JP2008505747A - 液滴マイクロリアクター - Google Patents
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Abstract
前記マイクロリアクターは、それが少なくとも1種のイオン液体を含む液滴からなるという点を特徴とする。
本発明はまた、前記液滴マイクロリアクターを使用して、化学的反応または生化学的反応および/または混合を実行する方法、ならびに、本発明によるマイクロリアクターを含むラボオンチップに関する。
Description
以下の説明において、角括弧[ ]の中の参照は、添付の参考文献リストを指す。
(i)不溶性支持体上では:
不均質媒体中の反応は、反応速度が溶液中より通常遅い。
溶液中では実行可能なある種の反応が、固体の支持体上では時折機能しない。
反応をモニターするのが難しい。
(ii)溶解性高分子支持体上では:
反応生成物の精製が非常に扱いにくい。
並列化が難しい。
比電荷が低い。
再生利用が難しい。
表面に少なくとも1種のイオン液体の液滴を置く工程。
その少なくとも1種のイオン液体に、それが液滴の形で置かれる前または後に、少なくとも1種の化学的または生化学的試薬を導入する工程。
前記液滴の中で、前記試薬をイオン液体と、あるいは前記試薬(複数)互いに、化学的または生化学的に反応させる工程。
表面に少なくとも1種の第一のイオン液体の第一の液滴を置く工程。
前記表面に少なくとも1種の第二のイオン液体の第二の液滴を置く工程。
任意に、第一のイオン液体に、それが前記表面に液滴の形で置かれる前または後に、少なくとも1種の第一の化学的または生化学的試薬を導入する工程。
任意に、第二のイオン液体に、それが前記表面に液滴の形で置かれる前または後に、少なくとも1種の第二の化学的または生化学的試薬を導入する工程。
単一の液滴を形成するために第一の液滴および第二の液滴を結びつける工程。
表面に少なくとも1種の第一のイオン液体の第一の液滴を置く工程。
前記表面の上に少なくとも1種の第二のイオン液体の第二の液滴を置く工程。
第一のイオン液体に、それが表面に液滴の形で置かれる前または後に、少なくとも1種の第一の化学的または生化学的試薬を導入する工程。
第二のイオン液体に、それが表面に液滴の形で置かれる前または後に、少なくとも1種の第二の化学的または生化学的試薬を導入する工程。
単一の液滴を形成するように、前記表面に第一の液滴および第二の液滴を結びつける工程。
第一および第二の液滴によって形成された液滴の中で、前記第一の試薬を前記第二の試薬と、化学的または生化学的に反応させる工程。
揮発性が低く、蒸気圧が非常に低い:イオン液体は、あまり揮発性ではなく、揮発性有機溶剤(VOS)および水性溶媒と異なり蒸気圧が非常に低い。したがって、液滴フォーマットにおいて使用するとき、蒸発の問題がない。具体的には、水および、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、メタノール、トルエン、アセトニトリルのような大部分の有機溶剤、沸点が110℃以下である溶媒よりも揮発性が低い。この温度より上ではこれらは気体状態に移り、従来のリアクターにおける化学の溶媒としては、使用することは出来ない。他方、イオン液体はこの問題を示さない。
可燃性が低い。
塩類および中性の有機の分子およびポリマー、ならびに遷移金属の錯体(たとえば触媒)のような種々の物質を可溶化する能力が高い。
容易にリサイクルすることができる。
官能化することができるため、比電荷が高い溶解性支持体として使用することができ、水性または有機性の溶液中におけるのと同じ反応性で反応を行うことができる。
核磁気共鳴(NMR)または高速クロマトグラフィー技術(HPLC)のような現代の解析技術によって、化学的および生化学的反応をその場で容易にモニターすることができる。
反応生成物を容易に精製できる。
これらの液体は、電気化学において使用することができ、電気化学窓が広い。
これらは、酵素、タンパク質、核酸(DNAおよびRNA)、糖タンパク質、脂質などのような生体分子と適合する。
1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩[bmim][BF4]、
1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェイト[bmim][PF6]
1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムビス(トリフルオロメチルスルホニル)イミド[bmim][NTf2]、
1−エチル−3−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェイト[emim][PF6]、および、
ブチルトリメチルアンモニウムビス(トリフルオロメチルスルホニル)イミド[btma][NTf2]。
i 試薬Bと反応するか、またはしないかもしれない官能基Aによって官能化された、イオン液体またはオニウム塩からなるイオン液体(LI−−−A)の第一液滴を、たとえばラボオンチップの反応チャンバの中で、表面上に置く。
ii 試薬Bを含むマトリックスイオン液体の第二の液滴をこの表面上に置く。
iii 第一および第二の液滴を、たとえば上述のような移動技術によって結びつける。
iv 官能基Aと試薬Bを化学反応させるのに適当な時間後、イオン液体が反応A+Bの生成物(C)で官能化されている液滴(LI−−−C)を得る。
v 試薬Dを含むイオン液体の第三の液滴をこの表面上に置く(工程iおよびiiの最初の2つのデポジションと同時に、あるいは工程iiまたはivの後)。
vi 前工程ivの液滴を、たとえば上記の移動技術のような技術によって、イオン液体の液滴と結びつける。
v 生成物Cと試薬Dを化学反応させるのに適当な時間後、液滴(LI−−−E)が得られ、その中で、イオン液体が反応C+Dの生成物(E)によって官能化される。
上述の組成のイオン液体液滴中での試薬B1の最初の付加、および前記官能基F0と試薬B1の間の反応により、イオン性実体Y+−(官能化された塩A2 +X2 −のカチオンA2 +の一部)および/またはイオン性実体Y+−(官能化された塩A2 +X2 −のアニオンX2 −の一部)に結合した官能基F1を生じる。これらは下の反応式の1つによる。
可溶性支持体上での組み合わせ化学および合成の反応、たとえば文書[11]に記載されている反応。
酵素反応;たとえば、リパーゼを使用する反応(文書[12]に記載されている反応)。
触媒反応;たとえば、オレフィンメタセシス(文書[13]に記載されている反応)。
危険な反応;たとえば文書[14]に記載されている、アジドを含む反応。
電気化学反応;たとえば文書[15]に記載されている、化学結合の陰極開裂。
触媒および均一系触媒の異性化。
化学的反応または生化学的反応の最適化。
平行合成。
収束的合成。
検出されることができる化学的または生物学的分子(標的分子)または検出することができる化学的または生物学的分子(プローブ分子)、たとえばタンパク質、酵素、核酸(DNAおよびRNA)、糖タンパク質、脂質などのイオン液体の上での固定化。
たとえば振動による、毛管作用による、ボタンによる、あるいは、移動可能な支持体上での輸送による機械的移動。
本発明で使用できる、移動可能な支持体上での輸送の例は、たとえば文書[16]に記載されている「コンベヤーベルト」である。
本発明に関連して、エレクトロウェッティングによりイオン液体の液滴を移動する技術が発見された。具体的には、イオン液体がエレクトロウェッティングにより液滴の形で表面上を移動させることができるという性質を持つことを、本発明の発明者らが研究の間に初めて明らかにした。この技術は本発明の方法の実施において、とりわけ「ラボオンチップ」応用において特に有利である。たとえば使用される力が静電力である、文書[5]に記載されている誘電体上のエレクトロウェッティングを使用することができる。液滴は、誘電体層および疎水層によって遮断されている電極のネットワークの上にある。液滴の近くにある電極を活性化するとき、活性化した電極と液滴(対電極によって絶えず分極化されている)の間の誘電体層および疎水層がキャパシタンスとして働くゆえに、静電荷効果が活性電極上で液滴を移動させる。対電極はエレクトロウェッティングによる移動にとって必須であり、移動の間、対電極が液滴との電気的接触を維持する。この対電極は、文書[5]に記載されているようにカテナリー(Ca)であっても、埋設電線、またはシステム内のキャップ上の平面電極であってもよい。電極は、金属層、たとえばAu、Al、ITO、Pt、CrおよびCuから選択された1種の金属によるコーティング、またはフォトリソグラフィによって生産することができる。ついで、基材は、たとえばSi3N4またはSiO2の、誘電体層で被覆される。最後に、疎水層による被覆、たとえば、テフロンによるスピンコーティングが実行される。エレクトロウェッティング技術によって、イオン液体の複数の液滴をより接近させるように移動し、複雑なプロトコルを実行するために、任意にそれらを混合するように結びつけることが可能である。文書[5]は、本発明で使用することができる、平面の液滴を操作するために近接した一連の電極の使用例を示している。このタイプの移動は、たとえば環境モニタリング、品質管理、医学的分野における生化学的、化学的または生化学的テスト装置などにおいて使用することができる。
この技術は、2種の混合しない流体の間の境界面を操作するものである。文書[17]は、たとえば本発明で使用することができる、電気的に制御される誘電液体移動のための装置を記載している。一滴の液体が、対電極を含む2つの面の間に置かれ、前記液滴は、電極を含む2つの面の間のスペースによって規定された環境よりも大きな誘電率を示す。移動は、対電極に電圧をかけることによって電気的に制御される。また文書[18]に、本発明において使用することができるこの技術の変形が記載されている。
前記技術は、イオン液体の液滴を温度勾配の中に置くものである。このことによりマランゴニー(Marangonie)効果によって液滴の界面で流体循環が起こる。この流体循環により液滴が移動する。
たとえば文書[20]で記載されている技術による、圧力波または音波移動。
前記技術は、疎水表面の上に音波を伝達させるものである。その波は、液滴の湿潤を妨げ、移動させる。
本発明の液滴マイクロリアクターに関しては、チャンネルのブロッキングがない。また、たとえばシリンジポンプまたはポンプを使用するときの、水力学的モードにおける負荷損失がない。また先行技術のマイクロリアクターには存在するデッドボリュームがない。
そのうえ、チャンネルとは異なり、本発明には拡散の問題がない。反応は、安定した濃度で、かつ、個別化されたままで存続する。さらに、本発明のマイクロシステムは、製作するのに費用がかからず、また具体的には使用される溶媒、作業温度、圧力などによる、侵食性の化学環境に適合するマイクロシステムである。
グリエコ(Grieco)の反応の場合
本実施例で使用する液滴は、以下の組成を持つ。
液滴1:[tmba][NTf2]の1M溶液中に、アンモニウム塩1に固定した4−アミノ安息香酸(下記の反応式参照)を含む液滴。
液滴2:[tmba][NTf2]の0.5M溶液に、2等量の4−ニトロ−ベンズアルデヒドおよび1.2等量のTFAを含む液滴。
液滴3:[tmba][NTf2]の1M溶液中にインデン10等量を含む液滴。
第一の液滴(1)は第二の液滴(2)の方へ移動し、第二の液滴は第一の液滴の方へ移動し、これらの2個の液滴を結びつけた後に混ぜることによって形成された液滴(1+2)は第三の液滴(3)の方へ移動し、液滴(4)を形成する。3個の液滴の融合の後、得られた混合物を15分間周囲温度でインキュベートする。これで、グリエコの反応は完了する。
1)エーテルで洗浄する
2)周囲温度(T°A)で、NH3/MeOH
3)メタノールの蒸発の後にエーテルによる抽出
・カラム:C18 ノバ−パック (Nova−Pak)(登録商標)、3.9×150mmのカラム、パート番号WAT 086344、ウォーターズ(Waters)(商標)
・条件:
CH3CN/H2O:2:1
CH3CN HPLC(カルロ エルバ(Carlo Erba)(商標))
20mmolの酢酸アンモニウムおよび1%の酢酸のH2Oの溶液
λ=254nm
流速=1.5ml/分
圧力:9.58×105〜l0.07×105Pa(1390〜1460psi)
カラム温度:30℃
実行した化学反応は、以下のものである。
50mMクエン酸塩−リン酸緩衝液、pH6.5(10ml)、o−フェニレンジアミン(OPD、20mg)、過酸化水素水(4μl)。この混合物の液滴(体積0.5μl)を、マトリックスイオン液体([btma][NTf2])(0.5μl)に溶解する。
第二の反応混合物は、以下の通りに調製する。
マトリックスイオン液体([btma][NTf2])(0.9μl)および西洋ワサビ過酸化酵素(20μmで0.1μl)。混合物の各々の液滴(0.5μl)を、上の実施例1、2で使用した反応チャンバのテフロンコートの表面の上に置く。液滴No.2は、エレクトロウェッティング技術を使用して、他の液滴の方に集まるようにする。印加電圧は45Vである。2個の液滴を融合した後、混合物を20分間周囲温度でインキュベートする。2,3−ジアミノフェナジンを形成する酵素反応に特有の茶色の呈色が観察される。
液滴1:[bmim][BF4]の溶液[0.5M]中にアンモニウム塩4(下の反応式参照)に固定されたアルデヒドの液滴。
液滴2:[bmim][BF4]の中のBH3・ピリジン[10等量]の液滴。
[1]P.D.I.フレッチャー(Fletcher)他、「ラボオンチップ(Lab on a chip)」、2003年、p.309−333
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[4]トモヒロ・タニグチ、トオル・トリイ、トシロウ・ヒグチ、「ラボオンチップ」、2002年、2巻、p.19−23
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Claims (34)
- 少なくとも1種のイオン液体を含む液滴から成ることを特徴とするマイクロリアクター。
- 前記イオン液体が溶媒を含む、請求項1に記載のマイクロリアクター。
- 前記イオン液体が少なくとも1種の試薬を含む、請求項1に記載のマイクロリアクター。
- 前記少なくとも1種のイオン液体が官能化された、または、官能化されていないイオン液体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のマイクロリアクター。
- 前記官能化されたイオン液体に加えて官能化されていないイオン液体を含む、または、
前記官能化されていないイオン液体に加えて官能化されたイオン液体を含む、請求項4に記載のマイクロリアクター。 - 前記液滴が1pl〜10μlの体積を持つ、請求項1に記載のマイクロリアクター。
- 前記少なくとも1種のイオン液体がアンモニウム塩、ホスホニウム塩、イミダゾリウム塩、オニウム塩またはこれらの塩の混合物から選択される、請求項1に記載のマイクロリアクター。
- 少なくとも1種のイオン液体の液滴を表面の上に置く工程と、
この少なくとも1種のイオン液体に、それが液滴の形で置かれる前または後で、少なくとも1種の化学的または生化学的試薬を導入する工程と、
前記液滴の中で、前記試薬を前記イオン液体と、および/または前記試薬(複数)を互いに、化学的にまたは生化学的に反応させる工程と、を含む化学的反応または生化学的反応を実行する方法。 - 前記イオン液体の液滴が溶媒を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のイオン液体が官能化された、または、官能化されていないイオン液体を含む、請求項8または9に記載の方法。
- 前記液滴が、
前記官能化されたイオン液体に加えて官能化されていないイオン液体を含む、または、
前記官能化されていないイオン液体に加えて官能化されたイオン液体を含む、請求項10に記載の方法。 - 前記液滴が1pl〜10μlの体積を持つ、請求項8に記載の方法。
- 前記イオン液体がアンモニウム塩、ホスホニウム塩、イミダゾリウム塩およびオニウム塩、またはこれらの塩の混合物から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記液滴が、手動のデポジション(deposition)、またはオートメーション化した、もしくは、オートメーション化していない液滴ディスペンサによるデポジション、または表面の上に置かれた、比較的大きな液滴の分画によるデポジション、から選択される技術によって表面の上に置かれる、請求項8に記載の方法。
- 前記表面がラボオンチップの表面である、請求項8に記載の方法。
- 前記表面がテフロン表面である、請求項8に記載の方法。
- 機械的移動、静電気移動、熱的移動または音波移動から選択される技術によって前記表面の上にイオン液体の液滴を移動する工程を含む、請求項8に記載の方法。
- 表面の上に、少なくとも1種の第一のイオン液体の第一の液滴を置く工程と、
前記表面の上に、少なくとも1種の第二のイオン液体の第二の液滴を置く工程と、
任意に、前記第一のイオン液体に、それが液滴の形で前記表面の上に置かれる前か後に、少なくとも1種の第一の化学的または生化学的試薬を導入する工程と、
任意に、前記第二のイオン液体に、それが液滴の形で前記表面の上に置かれる前か後に、少なくとも1種の第二の化学的または生化学的試薬を導入する工程と、
単一の液滴を形成するように、前記第一の液滴および前記第二の液滴を結びつける工程と、を含む、イオン液体の液滴を混合する方法。 - 表面の上に少なくとも1種の第一のイオン液体の第一の液滴を置く工程と、
前記表面の上に少なくとも1種の第二のイオン液体の第二の液滴を置く工程と、
前記第一のイオン液体に、それが液滴の形で前記表面の上に置かれる前か後に、少なくとも1種の第一の化学的または生化学的試薬を導入する工程と、
前記第二のイオン液体に、それが液滴の形で前記表面の上に置かれる前か後に、少なくとも1種の第二の化学的または生化学的試薬を導入する工程と、
単一の液滴を形成するように、前記表面の上で前記第一の液滴および前記第二の液滴を結びつける工程と、
前記第一の液滴および前記第二の液滴によって形成された前記単一の液滴の中で、前記第一の試薬を前記第二の試薬と化学的にまたは生化学的に反応させる工程と、を含む化学的反応または生化学的反応を実行する方法。 - 前記第一のイオン液体の液滴が溶媒を含む、請求項18または19に記載の方法。
- 前記第一のイオン液体が少なくとも1種の試薬を含む、請求項18または19に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の第一のイオン液体、および前記少なくとも1種の第二のイオン液体が、官能化された、または、官能化されていないイオン液体から独立して選択される、請求項18〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第一のイオン液体が、
前記官能化されたイオン液体に加えて官能化されていないイオン液体を含む、または、
前記官能化されていないイオン液体に加えて官能化されたイオン液体を含む、請求項22に記載の方法。 - 前記第二のイオン液体が、
前記官能化されたイオン液体に加えて官能化されていないイオン液体を含む、または、
前記官能化されていないイオン液体に加えて官能化されたイオン液体を含む、請求項22または23に記載の方法。 - 前記第一の液滴および前記第二の液滴が同一であるか、または異なっており、各々の液滴が1nl〜10μ1の体積を持つ、請求項18または19に記載の方法。
- 前記第一および前記第二のイオン液体が、各々互いに無関係に、アンモニウム塩、ホスホニウム塩、イミダゾリウム塩、オニウム塩またはこれらの塩の混合物から選択される、請求項18または19に記載の方法。
- 前記第一および/または前記第二の液滴が、手動のデポジション、または、オートメーション化した、もしくは、オートメーション化していない液滴ディスペンサ、または表面に置かれた、比較的大きな液滴の分画によるデポジションを含むグループから選択される技術によって前記表面の上に置かれる、請求項18または19に記載の方法。
- 前記表面がラボオンチップの表面である、請求項18または19に記載の方法。
- 前記表面がテフロン表面である、請求項18または19に記載の方法。
- 機械的移動、静電気移動、熱移動または音波移動から選択される技術によって、前記表面上でイオン液体の前記第一の液滴および/またはイオン液体の前記第二の液滴を移動させる工程をも含む、請求項18または19に記載の方法。
- 化学的反応または生化学的反応を実行する方法における、請求項18に記載の方法の使用。
- 前記化学的反応または前記生化学的反応が、合成反応、表面上への化学分子または生化学分子の固定化のための反応、酵素反応、触媒異性化反応、触媒反応および電気化学反応からなるグループから選択される反応である、請求項8、19または31に記載の方法。
- 化学的反応または生化学的反応を最適化する方法における、請求項8、19または31に記載の方法の使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のマイクロリアクターを少なくとも1個含むラボオンチップ。
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