JP2008519604A - 容器内のサンプル量を決定するためのシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

サンプル内の病原体を検出するためのシステムおよび方法が提供される。システムは、種々の測定技術の使用を通じて、容器内のサンプルの量を測定することが可能である。これにより、量が仕様に合っていないことをユーザに気付かせること、および／または、仕様から外れたサンプルを考慮した結果の補正が可能となる。

Description

本発明は、体液の培養を通じて病原体検出を行うためのシステムおよび方法に関するものである。

多くの医学的診断では、血液サンプルなどの体液サンプルを患者から採取し、増殖培地（growth medium）内で培養し、そして患者の病気を引き起こしていると考えられる病原体の存在を検査することが必要である。増殖培地が栄養を与えることで、バクテリア、ウィルス、ミコバクテリア、哺乳類細胞などの病原体が十分な数に増殖し、それらの存在の検出が可能となる。

いくつかの場合には、病原体は視覚で検出可能なほどの数に増殖できる。例えば、培養物の一部を顕微鏡用スライドに置き、視覚的に検査することで、対象とする病原体の存在を検出することができる。

あるいは、増殖（growth）の過程で微生物が出す副生成物の存在を検出することにより、病原体または他の有機体の存在を間接的に検出することも可能である。例えば、哺乳類細胞、昆虫細胞、バクテリア、ウィルス、ミコバクテリア、菌類など、ある微生物はその増殖過程およびライフサイクルで酸素を消費する。サンプル培地内で微生物の数が多くなるほど、それらは自然により多くの酸素を消費する。さらに、これらの酸素消費生物は一般に、代謝の副生成物として二酸化炭素を放出する。従って、存在している生物の数が増せば、同様にそれらが集団で放出する二酸化炭素の量も増える。

サンプル内の二酸化炭素の増加を測定することでサンプル内に生物が存在しているかを決定するいくつかの方法がある。例えば、Becton Dickinson and Company製のＢａｃｔｅｃ（登録商標）として知られる機器は、インディケータの色変化を検出することで、サンプル内に二酸化炭素が存在しているかを決定する。すなわち、各サンプルは、二酸化炭素の存在によって色が変化する化学物質を有するインディケータ培地を収納したサンプルビンにそれぞれ集められる。次に、サンプルビンを機器内に装填し、光センサによってサンプルビン内のインディケータ培地の色を検出する。増殖および／または代謝活性の作用として二酸化炭素を放出する生物をサンプルが含んでいた場合、インディケータ培地の反射または蛍光の強さは、二酸化炭素の存在に応じて変化することになる。よって光センサはこの強度変化を検出することになり、機器はオペレータに対し、サンプルビンに収納されたサンプル内に生物が存在していることを示すことになる。サンプル内の二酸化炭素の変化を測定することによってサンプル内に生物が存在していことを検出するための機器の他の例は、特許文献１〜４に記載されており、それらの参照によってこれら文献の内容のすべてをここに包含するものとする。

あるいは、酸素を消費する微生物の存在を検出するべく二酸化炭素の存在を測定する代わりに、対象とするサンプル内の酸素濃度の減少を測定することも可能である。かかるシステムでは、サンプルビンは、ビン内の酸素濃度が変化すると色または蛍光が変化するインディケータを含んだものとなる。この色または蛍光の変化を機器によって検出し、サンプル内の酸素消費生物によってサンプル内の酸素が減少していることを技術者に示すことができる。かかる酸素検出技術を用いた機器は特許文献５に記載されており、その参照によってこの文献の内容のすべてをここに包含するものとする。

酸素消費生物の存在は、対象とするサンプルを収納している密閉サンプルビン内の圧力変化を測定することによっても検出可能である。すなわち、閉塞されたサンプルビン内の酸素が酸素消費生物によって減少すると、密閉サンプルビン内の圧力が変化することになる。生物が二酸化炭素を放出すれば、サンプルビン内の圧力はさらに変化することになる。よって、閉塞されたサンプルビン内の圧力変化をモニタすることで、そのような生物の存在を検出することができる。かかる圧力変化を検出可能な機器は特許文献５〜９に記載されており、それらの参照によってこれら文献の内容のすべてをここに包含するものとする。

米国特許４，９４５，０６０号明細書 米国特許５，１６４，７９６号明細書 米国特許５，０９４，９５５号明細書 米国特許５，２１７，８７６号明細書 米国特許５，５６７，５９８号明細書 米国特許４，１５２，２１３号明細書 米国特許号５，３１０，６５８明細書 米国特許５，８５６，１７５号明細書 米国特許５，８６３，７５２号明細書 国際公開第９９/６７６０６号公報 米国特許６，７０９，８５７号明細書

既存の技術は効果的ではあるものの、改良は常に要望されている。

一実施形態では、本発明はサンプル内の病原体を検出する方法に関連し、該方法は、サンプルおよび増殖培地を含んだサンプル容器内のサンプルの量（volume）を決定するステップと、続いて前記サンプルを培養するステップと、培養されたサンプル内の病原体の増殖を示す１以上のパラメータをモニタするステップと、を含んでいる。

他の実施形態では、本発明はサンプル内の病原体を検出する方法に関連し、該方法は、サンプルおよび増殖培地を含んだサンプル容器内の体液サンプルの量を決定するステップと、当該サンプル量をサンプル量規格と比較するステップと、前記サンプル量が前記サンプル量の規格（specification）から外れていた場合には、対応するメッセージを提供するステップと、前記サンプルに関連した何らかのユーザ入力に応答するステップと、続いて前記サンプルを培養するステップと、培養されたサンプル内の病原体の増殖を示す１以上のパラメータをモニタするステップと、を含んでいる。

他の実施形態では、本発明はサンプル内の病原体を検出するシステムに関連し、該システムは、体液サンプルおよび増殖培地を含んだ１以上のサンプル容器を受容するのに適合した培養および測定モジュールと、該培養および測定モジュールとは別体またはその一部をなし、前記サンプル容器内の前記サンプルの量を測定するのに適合したサンプル量センサと、１以上のインターフェースであって、前記サンプル容器が所定のサンプル量規格内にない場合のユーザへの報知と、所定のサンプル量規格内にない前記サンプル容器の続く取り扱いの指示の受容とを含む群から選択された１以上のタスクを実行するのに適合した当該１以上のインターフェースと、を含んでいる。

全図面を通じ、同じ参照番号は同様の部分、要素および構造を参照するものと理解されたい。

図１は、サンプル培地内の微生物の増殖を検出するためのシステム１００を示し、本発明の一実施形態に係るサンプル量センサが適用可能なものである。システム１００は、それぞれ赤外線レーザ分光および／または二波長変調の技術を使用したものとすることができる複数の測定機器と、サンプルビン内の酸素や二酸化炭素などの気体の濃度をモニタして、あるいはサンプルビン内の圧力をモニタして、ビン内の微生物の増殖を検出するためのインディケータ培地と、の少なくとも一方を含んでいる。

図１に示すように、システム１００は、中央コンピュータ１０４に接続された培養および測定モジュール１０２を複数具えている。中央コンピュータ１０４は培養の温度および時間や、モジュール１０２によって実施される測定のタイミングなどのファクタを制御可能であり、さらに、モジュール１０２によって得られたデータ読取り値の収集および分類を行うことができる。システム１００はまた、プリンタ１０６等の出力装置を具えることが可能である。プリンタ１０６は中央コンピュータ１０４により制御され、培養および測定モジュール１０２により得られたデータ読取り値を印刷することが可能である。

図２、図３および図１４〜図１７は培養および測定モジュール１０２の一実施形態を示す。本実施形態における各培養および測定モジュール１０２は、ハウジング１０８と、その内外へ摺動可能な２つの棚１１０と、を具える。各棚１１０は複数の開口１１２を具え、その各々がサンプルビンを受容するのに適したものとなっている。開口１１２は図示のように複数の行および列に配置されており、棚１１０は任意の数の開口を有したものとすることができる。例えば、開口１１２を９行・９列に配置することで、１つの棚１１０が合計８１個の開口１１２を有するものとすることができる。

サンプル培地が培養および測定モジュール１０２によって分析されるべきものであれば、そのサンプル培地はサンプルビン１１４内に配置される。そしてサンプルビン１１４を培養および測定モジュール１０２内の各開口１１２に装填する。ここに示す実施形態では、ビン１１４は閉塞されたサンプルビンであり、どのような形状および寸法を有したものでもよい。

培養および測定モジュール１０２はさらに、キーボード、バーコードリーダまたはその他の適切なインターフェースを具えることができる。これにより技術者は、培養および測定モジュール１０２、または中央コンピュータ１０４、またはその双方にあるメモリ内のデータベースに、サンプルに関係のある情報を入力することが可能となる。当該情報には、例えば、患者の情報、サンプルの種類、サンプルビン１１４が装填されている開口の行および列その他を含めることができる。

本発明では、サンプルビン１１４内のサンプルの量は、例えばサンプルを培養および測定モジュール１０２に配置する前に決定される。例えば、特定タイプの診断学的検査のために、病院または臨床検査機関は多くの患者サンプルを取り扱い得る。これらのサンプルはサンプル量の要件に準拠（compliant）し、正確な初期条件が、診断方法またはシステムが製造者の規格に合う有効な検査条件を生み出すようにされていなければならない。多くの患者サンプルの中には、サンプル内に存在している検査対象の濃度が比較的低いものが含まれている可能性もあり、また生のサンプルの所要量を得るのがかなり難しいこともしばしばあるので、上記準拠は必要である。患者が貧血症であったり、非常に若かったり、非常に年老いていたり、あるいは重病であったりすれば、要求されているものに対して十分な量のサンプル（例えば血液）を提供することができないことがあり得る。不十分な生のサンプルしか得られなければ、対象を統計的にリカバリまたは検出する機会が減ることになる。生のサンプルの量が過剰であれば、対象の増殖が抑制され、それによって検出が妨げられることがある。

一般的な適用例では、看護士、医師または技術者は患者から直接、生のサンプルを得る。そして生のサンプルは検査容器に入れられて研究所に移送され、目視により手動で、または機器により自動的に、病原体の存在についての分析が行われる。この点で、本発明は、生のサンプルの量が信頼性のある結果を生むのに十分であるかを決定することができるようにするものである。あるいは、検査中に特別な測定または分析技術（すなわちアルゴリズム）が適用されるべきものであるかを決定するためにサンプル量が使用されてもよい。サンプル量についての他の応用も可能である。

例えば、実際上、研究員は図４の装置を用いて検査容器をスキャンし、サンプルが検査すべきものであるか否か、あるいはサンプルが信頼できる結果を生む見込みのないものであるかを決定することができる。その後研究員は、サンプルを提供した病院の部局にフィードバックし、他のサンプルが必要であること、および、準拠(compliance)を保証するためには注意が必要であることの要求を行う。

図４はシステムの一実施形態を示す模式図であり、ビン１１４内のサンプル高さを検出することによってサンプル量を決定するためのものである。具体的には、図４のシステムは、培養ビン１１４または他のサンプル容器内の液体高さを、超音波反射測定装置（すなわち超音波インパルスソナー）を用いて測定し、これによりユーザが導入または接種（inoculate）したサンプルの量を計算するものである。

上述した測定を実現するために、オペレータはまず、予め接種した容器、ビンまたはボトルを、例えばモジュール１０２の適切な受容部内、またはモジュール１０２に結合可能な別体の測定装置内に配置する。ビン１１４は、ホルダチューブにスライドする際、垂直に直立した状態とされる。ガラス、ポリマーまたは他の材料でなるビン１１４の底面は、当該底部に面する柔軟な（mildly compliant）音響カプラ１６４に接触する。これは、１ＭＨｚ超音波トランシーバなどのトランシーバ１６６から、高周波数の音をビン１１４に伝えるための導波部を備えている。

音響すなわち超音波インパルスは、ビン１１４の外面を通って、ビン１１４内の液体培地１６５に伝えられる。液体培地１６５は増殖培地と血液との組み合わせを含んだものとすることができる。そして、この音波Ａはビン１１４内の液体培地１６５を進んでゆくが、液体とその上の気体との界面は鏡のようにその一部を反射する。そして、音波の当初のエネルギの一部はビン１１４の内部および外壁を通り、柔軟なカプラ１６４に戻り、さらにトランシーバ１６６に戻ることになる。

そして、トランシーバ１６６に接続された信号ドライバ、増幅器および処理回路は、各時点間の時間長を測定できる。すなわち、当初音波を発した時点から、反射信号が戻ってこれが感知された時点までの時間長である。

時間長はビン１１４内の液体培地１６５の高さに比例する。具体的には、信号ドライバ、増幅器および処理回路はトランシーバ１６６に結合した超音波パルス発生器／受信器を具えることができ、これはさらに、増幅されたトランシーバ出力波形をモニタするオシロスコープ１６３と、パルスエコーを分析してビンのサンプル量の決定およびメッセージまたはレポートの生成を行うコンピュータに接続される。そして、かかるレポートを、メッセージ１７０として例示するようにユーザに提供することができる。出力パルスが気液界面から戻ったときの反射音波を示す検出波形信号１６９を明示するためにオシロスコープを用いることができるが、オシロスコープを信号解析回路および／または信号処理ソフトウェアに置き換えてもよい。容器内に収納されている液体の違い、正常なサンプル量、温度変動、容器材料などを考慮し、信号処理演算の過程で適切な較正および正規化が行われてもよいことは勿論であり、これによって一貫したサンプル量決定が実現される。

従って本発明によれば、培養ビンまたはサンプル容器に加えられているサンプルの量を決定することができる。このサンプル量測定データは、収集の準拠性に関して研究所職員に情報を提示したり、サンプル量が最適でない場合に予測される効果の予見を通じてシステム性能を改善したりすることなど、いかなる目的にも使用することができる。

図４の実施形態においては、超音波インパルスソナーを用いてサンプル量を測定するものとした。しかし本発明の他の実施形態として、レーザ変位検知、透過ビーム型（through-beam）光検知、超音波反射計およびその他のいくつかの方法が測定技術に含まれていてもよく、以下に詳述する。

他の実施形態では、図４の超音波インパルスソナー測定装置を、図５Ａおよび図５Ｂに示すようなレーザ変位検知装置２００に置き換えている。図５Ａおよび図５Ｂは、図２に示した機器に使用可能なレーザ変位センサの概念図である。本実施形態では、容器すなわち血液培養ビン２０６内の液体２０４の表面に対し、所定の角度をもってダイオードレーザ２０２などのレーザが向けられている。レーザビームは、リニアアレイレーザ変位センサ２０８などのリニア検出器に戻って検知される。リニア検出器は、三角法により戻り角を計算する。図５Ａはレーザスポットビーム角が大きい場合を示している。図５Ｂでは、レーザスポットビーム角が小さい。この戻り角は容器内の液面高さに対応しており（図５Ａに示すようにサンプルの高さが低い場合、図５Ｂに示すようにサンプルの高さが高い場合、あるいはそれらの間の位置など）、従って、容器２０６の寸法および形状が既知の定数として与えられていれば、量を決定することができる。

他の実施形態では、図６Ａおよび図６Ｂに示すように、透過ビーム型光センサ装置２２０を用いてサンプル量を決定する。図６Ａおよび図６Ｂは、図２に示した機器に使用可能な透過ビーム型光センサの概念図である。リニア発光ダイオードアレイ２２２などの光源が、透明または半透明の容器すなわち血液培養ビン２２４の一側に面している。リニアフォトダイオードアレイあるいはリニア撮像装置の光結合デバイス（ＣＣＤ）などのリニア検出器２２６が容器２２４の反対側に配置されて、メニスカスないし気液境界での光強度の差を検出する。薄く影をつけた領域２２８は、内容物が光を吸収することによってリニアフォトダイオードアレイないしＣＣＤ２２６に当たる光の強度が小さくなっていることを示している。そして、検出された界面は流体高さを示し（図６Ａに示すように流体の高さが低い場合、図６Ｂに示すように流体の高さが高い場合、あるいはそれらの間の位置など）、従って、サンプル容器内の流体量を正確に計算可能となる。

本発明の他の実施形態では、図７Ａおよび図７Ｂに示すように、レーザ走査型（laser scanning）フォトダイオードアレイ２４０を用いてサンプル量を決定する。図７Ａおよび図７Ｂは、図２に示した機器に使用可能なレーザラスタ走査型フォトダイオードアレイの概念図である。サンプル容器または血液培養ビン２４４の透明または半透明の外壁に対してリニアフォトダイオードアレイまたはＣＣＤ２４２が配置され、サンプル容器２４４内の可能性のある全サンプル量と交差するよう、一端から他端まで延在している。感光性エレメントの個数および密度は、高レベルの解像度に対しては高くなるように増加させ、低レベルの解像度に対しては低減させることができる。操作時に、レーザ２４６はサンプル容器２４４に対して回転可能に配置され、サンプル容器２４４を通して走査光を発する。レーザ２４６は、矢印２４８で示すように回転しつつサンプル容器２４４を垂直に走査する。薄く影をつけた領域２４５は、内容物が光を吸収することによってリニアフォトダイオードアレイないしＣＣＤ２４２に当たる光の強度が小さくなっていることを示している。この結果フォトダイオードのアレイ２４２に当たる光の強さは、内容物が光を吸収することによって小さくなる。そしてこれにより、アレイ２４２で検出された強度測定値を、流体高さ（図６Ａに示すように流体の高さが低い場合、図６Ｂに示すように流体の高さが高い場合、あるいはそれらの間の位置など）を決定するために用いることができ、従って、サンプル容器内の流体量を正確に計算可能となる。

本発明のさらに他の実施形態では、図８に示すように、容量型近接検出装置（capacitive proximity detection apparatus）２６０を用いてサンプル量を決定する。図８は、図２に示した機器に使用可能な容量センサの概念図である。この装置は、多くの水性液体の容器として用いられ、サンプル容器の内容物よりもかなり低い誘電率のプラスチック、ガラスおよび空気の誘電率に依存する電子機器を含む。水または水性液体が容量型センサの誘電空間内を多く占めているほど、次式（１）で示すように静電容量は増大する。
Ｃ＝εＳ／ｄ （１）
式（１）において、静電容量は、比誘電率εにキャパシタの表面積Ｓを乗じたものを、キャパシタプレート間の距離で除した値に等しい。

本実施形態では、容量型センサのプレートはマイラー（mylar）またはケブラー（kevlar）などの基体２６２上に配置されたフレキシブル回路として作製されたものとすることができる。基体２６２によって、サンプル容器の外装のまわりにフレキシブル回路を配置し、ジェネレータ（不図示）を介した正弦波により励起することができるようになる。終端がコンタクトタブ２６４および２６６となっている複数の回路トレース２７０を有する基体２６２上に、フレキシブル回路を設けることができる。この例では、コンタクトタブ２６４はフレキシブル回路に対するグランド電極として構成することができ、コンタクトタブ２６６はフレキシブル回路に対する検知電極として構成することができる。回路トレース２７０はさらに、容量型センサを形成している導体間にギャップ２６８すなわち誘電空間を備えている。そして、まわりにフレキシブル回路が配置されたサンプル容器の液体内容物は、サンプル容器の寸法（壁厚など）がフレキシブル回路寸法によって制限される所要の範囲内にあれば、誘電空間内で測定可能なファクタとなる。

サンプル容器内容物の誘電率が局所的に高くなれば静電容量の値が増加するので、導電性回路トレース２７０間の容量リアクタンスは減少し、従って容量装置２６０に与えられるＡＣの電流測定値は増大する。測定されたこのＡＣの増大は、ＲＦ電源内の直列のドロップ抵抗器などの回路要素によって検知され、サンプル容器内の液面変化の量を計算するのに用いることができる。

本発明のさらなる実施形態では、図９に示すように、屈折率・内部反射検出装置（refractive index, internal reflection detection apparatus）２８０を用いてサンプル量を決定する。ＬＥＤなどの一般的な光源またはレーザなどのコヒーレント光源２８２からの集束ビームが透明なサンプル容器２８４に向けられ、サンプル容器壁のガラスに対する空気界面、またはプラスチックに対する空気界面を伝わるときに屈折する。サンプル容器２８４の壁は、水晶、シリコン、ホウ酸塩およびその他などの材料で作製されていてもよく、光の波長はその材料による拡散または吸収の制限下で伝わることができるものであればよい。

光のビームが気体に対するガラスまたはプラスチック界面と合ったときに、２回目の屈折がおこる。屈折光の角度は、次の（２）式に示すスネルの法則によって記述される、界面の両側の物質の屈折率に従う。
ｓｉｎφ／ｓｉｎφ’＝ｎ₁ ^*／ｎ₂ ^*＝一定 （２）
φは屈折率ｎ₁ ^*の第１媒質を介する波の入射角、φ’は屈折率ｎ₂ ^*の第２媒質を介する波の屈折角であり、２つの屈折率の比は定数に等しい。

そしてフォト検出器アレイ２８６がサンプル容器内容物を通過する前後の双方で屈折ビーム２８８の位置変化を検知することで、サンプル容器内容物の流体レベルの位置、もしくは、サンプル容器２８４内の液体と上部空間の気体との界面の位置を決定することが可能となる。

本発明のさらなる実施形態では、重量変化検出装置（不図示）を用いてサンプル量を決定する。互いに比較的一様性のある重量をもつサンプル容器が測定され、評価される。具体的には、サンプルを加える前のサンプル容器の重量（平均的な重量を持つものとして既知である）が決定され、定数としてメモリにストアされるか、またはバーコードラベルの記号からロードされる。この重量は、サンプルを入れたことで決まる容器重量から減じられる。重量変化の概算は、容器に加えられたサンプルの量に比例する。

例えば、血液培養ビンの場合、サンプルを入れる前のビンの平均的な重量は、キャップおよび壁を持つ容器の重量と、液体培地の内容物と、（存在していれば）攪拌エレメントと、（存在していれば）抗菌薬吸収樹脂との合計である。製造工程を通じ、この重量はビン毎に１グラム以内に保持される。従って、サンプル収集過程でビンに加えられる血液サンプルは、１サンプル基準あたりミリリットル以内で計算することができる。これは、細菌性の細胞のリカバリの成功を保証し、かつシステム性能を保証する上で適切である。

以上の実施形態の一実施例では、オペレータはバーコード読み取りプロセスを通じてビンの重量を測定することになる。バーコード読み取りは研究所ベースの診断機器の通常的ワークフローであるので、オペレータは付加的な努力を必要とせずに、同時にサンプル量データを取得可能である。

本発明のさらなる実施形態では、図１０に示すように、逆反射光検出装置３００（retro-reflective optical detection apparatus）３００を用いてサンプル量を決定する。ビーム透過型光センサ装置に関して上述したようにサンプル容器の空間を通るよう光のビームを向ける代わりに、光ビームをサンプル容器３０２側に送出し、液体−上部空間界面での光レベルの逆反射変化を検知することができる。具体的には、透明または半透明のサンプル容器または血液培養ビン３０２の一側を通る光の、リニアＬＥＤアレイ３０４などの光源が示されている。リニアフォトダイオードアレイまたはＣＣＤ３０２などのリニア検出器がサンプル容器３０２の同じ側にあり、メニスカスまたは気液境界での反射率の差を検出する。ビームが向けられているサンプル容器３０２内の物質によって、光は異なる反射率のレベルを持つことになる。

本発明のさらなる実施形態では、図１１に示すように、マシンビジョン装置３２０（machine vision apparatus）３００を用いてサンプル量を決定する。自動的マシンビジョンシステムは、カメラ３２２および画像処理プログラムを含むものとして備えられる。これは、ビンすなわちサンプル容器３２４が基準ポイントをもつレジスタ内に配置されて撮像されたときに、サンプル容器３２４内の液体と上部空間の気体との強さの差によってサンプルのレベルを視覚的に決定可能である。

本発明のさらなる実施形態では、初期液面インディケータを用いてサンプル量を決定する。具体的には、視覚的、磁気的または他のタイプのマークが、製造過程でサンプル容器の側部の気液界面のポイントに設けられる。そして、「工場」でのマーク位置と現在の液面との差が、加えられたサンプルの量として決定される。本実施形態の利点は、充填からラベル付け、その後の梱包までの行程を通じ、サンプル容器の各々およびすべてについて精密に元のレベルが測定されたものとすることによって、精度を改善可能なことである。

本発明のさらなる実施形態では、蛍光性の体積排除物質（fluorescent volume exclusion substance）を用いてサンプル量を決定する。サンプル容器液体内容物の作製時に、蛍光性、発光性、燐光性またはその他の種類の染料を特定の濃度で添加する。収集プロセスでサンプルが加えられると、染料はその初期濃度から希釈される。初期の公称の蛍光性と、後充填によって減少した蛍光性との差を検出および計算することで、容器内に導入されたサンプルの量が決定される。

本発明のさらなる実施形態では、赤血球（ＲＢＣ）内のヘモグロビンにより引き起こされる光散乱パターン（optical scattering pattern）を用いてサンプル量を決定する。本実施形態では、血液を加えた血液培養容器の一側に特定の角度でレーザビームを入射すると、コマ（coma）形の光散乱パターンが形成され、元のエネルギの一部が反射される。この散乱光パターンの状態および形態は、自動車のヘッドライトが霧の中で反射されるときに作る白い円（orb）のものと同様である。

この散乱光源すなわち円の強度、幅、長さおよびその他のパラメータを光学的に測定し、サンプル容器に導入されている血液の量に直接関連づけることが可能である。本実施形態には、測定結果における患者ごとの血球容積率の違いに起因した影響に対して望ましい感度をもつという利点がある。

同様の実施形態では、光吸収を利用した方法により、血液を加えた液体培地を貫いてサンプル容器の他側に到達させるのに使用可能な光の波長をユーザが選択できるようにする。ここで、サンプル容器を通る比較的強い光を光検出器で測定し、その情報を用いてサンプル量を計算する。

本発明のさらなる実施形態では、核磁気共鳴（ＮＭＲ）装置を用いてサンプル量を決定する。ＮＭＲ装置を用い、磁気的インパルスによって生じる水素原子のスピンダウンの強さを検出することができる。この信号の強さは、存在している水素原子の数および濃度に比例する。ここに記載するような研究所での診断の場合、水素原子は、容器の液体容積に含まれる水分子および他の有機物質の一部となる。そこで、サンプルを充填する前後で得たＮＭＲ信号について減算を行い、サンプル量を計算することができる。ＮＭＲ装置に関するさらなる情報は特許文献１０に議論されており、その参照によってその内容のすべてをここに包含するものとする。

上述した列挙は、すべてを網羅することを企図したものではなく、所要の診断情報を得るために適用可能な多くの技術を例示すべく行ったものである。上述した技術、装置および応用例には多くの利点がある。例えば、サンプル量が規格の範囲にある、もしくはない場合に、即時のフィードバックが自動的に得られて研究員または機器のオペレータなどに提供される。規格の範囲にない場合には、研究所は例えば直ちに他のサンプルを要求することができ、これによって患者の検査結果を出すのが遅れたり、あるいは不適切なものとなったりすることがなく、次善の治療を行うことで疾病率あるいは死亡率を改善することができる。加えて、サンプル量が規格に合っていない（noncompliance）という要約データを自動的にコンパイルおよびレポートでき、研究員はこれを利用して発生率の高い病院の部局にサンプルを戻すことができる。これにより改善行動をとることで、患者のケアの質を向上することが可能となる。

本発明の一実施形態によれば、システム１００によって取得され、実際上、使用されている自動検出アルゴリズムを最適化するための他の検査データの解釈に、サンプル量の知識を適用することも可能である。例えば、血液培養の場合、公称値より高いサンプル量は過剰な血液細胞を含んでおり、それ自身の代謝活性を細菌性細胞からの代謝活性に加えることになる。現在の血液培養機器は概して、培地内で成長する細胞による酸素または二酸化炭素の生成量を直接または間接的に測定するものである。患者の血液がそれ自身の代謝割合を加えてしまうと、存在している細菌性細胞により生成される割合が不明瞭となり、検査の遅延やエラーを生じることになる。あるいは、サンプルとして加えられる血液量が低ければ、生きている細菌性細胞の数もまた少なくなる。生物量が不十分なことから、この培養は通常より非常に緩慢となるので、検出感度を増すために、アルゴリズムを適切に調節することができる。

サンプル量の検知および計算はまた、付加された生物化学的微粒子、細胞およびその他の初期濃度を決定する助けとしても適用可能である。例えば、上述した血液培養ビンで実施される免疫検査すなわち分子プローブ検査は、最初に加えられたサンプル（この場合は患者の血液）の成分を定量化し、培養増大がないこと、最終的な培養増大、または、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）などの病状に一致していることなどの可能性を予測することができる。

上述した本発明の各実施形態は患者のサンプルに関する付加的な情報を自動的に取得して、診断結果の有用性を増進するためにその情報を適用することができる。本発明方法の一実施形態が図１２に示されている。図１２は、図１〜図３に示したような測定機器とともに使用されるサンプル量センサを示す詳細図である。研究員は充填したサンプル容器４０２をサンプル量センサ４０４または４０６のいずれかに配置することができる。図１２において、サンプル量センサ４０４はデバイス４０８内に配置された内部センサとして構成され、サンプル量センサ４０６は外部センサとして構成されている。そして外部センサ４０６は、ケーブル、ＩＲリンク、無線通信などを介して、サンプル量および／またはバーコード情報をデバイス４０８と通信可能である。そしてビン４０２のサンプル量が決定され、サンプルと関連付けられる。

サンプル培地が培養および測定モジュールによって分析される場合、サンプル培地はサンプルビン内に入れられ、次にそのサンプルビンは培養および測定モジュールの各開口に装填される。培養および測定モジュールはさらにキーボード、バーコードリーダまたはその他の適切なインターフェースを含むことができ、これによって技術者は、サンプルに関する情報を、培養および測定モジュール、または中央コンピュータ、またはその双方にあるメモリにストアされたデータベースに入力することができる。当該情報は、例えば、患者情報、サンプル種類、サンプルビンが装填される開口の行および列などを含み得る。図１３は本実施形態に関連したワークフローを示す信号処理の流れ図である。

図１３の第１ステップでは、技術者はシステムソフトウェアに対し「ビンエントリ（Vial Entry）」モードを入力する。そして技術者は、ステップ４５２にて、サンプル量またはビンの「充填レベル」の測定と、組み合わされたバーコードの読み取りとを指示する。そして技術者は、ステップ４５４にて、サンプル量センサおよびバーコードリーダ内に培養ビンを配置する。そこでシステムは、ステップ４５６にて、バーコードのデータを読み取り、予測されるサンプル量範囲を定めるのに用いられる容器の培地種類を決定する。次にステップ４５８では、培養ビンのサンプル量リーダにより測定される。そしてステップ４６０にて、サンプル量の値をストアし、準拠性レポートのためのデータを提供することができる。

次いで、ステップ４６２および４６６にて、サンプル量が判定される。サンプル量が規格の値を超えていた場合には（ステップ４６２）、ステップ４６４にて別のバックグラウンドフィルタを適用する。別のバックグラウンドフィルタとは、信号処理アルゴリズムに微生物増殖の徴候の検出を遅らせ得るものである。これにより、過剰な血液充填と、これが培養ビン内の化学的環境に及ぼす影響とが安定化される機会を与え、陽性（偽陽性）の培養物が本当に微生物増殖がないものと考察されてしまう可能性を少なくすることができる。サンプル量が規格の値を超えていない場合には（ステップ４６２）、ステップ４６６にて、サンプル量が規格の値未満であるかを判定する。

サンプル量が規格の値未満である場合には（ステップ４６６）、ステップ４７０にて、システムはユーザに対し、より血液量の高い複製サンプルによってリカバリ（すなわち微生物検出の可能性）を改善できる旨を報知し、現在のサンプルを保持しておくか、あるいは取り出すかをユーザに問い合わせる。もし現在のサンプルが検査に使用されるのであれば、システムは積極的検知促進アルゴリズム（positivity sense boost algorithm）を適用する。積極的検知促進アルゴリズムとは、微生物増殖の徴候の検出する信号処理アルゴリズムの感度を増進させ得るものである。これにより、最適な血液充填量より低く、従って初期微生物濃度が低い場合でも、より微妙な信号変化からこれを検出することができる。

サンプル量が規格の値未満でない場合には（ステップ４６６）、ステップ４７２にて、ユーザは培養および測定モジュールの検査ラック内に培養ビンを入れることを指示する。ステップ４７４では次の培養ビンについて処理を再スタートし、ステップ４５２に復帰する。

研究所の検査列（testing queue）にサンプルを導入する前にサンプル量を評価しておくことによって、いくつかの利点が生まれる。まず、研究所は、送られてきたサンプルが培養ビン製造者の添付文書に準拠しているかに、速やかに気づくことになる。第２に、サンプルの準拠性を特定の病院部局または介護提供者（care-giver）に通知することで、改善訓練を開始させることが可能となる。第３に、検査結果を決定するのに用いられる培養物分析方法およびアルゴリズムを変更および強化して、よりよい性能、効果およびリカバリを提供できるようになる。第４に、加えた量および検査される検体の濃度を知ることにより、患者サンプルの共存特性を検知および定量化し、より信頼性のある検査結果を得、さらなる、ないしはより多くの特定の検査を行うことすらも可能となる。

加えて、本発明は、直接的には血液培養サンプルを取り扱うのに有用なものであるが、いかなるサンプル容器にいかなるサンプルを収集する場合にも、変形および適用が可能である。ある場合には、異なる培地種類によって減衰（attenuation）などのファクタが生じるので、培地種類を予め知っておくことが必要となり得る。これにより、正しい解釈を行うアルゴリズムが適用される。

上述した技術のいずれにおいても、結果は一般に、目視でサンプル量の判定を行う場合よりも良好であった。例えば、超音波インパルスソナー測定装置は１．０ｍｌ以内の精度でサンプル量を測定し、形状、材質、元のサンプル量、サンプル種類、培地の成分およびその他が異なるサンプル容器に対して補正が可能である。この技術はまた、液体の高さを測定し、サンプル量を数秒間で精度高く計算する。この技術はさらに、計量などのいくつかの自動化された方法よりも高性能である。内部の寸法が公称の制限に維持されている限り、容器自体の質量のばらつきの可能性を排除できるからである。容器底面が完全に平坦である必要もなく、添付の図面に示したように湾入した形状であってもよいことに注意されたい。いくつかの適用例では、量の測定精度は、容器の均一性の極端なばらつきに比例して悪影響を受け得る。上述したところから分かるように、本発明の実施形態は、培地の充填密度のばらつき、ビンの幾何学的なばらつき、容器材料の透明度、容器内容物の固体、液体および半固体成分の混合、および、容器材料の違い（プラスチックであるかガラスであるか）に関連した問題を解決するものである。

上述したように、正確さおよび再現性が異なっている容器内のサンプル量を決定するのに、本発明の実施形態には様々な技術を使用でき、目視によるもの、計量によるもの、光の反射角によるもの、光吸収によるもの、音響測定（sonic ranging）によるもの、散乱した光子の移動（scattered photon migration）によるもの、化学反応（chemical response）によるものなどが含まれる。これらの方法を各別に、またはいくつかを組み合わせて適用することで、上述した利点を得ることが可能である。

図１４〜図１６は、図３に示した培養および測定モジュールの実施形態をより詳細に示している。培養および測定モジュール１０２は複数のモニタアセンブリ１１６を具える。これらは、培養および測定モジュール１０２内に配置されて、サンプルビン１１４から読み取りを行う。図１４および図１５に示した実施形態において、各モニタアセンブリ１１６は、２行の開口１１２に挿入されたサンプルビン１１４から測定値を取得するように構成されている。しかし所望に応じ、モニタアセンブリ１１６は何行分の開口にあるサンプルビン１１４から読み取りを行うように構成できるものである。

モニタアセンブリ１１６は可動アセンブリ１１８を含み、本例では、これは棚１１０の頂部に固定して結合したレールアセンブリ１２０に摺動可能に連結されている。モータおよびプーリアセンブリ１２１は、ＤＣモータなどのモータ１２２と、これに駆動されるプーリアレンジメント１２３とを含み、レールアセンブリ１２０および可動アセンブリ１１８に連結されている。モータ１２２は、例えば、中央コンピュータ１０４または培養および測定モジュール１０２のコンピュータ（不図示）により制御されてプーリアレンジメント１２３を駆動し、これに応じて可動部材１１８は、図１４において矢印Ｂで示すサンプルビン読み取り方向に、レールアセンブリ１２０に沿って駆動される。

本例の可動部材１１８はさらにセンサ１２４を含み、これは例えばレールアセンブリ１２０のレール１２７の対向側部に位置づけられた発光デバイス１２５と光検知デバイス１２６とを具えることができる。モータおよびプーリアセンブリ１２１がレールアセンブリ１２４に沿って可動アセンブリ１１８を駆動すると、センサ１２４はレール１２６内の開口１２８を検出し、当該検出を示す信号を中央コンピュータ１０４または培養および測定モジュール１０２のコンピュータに提供する。中央コンピュータ１０４または培養および測定モジュール１０２のコンピュータは、この検出信号を用いてレールアセンブリ１２０に沿った可動アセンブリ１１８の位置をモニタする。また、各開口１２８は棚１１０におけるそれぞれの列に対応しているので、コンピュータはどのサンプルビン１１４がモニタアセンブリ１１６の可動アセンブリ１１８内の検出器によって読み取られているかを決定することができる。これについては以下により詳細に説明する。

可動部材１１８は複数の検出器ユニット１３０を含むことができ、その数は、モニタアセンブリ１１６が読み取りを行うよう構成されているサンプルビン１１４の行の数に対応している。すなわち、モニタアセンブリ１１６が２行のサンプルビン１１４の読み取りを行うように構成されていれば、可動アセンブリ１１８は２つの検出器ユニット１３０を含むことになる。図１４および図１５では、説明のために１つの検出器ユニット１３０のみを示している。

他の構成例として、ｘ−ｙ方向にスキャンされてサンプルビン１１４から読み取りを行うように可動アセンブリ１１８が構成されていてもよい。すなわち、サンプルビン１１４の全行に沿って前進および後退するように可動アセンブリ１１８を構成し、これによりサンプルビン１１４の配列全体にわたって読み取りを行うようにしてもよい。

図１４および図１５に示すように、各検出器ユニット１３０は、サンプルビン内の気体濃度または圧力をモニタするために少なくとも１つのレーザ１３２を含み、これは、本例では赤外線ダイオードレーザである。レーザ１３２はレーザアセンブリ１３４に連結されている。これは冷却および加熱デバイス１３６を含み、レーザ１３２を冷却または加熱することで、レーザ１３２により放射される光の周波数を調節可能である。レーザ１３２が単一周波数をもつ光を放射するとき、コントローラ（例えば図７に示したコントローラ１５４であり、以下に詳述する）は冷却および加熱デバイス１３６が制御しいて周波数を変化させることで、レーザ１３２は様々な周波数でスキャンを行なうことが可能となる。レーザアセンブリ１３４はさらにヒートシンク１３８を含む。これは冷却および加熱デバイス１３６からの熱を放散可能なものであり、これによりレーザ１３２の温度制御が補助される。

さらに図１５に示すように、各検出器ユニット１３０はまた、レーザ１３２により放射される光を受容するべく取り付けられた検出器１４０を含んでいる。本例では、検出器１４０はレーザ１３２により放射される赤外光の波長を持つ赤外光を検出可能な赤外光検出器である。

レーザ１３２、レーザアセンブリ１３４および検出器１４０は、レーザおよび検出器取り付け用のブラケット１４２に結合し、これはさらに可動の取り付け用ブラケット１４４に連結されている。可動の取り付け用ブラケット１４４は、スライドレール１４６を介し、固定の取り付け用ブラケット１４８に連結されている。固定の取り付け用ブラケット１４８はレールアセンブリ１２０に結合し、モータおよびプーリアセンブリ１２１によりレールアセンブリ１２０に沿って移動する。

モータ１５０は可動の取り付け用ブラケット１４４に連結され、中央コンピュータ１０４または培養および測定モジュール１０２のコンピュータにより制御されて、図１５に示す矢印Ｃの方向に可動の取り付け用ブラケット１４４を移動させる。よってモータ１５０はサンプルビン１１４の頸部に沿った適切な位置にレーザ１３２および検出器１４０を位置決めし、以下に詳述するように最も正確に読み取り値を取得することが可能となる。また、上述した説明から分るように、レールアセンブリ１２０に沿って固定の取り付け用ブラケット１４８を移動させることによって、モータおよびプーリアセンブリ１２１は、レーザ１３２および検出器１４０をを含め、可動アセンブリ１１８の全体を図１４の矢印Ｂの方向に移送する。この移動によって、サンプルビン１１４の全行において、サンプルビン１１４の頸部にレーザ１３２および検出器１４０が位置決めされる。

加えて、図１４および図１５においては、説明のために単一のレーザ１３２および単一の検出器１４０のみが示されている。しかしながら、図６に概念的に示したように、レーザおよび取り付け用ブラケット１４２は、複数のレーザ１３２と、それらに対して取り付けられる複数の検出器１４０とを有することができる。図１６においては、３つのレーザ１３２と、対応する３つの検出器１４０とが示されている。以下に詳述するように、各レーザ１３２は、検出すべきサンプルビン１１４内の気体の種類に基いた特定の波長を持つ赤外光を放射する。例えば、位置のレーザ１３２は二酸化炭素を検出するのに適切な波長の赤外光を放射するもの、他のレーザ１３２は酸素を検出するのに適切な波長の赤外光を放射するもの、第３のレーザ１３２は他の種類の気体を検出するのに適切な波長の赤外光を放射するもの、とすることができる。また、各検出器１４０は、図示のように各レーザ１３２からの光を検出するべく対向位置に配置されている。

図１７は、本発明の一実施形態に係り、サンプルビン１１４の読み取りを行うべく設けられた構成要素を示す模式的な説明図である。図１７に示すように、レーザ１３２および対応する検出器１４０が読み取りを行うべきサンプルビン１１４に対して位置づけられると、コンピュータ１５２（中央コンピュータ１０４または培養および測定モジュール１０２のコンピュータに含まれるものとすることができる）はレーザコントローラ１５４を制御し、レーザ１３２がサンプルビン１１４の頸部に向けて赤外光を放射するよう制御する。サンプルビン１１４を通過したレーザ光は検出器１４０によって検出され、当該検出されたレーザ光は電気信号に変換されて、ＡＣプリアンプ１５６に提供される。当業者であれば分るように、ＡＣプリアンプ１５６は電気信号のＡＣ増幅を行い、当該増幅信号はＤＣプリアンプ１５８およびロックイン増幅器１６０に提供される。ＤＣプリアンプ１５８およびロックイン増幅器１６０はさらに電気信号を増幅して、当該さらに増幅された電気信号がコンピュータ１５２に提供される。

コンピュータ１５２はこの増幅信号を受容および解釈して、レーザ１３２により放射された赤外線レーザ光のどれが検出器１４０によって検出されなかったかを判定し、レーザ光の一部がサンプルビン１１４内の気体に吸収されたことを知らせる。そしてコンピュータ１５２は、気体の種類および濃度を決定し、また所望であれば、特許文献１１に詳細に記載された適切なアルゴリズムを用い、増幅電気信号に基いてサンプルビン１１４内の圧力を決定する。

本発明を明らかにするために様々な実施形態を選んだが、当業者であれば、本発明の範囲を逸脱することなく様々な変形および付加が可能であることを理解できよう。

本発明の一実施形態に係る複数の培養および測定機器を用いたシステムのブロック図である。 図１に示したシステムに用いられる本発明の一実施形態に係る測定機器の詳細図である。 図２に示した測定機器の上面図である。 図２に示した機器に使用可能な本発明の一実施形態に係るサンプル量センサの概念図である。 図５Ａおよび図５Ｂは、図２に示した機器に使用可能な本発明の一実施形態に係るレーザ変位センサの概念図である。 図６Ａおよび図６Ｂは、図２に示した機器に使用可能な本発明の一実施形態に係る透過ビーム型光センサの概念図である。 図７Ａおよび図７Ｂは、図２に示した機器に使用可能な本発明の一実施形態に係るレーザラスタ走査型光ダイオードアレイの概念図である。 図２に示した機器に使用可能な本発明の一実施形態に係る容量センサの概念図である。 図２に示した機器に使用可能な本発明の一実施形態に係る屈折率・内部反射検出装置の概念図である。 図２に示した機器に使用可能な本発明の一実施形態に係る逆反射光検出装置の概念図である。 図２に示した機器に使用可能な本発明の一実施形態に係るマシンビジョン装置の概念図である。 図１〜図３に示した測定機器とともに用いられるサンプル量センサを示す詳細図である。 図１〜図３に示した測定機器とともに用いられるサンプル量センサの使用例を示す信号処理の流れ図である。 図１〜図３に示した測定機器に使用される本発明の一実施形態に係る検出器アセンブリの一例を示す詳細図であり、赤外線レーザ分光および／または二波長変調の技術を用いたものを示している。 図１４におけるモニタアセンブリの側面図である。 図１４および図１５に示したモニタアセンブリに使用される本発明の一実施形態に係る多重レーザおよび多重検出器の構成を示す概念図である。 モニタアセンブリによって使用され、サンプルビン内の１以上の気体濃度または圧力をモニタするための本発明の一実施形態に係る電子的構成要素の一例を示すブロック図である。

Claims (45)

1. 体液のサンプル内の病原体を検出するための方法であって、
   前記サンプルおよび増殖培地を含むサンプル容器内の前記サンプルの量を決定するステップと、
   前記サンプルを培養するステップと、
   当該培養されたサンプル内の前記病原体の増殖を示す１以上のパラメータをモニタするステップと、
   を具えたことを特徴とする方法。
2. 前記培養ステップは、
   培養および測定モジュール内に前記容器を配置するステップ
   を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記サンプルの量を決定するステップは、
   前記培養および測定モジュールとは別体のサンプル量センサ内に前記容器を配置するステップ
   を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. 前記サンプルの量を決定するステップは、
   前記培養および測定モジュール内またはその上に設けられたサンプル量センサ内に前記容器を配置するステップ
   を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
5. 前記サンプルの量を決定するステップは、
   前記容器内の前記サンプルの高さを測定するステップと、
   当該サンプル高さの測定値から前記サンプル量を計算するステップと、
   を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
6. 前記サンプル高さは、超音波反射率測定により測定されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. 前記サンプル高さは、レーザ変位センサにより測定されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
8. 前記サンプル高さは、透過ビーム型光センサにより測定されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
9. 前記サンプル高さは、レーザ走査型フォトダイオードアレイにより測定されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
10. 前記サンプル高さは、屈折率・内部反射装置により測定されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
11. 前記サンプル高さは、逆反射光検出装置により測定されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
12. 前記サンプル高さは、マシンビジョン装置により測定されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
13. 前記サンプル量は、容量型近接検出装置により決定されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
14. 前記サンプル量は、サンプル重量の測定により決定されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
15. 前記サンプルの量を決定するステップは、前記体液のサンプルを導入する前に、前記サンプル容器内に蛍光性、発光性または燐光性の染料を所定濃度で提供するステップと、
    前記染料およびサンプルの前記蛍光性、発光性または燐光性を測定するステップと、
    初期およびその後の前記蛍光性、発光性または燐光性の差から、前記サンプル量を計算するステップと、
    を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
16. 前記サンプル量は、光の散乱によって決定されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
17. 前記サンプル量は、核磁気共鳴によって決定されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
18. 体液のサンプル内の病原体を検出するための方法であって、
    前記サンプルおよび増殖培地を含むサンプル容器内の前記サンプルの量を決定するステップと、
    前記サンプルの量の規格に対して前記サンプル量を比較するステップと、
    前記サンプル量が前記サンプル量規格から外れていた場合には、対応するメッセージをユーザに提供するステップと、
    該メッセージに関連したユーザ入力に応答するステップと、
    前記サンプルを培養するステップと、
    当該培養されたサンプル内の前記病原体の増殖を示す１以上のパラメータをモニタするステップと、
    を具えたことを特徴とする方法。
19. 前記サンプル量が前記サンプル量規格内にある場合には、培養および測定モジュールの検査ラックに前記サンプル容器を配置するようユーザに指示するステップ
    をさらに具えたことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
20. 前記サンプル量が前記サンプル量規格を超えていた場合には、他のバックグラウンドフィルタを適用するステップ
    をさらに具えたことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
21. 前記サンプル量が前記サンプル量規格未満である場合には、検出感度を増すために適したアルゴリズムを適用するステップ
    をさらに具えたことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
22. 前記アルゴリズムは積極的検知促進アルゴリズムであることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
23. サンプル量規格に対する準拠性をレポートするために前記決定したサンプル量をストアするステップ
    をさらに具えたことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
24. 前記ユーザに対応するメッセージを提供するステップは、アルゴリズムの適用または前記サンプル量に対する分析を前記ユーザに問い合わせるステップを含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
25. 前記決定されたサンプル量を用いて前記サンプル内の前記病原体の初期濃度を計算するステップ
    をさらに具えたことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
26. サンプル内の病原体を検出するためのシステムであって、
    体液のサンプルおよび増殖培地を含む１以上のサンプル容器を受容するのに適した培養および測定モジュールと、
    該培養および測定モジュールと別体の、またはその一部であるサンプル量センサであって、前記サンプル容器内の前記サンプル量を測定するのに適した当該サンプル量センサと、
    （ａ）前記サンプル容器が所定のサンプル量規格内にない場合のユーザへの報知、（ｂ）所定のサンプル量規格内にない前記サンプル容器の続く取り扱いの指示の受容、および（ｃ）前記サンプル量が前記サンプル量規格内にある場合の、前記ユーザに対する前記培養および測定モジュールの検査ラックへの前記サンプル容器の配置の指示、を含む群から選択された１以上のタスクを実行するのに適した１以上のインターフェースと、
    を具えたことを特徴とするシステム。
27. 前記サンプル量センサは前記培養および測定モジュールの一部であることを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
28. 前記サンプル量センサは前記培養および測定モジュールとは別体であることを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
29. 前記サンプル容器が所定のサンプル量規格内にない場合の前記ユーザへの報知と、対応のための前記ユーザへの指示とを行うコンピュータをさらに具えたことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
30. 前記サンプル量が前記サンプル量規格未満である場合には、検出感度を増すためのアルゴリズムを適用するコンピュータをさらに具えたことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
31. 前記アルゴリズムは積極的検知促進アルゴリズムであることを特徴とする請求項２９に記載のシステム。
32. 前記サンプル量が前記サンプル量規格より大きい場合には、他のバックグラウンドフィルタを適用するコンピュータをさらに具えたことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
33. 前記インターフェースは、キーボードおよびバーコードリーダを含む群から選択された少なくとも１つの要素であることを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
34. 前記サンプル量センサは超音波反射率測定装置を含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
35. 前記サンプル量センサはレーザ変位センサを含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
36. 前記サンプル量センサは透過ビーム型光センサを含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
37. 前記サンプル量センサはレーザ走査型フォトダイオードアレイを含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
38. 前記サンプル量センサは屈折率・内部反射装置を含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
39. 前記サンプル量センサは重量変動検出装置を含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
40. 前記サンプル量センサは逆反射光検出装置を含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
41. 前記サンプル量センサはマシンビジョン装置を含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
42. 前記サンプル量センサは容量型近接検出装置を含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
43. 前記サンプル量センサは蛍光、発光または燐光検出装置を含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
44. 前記サンプル量センサは光散乱装置を含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。
45. 前記サンプル量センサは核磁気共鳴装置を含むことを特徴とする請求項２６に記載のシステム。

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