JP2008515905A5

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Publication number: JP2008515905A5
Application number: JP2007535797A
Authority: JP
Filing date: 2005-10-06
Publication date: 2009-01-15

Description

マウスにおける血中グルコース制御に関するインビボ試験
上記の有利な点は、下記の実験により示され得る。ＩＣＲ−ＣＤＩマウス（オス、５週齢、体重：約２０ｇ）を１８時間絶食させ、そして試験対象として使用する。本発明の組合せ剤（例えばＬＡＦ２３７＋イマチニブ（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））および活性成分単独を０．５％ＣＭＣ−０．１４Ｍ塩化ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ７．４）に懸濁する。このようにして得られた溶液を固定された容量で試験対象に経口投与する。所定時間後、対照群に対する血中グルコースの減少割合を測定する。

Claims

ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ｉｉ）少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ剤。
少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を含む請求項１に記載の組合せ剤。
組合せ製剤または固定された組合せ剤の形態である請求項１または２に記載の組合せ剤。
該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２イル）アミノ］エチル−アミノアセチル）−２−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の組合せ剤。
該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２イル）アミノ］エチル−アミノアセチル）−２−シアノ−ピロリジンまたは（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは、各々の場合の薬学的に許容されるその塩である、請求項１から４のいずれかに記載の組合せ剤。
該ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、ＣＴ５２９２３、（４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−ピペラジンチオカルボキサミド）、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３，４−ｃ］−ベータ−カルボリン−ジオン、ＳＵ１０２、ＡＧ１２９６、ＡＧ１２９６およびＲＰＲ１０１５１１Ａ、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の組合せ剤。
該ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の組合せ剤。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩であり、そして該ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の組合せ剤。
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される５０、１００、２００、３００または４００ｍｇのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を５０、１００または１５０ｍｇの（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて患者に投与する、請求項１から８のいずれかに記載の組合せ剤。
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される５０から６００ｍｇのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、および２５から１５０ｍｇの（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩を毎日患者に投与する、請求項１から９のいずれかに記載の組合せ剤。
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される５０、１００、２００、３００または４００ｍｇのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤および５０、１００または１５０ｍｇの（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩を毎日患者に投与する、請求項１から１０のいずれかに記載の組合せ剤。
組合せ製剤または固定された組合せ剤の形態の請求項８から１１のいずれかに記載の組合せ剤。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりおよび／またはＰＤＧＦチロシンキナーゼ受容体を阻害することにより阻害され得る疾患および障害の予防、進行の遅延または処置のための薬剤の製造のための、
ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ｉｉ）少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ剤の使用。
該疾患または状態がインスリン抵抗症、グルコース代謝の障害（ＩＧＴ）、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、糖尿病、特に１型または２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性神経障害、勃起障害、月経前症候群、冠状動脈性心臓病、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害、および血管事象から選択されるか、または糖尿病もしくはＩＧＴと関連する心臓血管罹患もしくは死亡である、請求項１３に記載の使用。
β細胞変性、β細胞機能喪失、β細胞機能障害、および／またはβ細胞の壊死またはアポトーシスのようなβ細胞の死を調節、阻害または減少または予防するための、β細胞塊を増加するための、およびβ細胞を若返らせるための薬剤の製造のための、
ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ｉｉ）少なくとも１種のＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ剤の使用。
処置される患者が糖尿病を有する対象である、請求項１５に記載の使用。
処置される患者が１型糖尿病または２型糖尿病を有する対象である、請求項１５に記載の使用。
該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２イル）アミノ］エチル−アミノアセチル）−２−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項１３から１７のいずれかに記載の使用。
該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２イル）アミノ］エチル−アミノアセチル）−２−シアノ−ピロリジンまたは（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは、各々の場合の薬学的に許容されるその塩である、請求項１３から１８のいずれかに記載の使用。
該ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、ＣＴ５２９２３、（４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−ピペラジンチオカルボキサミド）、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３，４−ｃ］−ベータ−カルボリン−ジオン、ＳＵ１０２、ＡＧ１２９６、ＡＧ１２９６およびＲＰＲ１０１５１１Ａ、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１３から１９のいずれかに記載の使用。
該ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１３から２０のいずれかに記載の使用。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩であり、そして該ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１３から２１のいずれかに記載の使用。
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される５０から６００ｍｇのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、および２５から１５０ｍｇの（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩を毎日患者に投与する、請求項１３から２２のいずれかに記載の使用。
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−メタンスルホン酸ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、または各々の場合の薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される５０、１００、２００、３００または４００ｍｇのＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を５０、１００または１５０ｍｇの（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて患者に投与する、請求項１３から２３のいずれかに記載の使用。