JP2008511551A - グラプトペタルム属および近親植物の医薬的使用 - Google Patents
グラプトペタルム属および近親植物の医薬的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008511551A JP2008511551A JP2007528535A JP2007528535A JP2008511551A JP 2008511551 A JP2008511551 A JP 2008511551A JP 2007528535 A JP2007528535 A JP 2007528535A JP 2007528535 A JP2007528535 A JP 2007528535A JP 2008511551 A JP2008511551 A JP 2008511551A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- graptopetalum
- liver
- fibrosis
- mammal
- hepatitis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 title abstract description 20
- 241000304459 Tacitus Species 0.000 title abstract 7
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 claims abstract description 51
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 39
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 34
- 241001091575 Echeveria Species 0.000 claims abstract description 30
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 241000304961 Graptopetalum Species 0.000 claims description 224
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 20
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 19
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 11
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 9
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 8
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 7
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 7
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 claims description 6
- 241000071956 Graptopetalum paraguayense Species 0.000 claims description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 75
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 28
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 abstract description 15
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 11
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 241000220284 Crassulaceae Species 0.000 abstract description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 abstract 1
- UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N n-Nitrosodimethylamine Chemical compound CN(C)N=O UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 23
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 22
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 22
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 20
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 20
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 20
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 17
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 16
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 12
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 12
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 12
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 11
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 10
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 10
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 8
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 7
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 7
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 7
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 7
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 6
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 6
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 6
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 6
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- BHLYRWXGMIUIHG-HNNXBMFYSA-N (S)-reticuline Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@H]1C2=CC(O)=C(OC)C=C2CCN1C BHLYRWXGMIUIHG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- -1 homogenates Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 4
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 4
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZSYLLSAWYUBPE-UHFFFAOYSA-L Fast green FCF Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC(O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 RZSYLLSAWYUBPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 3
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 3
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- RUPUUZZJJXCDHS-UHFFFAOYSA-N (+)-orientaline Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(OC)C=C3CCN2C)=C1 RUPUUZZJJXCDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001143500 Aceraceae Species 0.000 description 2
- 241001083911 Aeonium Species 0.000 description 2
- 241001495472 Aichryson Species 0.000 description 2
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000220285 Crassula Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241001091465 Sempervivum Species 0.000 description 2
- 241000765166 Tachyta Species 0.000 description 2
- 241000304468 Thompsonella Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229920002824 gallotannin Polymers 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- BNUZUOWRDKPBQR-UHFFFAOYSA-N reticuline Natural products CN1CCC2=CC(OC)=CC=C2C1CC1=CC=C(OC)C(O)=C1 BNUZUOWRDKPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000486679 Antitype Species 0.000 description 1
- 235000012871 Arctostaphylos uva ursi Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 241000304942 Cremnophila Species 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 1
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 241001165508 Pseudosedum Species 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001165494 Rhodiola Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000304390 Rosularia Species 0.000 description 1
- 241000304378 Sedella Species 0.000 description 1
- 241000220286 Sedum Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001218177 Telmissa Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 244000003892 Vaccinium erythrocarpum Species 0.000 description 1
- 241000304491 Villadia Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930009674 sesquiterpene lactone Natural products 0.000 description 1
- 150000002107 sesquiterpene lactone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-N thiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S)C(O)=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000133 toxic exposure Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/41—Crassulaceae (Stonecrop family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
米国特許5,023,252。
Desmet V.J., et al. (1994). Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatol 19(6):1513-1520.
Friedman, S.L. (1993). The cellular basis of hepatic fibrosis. Mechanism and treatment strategies. Engl J Med. 328(25):1828-1835.
Giladi, H., et al. (2003). Small interfering RNA inhibits hepatitis B virus replication in mice. Mol Ther. 8(5):769-776.
Pines, M. (1997). Halofuginone, a specific inhibitor of collagen type I synthesis, prevents dimethylnitrosamine-induced liver cirrhosis. J Hepatol. 27(2):391-398.
Saller, R., et al. (2991). The use of silymarin in the treatment of liver diseases. Drugs. 61(14):2035-2063.
本発明は、とりわけ、グラプトペタルム属を含む組成物を提供する。本発明者らは、このありふれた植物が、肝臓の炎症および線維症、体重減少、脾臓腫脹、および最終的な脂肪の原因となる毒物から動物を保護できることを発見した。グラプトペタルム属の投与により、炎症および線維症は著しく阻害された;動物の体重、肝臓重量および脾臓重量はほぼ正常であった;そして生存率は非常に改善した。特に、グラプトペタルム属は肝線維症において中枢的役割を有する活性肝星細胞の増殖を阻害する。この観察と一致して、グラプトペタルム属はコラーゲンの蓄積を阻害し、線維症の発症または進行を予防する。加えて、本組成物は、高投与量でさえ、検出可能な副作用は示さない。エケベリア属は類似の効果を有する。
図1は、媒体コントロール(コントロール)、DMNとグラプトペタルム属(DMN−GP)、DMNとシリマリン(DMN−シリマリン)またはDMN単独(DMN)を受けたラットの生存数を示す。
本発明は、グラプトペタルム属および/または近親植物を含む組成物、およびその使用に関する。グラプトペタルム属は、肝臓の炎症および線維症、体重減少、脾臓腫脹、および最終的な脂肪の原因となる毒物から動物を保護できる。特に、グラプトペタルム属は肝線維症において中枢的役割を有する活性肝星細胞の増殖を阻害する。グラプトペタルム属の抗線維症活性は肝臓に限定されない。グラプトペタルム属は、また肺線維芽細胞の増殖を阻害し、肺における炎症および線維症の原因となる毒物から動物を保護する。故に、グラプトペタルム属は、特に組織線維症の予防および治療薬である。グラプトペタルム属と近親の植物も同じ方法で使用できる。
ここで使用する“グラプトペタルム属”は、グラプトペタルム属の全ての植物、またはその一部もしくは複数の部分を意味する。植物の部分は、限定するものではなく、葉、花、茎、根、果実、および種子を含み得る。この用語は粉末、抽出物、乾燥抽出物、ホモジェネート、顆粒または沈殿のようなまた植物またはその一部(複数もある)の修飾形態も含む。グラプトペタルム属、またはその一部の1種以上の組合せも意図される。グラプトペタルム属は、好ましくはグラプトペタルム・パラグアイエンセである。
グラプトペタルム属は、ロゼット状に配置された葉を有する多肉植物である。グラプトペタルム属はグラプトペタルム・パラグアイエンセ(朧月)、グラプトペタルム・アメチスチナム(酔美人)、グラプトペタルム・ベルム(タキタス・ベルスとしても既知)、およびグラプトペタルム・マクドガリーを含む、12種を含む。
本発明はまた、活性成分としてのグラプトペタルム属、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物も含む。上記の通り、ベンケイソウ科の他の多肉植物も、グラプトペタルム属の代わりにまたはそれと組み合わせて使用できる。故に、グラプトペタルム属を含む製剤および組成物の使用を以下に記載するが、ベンケイソウ科の他の多肉植物も同じ方法で有用である。
試薬
DMNおよびシリマリンは、Sigma Company(St. Louis, MO)から得た。抗α−SMAおよび抗タイプIコラーゲン抗体は、Calbiochem-Merck(Cambridge, MA)から購入した。Fast GreenはCurr, BDH Chemical(Canada)から購入し、ヘマトキシリン/エオシン染色試薬はSigma Company(St. Louis, MO)から得た。GOT、GPT、ビリルビンおよびアルブミンのキットは和光(東京、日本)から得た。有機溶媒はSigma Chemical Co. (St. Louis, MO)から購入した。Whatman No.1濾紙は、Fisher Scientific(Fair Lawn, NY)から購入した。
グラプトペタルム属は、台湾の地元のハーブ農家から購入した。グラプトペタルム属を蒸留水で洗浄し、一晩空気乾燥させ、次いで−50℃のフリーズドライヤーで凍結乾燥した。グラプトペタルム属を、次いで粉末(100メッシュ)に挽き、凍結乾燥し、4℃の密封条件下で、使用時まで貯蔵した。特記しない限り、グラプトペタルム属抽出物は、グラプトペタルム属粉末を水に溶解し、エタノールを80%の最終濃度まで徐々に添加することにより張性した。1400×gで20分遠心分離後、上清を0.22μmフィルターを通して濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。エタノール処理後のグラプトペタルム属抽出物の回収率は65%(w/w)であった。本乾燥抽出物を貯蔵溶液として、50mg/mlの濃度に水で溶解した。本貯蔵溶液を、次いで適当な作業溶液に希釈した。
300から350gの雄Sprague-DawleyラットをNational Laboratory Animal Breeding and Research Center, National Science Council, 台湾から購入した。全ての実験は、National Laboratory Animal Breeding and Research Center's guidelinesに沿って行った。
肝臓傷害および線維症モデルラットを、先の報告(10)をわずかに変えて、DMNを投与することにより準備した。簡単に言うと、DMNをリン酸緩衝化食塩水(PBS)で希釈し、ラットの腹腔内(i.p.)に各週最初の3日間、7mg/kg/日で3週間投与した。コントロール群はPBSのみの注射を受けた。
72匹のラットを無作為に下記の通りの4実験群に分けた(各群n=18):
(1)PBS−水(PBS i.p.注射および水経口投与);
(2)DMN−水(DMN i.p.注射および水経口投与);
(3)DMN−グラプトペタルム属(DMN i.p.注射および最初のDMN注射1週間後グラプトペタルム属経口投与);および
(4)DMN−シリマリン(DMN i.p.注射および最初のDMN注射1週間後シリマリン経口投与)。
肝臓切片をリン酸緩衝化ホルムアルデヒドで固定し、パラフィンに包埋し、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。コラーゲン性および非コラーゲン性タンパク質の差異染色を、飽和ピクリン酸中対比染色として0.1%Sirius redおよび0.1%fast greenで行った。この方法によりコラーゲンは赤色に染まる。線維症および構築的変化の程度を、先に記載の通り、各群由来の肝臓調製物を使用した盲検方式で、無関係な病理医による半定量的方法で採点した(Desmet et al., 1994)。肝臓組織セクションは、顕微鏡(オリンパスIX70、日本)を使用して写真撮影した。
グラプトペタルム属は、DMNにより誘発される体重および肝臓重量減少を予防する
グラプトペタルム属の肝臓傷害および線維症に対する効果を決定するために、動物モデルを、既知の肝毒性物質であるDMNを使用して確立した。材料および方法に記載の通りDMNを受けた動物に、次いでグラプトペタルム属を与え、効果を決定した。グラプトペタルム属の効果を、また既知の肝保護活性剤であるシリマリンのものと比較した。DMNを受けていない正常動物をコントロールとして使用した。
血清ビリルビン、アルブミン、血小板およびプロトロンビン時間に対するグラプトペタルム属の効果
グラプトペタルム属の肝臓機能に対する効果をさらに調査するため、肝臓機能の指標を測定した。表2に示す通り、グラプトペタルム属の共投与は、DMN処置後の血清GOTおよびGPTレベルの増加を予防する。さらに、血清ビリルビンレベルおよびプロトロンビン時間は、正常コントロールと比較してDMN処置ラットで上昇した。しかしながら、グラプトペタルム属の毎日の経口投与は、DMN処置ラットのビリルビン増加およびアルブミン減少を有意に予防した。加えて、DMNでの処置は、血清血小板の著しい減少およびプロトロンビン時間の延長をもたらした。対照的に、DMN−グラプトペタルム属処置群でプロトロンビン時間の改善は有意であり、血小板数は一貫して高かった。
GPT、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
PT、プロトロンビン時間
PLT、血小板
n、群中の生存ラット数
従って、グラプトペタルム属は肝臓機能を有意に増強した。
DMN投与後の炎症および壊死反応に対するグラプトペタルム属の効果
DMN誘発肝臓傷害は炎症反応が関与すると見なされているため、我々は、次に、グラプトペタルム属が、DMN中毒後の肝臓における壊死または炎症反応を予防するか否かの問題に取り組んだ。結果は、DMN処置3週間後の肝臓において、中心周囲および中心帯領域(mid-zonal area)の大量の壊死と、炎症細胞の浸潤が観察された。グラプトペタルム属の共投与は、しかしながら、DMN誘発壊死および炎症を予防した。故に、グラプトペタルム属は、肝臓における壊死および炎症反応を予防できる。
DMN処置ラットにおけるグラプトペタルム属による肝線維形成の予防
DMNの腹腔内投与は、肝臓表面への均一な微細な顆粒をもたらす。顕微鏡分析は、6週間DMNを受けた動物の肝臓における硬変様構造パターン:グリソン鞘中の線維性結合組織成分、偽小葉形成、線維性中隔の形成、および中央領域に結合している肥厚したレチクリン線維を。DMNおよびシリマリンの両方で処置した動物はまだ、線維性結合組織の小葉中心および門脈周囲への激しい沈着を示した。対照的に、グラプトペタルム属を5週間受けたDMN処置ラット(DMN−グラプトペタルム属群)の肝臓は、軽度の線維性架橋形成、小葉中心および門脈周囲の両方での減少した線維症、および肝臓腺房の減少した変形しか示さなかった。故に、グラプトペタルム属は、肝硬変への重要な進行である、肝臓の線維形成を減少するために使用できる。
グラプトペタルム属は肝臓コラーゲンおよびヒドロキシプロリン含量を減少した
線維性の肝臓において、細胞外マトリックスが蓄積する。細胞外マトリックスの増加したレベルは、最終的に肝硬変に至る線維症のさらなる進行に重要である。コラーゲンが細胞外マトリックスの主成分であるため、我々は、DMN単独またはDMNとグラプトペタルム属の組合せで処置した動物におけるコラーゲン含量を決定した。
上記の2個の実験と一致して、グラプトペタルム属は肝臓線維症を著しく予防した。
グラプトペタルム属はDMN処置ラットにおけるα−SMA発現を抑制した
次に、活性化HSCのマーカーであるα−SMAの発現を測定した。線維性の肝臓において、細胞外マトリックスが蓄積される。細胞外マトリックスの増加したレベルは、最終的に肝硬変に至る線維症のさらなる進行に重要である。特異的肝臓細胞である肝星細胞(HSC)は細胞外マトリックス増加を担う。活性化HSCが、休止HSCとは逆に、大量の平滑筋α−アクチン(α−SMA)mRNAおよびタンパク質を産生するため、α−SMAは活性化HSCおよび肝線維症のマーカーである。
培養ラット肝星細胞に対するグラプトペタルム属抽出物の抗増殖作用
種々のグラプトペタルム属抽出物を、肝臓星細胞に対するグラプトペタルム属の活性を決定するために調整した。抽出物は下記の通り調製した:
粗水性抽出物
グラプトペタルム属の全植物を凍結乾燥し、粉末にした。この粉末にした物質の5gを、250mLの水で25℃で2時間、100rpmのロータリーシェーカーで抽出した。本抽出は凍結乾燥後ピンク色であった。
上記の粗水性抽出物を活性化炭(0.036g/mL抽出物)と30分撹拌した。本混合物を次いでWhatman No. 1濾紙で濾過し、蒸留水で2回洗浄し、および0.6L 50%EtOHで抽出した。濾過および真空蒸発後、300mgの乾燥エタノール抽出物を暗褐色ペーストとして得た。主成分はグリコシド、オリゴマーのガロタンニン、およびフラボノイドであった。テルペノイドおよびサポニンも検出された。本暗褐色ペーストは水に可溶性であり、メタノールに一部可溶性であった。メタノールからの沈殿を分析し、それはポリサッカライドおよび糖タンパク質を含んだ。
上記の活性化炭を、50%エタノールで抽出後、次いで0.6L 95%エタノールで抽出した。濾過および真空蒸発後、200mgの乾燥エタノール抽出物を得た。この暗褐色ペーストの主成分はフラボノイドおよびテルペノイドであった。
前段落に記載の活性化炭を、95%エタノールで抽出後、0.6L アセトニトリル、続いて0.6L 70%アセトンで抽出した。本抽出物を合わせ、濾過し、真空蒸発させて、50mgの乾燥アセトン抽出物を得た。主成分はオリゴマーのガロタンニン、フラボノイド、サポニンおよびトリテルペノイドであった。この暗褐色ペーストは水、エタノールおよびメタノールに可溶性であった。
活性化炭を、前段落に記載の通りアセトンで抽出後、0.6L クロロホルムで抽出した。濾過および真空蒸発後、乾燥アセトン抽出物を暗褐色ペーストとして得た。主成分はフラボノイド、サポニンおよびトリテルペノイドであった。本暗褐色ペーストは水に不溶性であり、アセトンに一部可溶性であった。アセトン沈殿は白色であった。
グラプトペタルム属の全植物を凍結乾燥し、粉末にした。この粉末にした物質の5gを250mLのメタノールで25℃で2時間、100rpmのロータリーシェーカーで抽出した。本抽出物を濾過し、真空蒸発させた。得られた生成物は一部水溶性であった。水溶性部分は200mgの赤みがかったフラボノイドを含み、水不溶性部分は400mgのフラボノイドおよびトリテルペンを含んだ。
HbsAg発現の阻害
グラプトペタルム属のB型肝炎ウイルスに対する効果を、B型肝炎ウイルス表面抗原(HbsAg)を構成的に発現するヒト肝癌Hep3BおよびHepA2細胞を使用して試験した。Hep3BおよびHepA2細胞をグラプトペタルム属抽出物とインキュベーション後、HbsAgの発現レベルをELISAアッセイで試験した。図4に記載の通り、250μg/ml グラプトペタルム属での処置は、Hep3BおよびHepA2細胞からのHbsAgの発現を、それぞれ75%および40%ほど、著しく減少させた。故に、グラプトペタルム属はB型肝炎ウイルス複製阻害に使用できる。
臨床患者に対するグラプトペタルム属の効果
14名の患者を脂肪肝と診断した(男10名、女4名;平均年齢49歳)。この診断は、全患者で脂肪肝が示された超音波検査により確認した。患者は、60−200mg/体重kg/日のグラプトペタルム属(乾燥粉末)の経口用量を6ヶ月受け、超音波検査で再検査した。結果は、ほとんど全ての患者が完全に脂肪肝から回復していることを示した。故に、グラプトペタルム属は脂肪肝の患者に非常に有効である。
肺線維症に対するグラプトペタルム属の効果
肺線維芽細胞の単離:肺組織の細かく切った切片を、0.5mM EDTA含有ハンクス平衡塩溶液中、1時間コラゲナーゼ(0.5mg/ml)およびDNase(0.05mg/ml)で消化させた。細胞を消化組織から、ポリアミドナイロンメッシュを通した濾過により分離し、遠心分離により回収し、そして培地で1回洗浄した。10%FCS含有DMEM中に再懸濁後、細胞を培養プレートに播種した。3回継代後、培養は約100%肺線維芽細胞を含んだ。一次培養肺線維芽細胞を種々のグラプトペタルム属抽出物で5日間処理した。インキュベーション後、細胞数をトリパンブルー色素排出法を使用して直接計数した。
肺に対するグラプトペタルム属の効果
ブレオマイシン誘発肺線維症の動物モデルを使用して、肺に対するグラプトペタルム属の効果を試験した。雄C57BL/6マウス(6−8週齢)をケタミンで麻酔し、0.15U/kgのブレオマイシン(Blenoxane;Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, USA)または滅菌塩水を気管内注射した。マウスを、分析のためにブレオマイシン暴露1日、3日、7日、14日、21日後に殺した。別の実験で、ブレオマイシン処置マウスに、毎日1g/体重kgのグラプトペタルム属粉末または水を殺すまで与えた。これらの実験のための動物使用は、Institutional Animal Care and Use Committees of the Taichung Veterans General Hospital, Taiwanにより認可された。
本発明は、グラプトペタルム属および/または近親植物を含む組成物、およびその使用に関する。グラプトペタルム属は、肝臓の炎症および線維症、体重減少、脾臓腫脹、および最終的な死亡の原因となる毒物から動物を保護できる。特に、グラプトペタルム属は肝線維症において中枢的役割を有する活性肝星細胞の増殖を阻害する。グラプトペタルム属の抗線維症活性は肝臓に限定されない。グラプトペタルム属は、また肺線維芽細胞の増殖を阻害し、肺における炎症および線維症の原因となる毒物から動物を保護する。故に、グラプトペタルム属は、特に組織線維症の予防および治療薬である。グラプトペタルム属と近親の植物も同じ方法で使用できる。
培養ラット肝星細胞に対するグラプトペタルム属抽出物の抗増殖作用
種々のグラプトペタルム属抽出物を、肝臓星細胞に対するグラプトペタルム属の活性を決定するために調製した。抽出物は下記の通り調製した:
粗水性抽出物
グラプトペタルム属の全植物を凍結乾燥し、粉末にした。この粉末にした物質の5gを、250mLの水で25℃で2時間、100rpmのロータリーシェーカーで抽出した。本抽出は凍結乾燥後ピンク色であった。
Claims (44)
- グラプトペタルム属またはエケベリア属を含む、医薬組成物。
- 該グラプトペタルム属がグラプトペタルム・パラグアイエンセである、請求項1記載の医薬組成物。
- 該グラプトペタルム属またはエケベリア属が抽出物である、請求項1または2記載の医薬組成物。
- 該抽出物が、1種以上の水性溶媒、無極性溶媒、アルコール溶媒、またはそれらの混合物の抽出物である、請求項3記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 経口または局所投与に適している、請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 対象における肝臓の疾患または病状の予防または処置法であって、有効量の請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物を該対象に投与することを含み、該肝臓の疾患または病状が、肝炎、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、およびB型肝炎から選択される、方法。
- 該肝臓の疾患または病状が肝炎である、請求項7記載の方法。
- 該肝臓の疾患または病状が肝線維症である、請求項7記載の方法。
- 平滑筋α−アクチン分泌が減少している、請求項9記載の方法。
- 平滑筋α−アクチン分泌が肝星細胞において減少している、請求項10記載の方法。
- 該肝臓の疾患または病状が肝硬変である、請求項7記載の方法。
- 該肝臓の疾患または病状がB型肝炎である、請求項7記載の方法。
- 該肝臓の疾患または病状が脂肪肝である、請求項7記載の方法。
- 肝星細胞増殖の阻害法であって、該肝星細胞を、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
- 該肝星細胞が哺乳動物中に存在している、請求項15記載の方法。
- 該哺乳動物がヒトである、請求項16記載の方法。
- 肝星細胞を選択的に殺す方法であって、該肝星細胞を、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
- 該肝星細胞が哺乳動物中に存在している、請求項18記載の方法。
- 該哺乳動物がヒトである、請求項19記載の方法。
- 哺乳動物におけるB型肝炎ウイルス表面抗原発現を阻害する方法であって、該哺乳動物に、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- B型肝炎ウイルス複製が該哺乳動物中で阻害される、請求項21記載の方法。
- 該哺乳動物がヒトである、請求項22記載の方法。
- 哺乳動物における線維症または炎症を抑制または処置する方法であって、該哺乳動物に請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 該線維症または炎症が肺、腎臓および膀胱から成る群から選択される臓器で起こる、請求項24記載の方法。
- 該組成物を経口で投与する、請求項24または25に記載の方法。
- 該組成物を注射により投与する、請求項24または25に記載の方法。
- 炎症または線維症の付加的な治療剤または予防剤を投与することをさらに含む、請求項24から27のいずれかに記載の方法。
- 治療的使用のための医薬の製造における、グラプトペタルム属またはエケベリア属の使用。
- 該グラプトペタルム属がグラプトペタルム・パラグアイエンセである、請求項29記載の使用。
- 該グラプトペタルム属またはエケベリア属が抽出物である、請求項30記載の使用。
- 肝疾患の処置用医薬としてのグラプトペタルム属またはエケベリア属の使用。
- 該グラプトペタルム属がグラプトペタルム・パラグアイエンセである、請求項32記載の使用。
- 該グラプトペタルム属またはエケベリア属が抽出物である、請求項32記載の使用。
- 該肝疾患が、肝炎、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、またはB型肝炎から選択される、請求項32記載の使用。
- 該医薬が平滑筋α−アクチン分泌を減少させる、請求項32記載の使用。
- 該医薬が肝星細胞における平滑筋α−アクチン分泌を減少させる、請求項36記載の使用。
- 該医薬が肝星細胞増殖を阻害する、請求項32記載の使用。
- 該医薬が哺乳動物におけるB型肝炎ウイルス表面抗原発現を阻害する、請求項32記載の方法。
- 哺乳動物においてB型肝炎ウイルス複製が阻害される、請求項21記載の使用。
- 医薬が哺乳動物における線維症または炎症を予防または処置する、請求項32記載の使用。
- 該線維症または炎症が、肺、腎臓および膀胱から成る群から選択される臓器で起こる、請求項41記載の使用。
- 該医薬が経口投与用に製剤されている、請求項40または41記載の使用。
- 該医薬が注射による投与用に製剤されている、請求項40または41記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/931,791 US7364758B2 (en) | 2004-08-31 | 2004-08-31 | Pharmaceutical use of Graptopetalum and related plants |
US10/931,791 | 2004-08-31 | ||
PCT/CA2005/001301 WO2006024143A1 (en) | 2004-08-31 | 2005-08-29 | Pharmaceutical use of graptopetalum and related plants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008511551A true JP2008511551A (ja) | 2008-04-17 |
JP5058799B2 JP5058799B2 (ja) | 2012-10-24 |
Family
ID=35943513
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007528535A Active JP5058799B2 (ja) | 2004-08-31 | 2005-08-29 | グラプトペタルム属および近親植物の医薬的使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7364758B2 (ja) |
EP (1) | EP1885381B1 (ja) |
JP (1) | JP5058799B2 (ja) |
KR (1) | KR100955277B1 (ja) |
CN (1) | CN101048169B (ja) |
AU (1) | AU2005279655B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0514768A (ja) |
CA (1) | CA2578877C (ja) |
HK (1) | HK1109581A1 (ja) |
MX (1) | MX2007002491A (ja) |
TW (1) | TWI388332B (ja) |
WO (1) | WO2006024143A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022023853A (ja) * | 2017-03-29 | 2022-02-08 | 中国医学科学院基礎医学研究所 | 低分子rna、並びに線維増殖性疾患及び/又は症候群の予防及び/又は治療におけるその応用 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7588776B2 (en) * | 2004-08-31 | 2009-09-15 | Shih-Lan Hsu | Pharmaceutical use of water-soluble fraction of Graptopetalum |
CN105482129B (zh) * | 2010-09-30 | 2018-07-27 | 黄奇英 | 抗癌萃取物及化合物 |
CN103393741B (zh) * | 2013-07-29 | 2016-03-30 | 嘉文丽(福建)化妆品有限公司 | 超声波辅助超临界二氧化碳连续萃取风车草叶有效成分的方法 |
TWI681774B (zh) * | 2013-11-08 | 2020-01-11 | 黃奇英 | 一種縞瓣屬二甲亞碸萃取物或級分之新穎用途 |
US9474777B2 (en) | 2013-12-30 | 2016-10-25 | Development Center For Biotechnology | Plant extract and the process for treating hepatic fibrosis and liver cancer |
EP2889037B1 (en) * | 2013-12-31 | 2019-03-27 | Development Center for Biotechnology | Plant extract and the process for treating hepatic fibrosis and liver cancer |
CN108849993A (zh) * | 2018-08-07 | 2018-11-23 | 沂南县迎辉农业开发有限公司 | 一种防治桑树白粉病的生物药剂及制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10203993A (ja) * | 1997-01-23 | 1998-08-04 | Kin Din | 純天然血糖値降下剤 |
US5911993A (en) * | 1997-01-23 | 1999-06-15 | Jian; Ding | Homeopathic antidiabetic treatment |
CN1355254A (zh) * | 2000-12-01 | 2002-06-26 | 丁庆 | 石莲花多糖 |
JP2002233342A (ja) * | 2000-11-20 | 2002-08-20 | Kei Cho | 石蓮花茶 |
JP2004210653A (ja) * | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Kose Corp | 皮膚外用剤 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
JPS63192718A (ja) * | 1987-02-06 | 1988-08-10 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | 肝障害抑制剤 |
JPH04208223A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 肝臓疾患治療剤 |
JP2001511187A (ja) * | 1997-02-28 | 2001-08-07 | エンゾー セラピュウティクス, インコーポレイテッド | 選択的免疫ダウンレギュレーション(sidr)を行う新規プロセス |
WO2002005830A2 (en) | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Shantaram Govind Kane | Extracts from crassulacean acid metabolism (cam) mechanism plants and uses thereof |
JP2004026768A (ja) * | 2002-06-27 | 2004-01-29 | Kanagawa Acad Of Sci & Technol | 肝疾患治療又は予防薬 |
-
2004
- 2004-08-31 US US10/931,791 patent/US7364758B2/en active Active
-
2005
- 2005-08-29 EP EP05777924.1A patent/EP1885381B1/en not_active Not-in-force
- 2005-08-29 CN CN2005800292776A patent/CN101048169B/zh active Active
- 2005-08-29 WO PCT/CA2005/001301 patent/WO2006024143A1/en active Application Filing
- 2005-08-29 JP JP2007528535A patent/JP5058799B2/ja active Active
- 2005-08-29 BR BRPI0514768-9A patent/BRPI0514768A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-08-29 MX MX2007002491A patent/MX2007002491A/es active IP Right Grant
- 2005-08-29 AU AU2005279655A patent/AU2005279655B2/en not_active Ceased
- 2005-08-29 KR KR1020077007535A patent/KR100955277B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-08-29 CA CA2578877A patent/CA2578877C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-30 TW TW094129642A patent/TWI388332B/zh active
-
2008
- 2008-04-02 HK HK08103713.2A patent/HK1109581A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10203993A (ja) * | 1997-01-23 | 1998-08-04 | Kin Din | 純天然血糖値降下剤 |
US5911993A (en) * | 1997-01-23 | 1999-06-15 | Jian; Ding | Homeopathic antidiabetic treatment |
JP2002233342A (ja) * | 2000-11-20 | 2002-08-20 | Kei Cho | 石蓮花茶 |
CN1355254A (zh) * | 2000-12-01 | 2002-06-26 | 丁庆 | 石莲花多糖 |
JP2004210653A (ja) * | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Kose Corp | 皮膚外用剤 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022023853A (ja) * | 2017-03-29 | 2022-02-08 | 中国医学科学院基礎医学研究所 | 低分子rna、並びに線維増殖性疾患及び/又は症候群の予防及び/又は治療におけるその応用 |
JP7401498B2 (ja) | 2017-03-29 | 2023-12-19 | 中国医学科学院基礎医学研究所 | 低分子rna、並びに線維増殖性疾患及び/又は症候群の予防及び/又は治療におけるその応用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI388332B (zh) | 2013-03-11 |
KR20070083625A (ko) | 2007-08-24 |
WO2006024143A1 (en) | 2006-03-09 |
JP5058799B2 (ja) | 2012-10-24 |
CA2578877A1 (en) | 2006-03-09 |
EP1885381A4 (en) | 2010-07-14 |
US20060045925A1 (en) | 2006-03-02 |
CN101048169A (zh) | 2007-10-03 |
CN101048169B (zh) | 2011-10-26 |
TW200616655A (en) | 2006-06-01 |
US7364758B2 (en) | 2008-04-29 |
EP1885381B1 (en) | 2013-08-14 |
AU2005279655A1 (en) | 2006-03-09 |
BRPI0514768A (pt) | 2008-06-24 |
HK1109581A1 (en) | 2008-06-13 |
MX2007002491A (es) | 2008-01-11 |
AU2005279655B2 (en) | 2009-10-29 |
EP1885381A1 (en) | 2008-02-13 |
KR100955277B1 (ko) | 2010-04-30 |
CA2578877C (en) | 2013-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5058799B2 (ja) | グラプトペタルム属および近親植物の医薬的使用 | |
Bodakhe et al. | Hepatoprotective properties of Bauhinia variegata bark extract | |
WO2016150376A1 (zh) | 一种含有水飞蓟宾、ve的药物组合物 | |
US20200108148A1 (en) | Formulaton of curcumin with enhanced bioavailability of curcumin and method of preparation and treatment thereof | |
JP6377713B2 (ja) | 薬剤 | |
EP1846106A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating nephropathy and healthy food comprising herb extracts | |
Khalil | Biochemical and histopathological studies on the influence of aqueous extract of fenugreek seed (Trigonella foenum graecum) on alloxan diabetic male rats. | |
US9566308B2 (en) | Preparation, process and a regenerative method and technique for prevention, treatment and glycemic control of diabetes mellitus | |
US7588776B2 (en) | Pharmaceutical use of water-soluble fraction of Graptopetalum | |
KR102158752B1 (ko) | 장수풍뎅이 추출물을 포함하는 약학적 조성물 및 건강기능식품 | |
WO2016131320A1 (zh) | Nadph在制备治疗心脏疾病药物中的应用 | |
CN111228259A (zh) | 5-羟基-1-甲基海因的医药用途 | |
KR102270851B1 (ko) | 장 누수 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102210855B1 (ko) | 장 누수 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102210856B1 (ko) | 장 누수 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN110833550B (zh) | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性胰腺炎致肝损伤的用途 | |
Baek et al. | Protective and therapeutic effects of an extract mixture of alder tree, labiate herb, milk thistle green bean-rice bran fermentation, and turnip against ethanol-induced toxicity in the rat | |
OYEWO et al. | Safety concerns of the repeated administration of yoyo bitters in male wistar rats | |
US20210346449A1 (en) | Extracts of moricandia for the use thereof in the prevention and treatment of metabolic diseases | |
KR100545382B1 (ko) | 항스트레스 효과가 있는 갈화 추출물 | |
KR20210060234A (ko) | 장 누수 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR20150018831A (ko) | 동맥경화성 혈관 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110215 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110511 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110518 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110615 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110622 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110713 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120321 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120620 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120710 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120801 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150810 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5058799 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |