JP2008510723A5

JP2008510723A5 -

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Publication number: JP2008510723A5
Application number: JP2007528076A
Authority: JP
Filing date: 2005-08-19
Publication date: 2008-10-16

Claims

血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤を含む、血管新生が関与する疾患又は症状を治療又は予防するための医薬組成物。
血管新生が関与する疾患又は症状が、癌、冠動脈性心臓病、腫瘍転移、炎症性血管障害又は糖尿病である、請求項１に記載の医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路阻害剤が、ラクトシルセラミド・シンターゼ（ＬａｃＣｅｒシンターゼ）、ＶＥＧＦ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板内皮細胞接着分子１（ＰＥＣＡＭ−１）、ラクトシルセラミド（ＬａｃＣｅｒ）又はＰＬＡ２の１つ又はそれ以上の相互作用又は関与を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路阻害剤が、式Ｉ：

式中、
Ｒ及びＲ^１は、水素及び置換基を有する又は有していない直鎖状又は分岐鎖状のＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立に選択され、そして更にＲ及びＲ^１は、一緒になって５、６又は７員環を形成していてもよく；
Ｒ^２は、１個から３個の二重結合を有する又は有していない、分岐鎖状又は直鎖状のＣ_６−Ｃ_３０アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ^３は、１個から３個の二重結合を有する又は有していない、直鎖状又は分岐鎖状のＣ_６−Ｃ_２０アルキル及びアリール又は置換アリールから成る群から選択され、ここで、該置換アリールの置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４メルカプト、アミノ又は置換アミノであり、ここで、該置換アミノの置換基はＣ_１−Ｃ_４アルキルである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒ及びＲ^１が一緒になって５、６又は７員環を形成する、請求項４に記載の医薬組成物。
Ｒ及びＲ^１が一緒になってピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ又はアザシクロヘプチル環を形成する、請求項５に記載の医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路阻害剤が、
１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール；
１−フェニル−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール；
１−フェニル−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ピペリジノ−１−プロパノール；
１−フェニル−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール；
１−モルホリノ−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４，５−エン；
１−ピロリジノ−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４，５−エン；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール（Ｄ−ＰＤＭＰ）；又は
トランス−（２Ｒ，３Ｒ）−１−ピロリジノ−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４，５−エン・塩化ケレリトリン；
の１つ又はそれ以上である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路阻害剤が、ＳＵ−１４９８、Ｇｏ６９７６、Ｇｏ６８５０、臭化ブロモフェナシル（ＢＭＢ）、フルオロホスホン酸メチルアラキドニル（ＭＡＦＰ）、カルボジチオ酸ピロリジン、塩化ジフェニレン・ヨードニウム及びＮ−アセチル−Ｌ−システイン；ＰＥＣＡＮ−１、ＰＬＡ２、ＬａｃＣｅｒ又はＬａｃＣｅｒシンターゼの抗体又はそのフラグメント；ＰＥＣＡＮ−１、ＰＬＡ２、ＬａｃＣｅｒ又はＬａｃＣｅｒシンターゼペプチド；ＰＥＣＡＮ−１、ＰＬＡ２、ＬａｃＣｅｒ又はＬａｃＣｅｒシンターゼＲＮＡｉの１つ又はそれ以上である、請求項１〜７に記載の医薬組成物。
ＲＮＡｉが、５’−ＣＧＧＡＧＵＧＡＧＵＧＧＣＵＵＡＡＣＡｄＴｄＴ−３’（センス）、５’−ＵＧＵＵＡＡＧＣＣＡＣＵＣＡＣＵＣＣＧｄＴｄＴ−３’（アンチセンス）又はそのフラグメント若しくは変異体の１つ又はそれ以上である、請求項８に記載の医薬組成物。
ＰＥＣＡＭ−１、ＰＬＡ２、ＬａｃＣｅｒ又はＬａｃＣｅｒシンターゼ抗体が、ＩＧＡＱＶＹＥＱＶＬＲＳＡＹＡＫＲＮＳＳＶＮＤ（ＧａｌＴ−Ｖ）；ＩＧＭＨＭＩ---- ＲＬＹＴＮＫＮＳＴＬＮＧＴ（ＧａｌＴ−ＶＩ）；ＶＬＥＮＳＴＫＮＳＮＤＰＡＶＦＫＤＮＰＴＥＤＶＥＹＱＣＶＡＤＮ（ＰＥＣＡＭ−１）；ＰＥＲＬＰ；ＰＴＩＫＬＧＧＨＷＫＰ；ＰＲＷＫＶＡＩＬＩＰ；ＰＦＲＮＲＨＥＨＬＰ；ＰＶＬＦＲＨＬＬＰ；ＰＥＧＤＴＧＫＹＫＳＩＰ；ＰＥＮＦＴＹＳＰ；ＰＹＬＰ；ＰＣＰＥＫＬＰ；ＰＧＧＨＷＲＰ；ＰＲＷＫＶＡＶＬＩＰ；ＰＦＲＮＲＨＥＨＬＰ；ＰＩＦＦＬＨＬＩＰ；ＰＥＧＤＬＧＫＹＫＳＩＰ；ＰＥＬＡＰ；ＣＣ（Ｐ）−ｘ−Ｈ（ＬＧＹ）−ｘ−Ｃに特異的であり、且つ、ヒスチジンＨが、酵素（ＰＬＡ２）又はそのフラグメント若しくは変異体の活性部位である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
ＰＥＣＡＭ−１、ＰＬＡ２、ＬａｃＣｅｒ又はＬａｃＣｅｒシンターゼペプチドが、ＩＧＡＱＶＹＥＱＶＬＲＳＡＹＡＫＲＮＳＳＶＮＤ（ＧａｌＴ−Ｖ）；ＩＧＭＨＭＩ---- ＲＬＹＴＮＫＮＳＴＬＮＧＴ（ＧａｌＴ−ＶＩ）；ＶＬＥＮＳＴＫＮＳＮＤＰＡＶＦＫＤＮＰＴＥＤＶＥＹＱＣＶＡＤＮ（ＰＥＣＡＭ−１）；ＰＥＲＬＰ；ＰＴＩＫＬＧＧＨＷＫＰ；ＰＲＷＫＶＡＩＬＩＰ；ＰＦＲＮＲＨＥＨＬＰ；ＰＶＬＦＲＨＬＬＰ；ＰＥＧＤＴＧＫＹＫＳＩＰ；ＰＥＮＦＴＹＳＰ；ＰＹＬＰ；ＰＣＰＥＫＬＰ；ＰＧＧＨＷＲＰ；ＰＲＷＫＶＡＶＬＩＰ；ＰＦＲＮＲＨＥＨＬＰ；ＰＩＦＦＬＨＬＩＰ；ＰＥＧＤＬＧＫＹＫＳＩＰ；ＰＥＬＡＰ；ＣＣ（Ｐ）−ｘ−Ｈ（ＬＧＹ）−ｘ−Ｃの１つ又はそれ以上であり、且つ、ヒスチジンＨが、酵素（ＰＬＡ２）又はそのフラグメント若しくは変異体の活性部位である、請求項８〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路阻害剤が、経口で、筋肉内に、腫瘍内に、ステントで又は腹腔内に投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
治療有効量のＶＥＧＦ経路阻害剤が、ＶＥＧＦ誘導のインビトロ血管新生／チューブ形成を減少させる、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
１つ又はそれ以上のＶＥＧＦ経路阻害剤が、医療器具上に被覆されている又は医療器具内に含有されている、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
医療器具が生分解性の生体高分子を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
医療器具がステントである、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
動物モデルの血管新生を低下させるＶＥＧＦ経路阻害剤の治療能を測定する方法であって：
侵襲的な外科的処置を対象に行い；
ＶＥＧＦ経路阻害剤を対象に投与し；そして
対象の血管成長を調べる；
ことを含む方法。
侵襲的な外科的処置が腫瘍切除である、請求項１７に記載の方法。
動物モデルが腫瘍の異種移植片である、請求項１７又は１８に記載の方法。
血管新生治療のためのＶＥＧＦ経路阻害剤候補の治療能を測定する方法であって：
細胞集団を準備し；
細胞を候補の組成物に接触させ；そして
候補組成物の、ＰＥＣＡＭ−１発現、ＧａｌＴ−Ｖ発現、チューブ形成又はＬａｃＣｅｒレベルの１つ又はそれ以上に対する効果を測定する；
ことを含む方法。
細胞を候補の化合物に接触させる前に、細胞をＶＥＧＦに接触させることを更に含む、請求項２０に記載の方法。
細胞を候補の化合物に接触させた後に、細胞をＶＥＧＦに接触させることを更に含む、請求項２０又は２１に記載の方法。
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路活性化剤を含む、組織変性を治療又は予防するための医薬組成物。
組織変性が、胎児の子宮内発育、全身性硬化、創傷治癒、虚血、再潅流傷害、糖尿病、冠動脈疾患、腫瘍成長に関係する、請求項２３に記載の医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路活性化剤が、ラクトシルセラミド・シンターゼ（ＬａｃＣｅｒシンターゼ）、ＶＥＧＦ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板内皮細胞接着分子１（ＰＥＣＡＭ−１）、ラクトシルセラミド（ＬａｃＣｅｒ）又はＰＬＡ２の１つ又はそれ以上の相互作用又は関与を含む、請求項２３又は２４に記載の医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路活性化剤が、式Ｉ：

式中、
Ｒ及びＲ^１は、水素及び置換基を有する又は有していない直鎖状又は分岐鎖状のＣ_１−Ｃ_６アルキルから成る群から独立に選択され、そして更にＲ及びＲ^１は、一緒になって５、６又は７員環を形成していてもよく；
Ｒ^２は、１個から３個の二重結合を有する又は有していない、分岐鎖状又は直鎖状のＣ_６−Ｃ_３０アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ^３は、１個から３個の二重結合を有する又は有していない、直鎖状又は分岐鎖状のＣ_６−Ｃ_２０アルキル及びアリール又は置換アリールから成る群から選択され、ここで、該置換アリールの置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４メルカプト、アミノ又は置換アミノであり、ここで、該置換アミノの置換基はＣ_１−Ｃ_４アルキルである；
の化合物のＬ−異性体、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項２３〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
Ｒ及びＲ^１が一緒になって５、６又は７員環を形成する、請求項２６に記載の医薬組成物。
Ｒ及びＲ^１が一緒になってピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ又はアザシクロヘプチル環を形成する、請求項２７に記載の医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路活性化剤が、
１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール；
１−フェニル−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール；
１−フェニル−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ピペリジノ−１−プロパノール；
１−フェニル−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール；
１−モルホリノ−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４，５−エン；
１−ピロリジノ−２−ヘキサデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４，５−エン；
のＬ−異性体の１つ又はそれ以上である、請求項２３〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路活性化剤が、経口で、筋肉内に、腫瘍内に、ステントで又は腹腔内に投与される、請求項２３〜２９のいずれかに記載の医薬組成物。
組織変性治療のためのＶＥＧＦ経路活性化剤候補の治療能を測定する方法であって：
細胞集団を準備し；
細胞を候補組成物に接触させ；そして
候補組成物の、ＰＥＣＡＭ−１発現、ＧａｌＴ−Ｖ発現、チューブ形成又はＬａｃＣｅｒレベルの１つ又はそれ以上に対する効果を測定する；
ことを含み、且つ、ＰＥＣＡＭ−１発現、ＧａｌＴ−Ｖ発現、チューブ形成又はＬａｃＣｅｒレベルの１つ又はそれ以上の増加が、候補組成物が有効であり得ることを示す方法。
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤及びＶＥＧＦ経路活性化剤を含む、血管新生を治療又は予防するための医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路阻害剤が特定の組織で血管新生を減少させ、そしてＶＥＧＦ経路活性化剤が他の組織で成長を促進させる、請求項３２に記載の医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路阻害剤及びＶＥＧＦ経路活性化剤が生分解性の生体高分子上に被覆されている又は生体高分子内に含有されている、請求項３２又は３３に記載の医薬組成物。
ＶＥＧＦ経路阻害剤及びＶＥＧＦ経路活性化剤がナノ粒子上に被覆されている、請求項３２〜３４に記載の医薬組成物。