JP2008290939A - マグネシウム置換ハイドロキシアパタイト - Google Patents

Abstract

【課題】マグネシウム置換結晶ハイドロキシアパタイト格子構造内のマグネシウム量を、同格子構造のカルシウム量および格子構造内に含まれないマグネシウム量に対して増加させる方法を提供する。
【解決手段】マグネシウム置換ハイドロキシアパタイトをクエン酸アンモニウム水溶液で洗浄する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ハイドロキシアパタイト格子構造内に未到達レベルのマグネシウムを組み込む、結晶ハイドロキシアパタイトのマグネシウム置換方法に関する。本発明はまた、本方法により得られる、純粋な相を備えたマグネシム置換結晶ハイドロキシアパタイトにも関する。

ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ、化学式Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２）は、その卓越した生体適合性および生体活性により、過去３０年間インプラント材料として研究者達の注目を集めてきた。ＨＡｐは、医療分野においてインプラント作製材料として広範囲に使用されている。高密度かつ多孔質のバイオセラミックスを作製するためには、通常、材料の選択が重要な問題となる。ハイドロキシアパタイトの通常の用途としては、複合材料の生体適合性を有する相補強材（ｐｈａｓｅ−ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ）、金属インプラントの被膜、ヒト組織内に直接埋入される顆粒状充填剤等がある。また、例えばカラムクロマトグラフィー、ガスセンサ、および触媒の充填剤／保持材、レーザーホスト材料、ならびに植物成長基材等の医療外の用途についても広範囲に研究されている。生体活性、生体適合性、溶解性、および吸着性を含むＨＡｐの全特徴は、ＨＡｐ格子構造内のＣａ^２＋，ＰＯ_４ ^３−，およびＯＨ⁻と置換するイオンを定性的かつ定量的に制御することによって、幅広い調整が可能である。

マグネシウムは、ＨＡｐ格子構造内のカルシウムのカチオン置換基の一つとして知られている。マグネシウムで置換されたＨＡｐ（以下、マグネシウム置換ＨＡｐと称する）は、単純な化学式にて表すことができる。

Ｃａ_１０−ＸＭｇ_Ｘ（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２
式中、Ｘ／１０は、カルシウムイオンと置換したマグネシウムイオンを原子百分率で表すものである。

マグネシウムは、生体アパタイト内のカルシウムの優位な置換基の一つでもある。エナメル質、象牙質、および骨は、各々、０．４４重量％、１．２３重量％、および０．７２重量％のマグネシウムを含む。従って、マグネシウム置換ＨＡｐ材料（Ｍｇ−ＨＡｐ）は、硬組織に匹敵し得る卓越した生体適合性および特性を有するものと予想される。例えば米国特許第６，０２７，７４２号および国際出願公開公報第００／０３７４７号には、各々、Ｍｇ−ＨＡｐの骨代替品としての、および歯科用途への使用が開示されている。

ＨＡｐ中のＭｇの濃度が上昇すると、Ｍｇ−ＨＡｐの特性に以下の影響がある。（ａ）段階的な結晶度の低下、（ｂ）ＨＰＯ_４組み込み量の増加、（ｃ）溶解度の上昇。マグネシウムは、硬組織のミネラリゼーションに密接な関連を有し、ミネラル代謝に間接的に影響を与える。マグネシウムは骨芽細胞の増殖を直接刺激し、その効力はインシュリン（骨芽細胞の成長因子として知られる）と同等であると考えられている。従って、ＨＡｐ格子構造のＭｇ置換を制御することによって、ＨＡｐの物理化学的特性を調整すると共に、生体適合性および生体活性を調整することが可能となる。

人工ＨＡｐ中のマグネシウムの最適量は、その用途に応じて変動し得るために、合成工程の制御によってＨＡｐ中のマグネシウム量を可能な限り幅広く正確に制御し得ることが、主たる重要点である。Ｍｇ−ＨＡｐ粉末は、沈殿および加水分解法によって、０．３重量％を上限としてカルシウムをマグネシウムと置換させて生成される。

ビギ（Ｂｉｇｉ）らを著者とするＪ．Ｉｎｏｒｕ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４９，６９〜７８ページ（１９９３年）に、約３０原子百分率（約７．５重量％）までのマグネシウムを含む結晶Ｍｇ−ＨＡｐ粉末の、１２０℃の水熱条件下における合成が開示されている。マグネシウム置換がこれ以上のレベルになると、生成物は完全に非晶質になることが報告されている。最大で、７原子百分率（約１．７重量％）のマグネシウムイオンが、ＨＡｐ格子構造内のカルシウムイオンと置換可能であることが報告されている。

マグネシウム量がより多く、かつＨＡｐ格子構造内のマグネシウム置換率がより高い結晶Ｍｇ−ＨＡｐ粉末が必要とされ、また同結晶Ｍｇ−ＨＡｐの単純で安価な合成法が必要とされている。

この必要性は本発明により解消される。未到達レベルのマグネシウムを有するのみでなく、ＨＡｐ格子構造内に現在まで不可能と信じられていたマグネシウムの組み込みレベルを有するマグネシウム置換ＨＡｐを、ハイブリッドな機械化学的水熱合成技術を使用して生成し得ることが見出された。

機械化学的な粉末合成法とは、圧力による表面結合種の振動を利用して固体間の熱力学的反応および機械的反応を高める、固体状態での合成方法である。圧力は、室温にて低エネルギーのボールミルや高エネルギーの撹拌ミルなどの様々なミル装置により適用され得る。セラミック粉を機械化学的に合成する主な利点としては、その単純性および低コスト性である。従って、今までにこの技術を使用して、例えばＣａＳｉＯ_３，ＰｂＴｉＯ_３，および０．９Ｐｂ（Ｍｇ_１／３Ｎｂ_２／３）Ｏ_３−０．１ＰｂＴｉＯ_３等の様々な化合物が生成されている。機械化学的合成法は固体状態での反応のみに関連するため、系において水溶液の存在を利用する機械化学的水熱合成法（時々、「湿式」機械化学的と称される）とは明確に区別される。水溶液は、溶解、拡散、吸着、反応速度、および結晶化（核生成および成長）を促進することにより、機械化学的反応に積極的に関与し得る。スラリーを機械化学的に活性化させると、摩擦効果と気泡（スラリー中に存在する場合）の断熱加熱とによって高温（４５０〜７００℃迄）および高圧の局所帯が生じ得るが、全体の温度は室温に近い。

従って、機械化学的水熱技術は、水熱工程と機械化学的工程との共通部分に位置する。機械化学的水熱工程の経路は、水熱工程に匹敵する量のＨＡｐ粉末を製造するが、水熱工程で一般的な温度の９０〜２００℃に比較すると、より低い温度、即ち室温を必要とする。室温における機械化学的水熱工程の最大の利点は、圧力容器が必要ないことと、反応混合物を加熱する必要がないことであろう。従って、この反応は、粉砕槽または撹拌槽における反応工程として行われる。

従って、本発明の態様によれば、約２．０〜２９重量％のマグネシウムを含み、かつマグネシウム量の少なくとも７５重量％はハイドロキシアパタイト格子構造内のカルシウムイオンと置換されている、安定で、かつ純粋な相を備えたマグネシウム置換結晶ハイドロキシアパタイトを提供する。本発明のＭｇ−ＨＡｐは、結晶凝集体（ｃｒｙｓｔａｌ ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅｓ）を形成している。従って、本発明は、約５ｍｍ〜１００ミクロン（μｍ）の粒径を有する本発明のＭｇ−ＨＡｐ粒子も含む。

高いマグネシウム量、およびＨＡｐ格子構造内における高いマグネシウム置換率は、機械化学的工程段階と水熱工程段階とを組み合わせて使用することに起因する。従って、本
発明の別の一態様によれば、Ｍｇ−ＨＡｐを生成する方法を提供し、この方法は、所定レベルのマグネシウム置換が行われるように選択された化学量論比を有する、カルシウムイオン源、マグネシウムイオン源、リン酸イオン源、および水酸イオン源のうち、水溶性を有する少なくとも一つのイオン源を、マグネシウム置換ハイドロキシアパタイトが形成されるまで、水性の反応媒体中で機械化学的に反応させることを含む。一つの原料が複数のイオン源としての役割をし得る。例えば、水酸化マグネシウムは、マグネシウムイオンおよび水酸イオンの双方のイオン源として用いることができ、あるいはリン酸水素カルシウムはカルシウムイオンおよびリン酸イオンの双方のイオン源として用いられ得る。

リン酸イオン源としては、水溶性の非常に高いリン酸水素二アンモニウムが好ましい。水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムは、これら二つのカチオン源として好ましい。水酸化マグネシウムを用いて、マグネシウム置換レベルがより高い場合に、未反応の水酸化マグネシウムを除去する必要があり、未反応の水酸化マグネシウムが優先的に溶解するように、クエン酸アンモニウム水溶液内にてＭｇ−ＨＡｐを洗浄することが好ましい。

クエン酸アンモニウム洗浄工程は、ハイドロキシアパタイト格子に組み込まれたマグネシウムのレベルを、マグネシウムの総量に対して、かつ格子内のカルシウムに対して上昇させる新規な手法である。従って、本発明の別の態様によれば、マグネシウム置換結晶ハイドロキシアパタイト格子構造内のマグネシウム量を、格子構造のカルシウム量に対して、および格子構造内にないマグネシウム量に対して上昇させる方法を提供する。この方法において、マグネシウム置換ハイドロキシアパタイトは、クエン酸アンモニウム溶液で洗浄される。

本発明のＭｇ−ＨＡｇは、従来のＨＡｐセラミックスよりも生体アパタイトに相当類似している。従って、本発明の別の一態様によれば、本発明のＭｇ−ＨＡｐを含む生体適合性を有する硬組織インプラントを提供する。例えば、本発明のＭｇ−ＨＡｐによって被覆された金属またはポリマーの硬組織インプラント、および金属またはポリマーのＭｇ−ＨＡｐ複合材料から形成されたインプラントも形成し得る。本発明は、本発明のＭｇ−ＨＡｐを含んだ、ヒトまたは獣類の組織内に直接埋入される顆粒状充填剤も含み、また本発明のＭｇ−ＨＡｐを含んだねり歯磨き等の歯磨き剤、歯のう蝕部に充填される金属またはポリマーの複合材料、および骨セメントも含む。

本発明のＭｇ−ＨＡｐは化学量論量を容易に制御できるため、クロマトグラフィーカラムおよびガスセンサの充填剤として、および触媒保持体または植物成長基材(plant growth substrate)として好適に使用される。化学量論量を最適化することによって、各最終用途に必要な最終特性を提供することが可能である。

従って、本発明の別の一態様によれば、本発明のＭｇ−ＨＡｐを含んだ、クロマトグラフィーカラムまたはガスセンサの内部に使用される充填剤、もしくは触媒保持体が提供される。本発明は、本発明のＭｇ−ＨＡｐを含んだ蛍光体用途のための母体材料も提供し、また本発明のＭｇ−ＨＡｐを含んだ植物成長基材も提供する。

従って、本発明は、原料におけるカルシウムイオン対マグネシウムイオンの比を変えることによって、ＨＡｐ内のマグネシウム置換レベルを制御して、最終生産物を特定の最終用途に適合させ得る手段を提供する。本発明の前述および他の目的、特徴、ならびに利点は、以下の好ましい実施態様の詳細な説明からより容易に明確となる。

本発明のマグネシウム置換ハイドロキシアパタイトは、機械化学的工程と水熱工程との組み合わせにより生成され得る。マグネシウムイオン源、カルシウムイオン源、リン酸イ
オン源、および水酸イオン源を、水性の反応媒体中で機械化学的に反応させる。少なくとも一つのイオン源が水溶性である。

本発明の趣旨において、「水溶性」のイオン源とは、水に対する溶解度が少なくとも約２．０ｇ／Ｌの物質として定義される。溶解度は、約２０ｇ／Ｌより大きいことが好ましい。

マグネシウムイオン源の例には、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、ハロゲン化マグネシウム、酸化マグネシウム、窒化マグネシウム、リン酸マグネシウム等がある。水酸化マグネシウムが好ましい。同様に、カルシウムイオン源の例には、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、ハロゲン化カルシウム、酸化カルシウム、窒化カルシウム、リン酸カルシウム等がある。水酸化カルシウムが好ましい。

リン酸イオン源の例には、リン酸アンモニウム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、例えばリン酸カリウムやリン酸ナトリウムのような一族のリン酸等がある。水溶性のリン酸イオン源が好ましく、リン酸水素二アンモニウムが特に好ましい。

水酸イオン源には、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物を含む化合物、およびアンモニア、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等の水溶液中で水酸イオンを生成する化合物がある。

最終的用途に応じて、ハイドロキシアパタイト格子構造を破壊しない質と量を有する他のイオン源も含み得る。従って、例えばナトリウム、リチウム、バリウム、ストロンチウム、亜鉛、カドミウム、鉛、バナジウム、ケイ素、ゲルマニウム、鉄、ヒ素、マンガン、アルミニウム、希土類元素、コバルト、銀、クロム、アンチモン等のカチオンの一つ以上か、または例えば炭酸塩、ハロゲン化物、酸素、イオウ等のアニオンの一つ以上をＭｇ−ＨＡｐ格子構造内に約２５重量％まで導入するため、イオンに応じた原料の量が使用され得る。適切な追加のイオン源および同イオン源の適量は、必要以上の実験をすることなく当業者により容易に決定される。

少なくとも一つのイオン源が水に不溶であるか、または反応の結果、不溶性のアパタイト相の前駆物質を形成することが好ましい。この工程は、基材媒体に対して水熱処理工程を行うのと同時に、機械化学的力を適用する。

化学量論量のイオン源が使用される。イオン源の化学量論量は、個別のＨＡｐ格子構造に所望の比を提供するよう選択され、特にマグネシウムに対するカルシウムの所望の比と、リンに対するカルシウム位置を占めるカチオンの所望の比を提供するよう選択される。水性の反応媒体中に水溶性のイオン源が溶解されて、水に不溶のイオン源のスラリーが形成される。好ましい水性の媒体としては、本質的に純粋な蒸留水があり、同蒸留水は脱イオン化および／または脱ミネラル化されていることがより好ましい。水性の反応媒体には、イオン源を、全部で約４０重量％まで加えることが可能であり、反応温度は、Ｍｇ−ＨＡｐが形成されるまで約８〜３５℃に維持され、約２５〜３５℃に維持されることが好ましい。ミリング摩擦により十分な熱が供給されるので、外部熱源は必要ない。その代わりに、スラリーの分子活性化によって局所帯に高温（４５０〜７００℃まで）が発生し得、それに応じて摩擦および気泡の断熱加熱による圧力が生じ得るため、外部冷却装置が必要であり得る。

水性のスラリー／水溶液を攪拌して、一般的には、水溶性のイオン源を含んだ水性の反応媒体中にスラリーとして浮遊する、水に不溶なイオン源またはアパタイト前駆物質に物理的な力を加えることによって、イオン源を機械化学的に反応させる。好ましい機械化学
的反応工程は、水溶性のイオン源が溶解した水性の反応媒体を加熱すると同時に、水に不溶なイオン源の粒子を好ましくはミリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）または摩砕することによって、イオン源のスラリー粒子を粉砕する。好ましい方法は、スラリー粒子がミリングまたは摩砕されている間に、水性の反応媒体／スラリーを摩擦的に加熱して、機械化学的工程段階と水熱工程段階とを同時に行うことである。

マルチリング型媒体ミルが好ましい。摩砕のメカニズムは、中心シャフトに対照的に連結された複数のステンレス鋼製のサブシャフト（ジルコニア添加アルミナでスリーブラインされた）を駆動する、中心部の回転ステンレス鋼シャフトからなる。各サブシャフトは、複数の積み重ねられたジルコニアリングを備え、同ジルコニアリングは各サブシャフトの周囲を同心円的に回転する。中心シャフトが回転しているとき、サブシャフト上のジルコニアリングは遠心力により径方向外側へ動き、セラミックラインされたミル容器の内側壁に力を付与する。その結果、回転しているリングとライナー壁との間に位置する固体のスラリー粒子が粉砕される。

粉砕段階は、８００〜１５００ｒ．ｐ．ｍ．（マルチリング媒体ミルにおいて）の回転速度にて、またはスラリーの固体含有率が高い場合はより速い速度にて、少なくとも１時間、好ましくは約１〜１０時間行う。その間、水性スラリーの温度は約２５〜３５℃に維持される。その後、固相を回収して、蒸留水で好ましくは繰り返し洗浄する。その後、好ましくは最初に材料を遠心分離して、約４０〜２００℃の炉内で乾燥させて、固相を再び単離して、余分な水分を除去する。余分な水分を除去するために、凍結乾燥法を使用してもよい。所望であれば、粉末の粒径を小さくするために乾燥摩砕を行ってもよい。

本発明の方法は、水性の反応媒体中で、穏やかな温度にて、環境に害のないイオン源を有効に使用する。従って、先行技術の焼成工程における高温が回避される。
全イオン源が水溶性である場合は、最初に溶液相反応を行い、次いで加熱により水相を除去して、水溶液中でミルにより摩砕された粉末材料を回収した後、同粉末を乾燥させて、機械化学的反応を完了させる。しかしながら、少なくとも一つのイオン源が水に不溶で、スラリーベースの反応が好ましい。あるいは、不溶性のアパタイト前駆物質を形成する二つの水溶性材料を用いてもよく、その後アパタイト前駆物質は水溶液中でミルにより摩砕され、その後乾燥されて、機械化学反応が完了する。当業者は、本発明のＭｇ−ＨＡｐは、特定の環境下において乾燥ミルのみを使用して製造され得ることを理解するであろう。

水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム等の水に不溶なマグネシウムイオン源を使用して、マグネシウム置換レベルをより高くする場合、Ｍｇ−ＨＡｐを選択的に洗浄して除去するべき、一定量の未反応のマグネシウムイオン源が残留するであろう。特に好ましい実施態様において、Ｍｇ−ＨＡｐは、未反応のマグネシウムイオンが優先的に溶解するであろうクエン酸アンモニウム水溶液で洗浄される。この洗浄工程の後、浄化されたＭｇ−ＨＡｐを、蒸留水で好ましくは繰り返し洗浄した後に乾燥させる。

好ましい工程において、Ｍｇ−ＨＡｐ粉末は、水酸化カルシウムと水酸化マグネシウムとの混合物を水中に浮遊させた後、水溶性のリン酸水素二アンモニウム粉末の化学量論量を加えることによって生成される。その後、スラリーをマルチリング媒体ミル内に位置させた後、摩砕することによって、機械化学的水熱合成を行う。その結果得られた粉末を水洗して水溶性の塩を除去するが、マグネシウム置換レベルがより高い場合は、最初にクエン酸二アンモニウム水溶液洗浄工程を行う。水洗後、Ｍｇ−ＨＡｇを乾燥させる。

本発明の方法は、ハイドロキシアパタイト格子構造内のカルシウムイオンがマグネシウム量の少なくとも７５重量％により置換された、結晶Ｍｇ−ＨＡｐ粉末を提供する。必要
以上の努力をすることなく、基本的にマグネシウム量の全部がハイドロキシアパタイト格子構造内のカルシウムイオンと置換されている結晶Ｍｇ−ＨＡｐを容易に得ることができる。従って、当業者は本明細書の教授によって、約８０〜９８重量％の置換レベルを容易に得ることができる。

結晶Ｍｇ−ＨＡｐは、約２．０〜２９重量％のマグネシウム量を有し、約３．５〜２８．４重量％の置換レベルを有することが好ましい。置換レベルは、約５〜２５重量％がより好ましく、少なくとも１０重量％が最も好ましい。本発明の結晶Ｍｇ−ＨＡｐは、粒径が約５ｎｍ〜約１００ミクロン（μｍ）の範囲に渡る、互いに近接する粒子を備えた結晶凝集体を形成する。

本発明の結晶Ｍｇ−ＨＡｐは、ヒトまたは他のほ乳類の硬組織内に直接埋入される顆粒状充填剤、および骨インプラント材として使用される詰め物の作製に有用である。従って、本発明は、本発明のＭｇ−ＨＡｐを含んだ顆粒状充填剤、骨インプラント材、歯の充填剤、骨セメント、および歯磨き剤を含む。これらの製品は、従来のＨＡｐをベースとする製品内のＨＡｐを本発明のＭｇ−ＨＡｐと交換して調合および作製される。詰め物は、金属およびポリマーのＭｇ−ＨＡｐ複合材料から作製され得る。

本発明のＭｇ−ＨＡｐは、ガスセンサおよびクロマトグラフィーカラムの支持体材料内のＨＡｐとも交換され得る。本発明のＭｇ−ＨＡｐは、触媒保持体内、植物成長基材、および蛍光体用途のための母体材料内のＨＡｐおよび他の支持体基材および母体とも交換され得る。従って、本発明は、本発明のＭｇ−ＨＡｐを含んだクロマトグラフィーカラムおよびガスセンサの充填剤、触媒保持体、植物成長基材、および蛍光体用途の母体材料も含む。

後述する以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の態様を示すものである。全ての割合および百分率は他に指示がない限り重量によるものとし、全ての温度は摂氏で表す。ＨＡｐおよびＭｇ−ＨＡｐの化学式中の化学量論値は、概略値である。
（実施例）
実施例１ Ｃａ_８Ｍｇ_２（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２の機械化学的水熱合成。

反応物質として、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、および固体のリン酸水素二アンモニウム（分析用、アルファエーサ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）社[ 米国マサチューセ
ッツ州ウォードヒル（Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ）所在] 製）を使用して、Ｍｇ−ＨＡｐを合成した。最初に、５００ｍＬガラス製ビーカー内において、脱イオン水３５０ｍＬ中に水酸化カルシウム２２．１７０ｇおよび水酸化マグネシウム４．５５７ｇの粉末混合物が含まれる懸濁液を調製した。続いて、同ビーカー内に、リン酸水素二アンモニウム粉末２９．４１０ｇをゆっくり加えて、マグネットスターラを使用して約１０分間一定的に強く撹拌した。最初のスラリー中の（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐのモル比は、１．６７であった。全反応物質に吸収された水を熱重量測定法で測定して、目的の化学量論量を維持した。スラリーのｐＨは、小型ｐＨ計（ＡＣＣＵＭＥＴＴＭ Ｍｏｄｅｌ ８０５ＭＰ、フィッシャーサイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）［米国ペンシルベニア州ピッツバーグ所在] ）に接続されたガラス電極を使用して測定し、緩衝溶液（ｐＨ１０．００、フィッシャーサイエンティフィック）に関して較正した結果、約１０．３であった。スラリーを、ジルコニアライナーおよびジルコニアリング摩砕媒体を搭載した実験室規模のミル（Ｍｏｄｅｌ ＭＩＣ−０、奈良機械製作所[ 日本国東京都所在] ）内に配置して、機械化学的水熱合成を行った。スラリーの摩砕は大気中で、最初に１５００ｒｍｐの回転速度にて１時間、その後８００ｒｐｍにて４時間行った。摩砕中の温度は、熱電対を使用して測定し、回転速度が１５００ｒｐｍの時に３３℃、８００ｒｐｍの時に２８℃であった。

機械化学的水熱合成後、バーンステッド／サーモライン（Ｂａｒｎｓｔｅａｄ／Ｔｈｅｒｍｏｌｙｎｅ）［米国アイオワ州デュブク（Ｄｕｂｕｑｕｅ）所在] 製のハンドシェーカマシン（ｈａｎｄ ｓｈａｋｅｒ ｍａｃｈｉｎｅ）Ｍｏｄｅｌ Ｍ３７６１５を使用して、２５０ｍＬのＨＤＰＥ瓶内で固体を蒸留水と共に４回撹拌して、固相を洗浄した後、４５００ｒｐｍで３０分間遠心分離（Induction Drive Centrifuge, Ｍｏｄｅｌ Ｊ２−２１Ｍ，ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）インストルメント社[ 米国カリフォルニア州
フラートン（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ）所在] 製）を行った。洗浄した固相を７０℃の炉内で２４時間乾燥し（ＩＳＯＴＥＭＰＴＭ炉、Ｍｏｄｅｌ２３０Ｇ、フィッシャーサイエンティフィック製）、摩砕して粉末にした。

合成したＭｇ−ＨＡｐ粉末は、微量の未反応の水酸化マグネシウムを含んでいた。従って、このＭｇ−ＨＡｐ粉末を０．２Ｍのクエン酸アンモニウム水溶液中に懸濁させた。クエン酸アンモニウム水溶液は、２００ｍＬのガラス製のビーカー内において、固体のクエン酸（試薬用、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）[ 米国ウィスコンシン州ミルウォーキー所在] 製）３．８４３ｇを蒸留水１００ｍＬに溶解させた後、アンモニア水溶液をゆっくり加えて調製した。ｐＨは８〜１０であった。その後、未反応の水酸化マグネシウムを含むＭｇ−ＨＡｐ１．０ｇを、溶液中に懸濁させた。マグネットスターラを使用して１２時間強く撹拌して、水酸化マグネシウムを溶解させた。その後、前述の蒸留水洗浄、遠心分離、および乾燥の段階を繰り返した。

基本的に未反応の水酸化マグネシウムを含まず、約１０重量％のマグネシウム量を有し、かつ基本的にマグネシウム量の全部がハイドロキシアパタイト格子構造内のカルシウムイオンと置換されている、純粋な相を備えた結晶Ｍｇ−ＨＡｐが、Ｘ線回折、フーリエ変換赤外分光、熱重量分析、および化学分析にて確認された。

動的光散乱によって、Ｍｇ−ＨＡｐの粒径分配は約１３０〜２１００ｎｍ、比表面積は約１２９ｍ^２／ｇであることが分かり、凝集体であることが示された。走査型電子顕微鏡は、ナノサイズのＭｇ−ＨＡｐ結晶の凝集体を確認した。
実施例２ Ｃａ_７Ｍｇ_３（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２の機械化学的水熱合成。

反応物質として、Ｃａ（ＯＨ）、Ｍｇ（ＯＨ）_２、および固体の（ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４（分析用、アルファエーサ社[ 米国マサチューセッツ州ウォードヒル所在] 製）を使用して、Ｍｇ−ＨＡｐを合成した。最初に、５００ｍＬガラス製ビーカー内において、脱イオン水３５０ｍＬ中にＣａ（ＯＨ）_２１９．１５０ｇおよびＭｇ（ＯＨ）_２６．７１７ｇの粉体混合物が含まれる懸濁液を調製した。続いて、同ビーカー内に、（ＮＨ_４）_２ＨＰＯ_４粉末２９．０２８ｇをゆっくり加えて、マグネットスターラを使用して約１０分間一定的に強く撹拌した。最初のスラリー中の（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐのモル比は、１．６７であった。全反応物質に吸収された水を熱重量測定法で測定して、目的とする化学量論量を維持した。スラリーのｐＨは、小型ｐＨ計（ＡＣＣＵＭＥＴＴＭ Ｍｏｄｅｌ ８０５ＭＰ、フィッシャーサイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）［米国ペンシルベニア州ピッツバーグ所在］）に接続されたガラス電極を使用して測定し、緩衝溶液（ｐＨ１０．００、フィッシャーサイエンティフィック）に関して較正した結果、約１０．２であった。

スラリーを、ジルコニアライナーおよびジルコニアリング摩砕媒体を搭載した実験室規模のミル（Ｍｏｄｅｌ ＭＩＣ−０、奈良機械製作所[ 日本国東京都所在] ）内に配置して、機械化学的水熱合成を行った。スラリーの摩砕は大気中で、最初に１５００ｒｍｐの回転速度にて１時間、その後８００ｒｐｍにて４時間行った。摩砕中の温度は熱電対を使用して測定し、回転速度が１５００ｒｐｍの時に３３℃、８００ｒｐｍの時に２８℃であ
った。機械化学的水熱合成後、バーンステッド／サーモライン［米国アイオワ州デュブク所在］製のハンドシェーカマシンＭｏｄｅｌ Ｍ３７６１５を使用して、２〜６本の２５０ｍＬのＨＤＰＥ瓶内で固体を蒸留水と共に２〜６回撹拌して、固相を洗浄した後、４５００ｒｐｍで３０分間遠心分離（Induction Drive Centrifuge, Ｍｏｄｅｌ Ｊ２−２１Ｍ，ベックマンインストルメント社［米国カリフォルニア州フラートン所在] 製）を行った。

洗浄した固相を７０℃の炉内で２４時間乾燥し（ＩＳＯＴＥＭＰＴＭ炉、Ｍｏｄｅｌ２３０Ｇ、フィッシャーサイエンティフィック製）、摩砕して粉末にした。合成したＭｇ−ＨＡｐ粉末は、微量の未反応のＭｇ（ＯＨ）_２を含んでいた。従って、このＭｇ−ＨＡｐ粉末を０．２Ｍのクエン酸アンモニウム水溶液中に懸濁させた。クエン酸アンモニウム水溶液は、２５０ｍＬのガラス製のビーカー内において、固体のクエン酸（試薬用、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）[ 米国ウィスコンシン州ミルウォーキー所在] 製）３．８４３ｇを蒸留水２００ｍＬに溶解させた後、アンモニア水溶液をゆっくり加えて調製した。ｐＨは１０であった。その後、未反応のＭｇ（ＯＨ）_２を含むＭｇ−ＨＡｐ１．０ｇを、溶液中に懸濁させた。マグネットスターラを使用して２４時間強く撹拌して、Ｍｇ（ＯＨ）_２を溶解させた。同一条件下でこの工程をもう一度繰り返して、Ｍｇ（ＯＨ）_２を完全に除去した。

特徴：Ｍｇ量：１５重量％、粒径分配：２５０〜４５００ｎｍ、比表面積：１１５ｍ^２／ｇ
（比較例）
実施例１を、水の代わりに２−プロパノール（Ｃ_３Ｈ_７ＯＨ、ヒストロジー等級（histological grade ）、フィッシャーサイエンティフィック製）を用いて繰り返した。従って、反応条件は、単に機械化学的であった。その外には等価な条件下で、Ｍｇ−ＨＡｐの形成は観察されなかった。このことは、少なくとも一つのイオン源が水溶性であり、従って反応物質の一つを溶解させることにより合成反応に積極的に関与する水性の反応媒体を伴う水熱条件が重要であることを強調するものである。

このように、本発明は巨大なバッチサイズ内で、高品質のＭｇ−ＨＡｐ粉末の再生産可能な低コストの製造方法を提供する。前述の実施例および好ましい実施対応の説明は、本発明を請求項に定義されるように限定するものではなく、例示として理解されるべきである。容易に理解されるであろうが、上述の特徴の多数の変更および組み合わせが請求項内に述べる本発明から逸脱することなく利用され得る。これらの変更は、本発明の趣旨および範囲から逸脱するものとして見なされず、これら全ての変更は請求項の範囲内に含まれるものとする。

Claims (1)

1. マグネシウム置換結晶ハイドロキシアパタイト格子構造内のマグネシウム量を、同格子構造のカルシウム量および格子構造内に含まれないマグネシウム量に対して増加させる方法であって、該方法は、前記マグネシウム置換ハイドロキシアパタイトをクエン酸アンモニウム水溶液で洗浄する工程を含む方法。