JP2008510622A - 先細状または尖ったカニューレを作製する方法 - Google Patents

Abstract

管状デバイスを作製する方法が提供される。その方法は、軸方向通路を有する管状ストック（２４）を用意するステップと、管状ストックのワークピース部分を管状ストック（２４）の残りの部分から分離させる軟化部分（１０４）を形成するように、管状ストック（２４）を第１の加熱位置で加熱するステップと、軟化部分（１０４）を細長くしワークピース部分を残りの部分から分離して管状デバイスを形成するために、ワークピース部分を残りの部分から離すように伸線するステップと、を含む。伸線するステップは、管状デバイスが実質的に均一な内径を有する軸方向通路を有するような速度で実施され、細長い軟化部分（１０４）から形成された管状デバイスの端部が先細になる。

Description

本発明は、外径が減少または先細になった先端を有する、針または他の小管に関する。また本発明は、そのような針または小管の作製方法に関する。より詳細には、本発明は、先細で斜角のカニューレおよびその作製方法に関する。

従来の針は、ヒトや動物に、皮膚を通して薬物または他の物質を送達するために長い間使用されてきた。皮膚は数層から構成され、一連の上部複合層は表皮内に存在する。表皮の最外層は角質層であり、分子および様々な物質が体内に入ること、および、アナライトが体外へ出ることを防ぐための、よく知られたバリア特性を有する。角質層は、角質化した細胞残遺物の密な複合構造であり、約１０〜３０μｍの厚さを有する。角質層は、耐水性の膜を形成し、様々な物質による侵入、および様々な化合物の外部移動から人体を保護する。角質層の天然の不浸透性によって、ほとんどの薬剤および他の物質は、皮膚を通して投与することができない。角質層の下では、さらに一連の別の層が角質層を支持し、表皮の残りの部分を構成する。これらの層は全て、角質層と合わせて約５０〜１００μｍの深さに延びる。表皮の下にある真皮は、ヒトの皮膚表面の約５０〜１２０μｍ下の深さで始まり、約１〜２ｍｍの厚さである。真皮は、細い毛細管および神経床の開始部を含む。皮膚の外層である表皮および真皮の下には、超真皮、脂肪層および筋ならびに結合組織がある。

現在、体内に入る大多数の薬剤は、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）注射経路によって、直接、これらの組織内へ皮膚を通して表皮および真皮下の領域へと注射される。これらの一般的な注射経路では、針が皮膚の様々な層を通って皮膚下にある領域へと穿刺され、薬剤が注射によって導入される。このような注射に使用される針は、一般に大きいゲージの針である。長年にわたる針設計の様々な進歩によって、より鋭利な先端、場合によってはこれらの注射経路によって生じる痛みや周辺組織への損傷を緩和するために、より小径の針を使用することが可能になった。しかし、ＩＭおよびＳＣ送達経路に伴うかなりの不快感および痛みは依然としてある。

侵襲的で痛みを伴うＩＭおよびＳＣ送達経路を避けるように、皮膚の外層を通して薬剤を導入する多くの方法およびデバイスが提案されてきた。この送達経路を使用するための方法および装置は、一般に、剥離によって皮膚の浸透性を高め、または皮膚を通して薬物を送り出すために使用される力またはエネルギーを増加させる。そのようなデバイスの一例はマイクロアブレーダであり、これは皮膚に微細な切除を加えて浸透性を高め、それにより注射を必要とせずに薬剤を体内へと浸透させることを可能にする。これらのデバイスは一般に、角質層を剥離するために複数の顕微鏡ブレードまたは針を使用する。しかし、微小なブレードまたは突起部を作製する技術は、まだ開発の初期である。微小ブレードの商業的に有効な形成方法を開発するいくつかの試みが継続中であるが、特にマイクロカニューレ、とりわけ鋼鉄のマイクロカニューレの分野では、大幅な進歩がまだ必要とされている。

比較的痛みのない目立たない方法で、皮膚の上層を通して体内にいくつかの種類の薬剤を導入する別の経路には、表皮層と真皮層の間への注射、いわゆる真皮内（ＩＤ）注射がある。薬物送達システム、および、より小さいゲージであるマイクロカニューレの最近の進歩によって、ＩＤ注射経路は、いくつかの薬剤の送達についてＩＭおよびＳＣ注射経路の代替案として実用的かつ有望となった。薬剤および他の物質のＩＤ投与および除去は、従来の注射経路に比べていくつかの利点がある。真皮内の空間は毛細管床に近く、物質の吸収および全身への分布が可能である。さらに、現在推奨されているＳＣ投与部位に比べて、患者に利用できる適切でアクセス可能なＩＤ注射部位が多い。

ＩＤ注射部位での送達および抽出を目標として、ＩＭおよびＳＣ注射で使用される大きいゲージの針を使用する試みがなされてきたが、これらの試みは、一般に非効果的であり非効率的であった。大きいゲージの針を使用してＩＤ送達部位を標的とするためには、特別な注射技法が必要であり、これは、訓練を受けた専門家が注射を行う場合であっても困難である。これらの技法では一般に、専門家が大きいゲージの針を真皮内の標的部位へと手で操作する必要がある。ＩＤ注射は、真皮と境界を接する表皮のすぐ下の小さな標的部位に行われるので、これは実行するには非常に困難である。これらの大きいゲージの針は、それ自体の直径が標的部位よりも大きい場合が多い。その結果、挿入による痛みおよび標的を見失う可能性があることにより、これらのシステムおよび技法は実行不能となっている。

しかし、より小さいゲージのカニューレ技術における上述の進歩によって、ＩＤ注射経路は、より信頼できる代替案となった。ＩＤ注射経路に関して特に利益となるのはマイクロ針またはマイクロカニューレであり、一般に、平均直径が０．３ｍｍ未満であり、長さが２ｍｍ未満である。これらは、ペン注射デバイス、複数のマイクロ針のアレイ、マイクロポンプおよび他の医療デバイスを含む、様々なデバイスで使用することができる。マイクロカニューレは、非常に鋭利で短い先端を有し、上述の設計の進歩による利益を受けている。鋭利であることによって、穿通力および最初の穿刺によって患者が感じる不快感が減少する。カニューレがより小径でより鋭利であると組織損傷も減少し、したがってＩＤ注射の際に放出される炎症性伝達物質の量も減少する。マイクロカニューレの先端が短いと、皮膚表面付近で薬物送達を液漏れせずに行うことも容易である。マイクロカニューレのサイズによって、真皮内空間を正確に標的とすることも可能になり、したがって、大きいゲージの針でこの注射部位に達するために現在使用されている、特別な挿入手順の必要性がなくなる。従来知られてきたマイクロカニューレは、一般にシリコン、プラスチック、または場合によっては金属から作製され、管を通して物質の送達またはサンプリングを行うために中空とすることができる。

薬物送達技術の改善を制限する要因は、改善された鋭利な大きいゲージのカニューレおよびより小さいゲージのマイクロカニューレの双方の形成および仕上げにかかるコストであった。大きいゲージのカニューレの一般的な作製では、針の形成および仕上げにかなりのコストがかかる。この一般的な工程の例は、Ｇｕｔｔｍａｎの米国特許第４，４１３，９９３号明細書、Ｈｅｔｔｉｃｈの米国特許第４，４５５，８５８号明細書、Ｋｏｅｉｎｇ Ｊｒ．の米国特許第４，７８５，８６８号明細書に見られる。一般的な工程は、平坦なステンレス鋼のストリップまたはブランクから開始される。鋼材のストリップを巻き、大きいゲージの中空の管へと溶接する。上述の特許に示されているように、大きいゲージの管を徐々に伸線し、または他の方法で冷間加工し、より小さいゲージのストック管を達成する。この冷間加工によって、管は同時に硬化する。例えば、ＨｅｔｔｉｃｈおよびＫｏｅｉｎｇの特許では、どちらも、ストックを金型で打抜き加工し、この加工により得られたカニューレを硬化する。次いで、カニューレを形成する長さにストックを切断し、一般に鋭利な斜角先端である、所望の先端形状を形成するように従来の仕上げ手段によって仕上げる。Ｂｉｔｔｎｅｒらの米国特許第５，５１５，８７１号明細書にあるようにレーザー切断を利用する改善された仕上技法によって、従来技法よりわずかに効率を上げることができるが、仕上げにかかるコストは依然として高いままである。一般に、カニューレを形成した後に追加的仕上げを行うと、例えば、作製時間の増加、機械コストの追加、および品質の変動の追加などによって、カニューレに追加コストが生じる。

しかし、加熱領域を利用するワイヤの切断方法は、IBM Technical Disclosure Bulletin, September 1965, page 633に述べられているように、１９６５年の早期から知られており、より詳細には、Ｂｕｎｄｇｅｎｓの独国特許第７，２２１，８０２号明細書において、そのようなワイヤ切断装置が述べられている。ＩＢＭ ＴＤＢは、ねじ切りするためにワイヤに「ブリットノーズ」を提案しているだけであり、Ｂｕｎｄｇｅｎｓの特許は、ワイヤまたは管をユニット部分へと分離し、さらに、そのユニット部分を針またはピン等に処理することを提案しているに過ぎない。上述したように、二次的操作での更なる工程には、追加的な費用および処理時間がかかる。

これらのコストは、カニューレのゲージが小さいほど高い。上記の工程は、一般に、大きいゲージのワイヤまたは従来のカニューレを形成するために使用され、３４ゲージの小ささのカニューレを作製するために商業的に使用することができる。しかし、このような小さいゲージの完成した針を得るためには、法外に高いコストがかかる。さらに、従来の仕上技法をこれらの小さいゲージの針に適用することによって、例えば、バリによって中空のカニューレが閉塞し、完成した先端に望まない逸脱が生じるなど、品質管理上の問題が生じる。

大きいゲージのカニューレとは異なり、特に耐久性鋼材または他の金属の３４ゲージより小さいマイクロカニューレに関して、費用効果的な大量生産方法は現在まで見出されていない。より小さいマイクロカニューレの作製にはいくつかの試みがなされてきたが、商業的には成功しなかった。さらに、特に耐久性鋼材のマイクロカニューレなどのマイクロカニューレには、費用効果的な作製方法がないことにより、所望のＩＤ注射部位を目標とすることができるデバイスの開発は妨げられてきた。

３４ゲージより小さいマイクロカニューレを大量生産する既知の方法は、エッチング、蒸着またはマスキングなどのシリコン微細加工工程に主に基づいてきた。これらの方法によって作製された現在のシリコン、ガラスおよびプラスチック製マイクロカニューレは、ＩＤ注射デバイスでの効果的な使用に必要な耐久性が不足している。例えば、Transdermal Protein Delivery Using Microfabricated Microneedles (Georgia Institute of Technology, S. Kaushik et al., October/November 1999)、Microfabricated Microneedles: A novel Approach to Transdermal Drug Delivery, Sebastien Henry et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 87, pgs. 922-925、Solid and Hollow Microneedles for Transdermal Protein Delivery, Proceed. Int'l Symp. Control. Rel. Bioact. Mat., 26(Revised July 1999), pgs. 192-193、または米国特許第５，８０１，０５７号明細書、米国特許第５，８７９，３２６号明細書、および国際公開第９６／１７６４８号パンフレットに見られるデバイスは、中空のカニューレを作製するために、シリコンエッチングおよび他の標準的なマイクロプロセッサ製造技術を利用する。そのような製造技法の利用はコストがかかり、シリコンのマイクロカニューレは脆性であり使用時に破損しやすいので、カニューレは制限された耐久性しか備えることができない。

プラスチックおよびガラスのマイクロカニューレには様々な他の製造工程が適用されており、例えば、Ｗａｉｔｚらの米国特許第５，６８８，２４７号明細書およびＣｈｉｏｄｏの米国特許第４，８８５，９４５号明細書は、先細で斜角の閉口されたプラスチックおよびガラス先端を備えたプラスチックおよびガラスデバイスを示す。これらのデバイスは、脆弱であり、またはＩＤ注射部位を正確に標的とするのに十分な剛性を備えていないので、注射での使用には同じく適していない。現在、３４ゲージより小さいゲージで利用可能な商業的に実用的なマイクロカニューレを、特に鋼鉄または他の耐久性のある金属から作製することを可能にする技術はない。さらに、費用効果的で商業的に利用可能な鋼鉄のマイクロ針、または円錐形、先細または斜角に形成された先端を備えたマイクロ針は存在していない。さらに、完成した小さいゲージのカニューレに最小限の作業で追加的に加工することができるように、最終的にニアネットシェイプ（near-net-shape）のカニューレのユニット部分とする工程が望ましい。

従来の既知のデバイスおよび製造方法ならびにカニューレおよびマイクロカニューレを使用する方法は商業的成功が制限され、または得られなかったので、業界ではカニューレ、デバイス、マイクロデバイス、マイクロカニューレ、特にカニューレおよびマイクロカニューレの、費用効果的でうまく機能する製造方法および使用方法が引き続き必要とされている。特に、３１ゲージ（直径約０．０１０インチ（０．２５４ミリメートル））より小さい耐久性金属のマイクロカニューレの作製方法が必要である。

本発明のある態様は、カニューレまたは針の本体部分の幅より狭い幅の先細先端を有するカニューレまたは針の作製方法を対象としている。針またはカニューレという用語は、流体を注射または除去するために通過する軸方向通路を備えた本体を有するデバイスを説明するために、明細書全体を通して互換的に使用される。

本発明の他の態様は、斜角端部を備え、患者の皮膚を通して物質を送達または抽出するための、カニューレを通って延びる軸方向通路を有する中空のカニューレを形成する方法を含む。カニューレは一般にステンレス鋼から作製されるが、他の金属または非金属を使用してカニューレを形成することもできる。さらに、本発明の別の態様は、完成したカニューレを作製するのに最小量の追加処理が必要とされるように、ニアネットシェイプのカニューレブランクを形成する方法を含む。ニアネットシェイプのカニューレブランクは、本発明の方法のある態様の結果として作製される。

本発明の特定の実施形態は、管状デバイスの作製方法を提供する。本発明のいくつかの態様による１つの方法は、軸方向通路を有する管状ストックを用意するステップと、管状ストックのワークピース部分を管状ストックの残りの部分から分離させる軟化部分を形成するように、管状ストックを第１の加熱位置で加熱するステップと、軟化部分を細長くしワークピース部分を残りの部分から分離させて管状デバイスを形成するために、ワークピース部分を残りの部分から離すように伸線するステップと、を含む。伸線するステップは、管状デバイスが実質的に均一な内径を有する軸方向通路を有するような速度で実施され、細長い軟化部分から形成された管状デバイスの端部が先細になる。

本発明の実施形態は図面を使用してより詳細に説明し、同様の番号によって同様の要素を示す。

図１は、本発明のある態様によるカニューレを作製するための装置の概略的な説明図である。この説明図を参照すると、供給源１０から管状ストック材料が送られる。供給源１０は管状ストックのスプールまたはコイルとすることができ、または当技術分野における既知の方法で供給される管状ストックの直線部分とすることができる。ストック材料は、供給源の上流または下流の管矯正デバイス１２にさらに送ることができる。矯正デバイス１２は、当技術分野で既知の標準的なワイヤまたは管の矯正デバイスとすることができる。一般に、管矯正デバイス１２は、ストック材料を直線部分へと矯正することが可能な一連のローラおよびガイドを含む。矯正デバイス１２は、冷間加工デバイスとすることもでき、または管状ストック材料を矯正しながら予熱する他の適切な加熱デバイスを含むこともでき、または他の加熱および伸線の工程および装置を含むこともできる。これらのデバイスによってゲージが小さくなり、最終的にカニューレへと加熱、伸線および切断を行うことに備えて、筒状ストックを矯正する。

次いで、矯正された筒状ストックが加熱および伸線デバイス１４に送られる。加熱および伸線デバイス１４は、管状ストックの選択された位置を加熱し、加熱された領域のストックの直径を小さくするように管状ストックの端部を同時に伸線する。加熱要素（より詳しくは後述）は、管状ストックを伸線して、完成したカニューレに所望の先端を形成するのに十分な温度まで、管状ストックを加熱することのできる適切なデバイスとすることができる。１つの例示的な実施形態において、加熱要素は誘導コイルまたはクオーツヒータである。加熱デバイスの他の適切な例は、制御された火炎やオーブン、高輝度発光材料や放射線源、または制御された局所的な加熱を行うことのできる他の適切な加熱機構を含む。本発明のいくつかの実施形態では、管の長手方向に沿う同じ位置で管の反対側を加熱することが望ましい場合がある。これらの実施形態では、実質的に均一な先細端を有するカニューレが作製される。本発明の他の実施形態では、局所的な加熱領域の反対側の長手方向にわずかにオフセットした、適用位置を加熱することが望ましい場合がある。これらの実施形態では、斜角の先細端を有するカニューレが作製される。加熱および伸線装置１４は、管状ストックの直径を小さくし、管状ストックを加熱領域に沿って分離させカニューレを形成するように、管状ストック材料をある速度および距離で伸線する。本発明の一実施形態において、加熱および伸線装置１４は、管状ストック材料を所定の温度に加熱し、所望の形状および直径を有するカニューレを得るように、ストック材料を制御された時間的順序、速度および距離で伸線するための自動装置である。次いで、得られた先細カニューレは、保存のために保存デバイス１６に送られる。

本発明のカニューレを作成する方法を全体的に図２のフローチャートに示す。図２に示されるように、ブロック１５によって示されるように管状ストック材料が供給され、そしてブロック１７によって示されるように任意に矯正される。上述したように、矯正は、冷間加工および管状ストックを加工する他の方法を含むことができ、それらは管状ストックのゲージを小さくするための工程を含む。管状ストックは、ブロック１９によって示されるようにカニューレ形成デバイスに送られ、ブロック２１によって示されるように（オフセット位置で任意に）加熱され、そしてブロック２３によって示されるように伸線される。得られたカニューレは、ブロック２５によって示されるように加熱領域に沿って管状ストックから分離され、カニューレは先細状に切断される。次いで、得られた先細カニューレは、ブロック２７によって示される保存デバイスに搬送される。カニューレを管状ストックから分離した後、管状ストックは、ブロック２９によって示されるように前進されて工程を繰り返す。

管状ストックの加熱および伸線は、好ましくは、管の内側部分がより高い剛性を維持しながら、管の外側部分を引き伸ばすように制御される。このようにして、カニューレの内径が加熱および伸線前の管状ストックと実質的に変わらないまま、カニューレの先細端が形成される。管状ストックの内側部分（または壁）が高温になり過ぎると、内壁が収縮して内径の減少が起きる可能性がある。いくつかの実施形態では内径の減少は起きないが、ある程度の内径の減少は許容可能とすることができる。加熱および引き伸ばしのパラメータを制御することによって、内径の減少量を制御することができる。

図３〜７を参照すると、加熱および伸線デバイス１４の例示的な実施形態は、基部１８、第１のクランプ２０、第２のクランプ２２、および２つの送りデバイス３６、４４を含む。基部１８は、完成したカニューレを形成するために、管状ストック２４の加工長さを支持する長さおよび幅を有する。図示された実施形態において、第１のクランプ２０は基部１８に連結されており、管状ストック２４を受ける通路２６を含む。第１のクランプ２０は可動式のジョーを含むことができ、それは、通路２６を通して管状ストック２４を送ることを可能にするために後退するクランプ面を形成する。第１のクランプ２０は、可動式のローラ、グリップ、または管状ストックを定位置に保持するのに十分な力を加えるための他の適切な機構を代替的に含むことができる。

第２のクランプ２２は基部１８に連結されており、第１のクランプ２０に対して直線方向に可動である。図示された実施形態において、第２のクランプ２２は、第１のクランプ２０の通路２６と整列して、管状ストック２４を受ける寸法の通路２８を含む。第２のクランプ２２は、可動式のジョー、または第２のクランプ２２にて管状ストック２４をクランプ締めするための同様のデバイスを含むこともできる。この実施形態において、第２のクランプ２２は、基部１８に沿って通路２６、通路２８、および管状ストック２４の軸方向に可動である。

第２のクランプ２２は、一般に、第２のクランプ２２を基部１８に対して動かすための駆動機構に連結されている。例示的な実施形態において、駆動機構は電気モータである。ただし、どのような適切な駆動機構を利用することもできる。駆動機構は、例えば油圧または空気圧アクチュエータ、または他の機械的アクチュエータとすることもできる。第１のクランプ２０および第２のクランプ２２は、駆動機構に連結することのできる、例えば機械的カムなどの適切な制御デバイスに動作可能に連結されている。あるいは、駆動、クランプ締め動作、伸線動作、および送りデバイスの送り動作を同期させるために、マイクロプロセッサまたはマイクロコントローラなど適切な制御デバイスを使用することができる。例示的な駆動機構および伸線アセンブリの例は、本発明の目的のために適切に修正された、Ｊｏｕｈｓｅｎ−Ｂｕｄｇｅｎｓ Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｂａｕ ＧｍｂＨによって製造されたワイヤ伸線装置モデルＭＪＲ０５０２である。また、独国特許第７，２２１，８０２号明細書は、そのようなワイヤ伸線装置を開示している。

図３および４に示される加熱デバイス３０は、基部１８に沿って取り付けられている。特定の実施形態において、加熱デバイス３０を可動式に取り付けることもできる。別の実施形態では、複数の加熱デバイスを設けることができる。図３において、加熱デバイス３０は、加熱要素３２および加熱要素制御装置３４を含む。図３に示すように、管状ストック２４が加工位置にクランプ締めされると、管状ストック２４の軸と実質的に平行な方向に、加熱要素３２によって囲まれる。あるいは、加熱要素３２を管状ストック２４の選択された部分のみに近接するように置くこともできる。加熱要素３２は、管状ストックを伸線して、完成したカニューレに所望の先端を形成するのに十分な温度に加熱することのできる、適切なデバイスとすることができる。１つの例示的な実施形態において、加熱要素３２は、誘導コイルまたはクオーツヒータ（quartz heater）である。加熱デバイスの他の適切な例は、制御された火炎やオーブン、高輝度発光材料や放射線源、または制御された局所的な加熱を行うことのできる他の適切な加熱機構を含む。制御デバイス３４は、管状ストック２４の選択された位置を加熱する加熱要素３２を作動させるために取り付けられる。

図５〜７は、図３および４に示す装置の上面図である。図５は加熱が集中する管状ストック２４の局所的領域３８を示す。局所的領域３８が適切な温度に達すると、第２のクランプ２２が管状ストック２４を引き伸ばす方向（図６では右）に動かされて延伸部分４０を形成する。第２のクランプ２２が動き続けると、延伸部分４０は破断し、図７に示すように２つの先細部分５２が形成される。カニューレ４２は、管状ストック２４から分離された管状ストックの一部から形成される。

図８および９は、図３〜７に示すデバイスで形成されたカニューレ４２の例を示す。カニューレ４２は、管状ストック２４の内径および外径と実質的に同等の内径および外径を有する管状部分４８を有する。各端部では、カニューレ４２は、先細部分５２に開口５０を有する。図９は、管状部分４８の内径よりも小さい、開口５０の内径を示す。ただし、本発明の他の実施形態は、管状部分４８の内径と同等の内径を有する開口５０を備えたカニューレが提供される。均一の内径を有する実施形態は、カニューレを通して物質を送達または抽出するために好ましいことが多い。

図１０〜１３は、斜角先端を備えたカニューレを作製する実施形態を示す。図１０を参照すると、装置８４は、固定式の第１のクランプ８８および可動式の第２のクランプ９０を有する基部８６を含む。上述の実施形態と同様に、第１のクランプ８８は、管状ストック９４を受ける軸方向通路９２を有する。第２のクランプ９０もまた、管状ストック９４を受ける軸方向通路９６を含む。第２のクランプ９０は、上述の実施形態と同様に、第１のクランプ８８から遠くへ直線方向に可動である。送りデバイス１０７、１０８は、適切な時間に、装置を通して管状ストック９４を送り出す。

図１０〜１３に示すように、電力源９８は、第１のクランプ８８の電極２００、２２０、および第２のクランプ９０の電極２１０、２３０に、導体１００によって連結されており、管状ストック９４を通って電流を供給する。制御デバイス１０２は、電源９８、および電極２００、２１０、２２０、２３０に連結されており、管状ストック９４を通る電流の供給、および第２のクランプ９０の動きを制御する。

図１１および１２に示すように、第２のクランプ９０の上部電極２１０は、第２のクランプ９０の下部電極２３０に対してオフセットされている。カニューレの斜角先端は、例えば単一の電極２１０などの少なくとも１つの電極をオフセットして、管状ストック９４の一方の側の加熱中心点２５０を、管状ストック９４の他方の側の加熱中心点２５２からオフセットすることによって作製される。あるいは、同じ結果を達成するために、電極２００および２１０の双方をオフセットすることができる。第２のクランプ９０が第１のクランプ８８から離れて動くとき、加熱領域１０４は延伸および収縮を開始する。第２のクランプ９０が第１のクランプ８８から離れて動くことによる管状ストック９４の継続的な伸線によって、図１１に点線で示す２つの中心点２５０、２５２間の加熱領域１０４に沿って管状ストック９４が破断する。

図１３は、図１０〜１２に示す実施形態の管状ストック９４が分離することを示す図である。上述のオフセット加熱により、カニューレは、管の一方側の加熱中心点と、管の他方側の対応する加熱中心点と、を結ぶ線に沿って分離する。加熱中心をオフセットすることにより、加熱軟化部分の伸線は、管状ストック９４に、伸線の軸方向に対する傾斜面に沿う破断を引き起こす。この加熱中心点の分離により、管状ストックを伸線して破断すると斜角先端または斜角末端が形成される。これにより、カニューレ部材１０６が形成される。次いで、カニューレ部材１０６は、送りデバイス１０８によって適切な保存デバイスへ送られる。次いで、管状ストック９４は、第１のクランプ８８を通って第２のクランプ９０へと進められて、工程が繰り返される。

図１０〜１３の実施形態の装置は、図１４および１５に実質的に示すように、中空のカニューレ１０６を作製する。得られたカニューレ１０６は、開口した斜角末端１１０を有する軸方向通路１４６と、実質的に円筒形状の本体部分１４８と、を含む。図示された実施形態は先細部分１１４を有し、それは、開口した斜角末端１１０で終わり、通常は切頭円錐形である。斜角末端１１０は、加熱中心点２５０、２５２の位置を変えることによって、ほぼ所望の角度に形成することができる。各斜角末端１１０は鋭利な先端部分１１２へと収束する。一般に、カニューレ１０６の各端部は、斜角末端１１０に向かって収束する先細部分１１４を形成するように伸線される。したがって、本発明のある態様では、鋭利な斜角針を形成するためのさらなる後処理を最小限に抑えることができる。ただし、さらに処理を行うことも可能である。例えば、より鋭利な先端を作製するように、カニューレの端部に酸エッチング、レーザー切断、研削、研磨等を行うこともできる。

図１４に示す得られたカニューレ１０６をダブル先端カニューレ（double tipped cannula）として使用し、または（図１５に示すように）単一の先細斜角端と、斜角末端１１０の反対側に直線切断端１１８と、を備えた２つのカニューレを形成するように、２つのカニューレ部分１１６へと切断することができる。例示的な実施形態において、約０．５から約１．０ｍｍの軸方向長さを有する鋭利な先端部分１１２を形成するように、管状ストック９４が伸線される。別の例示的な実施形態において、鋭利な先端部分１１２は、患者の皮膚への得られたカニューレの所望の穿刺深さに対応する軸方向長さを有する。カニューレの全体的な長さは一般に、約５から１０ｍｍの範囲である。代替案において、伸線および切断ステップは、別の切断ステップを含むことができる。したがって、管状ストック９４の長さが送られ、伸線され、切断され、次いで管状ストックのさらなる長さが加熱デバイスへと送り出されて、管状ストック９４に先細端を形成せずに切断するように、伸線をせずにまたは非常に迅速な伸線を行いながら直線切断が実施される。したがって、本発明のある態様では、同じ機械で伸線および切断サイクルを変えることによって、単一尖端カニューレ（single pointed cannula）を連続的に作製することができる。

加熱部分の温度およびサイズ、ならびに伸線の速度および伸線の距離は、先細部分１１４の軸方向長さに影響する。一実施形態においては、第２のクランプ９０を約１．０ｍｍ動かして管状ストック９４を伸線し、斜角先端を形成し、オフセットされた加熱中心部分２５０、２５２に沿って管状ストックを切断する。

管状ストック９４の伸線の速度は、先細部分１１４の最終形状および先端の軸方向長さに影響するいくつかの別の変数である。一般に、伸線速度がより遅いと、管状ストック９４を切断する前に、管状ストック９４を引き伸ばして細長い砂時計形に形成することが可能になる。伸線速度が遅いほど、一般に軸方向長さがより長い先細部分１１４を作製することができる。伸線速度がより速いと、著しく引き伸ばされる前に管状ストック９４が切断され、その結果、得られたカニューレは、より遅い伸線速度で得られるものよりも軸方向長さの短い先細部分１１４を有する。先端の軸方向長さが短いほど、得られたカニューレの直径の減少がより少なくなる。

上述のように、管状ストック９４の伸線のタイミングは、管状ストック９４の加熱と調整される。一般に、管状ストック９４の熱拡張に対応させるように、加熱しながら管状ストック９４の伸線を開始する必要がある。伸線のない迅速な加熱サイクルによって、管状ストック９４をクランプ８８と９０の間で拡張して、曲げたり歪ませることができる。管状ストック９４を適切な温度に加熱して材料を軟化させ、材料を鍛造可能（malleable）にすることができる。実際の温度は、材料に応じて様々に変えることができる。一般に、例示的な実施形態において、管状ストック材料９４はステンレス鋼などの金属であり、材料のほぼ焼きなまし温度に加熱される。例えば、管状ストック材料がステンレス鋼である場合、約２０００°Ｆ（約１０９３．３℃）に加熱される。ただし、あらゆる所与の材料の焼きなまし温度よりも高いまたは低い温度でカニューレ１０６の切断を実施することもできる。破断の温度が焼きなまし温度より大幅に低いと、カニューレ１０６の品質が低下し切断が粗くなる。材料の融点は、この温度では材料が延びずに流れるので、工程の制限要因となる。

特定の実施形態において、管状ストック９４の軟化部分の外側部分が、管状ストック９４の軟化部分の内側部分が達する最大温度よりも高い最大温度に達するように、加熱が実施される。これら、および他の実施形態において、管状ストック９４の軟化部分の内側部分が破断して、管状ストックの残りの部分からカニューレが分離する直前に、管状ストック９４の軟化部分の外側部分が可塑的に延びるように、加熱および伸線が実施される。

加熱の速度はまた、使用される加熱要素の種類、管状ストック９４の寸法、および管状ストック９４の所望の伸線長さによって決まる。１つの例示的な実施形態において、管状ストック９４は、３１ゲージのステンレス鋼の管状ストックであり、約１５から４５ミリ秒間加熱および伸線される。ただし、この工程は、小さいゲージのカニューレに制限されるものではない。この工程は、より大きいゲージのカニューレの大量作製に適用することもできる。伸線パラメータおよび加熱時間は、より厚くより長い管状ストックに対応するように、簡単に調整することができる。同様に、本発明は、そのようなストックの加熱を管理する適切な加熱デバイスに対応するように、調整することができる。

図１６および１７は、本発明による先細で斜角のカニューレ１１６’の部分図を示す。カニューレ１１６’は、先端１２４および破面１２６を有する。破面１２６は、管状ストックが伸線動作の力によって破断されるときに形成される。図１６および１７は、伸線前の管状ストックと実質的に変わらない内径を有するカニューレを示す。

図１８は、穴１３２を備えたカニューレ１２８を示し、その穴は、物質が送達されるときに通ることのできる開口領域を増やすことによって、物質の送達を補助する。

本発明のある態様により完成したカニューレは、好ましくは約０．５ｍｍから数ｍｍの範囲の長さを有する。一般に、カニューレは、約０．５ｍｍから約５．０ｍｍの範囲の長さを有する。カニューレは、図１９および２０に示すデバイス１３４、１３４’などの流体送達デバイスに組み付けるのに特に適している。デバイス１３４および１３４’は、患者に経皮的に物質を送達するための適切なデバイスの例である。デバイス１３４、１３４’は、内部チャンバ１４２を形成する下壁１３６、上壁１３８、および側壁１４０を含む。流入口１４４は、患者に送達される物質を供給するためにチャンバ１４２と連通する。流入口１４４は、シリンジまたは他の流体送達デバイスと連結することができる。下壁１３６は、各カニューレ１４８を受けるための離間された複数の開口１４６を含む。カニューレ１４８は、下壁１３６に接着して取り付け、または開口１４６内に圧入することができる。カニューレ１４８は、物質を患者に送達するためのチャンバ１４２と連通する。

図示された実施形態のカニューレ１４８は、鋭利な先端１５０を形成するように斜角面１５２を有する。ただし、他の実施形態では、異なる先端形状を有するカニューレが使用される。カニューレ１４８は、一般に、アレイを形成するように下壁１３６に配置される。アレイは、例えば、離間された約５から約５０のカニューレを含むことができる。カニューレ１４８は、一般に、約０．２５ｍｍから約２．０ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍから約１．０ｍｍの、下壁１３６から延びる効果的な長さを有する。カニューレの実際の長さは、送達される物質および所望される患者の送達部位によって様々に変えることができる。カニューレ１４８が所望の深さで皮膚面を穿刺することができるように、デバイス１３４、１３４’が患者の皮膚に押し付けられる。次いで、患者に送達される物質は、入口１４４に供給され、カニューレ１４８を通して、物質を吸収して人体で利用できる皮膚内に挿入される。好ましい実施形態において、カニューレ１４８は、患者に過度の痛みまたは不快感を与えずに、物質の送達に十分な深さで皮膚を穿刺するのに十分な効果的な長さを有する。

本発明の好ましい実施形態において、カニューレは、直径を小さくした末端を形成するように加熱および伸線することのできる適切なゲージのステンレス鋼の管から作製される。他のサイズの管状ストックを使用して、より大きい、またはより小さいゲージのカニューレを作製することもできる。他の材料を使用して、カニューレを形成することもできる。適切な金属の例は、タングステン、鋼鉄、ニッケル合金、モリブデン、クロム、コバルト、およびチタンを含む。他の実施形態において、カニューレは、セラミック材料および他の非反応性材料から形成することもできる。

表１のパラメータに従って、上述したように電歪機械を使用して実験を行った。３１Ｇ管（外径約０．２６ｍｍおよび内径約０．１２ｍｍ）に対応する寸法の管状ストックを機械に供給した。次いで、表に示した電流および時間で管状ストックの局所的領域を加熱した。電極のクランプ圧は約１ニュートンであり、電極をクランプ締めしながらストックを約１ｍｍ引き伸ばした。電極は、示された距離だけ互いにオフセットした。得られた先端形状は、約０．３０ｍｍから０．８０ｍｍまでの様々な先端長さ、および約０．０８ｍｍから０．１７ｍｍまでの先端直径によって示される。表のラン１〜３では、斜角面の形成されていない先細の先端が作製された。ラン４〜５では、約０．７から約０．８ｍｍの先端長さ、および約０．０８から約０．１７ｍｍの直径を有する斜角の先端が作製された。管の内径は、約０．０１２ｍｍであるので、ラン４〜５では斜角先端が作製された。

表２のパラメータに従って、上述したように電歪機械を使用して実験を行った。３４Ｇ管（外径約０．１６ｍｍおよび内径約０．０６ｍｍ）に対応する寸法の管状ストックを機械に供給した。次いで、表に示した電流および時間で管状ストックの局所的領域を加熱した。得られた先端形状は、約０．３５ｍｍから０．８０ｍｍまでの様々な先端長さ、および約０．０６ｍｍから０．０６８ｍｍまでの先端直径によって示される。表の各ランでは、斜角面の形成されていない先細の先端が作製された。

本明細書で説明された実施形態および実施例は、非制限的な例である。本発明は、好ましい実施形態に関して詳細に説明されているが、当業者であれば上述から容易に理解するであろう。幅広い態様において、本発明から逸脱せずに変更および修正を行うことが可能であり、したがって本発明の精神の範囲内にあるそのような変更および修正も対象とするものである。

本発明のある態様によるカニューレを作製するための装置の概略的な説明図である。 本発明のある態様によるカニューレを作製するための方法ステップを示すフローチャートである。 一実施形態においてカニューレを形成するための装置の上面図であり、装置にクランプされた管状ストックを示す。 図３の装置の側面図である。 図３の装置の上面図であり、管状ストックの局所的領域を加熱する定位置にある加熱デバイスを示す。 図３の装置の上面図であり、管状ストックの収縮された領域を形成するように伸線されている管状ストックを示す。 図３の装置の上面図であり、局所的加熱領域に沿って切断される管状ストックを示す。 図３の装置によって作製されたカニューレの側面図である。 図８に示すカニューレの断面図である。 斜角先端を備えたカニューレを作製するための、本発明の第２の例示的な実施形態の側面図である。 図１０の第２の例示的な実施形態の側面図であり、管状ストックの局所的な加熱領域のオフセットされた加熱を示す。 図１０の第２の例示的な実施形態の側面図であり、伸線されているストック材料を示す。 図１０の第２の例示的な実施形態の側面図であり、オフセットされた斜角角度に沿って分離されているストックを示す。 図１０の第２の例示的な実施形態から得られる斜角先細カニューレの側面図である。 ２つのカニューレを形成するように切断された、第２の例示的な実施形態から得られる斜角先細カニューレの側面図である。 本発明の別の実施形態によるカニューレの部分底面図である。 図１６に示すカニューレの部分側面図である。 本発明の別の実施形態によるカニューレの斜視図である。 患者の皮膚を通して物質を送達または抽出するためのマイクロデバイスの側断面図である。 患者の皮膚を通して物質を送達または抽出するためのマイクロデバイスの底面図である。

Claims (23)

1. 先の尖ったカニューレを作製する方法であって、
   軸方向通路を有する管状ストックを用意するステップと、
   前記管状ストックのワークピース部分を前記管状ストックの残りの部分から分離させる軟化部分を形成するように、前記管状ストックを第１の加熱位置で加熱するステップと、
   前記管状ストックを、前記管状ストックの長手方向に沿って前記第１の加熱位置からオフセットされている第２の加熱位置で加熱するステップと、
   前記軟化部分を細長くし、かつ前記ワークピース部分を前記残りの部分から分離させて前記管状デバイスを形成するために、前記ワークピース部分を前記残りの部分から離すように伸線するステップと、
   を含み、
   前記伸線するステップは、前記管状ストックの長手方向軸に対して約１０度から約４５度の間の斜角で前記ワークピース部分を前記残りの部分から分離させることを特徴とする方法。
2. 前記加熱するステップは、前記管状ストックの前記軟化部分の外側部分が、前記管状ストックの前記軟化部分の内側部分が達する最大温度より高い最大温度に達するように実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記細長い軟化部分から形成された前記管状デバイスの端部が先細であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 前記加熱するステップは、クオーツヒータ、誘導コイル、マイクロ波デバイス、無線周波数デバイス、制御された火炎、およびオーブンからなる群から選択されるデバイスによって実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. 前記加熱するステップは、加熱部材を、前記第１の加熱位置で前記管状ストックと接触するように置くことによって実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
6. 前記加熱するステップは、前記管状ストックを前記第１の加熱位置で加熱するように、第１の電流を前記管状ストックを通して与えることによって実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
7. 前記加熱するステップは、前記管状ストックを前記第２の加熱位置で加熱するように、第２の電流を前記管状ストックを通して与えることによって実施されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
8. 前記第１の電流は、第１の距離だけ離間された第１および第２の電極によって前記管状ストックに与えられ、
   前記第２の電流は、第２の距離だけ離間された第３および第４の電極によって前記前記管状ストックに与えられ、
   前記第１の距離と前記第２の距離は異なることを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 前記第１の電極および前記第３の電極は、前記管状ストックの長手方向に沿って同じ長手方向位置に置かれることを特徴とする請求項８に記載の方法。
10. 前記加熱および伸線するステップは、前記管状デバイスの前記先細端が約０．１ｍｍから約１．０ｍｍの間の長さを有するように実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
11. 前記加熱および伸線するステップは、前記管状デバイスの前記先細端が約０．２ｍｍから約０．８ｍｍの間の長さを有するように実施されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. 前記管状ストックは、約１０ゲージから約４０ゲージであって、実質的に円筒形を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
13. 前記管状ストックは、約３４ゲージから約４０ゲージであることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
14. 前記先細端のより小さい端部の直径は、前記管状デバイスの非先細部分の直径の約４０％から約９０％の間であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
15. 前記管状ストックは導電性であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
16. 前記管状ストックはステンレス鋼であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
17. 前記管状ストックは、焼きなまし温度の１０％以内に加熱されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
18. 前記管状ストックは、前記管状ストックの融点よりも低い最大温度に加熱されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
19. 前記加熱および伸線するステップは、前記管状ストックの前記軟化部分の内側部分が破断し、かつ前記ワークピース部分が前記残りの部分から分離して前記管状を形成する直前に、前記管状ストックの前記軟化部分の外側部分が可塑的に延びるように実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
20. 請求項１に記載の方法で作製されることを特徴とする先の尖ったカニューレ。
21. 先の尖ったカニューレを作製する方法であって、
    軸方向通路を有する管状ストックを用意するステップと、
    前記管状ストックのワークピース部分を前記管状ストックの残りの部分から分離させる軟化部分を形成するように、前記管状ストックを第１の加熱位置で加熱するステップと、
    前記管状ストックを、前記管状ストックの長手方向に沿って前記第１の加熱位置からオフセットされている第２の加熱位置で加熱するステップと、
    前記軟化部分を細長くし、かつ前記ワークピース部分を前記残りの部分から分離させて前記管状デバイスを形成するために、前記ワークピース部分を前記残りの部分から離すように伸線するステップであって、前記管状ストックの長手方向軸に対して約１０度から約４５度の間の斜角で前記ワークピース部分を前記残りの部分から分離させるステップと、
    前記ワークピースの前記斜角端を研削するステップであって、少なくとも１つの鋭利な斜角を作製するステップと、
    を含むことを特徴とする方法。
22. 前記ワークピースの斜角端は、２つの研削された斜角を有することを特徴とする請求項２１に記載の方法。
23. 前記ワークピースの斜角端は、少なくとも３つの研削された斜角を有することを特徴とする請求項２１に記載の方法。

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