FR2872715A1 - Microreacteur goutte - Google Patents

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Abstract

La présente invention se rapporte à un microréacteur goutte, c'est-à-dire à un microréacteur constitué d'une goutte d'un liquide particulier, le microréacteur étant sans paroi, l'interface du liquide particulier avec le milieu ambiant et avec le support sur lequel la goutte est déposée définissant les limites du microréacteur. Le microréacteur est caractérisé en ce qu'il est constitué d'une goutte comprenant au moins un liquide ionique. La présente invention se rapporte également à des procédés de mise en oeuvre de réactions chimiques ou biochimiques et/ou de mélanges utilisant ledit microréacteur goutte, ainsi qu'à un laboratoire sur puce comprenant un microréacteur selon l'invention.

Description

MICROREACTEUR GOUTTE
DESCRIPTION
Domaine technique La présente invention se rapporte à un microréacteur goutte, c'est-à-dire à un microréacteur constitué d'une goutte d'un liquide particulier, le microréacteur étant sans paroi, l'interface du liquide particulier avec le milieu ambiant et avec le support sur lequel la goutte est déposée définissant les limites du microréacteur.
La présente invention se rapporte également à des procédés de mise en uvre de réactions chimiques ou biochimiques et/ou de mélanges utilisant ledit microréacteur goutte, ainsi qu'à un laboratoire sur puce comprenant un microréacteur selon l'invention.
Le liquide particulier utilisé dans la présente invention est un liquide ionique ou un mélange de liquides ioniques.
La présente invention trouve de nombreuses applications, en particulier dans les laboratoires sur puce où des volumes très réduits de milieux réactionnels sont généralement utilisés. Elle permet par exemple de réaliser des synthèses sur support soluble, des synthèses en parallèle, des synthèses convergentes, des immobilisations sur les liquides ioniques de molécules chimiques ou biologiques susceptibles d'être détectées (molécules cibles) ou de détecter (molécules sondes), des réactions enzymatiques, des hétérogénéisation de catalyseurs et des catalyses homogènes, des optimisations de procédé, des réactions dangereuses, des réactions de chimie combinatoire, etc. Dans la description qui suit, les références entre crochets [ ] renvoient à la liste de références 5 annexée.
Etat de la technique De nombreux microsystèmes ou microréacteurs destinés à réaliser des réactions chimiques ou biochimiques à l'échelle du pl, voir du nl, sont décrits dans la littérature, par exemple dans les documents [1]-[5].
La plupart de ces dispositifs font intervenir un système de canaux, comme décrit dans les documents [1]-[3], inclus dans un packaging, notamment en verre, en métal, en silicium, en polymère organique, en céramique, etc. Cependant, ces microsystèmes génèrent un certain nombre de problèmes: les canaux se bouchent facilement, ils sont sujets aux pertes de charges en mode hydrodynamique, par exemple lorsque des pousse-seringues et des pompes sont utilisées, et il est souvent difficile d'éviter les volumes morts et d'optimiser un microsystème faible coût compatible avec un environnement chimique agressif, notamment par les solvants utilisés, les températures de travail, les pressions, etc. D'autres microsystèmes utilisent des gouttes de liquides dans lesquelles les auteurs réalisent des réactions. Ces microsystèmes sont décrits par exemple dans les documents [4] et [5]. Ces gouttes de liquides peuvent être des solvants aqueux ou organiques.
Cependant, dans les deux cas, les auteurs sont confrontés à l'évaporation de ces solvants, ce qui implique la nécessité d'un capot dans le meilleur des cas, ou rend leur utilisation impossible dans le pire des cas. De plus, dans le cas de l'eau, peu de réactions de chimie organique sont connues. Dans le cas des solvants organiques, les utilisateurs sont confrontés aux problèmes de toxicité, par exemple par inhalation, de sécurité, par exemple du fait de risques d'inflammation, ainsi qu'au recyclage.
D'autre part, pour réaliser des réactions chimiques dans ces microsystèmes, il est souvent nécessaire de déplacer les réactifs afin de réaliser ces réactions ou mélanges. Dans le cas des canaux, le déplacement des réactifs est souvent imposé à l'aide de pompes qui permettent de contrôler des pressions, ou de pousse-seringues qui permettent de contrôler des débits.
Le déplacement peut également être réalisé par 20 électro-osmose ce qui nécessite le contrôle des charges de surface.
Dans les systèmes en goutte, l'électromouillage (EWOD: pour electrowetting on dielectric ) et les ondes acoustiques sont généralement utilisés, comme décrit par exemple dans le document [5]. Pour les solvants aqueux, cela ne pose en général pas trop de problèmes alors que pour les solvants organiques, seuls quelques-uns sont compatibles avec ces techniques. En effet, la plupart des solvants sont isolants, or les solvants doivent être conducteurs pour être utilisables en électromouillage.
Cependant, peu de réactions chimiques sont réalisées en milieu aqueux bien qu'un certain nombre d'auteurs y travaillent, comme l'illustre le document [6].
Enfin, plusieurs applications chimiques, telles que la chimie combinatoire, les synthèses in situ, etc. nécessitent l'utilisation de supports solubles, par exemple de polyéthylène glycols, ou insolubles, par exemple de billes de résines de type Merrifield, de silice, etc., dans le milieu réactionnel, comme l'illustrent les documents [7] et [8]. Les approches existantes présentent plusieurs inconvénients: (i) Sur les supports insolubles: - les réactions en milieu hétérogène ont une cinétique plus lente en général qu'en solution; parfois certaines reactions qui sont faisables en solution ne fonctionnent pas sur support solide; et - les réactions sont difficiles à suivre.
(ii) Sur des supports polymères solubles: - la purification des produits réactionnels est très délicate, la parallélisation est difficile - charge spécifique faible, et recyclage difficile.
Il existe donc un réel besoin d'un réacteur ne présentant pas les inconvénients précités des microsystèmes à canaux, des microsystèmes à gouttes de solvants aqueux ou organiques, et des supports solubles ou insolubles de l'art antérieur. 20
Exposé de l'invention La présente invention répond précisément à ce besoin, et à d'autres encore, expliqués ci-dessous, en fournissant un microréacteur caractérisé en ce qu'il est constitué d'une goutte comprenant au moins un liquide ionique.
La présente invention répond encore à ce besoin, et à d'autres encore, expliqués ci-dessous, en fournissant, selon un premier mode de réalisation, un procédé de mise en ouvre d'une réaction chimique ou biochimique comprenant les étapes suivantes: - dépôt d'une goutte d'au moins un liquide ionique sur une surface; - introduction dans le, au moins un, liquide 15 ionique, avant ou après son dépôt sous forme de goutte, d'au moins un réactif chimique ou biochimique, - faire réagir chimiquement ou biochimiquement, dans ladite goutte, le réactif avec le liquide ionique ou les réactifs entre eux.
La présente invention répond encore à ce besoin, et à d'autres encore, expliqués ci-dessous, en fournissant, un procédé de mélange de gouttes de liquide ionique comprenant les étapes suivantes: - dépôt d'une première goutte d'au moins un premier liquide ionique sur une surface; - dépôt d'une deuxième goutte d'au moins un deuxième liquide ionique sur ladite surface; - éventuellement introduction dans le premier liquide ionique, avant ou après son dépôt sous forme de goutte sur la surface, d'au moins un premier réactif chimique ou biochimique; - éventuellement introduction dans le deuxième liquide ionique, avant ou après son dépôt sous forme de goutte sur la surface, d'au moins un deuxième réactif chimique ou biochimique; - réunion de la première goutte et de la deuxième goutte de manière à former une seule goutte.
Ainsi, les gouttes de liquides ioniques, identiques ou différentes par leur volume et/ou leur contenu, comprenant chacune ou non, indépendamment l'une de l'autre, un ou plusieurs réactif(s), et comprenant chacune ou non, indépendamment l'une de l'autre, un solvant, sont mélangées entre elles, et donc également leur contenu éventuel, par réunion desdites gouttes en une seule goutte.
L'étape de réunion des gouttes peut être suivie d'une étape consistant à faire réagir chimiquement ou biochimiquement, dans la goutte formée par leur réunion, des réactifs lorsqu'ils sont présents dans l'une et/ou l'autre des gouttes entre eux et/ou avec le premier et/ou le deuxième liquide(s) ionique(s), en particulier lorsque ce (ces) liquide(s) ionique(s) est (sont) fonctionnalisé(s).
La présente invention répond donc, par exemple, encore au besoin précité, et à d'autres encore exposés ci-dessous, en fournissant, selon un deuxième mode de réalisation, un procédé de mise en oeuvre d'une réaction chimique ou biochimique comprenant les étapes suivantes: - dépôt d'une première goutte d'au moins un 30 premier liquide ionique sur une surface; - dépôt d'une deuxième goutte d'au moins un deuxième liquide ionique sur ladite surface; - introduction dans le premier liquide ionique, avant ou après son dépôt sous forme de goutte sur la surface, d'au moins un premier réactif chimique ou biochimique; introduction dans le deuxième liquide ionique, avant ou après son dépôt sous forme de goutte sur la surface, d'au moins un deuxième réactif chimique ou biochimique; - réunion, sur ladite surface, de la première goutte et de la deuxième goutte de manière former une seule goutte; et - faire réagir chimiquement ou biochimiquement, dans la goutte formée par la première et la deuxième gouttes réunies, ledit premier réactif avec ledit deuxième réactif.
La présente invention a pour but de fournir une nouvelle utilisation des liquides ioniques en tant que microréacteur, plus particulièrement pour des applications dans les techniques d'analyse et les réactions chimiques et biochimiques réalisées sur des laboratoires sur puce. Elle se rapporte donc également à un laboratoire sur puce comprenant au moins un microréacteur selon l'invention.
En fait, le microréacteur de la présente invention est un réacteur sans paroi: c'est l'interface du liquide ionique avec le milieu ambiant qui défini les limites du microréacteur. C'est
pourquoi, dans la présente description, il est
également appelé microréacteur goutte .
Les liquides ioniques, sur la base desquels la présente invention est mise en oeuvre, présentent un certain nombre de propriétés physico- chimiques intéressantes décrites dans le document [9]. Ces propriétés sont notamment: - leurs faibles volatilités et leurs tensions de vapeur très faibles: les liquides ioniques sont très peu volatils et ont des tensions de vapeur très faibles contrairement aux solvants organiques volatils ( VOS pour Volatil Organic Solvents ) et aux solvants aqueux donc pas de problème d'évaporation lors de leur utilisation en format goutte. Ils sont notamment moins volatils que l'eau et la plupart des solvants organiques tels que, par exemple, l'éther, le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, le chloroforme, l'éthanol, le méthanol, le toluène, l'acétonitrile, solvants dont la température d'ébullition est inférieure ou égale à 110 C. Au-delà de cette température, ils passent à l'état gazeux, et ne sont plus utilisables comme solvants en chimie dans des réacteurs classiques. En revanche, les liquides ioniques ne présentent pas ce problème.
- leur grande stabilité thermique: les liquides ioniques sont très stables thermiquement, certains jusqu'à plus de 400 C, contrairement à - leur faible inflammabilité, - leur fort pouvoir de solubilisation aussi bien des sels que des molécules organiques neutres et des polymères, et de divers matériaux comme les complexes de métaux de transition, par exemple tels que des catalyseurs; - leur recyclage est aisé.
- ils peuvent être fonctionnalisés et peuvent alors servir de supports solubles à forte charge spécifique et permettre de réaliser des réactions avec la même réactivité qu'en solution aqueuse ou organique.
- les réactions chimiques et biochimiques peuvent y être suivies facilement par les techniques d'analyses modernes telles que la résonance magnétique nucléaire (RMN) ou les techniques de chromatographie haute performance (HPLC) ; - la purification des produits réactionnels est aisée.
Les propriétés suivantes des liquides ioniques, peuvent également être citées, notamment pour leur intérêt dans les applications laboratoires sur puce: - ces liquides sont utilisables en électrochimie et possèdent une grande fenêtre électrochimique; et - ils sont compatibles avec des molécules biologiques tels que des enzymes, des protéines, des acides nucléiques (ADN et ARN), des glycoprotéines, des lipides, etc. Selon l'invention, le, au moins un, liquide ionique peut être choisi parmi tous les liquides ioniques et sels d'onium appropriés connus de l'homme du métier, ainsi que parmi leurs mélanges. Les documents [9] et [10] décrivent des exemples de liquides ioniques, les sels d'onium et leurs mélanges utilisables pour mettre en uvre la présente invention, ainsi que leurs propriétés physicochimiques et leur(s) procédé(s) de fabrication.
Le liquide ionique utilisable se présente sous forme liquide à température ambiante, il peut être représenté par la formule Al+X1- , dans laquelle A1+ représente un cation, fonctionnel ou non ou bien un mélange de cations dans lequel soit aucun des cations n'est fonctionnel, soit l'un au moins des cations est fonctionnel, et dans laquelle X1- est un anion fonctionnel ou non, ou un mélange d'anions dans lequel soit aucun des anions n'est fonctionnel soit l'un au moins des anions est fonctionnel. L'expression liquide ionique désigne en général un sel ou un mélange de sels dont le point de fusion est compris entre -100 C et 250 C.
Par liquide ionique , sans autre précision, on entend un liquide ionique pur ou un mélange de liquides ioniques, fonctionnalisé(s) ou non, ou un mélange d'un ou de plusieurs liquides ioniques, fonctionnalisé(s) ou non, avec un ou plusieurs réactifs et/ou solvants.
Par liquide ionique non fonctionnalisé ou liquide ionique matrice , on entend un liquide ionique capable de solubiliser une ou plusieurs espèces chimiques ou biologiques telles que les sels minéraux ou organiques, les molécules organiques, les polymères d'origine naturelle ou synthétique. L'expression liquide ionique non fonctionnalisé désigne donc un solvant constitué d'un liquide ionique. Ces nouveaux solvants sont non volatils et ont une très faible tension de vapeur. Ils sont également polaires et ont la capacité de dissoudre des sels d'onium fonctionnalisés pouvant alors servir de supports solubles comme décrit dans le document [10]. Ils peuvent être utilisés purs ou en mélange.
Par liquide ionique fonctionnalisé ou liquide ionique à tâche spécifique ou liquide ionique dédié , on entend un liquide ionique de formule indiquée ci-dessus, dont soit le cation, soit l'anion, ou les deux, est (sont) porteur(s) d'une fonction capable de réagir avec un réactif présent dans la goutte. Ils peuvent être utilisés purs ou en mélange.
L'expression cation fonctionnel désigne un groupe moléculaire qui possède au moins une fonction chimique, une partie de ce groupe portant une charge positive. L'expression anion fonctionnel désigne un groupe moléculaire qui possède au moins une fonction chimique, une partie de ce groupe portant une charge négative. L'expression cation non fonctionnel désigne un groupe moléculaire qui ne possède pas de fonction chimique, une partie de ce groupe portant une charge positive. L'expression anion non fonctionnel désigne un groupe moléculaire qui ne possède pas de fonction chimique, une partie de ce groupe portant une charge négative.
Lorsque le liquide ionique Al+X1- ne comporte aucun ion fonctionnel, il est appelé liquide ionique non fonctionnalisé . Il sert de milieu réactionnel inerte ou matrice vis-à-vis des réactifs mais est capable de les dissoudre.
Lorsque le liquide ionique Al+X1- comporte au moins un ion fonctionnel, il est appelé liquide ionique fonctionnalisé . Il peut servir pour une part de milieu réactionnel et pour une autre part de support soluble ou matrice.
Dans la présente invention, ledit au moins un liquide ionique peut donc être un liquide ionique fonctionnalisé ou non fonctionnalisé, mais aussi, un mélange de liquide(s) ionique(s) fonctionnalisé(s) et de liquide(s) ionique(s) non fonctionalisé(s). La goutte de liquide ionique formant le microréacteur peut donc comprendre en plus du liquide ionique, fonctionnalisé, un liquide ionique non fonctionnalisé, ou bien, en plus du liquide ionique non fonctionnalisé, un liquide ionique fonctionnalisé.
Le choix du, ou du mélange, de liquide(s) ionique(s) dépend du mélange et/ou de la réaction chimique ou biochimique qui sera mise en oeuvre dans le réacteur goutte de la présente invention.
Le fait d'avoir des mélanges de liquides ioniques n'est pas gênant, dans le cas où tous les constituants du mélange sont inertes chimiquement dans les conditions d'utilisation lorsque cette inertie est requise dans la mise en oeuvre de la présente invention. Par exemple, un mélange de sels de tétralkyl ammonium ou de phosphonium non fonctionnels peut être utilisé. D'autre part, le point de fusion d'un mélange est inférieur au point de fusion du constituant du mélange qui fond à la température la plus basse. Il peut donc être très important d'avoir recours à un mélange pour disposer d'un liquide ionique à température de fusion raisonnable.
Certains sels fonctionnalisés, en particulier ceux avec de gros anions tels que NTf2-, PF6-, BF4- ou CF3SO3-, peuvent être liquides à température ambiante ou fondre à basse température, par exemple + G Me3N OH,NTf2 est liquide ambiante. Ce liquide ionique est préparé par alkylation 5 de Me3N selon la réaction suivante: Me3N + CI OH Me3N+ OH, CI" LiNTf2 H2O Me3N+ OH, NTf2 Tf représentant CF3SO2 Dans la présente invention il est possible d'utiliser en tant que A1+ un cation non fonctionnel ou un mélange de cations non fonctionnels et en tant que X1_ un anion non fonctionnel ou un mélange d'anions non fonctionnels.
Dans la présente invention, il est également possible d'utiliser en tant que A1+ un cation fonctionnel ou un mélange de cations dont l'un au moins est fonctionnel, et/ou en tant que X1- un anion fonctionnel ou un mélange d'anions dont l'un au moins est fonctionnel, lesdits cations fonctionnels et anions fonctionnels correspondant à une entité ionique, à savoir respectivement cationique ou anionique, liée à au moins une fonction Fi, Fi variant de Fo à Fn, n étant un nombre entier variant de 1 à 10.
L'expression entité ionique désigne la 25 partie du cation ou de l'anion, qui porte la charge, respectivement positive ou négative.
à température La fonction Fi peut notamment être choisie parmi les fonctions suivantes hydroxyle, carboxylique, amide, sulfone, amine primaire, amine secondaire, aldéhyde, cétone, éthényle, éthynyle, diényle, éther, époxyde, phosphine (primaire, secondaire ou tertiaire), azoture, imine, cétène, cumulène, hétérocumulène, thiol, thioéther, sulfoxyde, groupements phosphorés, hétérocycles, acide sulfonique, silane, stannane ou aryle fonctionnel, et toute fonction résultant d'une transformation chimique, thermique, photochimique ou par irradiation micro-onde des fonctions précédentes.
Par exemple le, au moins un, liquide ionique peut être choisi parmi un sel d'imidazolium, plus généralement un sel d'ammonium, un sel de phosphonium, un sel d'onium ou un mélange de ces sels. Comme indiqué ci- dessus, ces sels peuvent être fonctionnalisés ou non fonctionnalisés.
A titre d'exemples de liquides ioniques servant 20 de matrice, c'est-àdire de liquides ioniques non fonctionnalisés, on peut citer les suivants: 1-butyl-3-méthylimidazolium tétrafluoroborate [bmim] [BF4] ; 1-butyl-3-méthylimidazolium hexafluorophosphate [bmim] [PF6] ; 1-butyl-3-méthylimidazolium bis(trifluorométhylsulfonyl)imide [bmim][NTf2] ; (1-éthyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate [émim] [PF6] ; et butyltriméthylammonium bis(trifluorométhylsulfonyl) imide [btma][NTf2].
Pour la mise en oeuvre de la présente invention, on peut utiliser par exemple un liquide ionique tel que défini ci-dessus, dans une composition stable contenant en solution: au moins ledit liquide ionique de formule Al+Xl-, jouant le rôle de matrice liquide, et, au moins un liquide ionique fonctionnalisé ( à tâche spécifique ), par exemple un sel d'onium fonctionnalisé, de formule A2+X2-, comme support de réaction, le sel d'onium fonctionnalisé, par exemple le liquide ionique fonctionnalisé, étant dissous dans le liquide ionique non fonctionnalisé, pour former une phase homogène, A1+ représentant un cation non fonctionnel ou un mélange de cations dans lequel aucun des cations n'est fonctionnel, et X1représentant un anion non fonctionnel ou un mélange d'anions dans lequel aucun des anions n'est fonctionnel, A2+ représentant un cation, fonctionnel ou non, ou un mélange de cations dans lequel aucun des cations n'est fonctionnel ou dans lequel l'un au moins des cations est fonctionnel, et X2- représentant un anion, fonctionnel ou non, ou un mélange d'anions dans lequel aucun des anions n'est fonctionnel ou dans lequel l'un au moins des anions est fonctionnel, sous réserve que A2+ et/ou X2- représente (nt) ou comporte(nt) respectivement un cation fonctionnel et/ou un anion fonctionnel, lesdits cations fonctionnels et anions fonctionnels correspondant à une entité ionique Y-, à savoir respectivement cationique Y± ou anionique Y-- , liée éventuellement par l'intermédiaire d'un bras L, notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, à au moins une fonction Fi, Fi variant de Fo à F0, n étant un nombre entier variant de 1 à 10, le cation fonctionnel pouvant être représenté sous la forme Y±L-Fi, et l'anion fonctionnel sous la forme Y (L) k-Fi, k étant égal à 0 ou 1, et l'anion fonctionnel pouvant représenter, lorsque k est égal à 0, un anion simple, correspondant à YFi, notamment choisi parmi: OH, F, CN-, RO, RS-, RSO3, RCO, RBF;, où R représente un groupement alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupement aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone.
L'expression composition stable désigne un mélange homogène composé de la matrice liquide Al+Xl- et du ou des sel (s) fonctionnalisé (s) A2+ X2-. Cette composition est dite stable dans la mesure où elle ne subit pas de transformations spontanées au cours du temps. On peut vérifier que cette composition est stable par analyse spectroscopique à l'aide de la résonance magnétique nucléaire (RMN), de l'infrarouge (IR), de l'ultraviolet (UV) visible, de la spectrométrie de masse ou de méthodes de chromatographie.
L'expression liquide ionique fonctionnalisé désigne une entité de type A2+X2- dans laquelle le cation et/ou l'anion porte une fonction Fi telle que définie précédemment. Cette fonction confère audit liquide ionique fonctionnalisé et à la composition stable, dont il fait partie, des propriétés chimiques et/ou physico-chimiques.
L'expression sel d'onium fonctionnalisé désigne les sels d'ammonium, de phosphonium, de sulfonium, ainsi que tous les sels résultant de la quaternarisation d'une amine, d'une phosphine, d'un thioéther ou d'un hétérocycle contenant l'un ou plusieurs de ces hétéroatomes, et portant au moins une fonction Fi. Cette expression désigne aussi un sel d'onium dont le cation tel que défini ci-dessus n'est pas fonctionnalisé mais dont l'anion porte une fonction Fi. Cette expression peut également désigner un sel dont l'anion et le cation portent une fonction Fi. Un sel d'onium fonctionnalisé préféré est notamment choisi parmi les suivants.
Mea N+ m OH, Cr ouQ NTf2 ou PF6 ou BF4 OH, Cr ou NTf2 ou PF6 ou BF4 m OH, Cr ouGNTf2 ou PF6" ou BF4 m étant un nombre entier compris de 0 à 20.
Un sel d'onium non fonctionnalisé préféré est notamment choisi parmi les suivants cations imidazolium, pyridinium Me3N±Bu ou Bu3P±Me, anions NTf2-, PF6 ou BF4-.
Dans la présente invention, les liquides ioniques peuvent donc être utilisés purs ou bien en mélange. Il peut s'agir par exemple d'un liquide ionique à tâches spécifiques à une certaine concentration dans un autre liquide ionique servant de Mea N+ B u3P+ matrice, par exemple pour réaliser des réactions supportées comme décrit dans le document [10]. Le sel fonctionnel dissous dans la matrice peut être un liquide ou un solide à point de fusion élevé, l'important est qu'il soit soluble dans la matrice. Il peut s'agir également d'un liquide ionique dissout dans un ou des solvant(s), le cas échéant choisi pour être compatibles avec les techniques de déplacement de la ou des goutte(s) lorsque ces techniques sont mises en oeuvre dans le cadre de la présente invention. Un sel d'onium fonctionnalisé liquide à une température inférieure à 100 C peut être un liquide ionique à tâche spécifique ou une solution d'un sel fonctionnalisé dans une matrice liquide ionique non fonctionnelle.
Selon l'invention, lorsque le liquide ionique formant le microréacteur comprend au moins un solvant, il peut s'agir de tout solvant utile pour mettre en oeuvre la présente invention, de préférence compatible avec le ou les liquides ionique(s) utilisé(s), de préférence miscible ou partiellement miscible. Dans ce dernier cas, le solvant est suffisamment miscible pour permettre la mise en oeuvre du mélange ou de la réaction chimique conformément à la présente invention.
Le, au moins un, solvant peut être choisi par exemple parmi les solvants organiques tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le trichloréthylène, le dichlorométhylène, le toluène, l'acétonitrile, le propionitrile, le dioxane, la N-méthylpyrrolidone, le tétrahydrofurane (THF), diméthylformamide (DMF), l'acétate d'éthyle, l'éthanol, le méthanol, l'heptane, l'hexane, le pentane, l'éther de pétrole, le cyclohexane acétone, l'isopropanol; ou parmi les solvants aqueux tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, la soude, etc. Cette liste n'est bien entendu pas limitative, et tout solvant compatible avec les liquides ioniques et avec le mélange et/ou la réaction chimique mise en oeuvre est utilisable pour mettre en oeuvre la présente invention.
On peut utiliser des solvants volatiles tels que ceux précités (VOS et précédents) miscibles aux liquides ioniques. Ces solvants s'évaporent, notamment lorsqu'on chauffe.
Selon l'invention, le liquide ionique formant le microréacteur peut comprendre également au moins un réactif. Ce (ces) réactif(s) peut (peuvent) par exemple être celui (ceux) utilisé(s) pour effectuer, dans le microréacteur goutte de la présente invention, le ou les mélanges de réactifs et/ou la ou les réaction(s) chimique(s) ou biochimique(s). Il peut s'agir également d'un ou de plusieurs réactif(s) utilisé(s) pour détecter et/ou analyser les produits initiaux et/ou finaux issus des réactions chimiques ou biochimiques effectuées dans le microréacteur.
Le, au moins un, réactif peut être introduit dans le liquide ionique sous forme de poudre (solide), sous forme liquide ou en solution. Quelque soit le mode de mise en oeuvre de la présente invention, l'introduction du réactif peut se faire par simple dépôt du réactif liquide, dans ou sur le liquide ionique avant ou après le dépôt de la ou des gouttes sur la surface. Une homogénéisation du mélange liquide ionique/réactif peut ensuite être effectuée, par exemple par brassage, ou alors, lorsqu'il s'agit d'une goutte, par exemple par vibrations ou par simple agitation brownienne.
Selon l'invention, lorsque le réactif à introduire dans le liquide ionique est volatil, il est avantageusement possible de le fixer dans le microréacteur de la présente invention en utilisant un liquide ionique spécialement fonctionnalisé pour fixer ledit réactif. Ainsi, lorsque le réactif est introduit dans le liquide ionique, il est fixé par ce dernier et ne peut plus s'évaporer.
Lorsque le réactif est en solution, la solution est réalisée de préférenceau moyen d'un solvant compatible chimiquement avec le liquide ionique, c'est- à-dire qui ne réagit chimiquement pas avec le liquide ionique, et, de préférence aussi, qui n'interfère pas avec la réaction chimique ou biochimique qui doit être mise en oeuvre dans la goutte. Le solvant utilisé doit bien entendu aussi être, au moins partiellement, miscible avec le liquide ionique. Des exemples de solvants utilisables à cet effet sont donnés ci-dessus. Après introduction du réactif en solution dans le liquide ionique, le solvant utilisé peut rester dans le liquide ionique ou être évaporé du liquide ionique, par exemple par chauffage.
Selon l'invention, lorsque le réactif est sous forme liquide ou en solution, il est également possible de déposer une goutte de cette solution de réactif sur la surface à proximité de la goutte de liquide ionique formant le microréacteur de la présente invention et de réunir ces deux gouttes en une seule goutte afin de mélanger leur contenu. La réunion de ces deux gouttes peut être faite par exemple par une des techniques de déplacement décrites ci-dessous, par exemple par électromouillage. Ainsi, l'introduction du réactif dans le microréacteur de la présente invention peut se faire par coalescence d'une goutte de liquide ionique et d'une goutte du réactif sur la surface.
Dans le procédé de la présente invention, quelque soit le mode de réalisation, la ou les goutte(s) peut (peuvent) être déposée(s) sur la surface, par exemple d'un laboratoire sur puce, par toute technique connue de l'homme du métier, par exemple par une technique choisie dans le groupe comprenant un dépôt manuel, un dépôt par un dispenseur de gouttes automatisé ou non, par exemple à partir d'un réservoir de liquide ionique, ou bien un dépôt par fractionnement d'une goutte plus grosse déposée sur la surface.
Selon l'invention, chaque goutte formant un microréacteur a un volume tel qu'il forme une goutte. Le cas échéant, lorsque la goutte doit être déplacée, cette goutte doit être déplaçable par la technique de déplacement choisie. Par exemple pour une utilisation dans un laboratoire sur puce, de manière générale, la goutte a un volume de 10 pl à quelques microlitres, par exemple. Lorsqu'une technique de déplacement de la goutte sur la surface est utilisée, de préférence, la goutte a un volume de 10 pl à 10 pi. La présente invention permet donc la réalisation de réactions chimiques ou biochimiques dans des réacteurs sans paroi de faible volume.
Selon l'invention, la surface sur laquelle la goutte est déposée est de préférence une surface permettant la formation d'une goutte de liquide ionique sans que cette dernière ne s'étale trop, notamment afin d'éviter que des gouttes contiguës dont la coalescence n'était pas prévue se touchent (contamination non souhaitée entre des gouttes déposées sur la surface). Il peut s'agir par exemple d'une surface de silice, une surface en verre, une surface en téflon, etc. Il s'agit en fait de la surface sur laquelle la réaction chimique ou biochimique est mise en uvre en utilisant le microréacteur goutte de la présente invention. Il peut s'agir de toute surface appropriée pour fabriquer un laboratoire sur puce, et de préférence compatible avec les liquides ioniques. Le matériau de la surface est donc de préférence compatible avec le format goutte et, le cas échéant, avec la technique choisie de déplacement de la ou des goutte(s). Si une technique de déplacement est utilisée, une surface préférée, par exemple de laboratoire sur puce, est bien entendu une surface présentant peu d'adhérence avec le ou les liquides ioniques utilisés, par exemple une surface hydrophobe ou rendue hydrophobe, par exemple en téflon.
La surface peut présenter une ou plusieurs cavité(s) (creux) prévues pour recevoir la ou les gouttes; une ou plusieurs saillie (s) ; il peut s'agir également d'une surface plane sans relief; ou alors d'une combinaison de creux et/ou saillies et/ou surface plane. Lorsqu'une technique de déplacement par électromouillage est utilisée, la surface pourra être munie d'un fil conducteur (contre électrode) permettant de polariser la goutte pour la déplacer comme décrit ci-dessous.
Cette surface peut être celle d'un laboratoire sur puce connu de l'homme du métier, couverte ou non 5 d'un capot.
La présence d'un capot recouvrant la ou les gouttes et destiné à éviter l'évaporation du liquide ionique n'est avantageusement pas obligatoire. Cependant, elle pourra être requise si la réaction chimique mise en uvre nécessite des conditions particulières, par exemple une atmosphère inerte, un flux d'argon, ou une aspiration de produit volatils toxiques.
Selon l'invention, une première goutte d'un liquide ionique et une deuxième goutte d'un liquide ionique peuvent être déposées sur une surface, par exemple d'un laboratoire sur puce. Selon l'invention, on entend par l'expression une première goutte d'un liquide ionique et une deuxième goutte d'un liquide ionique qu'au moins deux gouttes identiques ou différentes, soit par la nature du liquide ionique, soit par la nature du ou de (s) réactif (s) introduit(s) dans le liquide ionique, sont déposées sur ladite surface. La présente description s'applique bien entendu, indépendamment, à chacune des gouttes déposées sur ladite surface.
Dans le procédé de la présente invention, quelque soit le mode de réalisation, il est possible de déposer, par exemple, 1, 2, 3, 4, 5, à 1000 gouttes ou plus sur une même surface, ces gouttes étant identiques ou différentes, par leur volume et/ou par la nature du liquide ionique et/ou par la nature des réactifs introduits dans le liquide ionique. La présente invention présente donc un avantage particulier, notamment par sa facilité de mise en uvre, pour réaliser sur un même laboratoire sur puce des réactions chimiques et/ou biochimiques en parallèle, par exemple des réactions multiparamétriques, par exemple sur un échantillon à analyser.
Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, une première et une deuxième gouttes peuvent être réunies. Selon l'invention, on entend par l'expression la première et la deuxième gouttes sont réunies qu'au moins deux gouttes déposées sur la surface peuvent être réunies, en particulier pour les mélanger et/ou pour mélanger leur contenu, par exemple les premier et deuxième réactifs. Par premier et deuxième réactifs , on entend au moins deux réactifs, chacune des gouttes pouvant comprendre un ou plusieurs réactifs, chacune des gouttes pouvant être constituée d'un liquide ionique fonctionnalisé ou non fonctionnalisé.
La réunion des deux gouttes, ou coalescence, peut donc permettre de déclencher la ou les réactions chimique(s) ou biochimique(s) ou simplement d'effectuer un mélange des réactifs et/ou liquides ioniques. Par exemple, si l'une des gouttes comprend un liquide ionique à tâche spécifique et l'autre un liquide ionique matrice et un réactif, la réunion, ou mise en contact, de ces gouttes de liquide ionique permet de réaliser la ou les réactions chimiques voulues entre le réactif et la fonction portée par le liquide ionique.
La réunion de plusieurs gouttes peut se faire simultanément ou successivement. En effet, dans un premier temps deux ou plusieurs gouttes peuvent être réunies en une seule goutte pour faire réagir chimiquement leur contenu lorsqu'elles sont mélangées, puis dans un deuxième temps une troisième goutte ou plus peut (peuvent) être ajoutée(s) au mélange des deux précédentes pour effectuer un mélange ou une autre réaction chimique ou biochimique, et ainsi de suite. Ainsi, une suite de réactions chimiques et/ou biochimiques peut être réalisée très facilement, par simple réunion de gouttes, grâce à la présente invention, par exemple sur un laboratoire sur puce.
La mise en oeuvre de la présente invention peut consister, suivant un premier exemple en la succession des étapes suivantes, comme illustré schématiquement sur la figure 1 annexée: -i- sur une surface, par exemple dans une chambre réactionnelle d'un laboratoire sur puce, on dépose une première goutte de liquide ionique (LI---A) constituée d'un liquide ionique, ou d'un sel d'onium, fonctionnalisé par une fonction A capable de réagir ou non avec un réactif B, et -ii- sur cette surface, on dépose une deuxième goutte d'un liquide ionique matrice contenant un réactif B. -iiion réunit la première et la deuxième 30 gouttes, par exemple par une technique de déplacement telle que celles précitées, et -iv- après un temps adéquat de réaction chimique entre la fonction A et le réactif B, on obtient une goutte (LI---C), où le liquide ionique est fonctionnalisé par le produit (C) de la réaction A+B.
--- indique une liaison chimique entre le liquide ionique et la fonction ou la molécule qui fonctionnalise le liquide ionique. Il peut s'agir par exemple d'une liaison covalente, etc. Il est possible de réaliser d'autres réactions 10 chimiques après fusions avec d'autres gouttes de liquide ionique contenant d'autres réactifs.
Dans un deuxième exemple (non représenté), les deux gouttes de liquide ionique sont des liquides ioniques matrice, chacune des gouttes comprend un des réactifs A et B, et la mise en contact (coalescence) de ces deux gouttes de LI permet de réaliser un mélange des réactifs A et B dans la goutte de LI formée à partir des deux gouttes réunies ou une réaction entre les réactifs A et B. Dans cet exemple, les gouttes peuvent ne pas être des liquides ioniques fonctionnels, mais seulement des matrices. Dans ce dernier cas, les réactifs sont simplement en solution dans ces matrices qui jouent le rôle de solvant.
La mise en uvre du procédé de l'invention peut aussi consister, suivant un troisième exemple, en la succession des étapes suivantes, en plus des étapes -i-à -iv- précitées, comme illustré schématiquement sur la figure 2 annexée: -v- sur cette surface, on dépose une 30 troisième goutte d'un liquide ionique contenant un réactif D (en même temps que le dépôt des deux premières dans les étapes -i- et -ii- ou après l'étape -ii- ou -iv-) ; - vi- on réunit la goutte de l'étape -iv-précédente avec la goutte de liquide ionique, par exemple par une technique de déplacement telle que celles précitées, et - v- après un temps adéquat de réaction chimique entre le produit C et le réactif D, on obtient une goutte (LI---E), où le liquide ionique est fonctionnalisé par le produit (E) de la réaction C+D.
Dans un quatrième exemple, où les liquides ioniques sont tous des liquides ioniques matrices, on obtient par réunion de trois gouttes de liquides ioniques comprenant chacune un des réactifs X, Y et Z, une goutte unique comprenant un mélange X+Y+Z.
La présente invention peut aussi consister, suivant un cinquième exemple, en la mise en oeuvre d'un procédé de préparation d'une molécule M fixée sur une fonction initiale Fo, liée, dans la goutte de liquide ionique, éventuellement par l'intermédiaire d'un bras L, notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, à une entité ionique Y±, faisant partie du cation A2+ du sel fonctionnalisé utilisé A2+X2-, et/ou Y--, faisant partie de l'anion X2- du sel fonctionnalisé utilisé A2+X2-, le cation étant sous la forme Y±L-Fo et/ou l'anion étant sous la forme Y- (L) k-Fo, k étant égal à O ou 1, lequel procédé comprenant les étapes suivantes, écrites à partir des définitions des liquides ioniques fournies ci-dessus: une première addition d'un réactif B1 dans une goutte de liquide ionique de composition susmentionnée et la réaction entre ladite fonction Fo, et le réactif B1, conduisant à une fonction F1r liée à l'entité ionique Y±, faisant partie du cation A2+ du sel fonctionnalisé A2+X2-, et/ou à l'entité ionique Y--, faisant partie de l'anion X2-du sel fonctionnalisé A2+X2-, selon l'un des schémas réactionnels suivants.
B
Y+ -L - F, X- 1 > Y+ -L F l' X- 0' ou A- 2F, Y - (L)k - Fo B1 > A2, Y- (L)k - F1 n-1 additions successives de réactifs Bi (au choix par l'intermédiaire d'une goutte de liquide ionique matrice, de réactifs solides, de réactifs liquides, ou d'une goutte de solution aqueuse de Bi) dans la goutte de liquide ionique de composition susmentionnée, 1<i<n, n variant de 2 à 10, permettant, à chaque addition, la réaction entre le réactif Bi et une fonction Fi_1, conduisant à l'obtention d'une fonction Fi, la (n-1)ième addition du réactif Bn sur la fonction Fn-1 conduisant à l'obtention de la fonction Fn, les n-1 additions pouvant être représentées selon l'un des schémas réactionnels suivants:
B
Y±L-F1,X2 2 >Y±L-F2,X2 Y±L-Fi1'X2_ B Y±L-Fn,X2-< n Y±L-Fi,X- Bi 2 < ou
B
A2, Y_ (L)k F1 2 >A2, Y (L)k F2...A2, Y- -(L)k Fi 1
B
A2+, Y- - (L)k Fa< n A2, Y- - (L)k Fi < B1 1 clivage de la fonction Fn, liée à l'entité ionique Y± ou Y-- respectivement du cation A2+ et/ou de l'anion X2-, permettant de récupérer d'une part le sel fonctionnalisé A2+ X2- sous la forme Y±L-Fo, X2- ou A2+, Y- (L) k-Fo, en solution dans le liquide ionique Al+X1-, ou sous la forme Y±L-F' o, X2 ou A2+, Y-- (L) kF' o, dans laquelle F' o représente une fonction différente de Fo, et d'autre part la molécule M, selon l'un des schémas réactionnels suivants.
Y+ L F,X n 2 ouclivage > M + Y+ L F 0, X- Y+ L Fn,X2 clivage >M+Y+ L F0,X2 ou A2, Y (L)k Fn ou A2, Y- -(L)k Fnclivage >M+A2,Y--(L)k Fo clivage >M+A+ Y 0 2' )k F0 Les réactifs Bo à Bn peuvent être apportés successivement par l'intermédiaire d'une goutte de liquide ionique matrice fusionnée à la goutte de liquide ionique fonctionnalisée. La molécule M est récupérée à la fin du procédé de préparation mis en oeuvre. Le document [10] décrit ce type de protocole utilisable dans la présente invention.
Dans un sixième exemple, on peut fusionner des gouttes de liquides ioniques contenant des réactifs supportés conduisant au final à un multisel en solution dans une matrice LI. On peut alors revenir à l'exemple précédent et faire réagir des réactifs non supportés par l'intermédiaire de fusion avec des gouttes de liquides ioniques matrices contenant ces réactifs.
Ainsi, par coalescences successives de gouttes selon le procédé de l'invention, on peut réaliser successivement des mélanges et réactions, dans des liquides ioniques matrice ou avec des liquides ioniques fonctionnalisés pour mettre en oeuvre de très nombreux type de réactions chimiques et biochimiques, de la même manière que dans un réacteur classique.
Les possibilités d'enchaînements d'étapes conformes à la présente invention sont donc infinies.
Dans ces enchaînements, les liquides ioniques matrices ou fonctionnalisés utilisés lors des différentes réactions peuvent être identiques ou différents. Ainsi, selon l'invention, ledit, au moins un, premier liquide ionique et ledit, au moins un, deuxième liquide ionique sont indépendamment choisis parmi un liquide ionique fonctionnalisé ou non fonctionnalisé. Le premier liquide ionique peut donc comprendre en plus du liquide ionique fonctionnalisé, un liquide ionique non fonctionnalisé, ou alors; en plus du liquide ionique non fonctionnalisé, un liquide ionique fonctionnalisé. De même, et de manière indépendante, le deuxième liquide ionique peut comprendre en plus du liquide ionique fonctionnalisé, un liquide ionique non fonctionnalisé, ou alors, en plus du liquide ionique non fonctionnalisé, un liquide ionique fonctionnalisé. Bien entendu, la première goutte et la deuxième goutte peuvent être identiques ou différentes et peuvent avoir, indépendamment, des volumes tels qu'indiqué ci-dessus.
L'étape consistant à faire réagir chimiquement ou biochimiquement le réactif ou les réactifs entre eux ou avec la fonction portée par un liquide ionique d'une goutte est effectuée comme toute étape de réaction chimique ou biochimique dans un réacteur classique de l'art antérieur, c'est-à-dire à parois, mis à part qu'elle est effectuée dans le microréacteur goutte de la présente invention, c'est-à-dire dans la goutte de liquide ionique fonctionnalisée ou non.
Selon l'invention, il peut s'agir de toute 20 réaction chimique ou biochimique. On peut citer à titre d'exemple de réactions réalisables dans le microréacteur de la présente invention les suivantes: - Les réactions de chimie combinatoire et de synthèses sur support soluble, comme par exemple 25 celles décrites dans le document [11].
- Les réactions enzymatiques; on peut citer par exemple les réactions utilisant les lipases comme celles décrites dans le document [12].
- Les réactions de catalyse; on peut citer par exemple la métathèse des oléfines comme celle décrite dans le document [13].
- Les réactions dangereuses; on peut citer par exemple les réactions faisant intervenir des azotures comme décrit dans le document [14].
Les réactions électrochimiques; on peut citer par exemple les ruptures cathodiques de liaisons comme décrites dans le document [15].
Les hétérogénéisation de catalyseurs et des catalyses homogènes.
- Les optimisations de réactions chimiques ou biochimiques.
- Les synthèses en parallèle.
- Les synthèses convergentes.
- Les immobilisations sur les liquides ioniques de molécules chimiques ou biologiques susceptibles d'être détectées (molécules cibles) ou de détecter (molécules sondes), par exemple des protéines, des enzymes, des acides nucléiques (ADN et ARN), des glycoprotéines, des lipides, etc. Dans cette étape de réaction, les conditions opératoires appropriées pour la mise en oeuvre de la réaction chimique ou biochimique en cause en réacteur classique de l'art antérieur sont donc mises en oeuvre dans la présente invention dans une goutte de liquide ionique. Par exemple, chacune des gouttes formant un microréacteur peut être chauffée pour permettre des réactions classiques de chimie organique, par exemple jusqu'à 200 C ou plus, du fait de la non volatilité des liquides ioniques. Les réactions chimiques réalisées dans les liquides ioniques peuvent être réalisées à température ambiante mais également à des températures élevées.
Le ou les produit(s) obtenus lors de, ou après la ou les, réaction(s) chimique(s) réalisée(s) dans la goutte de liquide ionique pourra (pourront) alors être détecté(s) ou quantifié(s) soit directement à l'intérieur du laboratoire sur puce, par exemple par détection colorimétrique ou électrochimique ou tout autre moyen de détection approprié connu de l'homme du métier, ou bien à l'extérieur du laboratoire sur puce, par exemple par les techniques de chromatographie haute performance (HPLC), de chromatographie en phase gazeuse, (GC), par les techniques d'analyse spectroscopique, par résonance magnétique nucléaire (RMN), par infrarouge (IR), par ultraviolet (UV) visible, par spectrométrie de masse (MS), par chromatographie en phase liquide couplée à un spectromètre de masse (LC/MS), par colorimétrie, ou toute autre technique d'analyse appropriée connue de l'homme du métier pour détecter les molécules à analyser.
Les analyses peuvent être réalisées directement dans la goutte (par exemple par RMN, HPLC ou une autre technique telle que celles précitées), ou après libération du produit de la réaction lié au liquide ionique par clivage (voir exemple 1), et/ou extraction et/ou purification du ou des produit(s) issu(s) de la réaction effectuée dans la goutte de liquide ionique.
Cette extraction peut être réalisée par exemple par la technique décrite dans le document [10].
Selon l'invention, quelque soit le procédé utilisé, il peut comprendre en outre une étape consistant à déplacer sur la surface la ou les gouttes de liquide ionique.
Ce déplacement de la ou des goutte(s) peut avoir différents objectifs, parmi ceux-ci, on peut citer par exemple celui de réunir deux ou plusieurs gouttes de liquide ionique déposées sur la surface dans les applications de mélange(s) et de réaction(s) chimique ou biochimique précitées entre les gouttes et leur contenu; mais également celui de déplacer une goutte de liquide ionique d'une zone de réaction d'un laboratoire sur puce jusqu'à une autre zone de réaction dudit laboratoire, ou encore d'une zone de réaction d'un laboratoire sur puce jusqu'à une zone de détection dudit laboratoire.
Le déplacement des microréacteurs gouttes de la présente invention peut être réalisé par toute technique connue de l'homme du métier pour déplacer une goutte sur une surface.
Avantageusement, selon l'invention, il s'agit d'une technique de déplacement choisie parmi: - Un déplacement mécanique, par exemple par vibration, par capillarité, au moyen d'un poussoir ou encore par transport sur un support mobile. Un exemple de transport sur support mobile utilisable dans la présente invention est un tapis roulant tel que décrit par exemple dans le document [1].
Un déplacement électrostatique, par exemple par électromouillage. La technique de déplacement des gouttes de liquide ionique par électromouillage a été découverte dans le cadre de la présente invention. En effet, lors de leur recherche, les inventeurs de la présente ont été les premiers à mettre en évidence la propriété des liquides ioniques de pouvoir être déplacés sur une surface, sous forme de goutte, par électromouillage. Cette technique est particulièrement avantageuse dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, notamment dans les applications laboratoire sur puce . On peut utiliser par exemple l'électromouillage sur diélectrique décrit dans le document [5] où les forces utilisées sont des forces électrostatiques. La goutte repose sur un réseau d'électrodes, dont elle est isolée par une couche diélectrique et une couche hydrophobe. Lorsque l'électrode à proximité de la goutte est activée, la couche diélectrique et la couche hydrophobe entre l'électrode activée et la goutte polarisée en permanence par une contre électrode, agissant comme une capacité, les effets de charge électrostatique induisent le déplacement de la goutte sur l'électrode activée. La contre électrode est indispensable au déplacement par électromouillage, elle maintient un contact électrique avec la goutte pendant son déplacement. Cette contre électrode peut être soit un caténaire (Ca) comme décrit dans [5], soit un fil enterré, soit une électrode planaire sur le capot des systèmes confinés. Les électrodes peuvent être réalisées par dépôt d'une couche métallique, par exemple d'un métal choisi parmi Au, Al, ITO, Pt, Cr, Cu, ou par photolithographie. Le substrat est ensuite recouvert d'une couche diélectrique, par exemple en Si3N4 ou en SiO2. Enfin, un dépôt d'une couche hydrophobe est effectué, comme par exemple, un dépôt de téflon réalisé à la tournette. Par la technique de l'électromouillage, de proche en proche il est possible de déplacer les gouttes de liquides ioniques, et, éventuellement, de les réunir pour les mélanger, afin de réaliser des protocoles complexes. Le document [5] donne des exemples de mises en oeuvre de séries d'électrodes adjacentes pour la manipulation d'une goutte dans un plan utilisables dans la présente invention. Ce type de déplacements peut être utilisé par exemple dans des dispositifs d'analyses biochimiques, chimiques ou biologiques dans le domaine médical, la surveillance environnementale, le contrôle qualité, etc. - Un déplacement par des forces diélectriques. Cette technique consiste à manipuler une interface entre deux fluides non miscibles. Le document [17] décrit par exemple un dispositif à commande électrique de déplacement de liquide diélectrique utilisable dans la présente invention. Une goutte de liquide est placée entre deux plans comportant des couples d'électrodes. La goutte de liquide présente une permittivité supérieure à son environnement défini par l'espace entre les deux plans comportant les électrodes. Le déplacement est commandé électriquement en appliquant des tensions électriques aux couples d'électrodes. Une variante de cette technique, utilisable dans la présente invention est décrite dans le document [18].
- Un déplacement par gradient thermique ou par électrocapillarité, par exemple par la technique décrite dans le document [19]. La technique consiste à plonger une goutte de liquide ionique dans un gradient thermique. Il en résulte une circulation fluide à l'interface de la goutte par effet Marangonie. Cette circulation fluide provoque la mise en mouvement de la goutte.
Un déplacement par des ondes de pression ou ondes acoustiques, par exemple par la technique décrite dans le document [20]. La technique consiste propager des ondes acoustiques sur une surface hydrophobe.
L'onde perturbe le mouillage de la goutte, et provoque son déplacement.
La présente invention permet la réalisation de réactions chimiques ou biochimiques dans des réacteurs sans paroi de faible volume. En outre, les liquides ioniques à tâches spécifiques permettent la réalisation de réactions chimiques avec la même réactivité qu'en solution. De plus, les réactions peuvent être suivies et la purification des produits réactionnels est aisée, par exemple après clivage.
Avec le microréacteur goutte de la présente invention, il n'y a pas de bouchage de canaux, il n'y a pas de perte de charges en mode hydrodynamique, par exemple lorsque des pousse-seringues et des pompes sont utilisées et il n'y a pas de volumes morts comme avec les microréacteurs de l'art antérieur.
En outre, contrairement aux canaux, avec la présente invention, il n'y a pas de problème de diffusion. Les réactions restent à concentration constantes et individualisées.
De plus, le microsystème de la présente invention est un microsystème à faible coût de fabrication et compatible avec un environnement chimique agressif, notamment par les solvants utilisés, les températures de travail, les pressions, etc. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront encore à la lecture des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif en référence aux figures annexées.
Brève description des figures
- Figure 1: représentation schématique d'une réaction chimique et/ou biochimiques de fabrication d'un produit C dans un microréacteur goutte réalisée par le procédé de la présente invention par réunion d'une goutte de liquide ionique fonctionnalisé par une fonction A (LI---A) et d'une goutte de liquide ionique matrice comprenant le réactif B. Figure 2: représentation schématique d'une réaction chimique et/ou biochimique de fabrication d'un produit E dans un microréacteur goutte réalisée par le procédé de la présente invention par réunion d'une goutte de liquide ionique fonctionnalisée (LI---A) et d'une goutte de liquide ionique matrice comprenant le réactif B pour former le produit c immobilisé sur le liquide ionique (LI---C), puis par réunion de LI---C avec une goutte de liquide ionique matrice comprenant le réactif D. - Figure 3: représentation schématique du déplacement d'une goutte de liquide ionique par électromouillage pour mettre en uvre le procédé de la présente invention.
- Figure 4: graphique représentant la trace d'un chromatogramme (A (absorbance) = f(temps en minutes)) obtenu sur une goutte de liquide ionique à tâche spécifique avant mise en oeuvre d'une réaction chimique ou biochimique selon le procédé de la présente invention.
- Figure 5: graphique représentant la trace d'un chromatogramme (A = f(temps en minutes)) obtenu sur la goutte de liquide ionique à tâche spécifique de la figure 4, mais après réaction chimique ou biochimique et lavage selon le procédé de la présente invention.
- Figure 6A-C: schéma d'un dispositif permettant de déplacer des gouttesde liquide ionique par électromouillage pour la mise en oeuvre du procédé de la présente invention lorsqu'il comprend une étape de déplacement.
- Figure 7: graphique représentant la trace d'un chromatogramme (A = f(temps en minutes)) obtenu sur la goutte de liquide ionique à tâche spécifique lors d'une réaction de décrochage d'un produit de réaction fixé sur un liquide ionique après mise en uvre d'un procédé de l'invention.
EXEMPLES
Exemple 1: Mise en oeuvre du procédé de la présente invention avec déplacement des gouttes pour effectuer une chaîne à plusieurs réactions chimiques: cas de la réaction Grieco Trois gouttes de liquides ioniques, chacune d'un volume de 0,5111 sont déposées sur une surface téflonnée de la chambre réactionnelle décrite dans le document [16] et schématisée sur les figures 3 et 6 annexée.
Les gouttes utilisées dans cet exemple ont la composition suivante: goutte 1: goutte d'acide 4-aminobenzoique supporté sur sel d'ammonium 1 (voir schéma réactionnel ci-dessous) en solution 1 M dans le [tmba][NTf2] ; - goutte 2: goutte de 2 équivalents de 4-nitrobenzaldhéyde et 1,2 équivalent de TFA en solution de 0,5 M dans le [tmba] [NTf2] ; et - goutte 3: goutte de 10 équivalents de l'indène en solution de 1 M dans le [tmba] [NTf2] . La technique de déplacement des gouttes utilisée dans cet exemple est une technique de déplacement par électromouillage dont le fonctionnement est schématisé sur la figure 6 (une seule goutte est représentée sur la figure 6) : le support (S) est structuré de manière à comporter un réseau d'électrodes (E), une couche diélectrique (D), une couche hydrophobe 20 (H) et des moyens de connections (Co) reliés à un générateur électrique (V). Les gouttes (G) reposent sur le réseau d'électrodes (figure 6A), dont elles sont isolées par la couche diélectrique et la couche hydrophobe.
Lorsqu'une des électrodes, à proximité de la goutte, est activée, la couche diélectrique et la couche hydrophobe entre l'électrode activée et la goutte sous tension agit comme une capacité, la surface se charge et la goutte polarisée en permanence par une contre électrode, agissant comme une capacité, les effets de charge électrostatique induisent le déplacement de la goutte sur l'électrode activée. La contre électrode est indispensable au déplacement par électromouillage, elle maintient un contact électrique avec la goutte pendant son déplacement. Cette contre électrode est ici un caténaire (Ca). Les électrodes sont réalisées par dépôt d'une couche d'or, par photolithographie. Le substrat est ensuite recouvert d'une couche de SiO2. Enfin, un dépôt d'une couche de téflon est effectué à la tournette.
La goutte est attirée de façon électrostatique sur la surface de cette électrode (figure 6B). Ainsi, de proche en proche il est possible de déplacer les gouttes de liquides ioniques et aussi de les mélanger en activant sélectivement l'une ou l'autre des électrodes du réseau d'électrodes. Un caténaire (Ca), disposé sur le support, permet de polariser la goutte.
Dans cet exemple, les gouttes précitées sont déplacées pour être réunies successivement. La figure 3 est une représentation schématique du protocole mis en 2872715 42 oeuvre: la aère goutte (1) est déplacée vers la 2ème (2), la 2ème vers la lère et, après réunion de ces deux gouttes, la goutte (1+2) formée par leur mélange est déplacée vers la Sème (3) goutte pour former une goutte (4).
Après fusion des trois gouttes, le mélange obtenu est incubé à température ambiante pendant 15 minutes. La réaction de Grieco est alors totale.
Après réaction en goutte, la goutte (1,5 pl) est récupérée dans un tube eppendorf et lavée plusieurs fois avec de l'éther (3x20 pl) afin d'extraire du liquide ionique les produits en excès ou bien secondaires. L'éther solubilise ces produits, mais n'est pas miscible avec le liquide ionique choisi. Le liquide ionique est alors débarrassé des produits en excès ou bien secondaires.
La réaction chimique mise en oeuvre dans cet exemple est résumée par le schéma réactionnel ci-dessous, dans lequel [btma][NTf2] représente le liquide ionique matrice utilisé, et dans lequel TFA représente l'acide trifluoroacétique.
Le produit 2 est clivé du support après une nuit d'incubation à température ambiante en présence d'une solution 7N de NH3 dans le méthanol. Ainsi, sur le schéma réactionnel ci-dessus, le traitement X comprend les étapes successives suivantes: 1) Lavage à l'éther; 2) NH3/MeOH, à température ambiante (T A) ; et 3) Extraction à l'éther après évaporation du méthanol.
e Me3N'-'--"-"O, NTf2 1 NH2 NO2 +
V
TFA, [tmba][NTf2] e e Me3N---"-''O, NTf2 NO2 e Me3N " OH, NTf2 MeO T A NO2 Une analyse HPLC de la réaction en phase inverse met en évidence l'apparition du produit final 5 avec un temps de rétention différent de celui observé pour le sel fonctionnalisé de départ.
Les conditions d'analyse HPLC utilisées étaient les suivantes: É Colonne: Nova-Pak (marque déposée) C18r Colonne de 3,9 x 150 mm, Part N WAT 086344, Waters (marque de commerce) É Conditions: - CH3CN/H2O: 2:1 CH3CN HPLC (Carlo Erba - (marque de 15 commerce) ) Solution d'H2O composée de 20 mmoles d'acétate d'ammonium et 1 % d'acide acétique - ? = 254 nm - Flux = 1,5 ml/minute - Pression: 9,58x105 à 10,07x105 Pa (1390-1460 Psi) Température de la colonne: 300C La figure 4 est la trace du chromatogramme obtenu sur la goutte de liquide ionique (1) à tâche spécifique avant mise en oeuvre de la réaction chimique.
La figure 5 est la trace du chromatogramme obtenu sur la goutte de liquide ionique (4) après réaction chimique et lavages.
La figure 7 est la trace du chromatogramme permettant un suivi du clivage réalisé au moyen du traitement X permettant de libérer le produit de la réaction. On observe la disparition du produit 2 dont le temps de rétention est 3,65 min et l'apparition de 3 à 3,06 min. Sur cette figure, en traits continu, le tracé obtenu après trois heures de contact avec NH3/MeOH: mélange de produit de départ et de produit trans-estérifié ; en traits discontinus, la réaction de trans-estérification terminée (et donc de décrochage du liquide ionique) après une nuit de réaction (12 heures), le produit de départ n'est plus détectable.
Exemple 2: Réaction de détritylation mise en oeuvre selon le procédé de la présente invention Deux gouttes de liquide ionique matrice ([btma][NTF2]) de 0,5 pl chacune, sont déposées sur la surface téflonnée de la chambre réactionnelle décrite dans le document [16].
Chacune des gouttes contient un réactif: la goutte n 1 contient une base thymidine tritylée et la goutte n 2 contient de l'acide dichloroacétique.
La goutte n 1 est mise à converger vers l'autre goutte en utilisant la technique d'électromouillage. La tension appliquée est de 45 V. Après fusion des deux gouttes, le mélange est incubé à température ambiante pendant 5 minutes. Une coloration orangée de la goutte met en évidence la formation du produit recherché.
La réaction chimique mise en oeuvre est la suivante.
O DCA 10% Thymidine 5 min, RTJ EWOD 45 V MeO OMe produit orange Dans laquelle DCA est de l'acide dichloracétique, et EWOD représente le déplacement par électromouillage.
Exemple 3: Mise en oeuvre d'une réaction enzymatique Un premier mélange réactionnel est préparé comme suit: tampon phosphate-citrate 50 mM pH 6,5 (10ml), o-phénylène diamine (OPD, 20 mg) et eau oxygénée (4 pl).
Une goutte de ce mélange d'un volume de 0,5 pl est dissout dans du liquide ionique matrice ([btma] [NTF2] ) (0,5 pl).
Un deuxième mélange réactionnel est préparé comme suit: liquide ionique matrice ([btma][NTF2]) (0,9 pl) et horse radish peroxidase (0,1 pl à 20 pM).
Une goutte (0,5 pl) de chacun des mélanges est déposée sur la surface téflonnée de la chambre réactionnelle utilisée dans les exemples 1 et 2 ci- dessus.
La goutte n 2 est mise à converger vers l'autre goutte en utilisant la technique d'électromouillage. La tension appliquée est de 45 V. Après fusion des deux gouttes, le mélange est incubé à température ambiante pendant 20 minutes.
Une coloration marron caractéristique de la réaction enzymatique de formation du 2,3- diaminophénazine est observée.
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Vol. 91, No.7, 4751-4760 (2002).
[20] A.Wixforth, J.Scriba, C. Gauer; MST-NEWS, 5-2002.

Claims (31)

REVENDICATIONS
1. Microréacteur caractérisé en ce qu'il est constitué d'une goutte comprenant au moins un liquide ionique.
2. Microréacteur selon la revendication 1, dans lequel le liquide ionique comprend un solvant.
3. Microréacteur selon la revendication 1, dans lequel le liquide ionique comprend au moins un réactif.
4. Microréacteur selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel ledit au moins un liquide ionique est un liquide ionique fonctionnalisé ou non fonctionnalisé.
5. Microréacteur selon la revendication 4, 20 comprenant: - en plus du liquide ionique fonctionnalisé, un liquide ionique non fonctionnalisé, ou - en plus du liquide ionique non fonctionnalisé, un liquide ionique fonctionnalisé. 25 8. Microréacteur selon la revendication 1, dans lequel la goutte a un volume de 1 pl à 10 pl.
9. Microréacteur selon la revendication 1, 30 dans lequel le, au moins un, liquide ionique est choisi parmi un sel d'ammonium, un sel de phosphonium, un sel d'imidazolium, un sel d'onium ou un mélange de ces sels.
8. Procédé de mise en oeuvre d'une réaction 5 chimique ou biochimique comprenant les étapes suivantes.
- dépôt d'une goutte d'au moins un liquide ionique sur une surface; introduction dans le, au moins un, liquide 10 ionique, avant ou après son dépôt sous forme de goutte, d'au moins un réactif chimique ou biochimique, - faire réagir chimiquement ou biochimiquement, dans ladite goutte, le réactif avec le liquide ionique et/ou les réactifs entre eux.
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel la goutte de liquide ionique comprend un solvant.
10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, dans lequel ledit, au moins un, liquide ionique comprend un liquide ionique fonctionnalisé ou non fonctionnalisé.
11. Procédé selon la revendication 10, dans 25 lequel la goutte comprend: en plus du liquide ionique fonctionnalisé, un liquide ionique non fonctionnalisé, ou en plus du liquide ionique non fonctionnalisé, un liquide ionique fonctionnalisé.
12. Procédé selon la revendication 8, dans lequel la goutte a un volume de 1 pl à 10 p1.
13. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le liquide ionique est choisi parmi un sel d'ammonium, un sel de phosphonium, un sel d'imidazolium, un sel d'onium ou un mélange de ces sels.
14. Procédé selon la revendication 8, dans lequel la goutte est déposée sur la surface par une technique choisie dans le groupe comprenant un dépôt manuel, un dépôt par un dispenseur de gouttes automatisé ou non, un dépôt par fractionnement d'une goutte plus grosse déposée sur la surface.
15. Procédé selon la revendication 8, dans lequel la surface est une surface d'un laboratoire sur puce.
16. Procédé selon la revendication 8, dans lequel la surface est une surface en téflon.
17. Procédé selon la revendication 8, comprenant en outre une étape consistant à déplacer sur la surface la goutte de liquide ionique par une technique choisie parmi un déplacement mécanique, un déplacement électrostatique, un déplacement thermique ou un déplacement acoustique.
18. Procédé de mélange de gouttes de liquide ionique comprenant les étapes suivantes: dépôt d'une première goutte d'au moins un premier liquide ionique sur une surface; - dépôt d'une deuxième goutte d'au moins un deuxième liquide ionique sur ladite surface; - éventuellement introduction dans le premier liquide ionique, avant ou après son dépôt sous forme de goutte sur la surface, d'au moins un premier réactif 10 chimique ou biochimique; - éventuellement introduction dans le deuxième liquide ionique, avant ou après son dépôt sous forme de goutte sur la surface, d'au moins un deuxième réactif chimique ou biochimique; réunion de la première goutte et de la deuxième goutte de manière à former une seule goutte.
19. Procédé de mise en uvre d'une réaction chimique ou biochimique comprenant les étapes suivantes: - dépôt d'une première goutte d'au moins un premier liquide ionique sur une surface; - dépôt d'une deuxième goutte d'au moins un deuxième liquide ionique sur ladite surface; - introduction dans le premier liquide ionique, avant ou après son dépôt sous forme de goutte sur la surface, d'au moins un premier réactif chimique ou biochimique; - introduction dans le deuxième liquide 30 ionique, avant ou après son dépôt sous forme de goutte sur la surface, d'au moins un deuxième réactif chimique ou biochimique; - réunion, sur ladite surface, de la première goutte et de la deuxième goutte de manière à former une seule goutte; et - faire réagir chimiquement ou biochimiquement, dans la goutte formée par la première et la deuxième gouttes réunies, ledit premier réactif avec ledit deuxième réactif.
20. Procédé selon la revendication 18 ou 19, dans lequel la goutte du premier liquide ionique comprend un solvant.
21. Procédé selon la revendication 18 ou 19, dans lequel le premier liquide ionique comprend au moins un réactif.
22. Procédé selon l'une des revendications 18 à
21, dans lequel ledit, au moins un, premier liquide ionique et ledit, au moins un, deuxième liquide ionique sont indépendamment choisis parmi un liquide ionique fonctionnalisé ou non fonctionnalisé.
23. Procédé selon la revendication 22, dans lequel le premier liquide ionique comprend: - en plus du liquide ionique fonctionnalisé, un liquide ionique non fonctionnalisé, ou - en plus du liquide ionique non fonctionnalisé, un liquide ionique fonctionnalisé.
24. Procédé selon la revendication 22 ou 23, dans lequel le deuxième liquide ionique comprend: - en plus du liquide ionique fonctionnalisé, un liquide ionique non fonctionnalisé, ou - en plus du liquide ionique non fonctionnalisé, un liquide ionique fonctionnalisé.
25. Procédé selon la revendication 18 ou 19, dans lequel la première goutte et la deuxième goutte sont identiques ou différentes et ont chacune un volume de 1 nl à 10 pl.
26. Procédé selon la revendication 18 ou 19, dans lequel le premier et le deuxième liquides ioniques sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, choisi parmi un sel d'ammonium, un sel de phosphonium, un sel d'imidazolium, un sel d'onium ou un mélange de ces sels.
27. Procédé selon la revendication 18 ou 19, dans lequel la première et/ou la deuxième goutte est (sont) déposée(s) sur la surface par une technique choisie dans le groupe comprenant un dépôt manuel, un dépôt par un dispenseur de gouttes automatisé ou non, un dépôt par fractionnement d'une goutte plus grosse déposée sur la surface.
28. Procédé selon la revendication 18 ou 19, dans lequel la surface est une surface d'un laboratoire sur puce.
29. Procédé selon la revendication 18 ou 19, dans lequel la surface est une surface en téflon.
30. Procédé selon la revendication 18 ou 19, comprenant en outre une étape consistant à déplacer sur la surface la première goutte de liquide ionique et/ou la deuxième goutte de liquide ionique par une technique choisie parmi un déplacement mécanique, un déplacement électrostatique, un déplacement thermique ou un déplacement acoustique.
31 Utilisation d'un procédé selon la revendication 18 dans un procédé de mise en oeuvre d'une réaction chimique ou biochimique.
32. Procédé selon la revendication 8, 19 ou 31, dans lequel la réaction chimique ou biochimique est une réaction choisie dans le groupe constitué d'une réaction de synthèse, d'une réaction d'immobilisation de molécules chimiques ou biologiques sur la surface, d'une réaction enzymatique, d'une réaction d'hétérogénéisation de catalyseurs, d'une réaction de catalyse, et d'une réaction électrochimique.
33 Utilisation d'un procédé selon la revendication 8, 19 ou 31 dans un procédé d'optimisation d'une réaction chimique ou biochimique.
34. Laboratoire sur puce comprenant au moins un 30 microréacteur selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
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