JP2008528505A - メチルフェニデート誘導体の使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
第2の実施態様において、本発明は、動物においてT細胞の活性化を阻害する方法を提供する。同方法は、式Iの化合物の有効量を動物に投与する工程を含む。
別の実施態様において、本発明は、動物において単球の活性化を阻害する方法を提供する。同方法は、式Iの化合物の有効量を動物に投与する工程を含む。
更なる実施態様において、本発明は、動物において炎症性の疾患又は病状を治療する方法を提供する。同方法は、式Iの化合物の有効量を動物に投与する工程を含む。
更なる実施態様において、本発明は、動物においてリンパ球の望ましくない付着を阻害する方法を提供する。同方法は、式Iの化合物の有効量を動物に投与する工程を含む。
「媒介された」とは、関わること、引き起こされること、又は悪化されることを意味するものとして本明細書では使用されている。
各R1は、同一でも、異なっていてもよく、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、スルホ又はスルフヒドリルである。各アルキルは、選択的に、ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリルで置換され得る。R1は、好ましくは、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ又はアシルである。より好ましくは、R1は、アリール、アルキル又はシクロアルキルであり、さらにより好ましくはアリールであり、最も好ましくはフェニルである。
特定の一実施態様において、式IIの化合物は、本発明において特に有用である。
「アルコキシ」は、式:−OR6の部分を意味し、ここでR6はアルキルである。アルコキシ基の例は、メトキシ(−O−CH3)である。
「アリールオキシ」は、式:−OR7の部分を意味し、ここでR7はアリールである。アリールオキシ基の例は、フェノキシである。
「シクロアルキル」は、環炭素原子3〜10個の飽和した一価の単環式又は二環式の炭化水素部分を意味する。好ましくは、シクロアルキルは4〜8個の環炭素原子を含有する。最も好ましいシクロアルキルは、シクロヘキシルである。
「ヘテロアリール」は、N、O及びSからそれぞれ独立して選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がCである、環原子5〜12個の一価の単環式又は二環式芳香族部分を意味する。
「低級アルキル」は、炭素原子1〜4個を含有する飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。
「ニトロ」は−NO2を意味する。
「スルフヒドリル」は、−SHを意味する。
「スルホ」は、−SO3Hを意味する。
「プロドラッグ」は、同プロドラッグが哺乳類対象に投与された場合、式Iの活性母剤を生体内で放出する任意の化合物を意味する。式Iの化合物のプロドラッグは、修飾部が生体内で開裂して親化合物を放出することができるように、式Iの化合物に存在する1つ以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式Iの化合物のヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、生体内で開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を生じることができる任意の基と結合している、式Iの化合物を含む。プロドラッグの例としては、エステル類(例えば、酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩の誘導体)、式Iの化合物のヒドロキシ官能基のカルバミン酸塩(例えば、N,N−ジメチルアミノカルボニル)などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
例えば、式Iの化合物は、T細胞の活性を阻害するため、及びT細胞媒介型疾患を治療するために使用できる。本発明により治療可能なT細胞媒介型疾患としては、移植片拒絶、移植片対宿主拒絶反応、望ましくない遅延型過敏反応(例えば、遅延型アレルギー反応)、T細胞媒介肺疾患、自己免疫性疾患及びT細胞媒介炎症が含まれる。T細胞媒介肺疾患としては、サルコイドーシス、過敏性肺炎、急性間質性肺炎、肺胞炎、肺線維症、突発性肺線維症及び炎症性肺障害により特徴づけられる他の疾患が含まれる。自己免疫性疾患としては、多発性硬化症、神経炎、多発性筋炎、乾癬、白斑症、シューグレン症候群、リウマチ様関節炎、1型糖尿病、自己免疫性膵炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、セリアック病、糸球体腎炎、強皮症、サルコイドーシス、自己免疫性甲状腺疾患(例えば、橋本甲状腺炎及びグレーブス病)、重症筋無力症、アジソン病、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、悪性貧血、及び全身性エリテマトーデスが含まれる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
TCR陽性細胞のアネキシン染色は、50μg/ml及び15μg/mlの式IIの化合物により7.3%(バックグラウンド)から、それぞれ45%及び23%に増加し、T細胞集団における細胞死の増加を示した。5μg/mlでのPHAによる刺激は、TCR陽性細胞のアネキシン染色を67%に増加した。このことは、PHAがT細胞集団において細胞死も誘導できることを示す。細胞死は、PHA+15μg/mlの式IIの化合物による処置の結果、僅かに減少した(PHA及びIMM0001ではアネキシン染色されたTCR陽性細胞は62%であったのに対して、PHA単独では67%)。PHA+50μg/mlの式IIの化合物は、アネキシン染色で見られるように、TCR陽性サブセット細胞において87%の細胞死を引き起こした。この結果は、式IIの化合物のより高い50μg/ml濃度が、T細胞の有意な細胞死を引き起こしたが、より低い15μg/ml濃度では引き起こさなかったことを示す。デキサメタゾンは、TCR陽性細胞のアネキシン染色におけるPHA誘導増加を救済し(84%から48%への減少)、対照化合物が適切に機能していることを実証した。
CD69+TCR染色(活性化T細胞)は、いずれの対照(無添加、式II化合物単独及びデキサメタゾン単独)においても検出されなかった。PHAは、CD69+TCR染色を84%に増加した。CD69染色の増加により検出されたように、PHAのみがT細胞の活性化を引き起こした。PHA刺激細胞のCD69+TCR染色は、50μg/mlの式IIの化合物により84%から54%に低下し、15μg/mlの式IIの化合物により64%に低下した。デキサメタゾンは、PHA刺激細胞のCD69+TCR染色を低減することに関しては、式IIの化合物よりも効果が低かった。従って、式IIの化合物は、T細胞活性化の減少において、強力な抗炎症剤であるデキサメタゾンよりも効果的である。
インフルエンザ免疫化提供者から単離され、かつ赤血球凝集素ペプチド307−319に特異的である、CD4陽性ヒトTリンパ球細胞株(TRiPS)を、前回の刺激の18〜20日後におよそ4×105細胞を使用して継代のために刺激した。細胞を、冷イスコーブ改変ダルベッコ最小必須培地(IMDM,シグマ社)+10%ウシ胎仔血清(FCS;アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC))中で一回洗浄し、(マウス腹水から調製した)抗CD3モノクローナル抗体OKT3の1:500希釈物を含有する1.0mlの冷IMDM培地に再懸濁させた。細胞を抗体と共に氷上で30分間培養し、次にFCSを含んでいない冷培地で洗浄し、培地+50U/mlのヒトIL−2(ゼノメトリックス(Xenometrix)社)中で、支持細胞として、およそ2×106の4000R照射された健康なヒト提供者の末梢血リンパ球(PBL)と合わせた。培養を、3日目に、FCS+IL−2を有する新鮮なIMDM培地を添加して延長した。培養日数は、OKT3で刺激した日から測定した。細胞を、7日目(最大増殖)から出発して、典型的には14日目(再刺激に対する感受性が最も高い)、そして21日目(静止細胞が老化に近づいている)まで実験に使用することができる。
Claims (27)
- 前記T細胞媒介型の疾患又は病状が、自己免疫性の疾患又は病状である、請求項3記載の方法。
- 前記自己免疫性の疾患又は病状が多発性硬化症である、請求項4記載の方法。
- 前記自己免疫性の疾患又は病状が全身性エリテマトーデスである、請求項4記載の方法。
- 前記T細胞媒介型の疾患又は病状がT細胞媒介肺疾患である、請求項3記載の方法。
- 前記炎症性の疾患又は病状が、喘息である、請求項15記載の方法。
- 前記炎症性の疾患又は病状が、炎症性の神経疾患又は神経病状である、請求項15記載の方法。
- 第1の疾患又は病状が、中枢神経系興奮剤又はドーパミン取り込み阻害因子で治療可能な神経性の疾患又は病状であり、かつ第2の疾患又は病状が、免疫性又は炎症性の疾患若しくは病状である、動物における併存性の疾患又は病状を治療する方法であって、前記方法は、式I:
R1は、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、スルホ、又はスルフヒドリルであり、ここで各アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリルで選択的に置換されており;かつ
R2は、水素又は低級アルキルである)
で示される化合物、又はその塩若しくはプロドラッグの有効量を動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記併存性の疾患が、アレルギー及び注意欠陥/多動性障害である、請求項20記載の方法。
- R1が、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、スルホ又はスルフヒドリルである、請求項1乃至21のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、それぞれ独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ又はアシルである、請求項1乃至21のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、それぞれ独立して、アリール、アルキル又はシクロアルキルである、請求項1乃至21のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、それぞれ独立してアリールである、1乃至21のいずれか一項に記載の方法。
- n=1である、請求項1乃至21のいずれか一項に記載の方法。
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