード化配列を増幅し、ＳａｃＩおよびＡｐａＩで消化し、適当に消化されたベクターＰ
ＩＧＧ内にクローニングした。プライマーＰＩＧＧ−ｈ３８Ｃ２Ｌ（センス：５’−ＧＡ
ＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＣＴＴＧＴＴＧＣＴＣＴＧＧＡＴＣＴＣＴＧＧＴＧＣ
ＣＴＡＣＧＧＧＧＡＧＣＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣ−３’）（配列番号３
１）およびＬＥＡＤＢ（Ｃ．Ｆ．Ｂａｒｂａｓ ３^ｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｇｅ Ｄ
ｉｓｐｌａｙ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈ
ａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｎ．Ｙ．
（２００１））を用いて、ファージミドベクターｐＣｏｍｂ３Ｘ中のｈ３８Ｃ２ Ｆａｂ
からの軽鎖コード化配列を増幅し、ＨｉｎｄＩＩＩおよびＸｂａＩで消化し、ｈ３８Ｃ２
重鎖を既に含んでいる適当に消化されたベクターＰＩＧＧ内にクローニングした。中間体
および最終的ＰＩＧＧベクター構造体を、大腸菌菌株ＳＵＲＥ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ製
）中で増幅し、ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｍａｘｉ Ｋｉｔを用いて調製した。調
製された最終的ＰＩＧＧベクター構造体から、リポフェクタミン２０００（Ｌｉｐｏｆｅ
ｃｔａｍｉｎｅ ２０００）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）を用いるヒト２９３Ｔ細胞の一
時的形質移入により、ｈ３８Ｃ２ ＩｇＧ１を生成した。形質移入した細胞を、ＲＰＭＩ
１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ製）中のＧＩＢＣＯ １０％ウルトラローＩｇＧ（＜０．１
％）ＦＣＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）中に２週間維持した。この期間中、培地を集め、
３回入れ換えた。集めた培地を、組み換えＰｒｏｔｅｉｎ Ａ ＨｉＴｒａｐカラム（Ａ
ｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）上の親和性クロマトグラフィーに付した。
この精製ステップにより、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＢｉｏＰｈｏｔｏｍｅｔｅｒを用いて２
８０ｎｍでの光学濃度を測定することにより決められるように、２３００ｍＬの集められ
た媒体から、２．４５ｍｇのｈ３８Ｃ２ ＩｇＧ１を得た。Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ
１０Ｋ透析カセット（Ｐｉｅｒｃｅ製）中でＰＢＳに対して透析した後、抗体を、Ｕｌ
ｔｒａｆｒｅｅ−１５ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｆｉｌｔｅｒ Ｄｅｖｉｃｅ（ＵＦＶ
２ＢＴＫ４０；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）を用いて７６０μｇ／ｍＬまで濃縮し、０．２−
μｍ Ａｃｒｏｄｉｓｃ １３ＭＭ Ｓ−２００ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｆｉｌｔｅｒ（Ｐａ
ｌｌ製）を通して滅菌濾過した。最終的収率は２．１３ｍｇ（８７％）であった。精製さ
れたｈ３８Ｃ２ ＩｇＧ１を、非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびその後のクーマシーブル
ー染色により確認した。

（エナミノン形成）：抗体（ｈ３８Ｃ２ ＩｇＧ１またはｂ１２ ＩｇＧ１）を、２５
μＭの抗体結合部位および１２５μＭのβ−ジケトンの最終的濃度を得るように、β−ジ
ケトン２に加えた。混合物を室温で１０分間インキュベートしてから、ＳＯＦＴｍａｘ
Ｐｒｏソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ ３．１．２）を用いてＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐ
ｌｕｓ ３８４ ＵＶプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）上で
ＵＶスペクトルを得た。

（結合アッセイ）：特記しない限り、全ての溶液はリン酸塩緩衝塩水（ｐＨ７．４）で
あった。β−ジケトン２または３の２倍溶液（５０μＬ）を、抗体（ｈ３８Ｃ２またはｍ
３８Ｃ２）５０μＬに加え、３７℃で１時間インキュベートした。溶液をピペッティング
により混合した。抗体の最終的濃度は、０．４〜８ｎＭ抗体結合部位であり、β−ジケト
ン２および３の最終的濃度は、それぞれ、１０^−９〜１０^−２Ｍおよび１０^−１０〜１０
^−４Ｍであった。Ｃｏｓｔａｒ ３６９０ ９６−ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ製）
の各ウエルに、ＴＢＳ中のβ−ジケトン１のＢＳＡ結合体１００ｎｇを被覆した。次に、
ウエルを、ＴＢＳ中の３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡで遮断した。次に、抗体／β−ジケトン混合
物５０μＬを加え、続いて、ホースラディッシュペルオキシダーゼに結合させた、ヤギ抗
ヒトＦｃ ＩｇＧポリクローナル抗体（Ｐｉｅｒｃｅ製）またはウサギ抗マウスＦｃ Ｉ
ｇＧポリクローナル抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ製）の１：１０００希釈液５０μＬを加えた。この後に、ＡＢＴＳ基質溶
液５０μＬを加えた。各添加間に、プレートを覆い、３７℃で１時間インキュベートし、
次に、脱イオンＨ_２Ｏで５回洗った。４０５ｎｍでの吸収度を、β−ジケトンを含まない
反応が適当な値（０．５＜Ａ_４０５＜１．０）に達するまで、前述のようにモニターした
。各ウエルについて、ＥＬＩＳＡ信号（ｖ_ｉ）の微阻害を以下の等式ｉを用いて計算した
。
ｖ_ｉ＝（Ａ_ｏ−Ａ_ｉ）／（Ａ_ｏ） （ｉ）
ここで、Ａ_ｏはβ−ジケトンの不存在下に得られるＥＬＩＳＡ吸収度であり、Ａ_ｉはβ
−ジケトンの存在下に得られる吸収度である。一価結合タンパク質について、可溶性β−
ジケトン（ｆ）に結合した抗体の割合はｖ_ｉに等しい。しかしながら、ＩｇＧ抗体は二価
であり、ＥＬＩＳＡ信号は、二価抗体の存在によってのみ阻害され、一価結合によっては
阻害されない。従って、以下の二価抗体用Ｓｔｅｖｅｎｓ補正を用いた。
ｆ_ｉ＝（ｖ_ｉ） （ｉｉ）
見掛け平衡解離定数を決めるために以下の関係（［参考３７］から修正）を用いた。
ｆ_ｉ＝ｆ_ｍｉｎ＋（ｆ_ｍａｘ−ｆ_ｍｉｎ）（１＋Ｋ_Ｄ／ａ_０）^−１ （ｉｉｉ
）
ここで、ａ_０は合計β−ジケトン濃度に相当し、Ｋ_Ｄは平衡解離係数であり、ｆ_ｍｉｎ
およびｆ_ｍａｘは、抗体結合部位がそれぞれ不飽和または飽和の場合に実験的に決められ
る値である。この等式は、Ｋ_Ｄ値が抗体濃度より少なくとも１０倍高い場合にしか有効で
ないので、等式ｉｉｉにより決められるＫ_Ｄ値がこの基準を満たすように変更した。デー
タを、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ（ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０．５、Ａｂｅｌｂｅｃｋ ｓ
ｏｆｔｗａｒｅ）の非線形最少二乗適合手順を用いて、Ｋ_Ｄ、ｆ_ｍａｘおよびｆ_ｍｉｎを
調節可能なパラメーターとして用いて適合させ、下記等式ｉｖを用いて正規化した。
ｆ_ｎｏｒｍ＝（ｆ_ｉ−ｆ_ｍｉｎ）／（ｆ_ｍａｘ−ｆ_ｍｉｎ） （ｉｖ）

ＢＡＭＶＥＣ細胞移動アッセイおよびＭａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイを、先
に詳細に説明したプロトコールに従って以下の化合物について行った。化合物およびその
対応するアッセイの結果を示す。抗体はｈ３８ｃ２ ＩｇＧ１である。

化合物−１

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に
２回投与

化合物−２

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；３ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２
回投与

化合物−３

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；３ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２
回投与

化合物−４

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ＝１０ｍｇ／Ｋｇで２０％阻害、１週間に２
回投与

化合物−５

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に
２回投与

化合物−６

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に
２回投与

化合物−７

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ

化合物−８

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害

化合物−９

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；
１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
３ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与

化合物−１０

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；
１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
３ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与

化合物−１１

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に
２回投与

化合物−１２

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害

化合物−１３

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇ投与量で＞３５％阻害

化合物−１４

Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；３ｍｇ／Ｋｇ投与量で＞３５％阻害

化合物−１５

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ

化合物−１６

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；１０ｍｇ／Ｋｇ投与量で＞３５％阻害

化合物−１７

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ

化合物−１８

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ

化合物−１９

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ

化合物−２０

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ

化合物−２１

ＢＡＭＶＥＣ移動ＩＣ_５０＜１００μＭ
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグ血管新生アッセイ；
１０ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与
３ｍｇ／Ｋｇで＞３５％阻害、１週間に２回投与

下記物質の合成を図２８に示す。

従って、本発明を広範囲に開示し、前述の代表的実施形態を参照して説明した。当業者
は、本発明の精神および範囲から離れることなく、本発明に種々の変更を加えることがで
きると理解する。全ての公報、特許出願、および発行された特許を、個々の公報、特許出
願、または発行された特許についてその内容全体が詳細かつ個々に取り込まれているよう
に、同じ程度にここで参照のために引用する。ここで援用された原稿に含まれる定義は、
本発明の開示の定義に矛盾するものは排除される。

図１ＡおよびＢは、式（Ｉ）による実施形態を示す。 式（Ｉ）によるさらなる実施形態を示す。 式（ＩＩＩ）による実施形態を示す。アルドラーゼＡｂ−Ｎ−は、抗体の結合部位におけるアミノ酸の側鎖への共有結合を表す。 式（ＩＩＩ）によるさらなる実施形態を示す。アルドラーゼＡｂ−Ｎ−は、抗体の結合部位におけるアミノ酸の側鎖への共有結合を表す。 式（ＩＩＩ）によるさらなる実施形態を示す。抗体−Ｎ−は、抗体の結合部位におけるアミノ酸の側鎖への共有結合を表す。 図６Ａおよび図６Ｂは、本発明のターゲッティング剤−リンカー複合体の固相合成を示す。 図７Ａは、ｍ３８ｃ２、ｈ３８ｃ２およびヒト生殖細胞系の可変領域のアミノ酸配列を示す。骨格領域（ＦＲ）および相補性決定領域（ＣＤＲ）は、Ｋａｂａｔらにより定義されている。アスタリスクは、ｍ３８ｃ２とｈ３８ｃ２との、またはｈ３８ｃ２とヒト生殖細胞系との相違を示す。図７Ｂは、ｈ３８ｃ２ ＩｇＧ１の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を示す。 リンカー反応性基として作用する種々の構造を示す。構造Ａ−Ｃは、抗体の結合部位の表面接触可能反応性求核性基（例えば、リジンまたはシステイン側鎖）と可逆的共有結合を形成する。構造Ａ−ＣにおけるＲ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３およびＲ_４は、例えば、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはそれらの塩を含む置換基を表す。Ｘは、Ｎ、Ｃまたは他のヘテロ原子である。これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニルまたはスルホアルキニル基、ホスホアルキル、ホスホアルケニル、ホスホアルキニル 基のような基も含んでもよい。Ｒ’_２およびＲ’_３は、Ｘがヘテロ原子であり得る構造ＢおよびＣにおいて例示されるように環式であり得る。例えば、構造Ａは、ＸがＮであり、Ｒ’_１およびＲ_３が環式構造の一部を形成する場合、反応性求核性基と不可逆共有結合を形成し得る。構造Ｄ−Ｇは、抗体の結合部位において反応性求核性基と不可逆共有結合を形成し得る。これらの構造において、Ｒ’’_１およびＲ’’_２はＣ、Ｏ、Ｎ、ハロゲン化物または、メシルもしくはトシルのような脱離基を表す。 抗体の結合部位において反応性アミノ酸側鎖で反応性修飾するのに適した種々の求核性基を示し、よって、リンカー反応性基として作用する。符号：（Ａ）アシルβラクタム；（Ｂ）単純ジケトン；（Ｃ）スクシンイミド活性エステル；（Ｄ）マレイミド；（Ｅ）リンカーを有するハロアセトアミド；（Ｆ）ハロケトン；（Ｇ）シクロヘキシルジケトン；および（Ｈ）アルデヒド。くねくねした線は、リンカーまたはターゲッティング剤の残基への結合点を示す。Ｘはハロゲンを表す。 抗体結合部位における求核性（「ｎｕ」）側鎖の、図８の化合物Ａ−Ｇへの付加を示す。抗体Ｎｕは、抗体の結合部位において求核性基を有するアミノ酸側鎖への共有結合を示す。 抗体結合部位における求核性側鎖の、図９の化合物Ａ−Ｈへの付加を示す。抗体Ｎｕは、抗体の結合部位において求核性基を有するアミノ酸側鎖への共有結合を示す。 図１２は、

の合成を示す。
図１３は、

の合成を示す。
図１４は、

の合成を示す。
図１５は、

の合成を示す。
図１６は、

の合成を示す。
図１７は、

の合成を示す。
図１８は、

の合成を示す。
図１９は、

の合成を示す。
図２０は、

の合成を示す。
図２１は、

の合成を示す。
図２２は、

の合成を示す。
図２３は、

の合成を示す。
図２４は、

の合成を示す。
図２５は、

の合成を示す。
図２６は、

の合成を示す。
図２７は、

の合成を示す。
図２８は、

の合成を示す。

図１Ａは、式（Ｉ）による実施形態を示す。 図１Ｂは、式（I）による実施形態を示す。 式（Ｉ）によるさらなる実施形態を示す。 式（ＩＩＩ）による実施形態を示す。アルドラーゼＡｂ−Ｎ−は、抗体の結合部位におけるアミノ酸の側鎖への共有結合を表す。 式（ＩＩＩ）によるさらなる実施形態を示す。アルドラーゼＡｂ−Ｎ−は、抗体の結合部位におけるアミノ酸の側鎖への共有結合を表す。 式（ＩＩＩ）によるさらなる実施形態を示す。抗体−Ｎ−は、抗体の結合部位におけるアミノ酸の側鎖への共有結合を表す。 図６Ａおよび図６Ｂは、本発明のターゲッティング剤−リンカー複合体の固相合成を示す。 図７Ａは、ｍ３８ｃ２、ｈ３８ｃ２およびヒト生殖細胞系の可変領域のアミノ酸配列を示す。骨格領域（ＦＲ）および相補性決定領域（ＣＤＲ）は、Ｋａｂａｔらにより定義されている。アスタリスクは、ｍ３８ｃ２とｈ３８ｃ２との、またはｈ３８ｃ２とヒト生殖細胞系との相違を示す。 図７Ｂは、ｈ３８ｃ２ ＩｇＧ１の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を示す。 リンカー反応性基として作用する種々の構造を示す。構造Ａ−Ｃは、抗体の結合部位の表面接触可能反応性求核性基（例えば、リジンまたはシステイン側鎖）と可逆的共有結合を形成する。構造Ａ−ＣにおけるＲ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３およびＲ_４は、例えば、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはそれらの塩を含む置換基を表す。Ｘは、Ｎ、Ｃまたは他のヘテロ原子である。これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニルまたはスルホアルキニル基、ホスホアルキル、ホスホアルケニル、ホスホアルキニル 基のような基も含んでもよい。Ｒ’_２およびＲ’_３は、Ｘがヘテロ原子であり得る構造ＢおよびＣにおいて例示されるように環式であり得る。例えば、構造Ａは、ＸがＮであり、Ｒ’_１およびＲ_３が環式構造の一部を形成する場合、反応性求核性基と不可逆共有結合を形成し得る。構造Ｄ−Ｇは、抗体の結合部位において反応性求核性基と不可逆共有結合を形成し得る。これらの構造において、Ｒ’’_１およびＲ’’_２はＣ、Ｏ、Ｎ、ハロゲン化物または、メシルもしくはトシルのような脱離基を表す。 抗体の結合部位において反応性アミノ酸側鎖で反応性修飾するのに適した種々の求核性基を示し、よって、リンカー反応性基として作用する。符号：（Ａ）アシルβラクタム；（Ｂ）単純ジケトン；（Ｃ）スクシンイミド活性エステル；（Ｄ）マレイミド；（Ｅ）リンカーを有するハロアセトアミド；（Ｆ）ハロケトン；（Ｇ）シクロヘキシルジケトン；および（Ｈ）アルデヒド。くねくねした線は、リンカーまたはターゲッティング剤の残基への結合点を示す。Ｘはハロゲンを表す。 抗体結合部位における求核性（「ｎｕ」）側鎖の、図８の化合物Ａ−Ｇへの付加を示す。抗体Ｎｕは、抗体の結合部位において求核性基を有するアミノ酸側鎖への共有結合を示す。 抗体結合部位における求核性側鎖の、図９の化合物Ａ−Ｈへの付加を示す。抗体Ｎｕは、抗体の結合部位において求核性基を有するアミノ酸側鎖への共有結合を示す。 図１２は、

の合成を示す。
図１３は、

の合成を示す。
図１４は、

の合成を示す。
図１５は、

の合成を示す。
図１６は、

の合成を示す。
図１７は、

の合成を示す。
図１８は、

の合成を示す。
図１９は、

の合成を示す。
図２０は、

の合成を示す。
図２１は、

の合成を示す。
図２２は、

の合成を示す。
図２３は、

の合成を示す。
図２４は、

の合成を示す。
図２５は、

の合成を示す。
図２６は、

の合成を示す。
図２７は、

の合成を示す。
図２８は、

の合成を示す。

Claims (5)

1. 次の式を有する化合物。
   

   

   式中、
   

   

   は他の構成部分への連結部分を示し、Ｚは、式
   

   

   、
   

   

   、
   

   

   、
   

   

   および
   

   

   からなる群から選択され、ここで、抗体はアルドラーゼ抗体であり、ｑは０、１、２又は３であり、ｖは１、２、３、４又は５であり、ｗは１、２、３、４又は５であり、Ｒ^ｂは水素、置換若しくは非置換Ｃ_１〜１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、又は置換若しくは非置換アリール−Ｃ_１〜６アルキルであり、およびAntibody-NH-は抗体結合部位中の側鎖との共有結合である。
2. Ｚが
   

   

   であり、Ｒ^ｂが水素であり、ｗが１であり、ｖが１であり、[化１]中の
   

   

   がＯＨである、次の式を有する、請求項１に記載の化合物。
   

   
3. 下記の経路を含む請求項２に記載の化合物を合成する方法。
   

   
4. 次の式を有する化合物。
   

   
5. 次の式を有する化合物。
   

   

Images