JP2008507476A - 糖タンパク質viに特異的な抗体及びこれらの抗体を産生する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
モノクローナルGPVI抗体の調製
正常なマウス(Balb/c、雌)、アルメニアハムスター(雄)及びGPVIノックアウトマウス(Otsuka GENインスティテュートで作出)を免疫して、以下に記載するようにしてモノクローナル抗体を産生した。
GPVI特異的抗体は、コラーゲン誘発血小板凝集及び粘着の強力な阻害剤である
実施例1に従って産生されたFabフラグメントの阻害能力を、静的及び流動条件下で、コラーゲン誘発血小板凝集及び固定化コラーゲンに対する血小板の粘着を含むコラーゲン誘発血小板機能について試験した。
**動物血小板との交差反応性は、個別のFabフラグメントがコラーゲン誘発血小板凝集を阻害する能力と、FACS分析における陽性右方シフトに基づいた。(+)符号は、Fabフラグメントによるコラーゲン誘発凝集の阻害と陽性右方シフトを示すが、(−)符号は、どちらの試験においても反応がないことを示す。
***測定せず。
GPVI特異的抗体は、コラーゲン誘発分泌及びトロンボキサンA2形成を阻害する
本発明のGPVI特異的抗体のFabフラグメントを、コラーゲン誘発分泌及びトロンボキサンA2(TXA2)形成に対するそれらの影響についても試験した。分泌とは、血小板の高密度α顆粒からの生理活性内容物のアゴニスト誘発放出のことをいう。
GPVIに対する抗GPVI抗体のFabフラグメントの結合親和性及び反応性
結合親和性は、Fujimuraら Thromb Haemost 87:728〜34(2002)の方法に従って測定した。結合親和性の測定において用いた125I標識抗体は、未標識のIgGから、ヨード−ビーズ法(Pierce,IL)に従って調製した。簡単に説明すると、1つのヨード−ビーズを、0.5mCiの無担体のNa125I含有ヨウ素化緩衝液(Amersham)に浸漬し、その後、候補のIgG(100μg)を加えた。室温で5分間のインキュベーションの後に、反応混合物をPD10カラム(Amersham)にかけて、125Iに結合したIgGを遊離のヨウ素から分離した。125I−IgGを含む画分をカラムから溶出し、少量(1μl)をTCA沈殿に付した。沈殿したペレット及び得られた上清の両方をガンマカウンターでカウントして、IgGへの125Iの取り込みを定量した。沈殿中に最大カウントを有する画分(<95%)をプールし、280nmで分光光度計で読み取ってタンパク質濃度を測定した。既知の容量をガンマカウンターで再びカウントして、標識IgGの比放射能を得た。種々の抗体の比放射能は、0.33〜0.97μCi/ug IgGの範囲であった。
*Sassoliら Thromb Haemost 85:868〜902(2001)からのデータ。
**Smethurstら、Blood 103:903〜911(2004)からのデータ。10B12は、ファージディスプレイ法により得られるGPVIに対するヒト特異的scFv抗体である。
***国際公開第02/080968号からのデータ。9O12.2は、モノクローナル抗GPVI抗体である。
相補性決定領域(CDR)
OM1、OM2、OM3及びOM4の相補性決定領域(CDR)の配列を決定した。
GPVIと血栓症
血栓症におけるGPVIの役割は、GPVI枯渇又はFcRγ−KO/GPVI欠損マウスを用いた以前の試験で示されている(Nieswandtら、The EMBO Journal 20:2120〜2130(2001))。GPVI枯渇又はFcRγ−KO/GPVI欠損マウスは共に、FcRγ鎖を欠く。この実施例においては、血栓症におけるGPVIの関わりを、FCRγ鎖を欠損していないGPVI−KOマウスを用いて確かめた。
**野生型及びヘテロ接合性マウスと有意に異なる。ほとんどの場合、出血は、死を避けるために手操作で止めなければならなかった。
カニクイザルでのex vivoコラーゲン誘発血小板凝集及び皮膚出血時間に対するOM2 Fabフラグメントの影響
用量段階増加試験:OM2 Fabフラグメントは、カニクイザルの血小板を用いたin vitroコラーゲン誘発血小板凝集アッセイにおいて、OM抗体のうちで最大の阻害効果を示したので、さらに試験した。OM2 Fabフラグメントを、用量を段階増加させながら、静脈内注射によりカニクイザルに投与し、ex vivoコラーゲン誘発血小板凝集及び皮膚出血時間に対するその影響を評価した。ReoPro(登録商標)を、同様の方法で試験した。
ラットにおけるex vivoコラーゲン誘発血小板凝集、出血時間及び血小板数に対するOM4 Fabフラグメントの影響
OM4 Fabフラグメントを、ラットにおけるex vivoコラーゲン誘発血小板凝集、尾部及び爪出血時間についてさらに試験した。比較のために、ヒト血小板糖タンパク質複合体GPIIb/IIIaに対して産生された樹立マウス抗体に由来する7E3 F(ab’)2(CollarらJ.Clin Invest.72:325〜338,1983)を、同様の方法で試験した。7E3 IgGを、ATCCから得た7E3ハイブリドーマを用いる大量培養から得た。F(ab’)2フラグメントを、CollarらJ.Clin Invest.72:325〜338,1983に記載のようにして調製した。ラットを用いた予備実験では、OM4 Fab及び7E3 F(ab’)2の最適用量は、それぞれ20及び10mg/kgと決定された。ex vivoコラーゲン誘発血小板凝集は、OM4 Fabにより30分間阻害されたままであり、その後、阻害は60〜90分で逆になったが、このことは、ラットにおいてOM4 Fabのクリアランスが早いことを示唆する。全ての観察は、媒体、試験抗体及び参照抗体の投与の20分後に行った。
ラット動脈血栓症モデルでのOM4 Fabフラグメントの影響
OM4 Fabフラグメントの影響を、ラットのin vivo動脈血栓症モデルにおいても試験した。文献においてin vivo血栓症の種々のモデルが報告されているが、Folts(例えばCirculation 83(6補):IV 3〜14,1991を参照されたい)により開発されたモデルは、抗血栓剤の効能を試験するために広く用いられている。この元来のモデルは、イヌ冠状動脈において開発されたが、この試験においては、ラット頚動脈についての試験のためにこのモデルを改変した。簡単に説明すると、頚動脈を機械的に損傷し、その後、狭窄した。血管損傷及び血管の狭小化の組み合わせ(2つの条件は、血栓症の病原、すなわち動脈硬化及び狭窄を模倣する)は、血栓形成をもたらす。次いで、血管閉塞物をそれぞれ回収して置換することにより、血栓を機械的に除去して再構築できる。このことにより、以下でより詳細に論じる周期的流量減少(cyclic flow reduction;CFR)を起こす。抗血栓剤は、CFRの数を減少させるか、又はCFRの形成を完全に防止し得る。
GPVIの占有率とコラーゲン誘発血小板凝集の阻害との関係
血小板表面上のGPVI占有率と、in vitroでのヒト血小板におけるビオチン化OM2 Fabフラグメントによるコラーゲン誘発血小板凝集に対する阻害効果との関係を調べた。
Claims (42)
- GPVIポリペプチド、ペプチド又はその天然変異体に特異的なモノクローナル抗体であって、7μg/ml未満のIC50でコラーゲン誘発血小板凝集を阻害し、且つ10−8M未満のKdでGPVIポリペプチド、ペプチド又はその天然変異体に特異的に結合するモノクローナル抗体。
- 3μg/m未満のIC50でコラーゲン誘発血小板凝集を阻害する請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 1μg/ml未満のIC50でコラーゲン誘発血小板凝集を阻害する請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 化学的、酵素的又は組換え的に産生される、Fabフラグメント、F(ab)2フラグメント、又はGPVIポリペプチド、ペプチド若しくはその天然変異体に特異的な少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むペプチドから選択される活性抗体フラグメントを含む、請求項1から3までのいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記ペプチドが、配列番号1〜24から選択される少なくとも1つのCDR、又はその変異体を含む請求項4に記載のモノクローナル抗体。
- IgGである請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ヒトGPVIポリペプチド、ペプチド又はその天然変異体に特異的に結合する請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- OM1、OM2、OM3及びOM4から選択される請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 1μg/ml以下のIC50でMg2+非依存性コラーゲン誘発血小板粘着を阻害する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 0.1μg/ml以下のIC50でMg2+非依存性コラーゲン誘発血小板粘着を阻害する、請求項9に記載のモノクローナル抗体。
- 化学的、酵素的又は組換え的に産生される、Fabフラグメント、F(ab)2フラグメント、又はGPVIポリペプチド、ペプチド若しくはその天然変異体に特異的な少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むペプチドから選択される活性抗体フラグメントを含む、請求項9又は10に記載のモノクローナル抗体。
- 前記ペプチドが、配列番号1〜24から選択される少なくとも1つのCDR又はその変異体を含む、請求項11に記載のモノクローナル抗体。
- OM1、OM2、OM3及びOM4から選択されるモノクローナル抗体。
- GPVI欠損宿主をGPVI抗原で免疫してモノクローナル抗体を得ることを含む、GPVIポリペプチド、ペプチド又はその天然変異体に特異的なモノクローナル抗体を産生する方法。
- 前記モノクローナル抗体が、化学的、酵素的又は組換え的に産生される、Fabフラグメント、F(ab)2フラグメント、又はGPVIポリペプチド、ペプチド若しくはその天然変異体に特異的な少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むペプチドから選択される活性抗体フラグメントを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記GPVI抗原が、未変性のGPVIポリペプチド、ペプチド又はその天然変異体;組換えのGPVIポリペプチド、ペプチド又はその天然変異体;GPVIポリペプチド、ペプチド又はその天然変異体を発現する細胞;GPVIポリペプチド、ペプチド又はその天然変異体をコードする核酸;或いはそれらの組み合わせを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記GPVI欠損宿主がGPVIノックアウト宿主である、請求項14に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、7μg/ml未満のIC50でコラーゲン誘発血小板凝集を阻害する、請求項14に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、3μg/ml未満のIC50でコラーゲン誘発血小板凝集を阻害する、請求項14に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、1μg/ml未満のIC50でコラーゲン誘発血小板凝集を阻害する、請求項14に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、1μg/ml以下のIC50でMg2+非依存性コラーゲン誘発血小板粘着を阻害する、請求項14に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、0.1μg/ml以下のIC50でMg2+非依存性コラーゲン誘発血小板粘着を阻害する、請求項14に記載の方法。
- 請求項14に記載の方法に従って産生される、GPVIポリペプチド、ペプチド又はその天然変異体に特異的なモノクローナル抗体。
- 化学的、酵素的又は組換え的に産生される、Fabフラグメント、F(ab)2フラグメント、又はGPVIポリペプチド、ペプチド若しくはその天然変異体に特異的な少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むペプチドから選択される活性抗体フラグメントを含む、請求項23に記載のモノクローナル抗体。
- 前記ペプチドが、配列番号1〜24から選択されるCDR配列又はその変異体を含む、請求項24に記載のモノクローナル抗体。
- IgGである請求項23に記載のモノクローナル抗体。
- ヒトGPVIポリペプチド、ペプチド又はその天然変異体に特異的に結合する、請求項23に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1、13又は23に記載の少なくとも1つのモノクローナル抗体の薬学的有効量を含む抗血栓組成物。
- 請求項1、13又は23に記載の少なくとも1つのモノクローナル抗体を、薬学的に許容される賦形剤中に混合することを含む抗血栓組成物の製造方法。
- 請求項28に記載の組成物を患者に投与することを含む患者を治療する方法。
- 請求項28に記載の組成物を患者に投与することを含む患者の血管性疾患を治療する方法であって、前記治療が血栓を阻害する方法。
- 血小板を請求項28に記載の組成物と接触させることを含む血小板凝集を阻害する方法であって、前記組成物が血小板凝集を阻害する方法。
- 血小板を請求項28に記載の組成物と接触させることを含むコラーゲン誘発ATP分泌を阻害する方法であって、前記組成物がコラーゲン誘発ATP分泌を阻害する方法。
- 血小板を請求項28に記載の組成物と接触させることを含むコラーゲン誘発トロンボキサンA2形成を阻害する方法であって、前記組成物がコラーゲン誘発トロンボキサンA2形成を阻害する方法。
- 血小板を請求項28に記載の組成物と接触させることを含む血小板粘着を阻害する方法であって、前記組成物が血小板粘着を阻害する方法。
- 血小板粘着がMg2+非依存性である、請求項35に記載の方法。
- GPVI抗原を、請求項1、13又は23に記載のモノクローナル抗体及び試験化合物と接触させ、モノクローナル抗体のGPVI抗原への結合の阻害を測定することを含む、抗血栓剤を同定する方法。
- 前記モノクローナル抗体が、化学的、酵素的又は組換え的に産生される、Fabフラグメント、F(ab)2フラグメント、又はGPVIポリペプチド、ペプチド若しくはその天然変異体に特異的な少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むペプチドから選択される活性抗体フラグメントを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記ペプチドが、配列番号1〜24から選択されるCDR配列又はその変異体を含む、請求項38に記載の方法。
- 請求項1、13又は23に記載のモノクローナル抗体の抗原結合部位に特異的な抗イディオタイプ抗体。
- 請求項1、13又は23に記載のモノクローナル抗体の抗原結合部位を含む抗原で宿主を免疫し、抗イディオタイプ抗体を得ることを含む、抗イディオタイプ抗体を産生する方法。
- 容器内に、請求項1、13又は23に記載の少なくとも1つのモノクローナル抗体の薬学的有効量の少なくとも1回用量を含むキット。
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