JP2008239593A - 光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 医薬および農薬の重要中間体である光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の安価な製造方法を提供する。
【解決手段】 含フッ素α−ケトエステルとアルケンを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ反応溶媒の非存在下に」、「含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．００１モル以下の光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒の存在下に」または「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ含フッ素α−ケトエステル１モルに対して１．０Ｌ（リットル）未満の、ハロゲン化炭化水素系の反応溶媒の存在下に」反応させる。
この方法により光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を安価に製造することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の製造方法に関する。

本発明で対象とする光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物は、医薬および農薬の重要中間体である。本発明に関連する公知技術として、トリフルオロピルビン酸エチルと各種アルケンを光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下に反応させる方法が開示されている（非特許文献１〜４）。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），２００４年，第４５巻，ｐ．１８３〜１８５ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（英国），２００４年，第１５巻，ｐ．３８８５〜３８８９ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ国），２００５年，第４４巻，ｐ．７２５７〜７２６０ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），２００６年，インターネット上で閲覧可能（Ｓｉｍｏｎ Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｊｕｌｉａｎ Ｇ．Ｋｎｉｇｈｔら，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｇｒｏｕｐ Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃａｒｂｏｎｙｌ−Ｅｎｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：Ｃａｒｂｏｎ−Ｃａｒｂｏｎ Ｂｏｎｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｕｓ Ｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）

本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の安価な製造方法を提供することにある。非特許文献１〜４の方法では、高い触媒活性［満足の行く不斉誘起および収率（変換率）］を達成するために高価な不斉触媒を５モル％程度使用する必要があった。光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を安価に製造するには、高価な不斉触媒の使用量を如何に低減できるかが鍵となり、不斉触媒の使用量を低減しても高い触媒活性が維持できる反応条件を見出す必要があった。非特許文献１〜４においては、この様な反応条件を見出す検討は殆ど行われておらず、よって光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を安価に製造することができなかった。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、不斉触媒の活性が使用する反応溶媒の「種類」や「使用量」に大きく影響されることを見出し、本発明に到達した。本願発明は次の３つの態様を含む。

［態様１：反応溶媒の非存在下に、反応させる態様］
発明者らは、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］で示されるアルケンを反応させて、一般式［３］で示される光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を合成する際、光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ反応溶媒の非存在下に、反応を、高い光学純度で収率良く実施できるという、有用な知見を見出した（例えば、実施例２、７〜２０）。高価な不斉触媒の使用量を著しく低減しても、光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物が高い光学純度で収率良く得られることも見出した（例えば、実施例１０、１４〜１５）。

［態様２：比誘電率の低い溶媒中で反応させる態様］
発明者らは、金属錯体への配位能が比較的弱い、比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒、特に炭化水素系の反応溶媒を用いることによっても、高価な不斉触媒の使用量を著しく低減した条件下、光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物が高い光学純度で収率良く得られることを見出した（例えば、実施例１、３、２１〜２８と、比較例１〜１３との比較）。なお、非特許文献４においてトルエンは好ましくない反応溶媒として挙げられているが、本発明の好適な例であるトリフルオロピルビン酸エチルとイソブテンの反応においては特に好ましい反応溶媒であることを見出した。

［態様３：ハロゲン化炭化水素系の溶媒中で反応させる態様］
発明者らは、配位能が比較的強いハロゲン化炭化水素系の反応溶媒であっても、その使用量を制限し、高濃度条件下で反応を行うことにより、反応を好適に実施できることを見出した（例えば、実施例４〜６と、比較例１〜３、９との比較）。高価な不斉触媒の使用量を著しく低減しても、光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物が高い光学純度で収率良く得られることも見出した。

すなわち、本発明は［発明１］〜［発明１０］を含み、光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の、安価で、大量規模の生産に適した製造方法を提供する。

［発明１］
一般式［１］

［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒはアルキル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す］で示されるアルケンを、光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ反応溶媒の非存在下に、反応させることにより、一般式［３］

［式中、Ｒｆ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^４とＲ^５が同一の置換基の場合は不斉炭素でない）、波線は二重結合の幾何配置がＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を製造する方法。

［発明２］
光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の使用量が、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．００１モル以下である、発明１に記載の方法。

［発明３］
式［４］

で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］

で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００５モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性遷移金属錯体の存在下、かつ反応溶媒の非存在下に、反応させることにより、式［６］

［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法。

［発明４］
式［４］

で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］

で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００３モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性パラジウム錯体の存在下、かつ反応溶媒の非存在下に、反応させることにより、式［７］

で示される（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法。

［発明５］
一般式［１］

［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒはアルキル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す］で示されるアルケンを、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．００１モル以下の光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒の存在下に、反応させることにより、一般式［３］

［式中、Ｒｆ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^４とＲ^５が同一の置換基の場合は不斉炭素でない）、波線は二重結合の幾何配置がＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を製造する方法。

［発明６］
一般式［１］

［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒはアルキル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す］で示されるアルケンを、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．００１モル以下の光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ炭化水素系の反応溶媒の存在下に、反応させることにより、一般式［３］

［式中、Ｒｆ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^４とＲ^５が同一の置換基の場合は不斉炭素でない）、波線は二重結合の幾何配置がＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を製造する方法。

［発明７］
式［４］

で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］

で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００５モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性遷移金属錯体の存在下、かつ芳香族炭化水素系の反応溶媒の存在下に、反応させることにより、式［６］

［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法。

［発明８］
式［４］

で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］

で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００３モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性パラジウム錯体の存在下、かつ反応溶媒としてトルエンの存在下に、反応させることにより、式［７］

で示される（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法。

［発明９］
一般式［１］

［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒはアルキル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す］で示されるアルケンを、光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して１．０Ｌ（リットル）未満の、ハロゲン化炭化水素系の反応溶媒の存在下に、反応させることにより、一般式［３］

［式中、Ｒｆ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^４とＲ^５が同一の置換基の場合は不斉炭素でない）、波線は二重結合の幾何配置がＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を製造する方法。

［発明１０］
光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の使用量が、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．００１モル以下である、発明９に記載の方法。

本発明の製造方法では、非特許文献１〜４の問題点（高価な不斉触媒を多量に用いることによる高い製造コスト）を解決できるだけでなく、反応溶媒として工業的な使用が制限されている塩化メチレン（非特許文献１〜４で多用されている反応溶媒）の使用量を削減でき、または一切用いずに反応を行うこともできる。このような条件であっても、高い収率かつ高い不斉収率で、目的物を製造することができ、分離の難しい不純物が生成することもない。特に反応溶媒を用いない場合は、反応の生産性や後処理の操作性を格段に改善することができる。

本発明の光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の製造方法について詳細に説明する。初めに「態様１」〜「態様３」に共通する事項につき説明する。

一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステルのパーフルオロアルキル基としては、炭素数が１〜６のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖または分枝を採ることができる。一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステルのアルキル基としては、炭素数が１〜６のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖または分枝を採ることができる。

含フッ素α−ケトエステルの中でも容易に製造でき工業的な利用も可能な、Ｒｆがトリフルオロメチル基で、かつＲがメチル基またはエチル基のものが好ましく、光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物の製造に好適である。

一般式［２］で示されるアルケンのアルキル基としては、炭素数が１〜６のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖または分枝を採ることができる。また２つのアルキル基が共有結合によってシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環やシクロヘプテン環等を形成することもできる。

一般式［２］で示されるアルケンの置換アルキル基としては、ヒドロキシル基の保護体等がアルキル基に置換することができる。ヒドロキシル基の保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載されたものを適宜使用することができ、その中でもベンジル基やｔ−ブチルジフェニルシリル基が好ましい。

一般式［２］で示されるアルケンの芳香環基としては、フェニル基等の芳香族炭化水素基等が挙げられる。

一般式［２］で示されるアルケンの置換芳香環基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子やメチル基等の低級アルキル基等が芳香環基に置換することができる。また芳香環基とアルキル基が共有結合を形成することもできる。

アルケンの中でも反応性の高い１，１−二置換オレフィンが好ましく、得られる生成物の医薬中間体としての重要性を考慮するとイソブテンが好適である。従来の技術では、式［６］で示される光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物、特に式［７］で示される（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物の工業的な製造方法が、対応するラセミ体を合成し光学分割する二工程からなる方法に限られていたことを考慮すると、本発明の製造方法が一工程からなる極めて優れた方法であることを明らかにした。

一般式［２］で示されるアルケンの使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．７モル以上を使用すれば良く、０．８〜１０モルの使用が好ましく、特に０．９〜７モルの使用がより好ましい。

光学活性な配位子を有する遷移金属錯体としては、一般式［８］

［式中、Ｘ−＊−Ｘは光学活性ＳＥＧＰＨＯＳ誘導体（図Ａ）、光学活性ＢＩＮＡＰ誘導体（図Ｂ）、光学活性ＢＩＰＨＥＰ誘導体（図Ｃ）、光学活性Ｐ−Ｐｈｏｓ誘導体（図Ｄ）、光学活性ＰｈａｎｅＰｈｏｓ誘導体（図Ｅ）、光学活性１，４−Ｅｔ_２−ｃｙｃｌｏ−Ｃ_６Ｈ_８−ＮＵＰＨＯＳ（図Ｆ）または光学活性ＢＯＸ誘導体（図Ｇ）等を表し、ＹはＮｉ、Ｐｄ、ＰｔまたはＣｕを表し、ＺはＳｂＦ_６、ＣｌＯ_４、ＢＦ_４、ＯＴｆ（Ｔｆ；ＣＦ_３ＳＯ_２）、ＡｓＦ_６、ＰＦ_６またはＢ（３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３）_４を表す］で示される二価カチオン性錯体

または、一般式［９］

［式中、Ｒは水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す］で示されるＢＩＮＯＬ−Ｔｉ錯体等が挙げられる。その中でも二価カチオン性錯体が好ましく、特に二価カチオン性パラジウム錯体がより好ましい（光学活性な配位子としては代表的なものを挙げており、ＣＡＴＡＬＹＴＩＣ ＡＳＹＭＭＥＴＲＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｉｎｃ．に記載されたものを適宜使用することができる。またＺとしては、ＳｂＦ_６、ＢＦ_４、ＯＴｆおよびＢ（３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３）_４が好ましく、特にＳｂＦ_６、ＯＴｆおよびＢ（３，５−（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３）_４がより好ましい）。

これらの錯体は公知の方法により調製することができ（例えば、非特許文献１〜４、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（米国），１９９９年，第１２１巻，ｐ．６８６〜６９９、ｎａｔｕｒｅ（英国），１９９７年，第３８５巻，ｐ．６１３〜６１５等）、単離した錯体（例えば、参考例１〜２；ｉｓｏｌａｔｅｄ）以外に、反応系中で予め調製し単離せずに用いることもできる（例えば、実施例の方法Ｃ〜Ｄ−２、Ｆ；ｉｎ ｓｉｔｕ）。これらの錯体には水やアセトニトリル等の有機溶媒が配位（溶媒和）したものを用いることもできる［本発明では不斉触媒の使用量が極めて少ないため、錯体に配位した溶媒分は無視することができ「反応溶媒」としては扱わない（換算しない）］。またｉｎ ｓｉｔｕ錯体としては、反応溶媒を一切用いる必要のない、新規な方法Ｄ、Ｄ−２またはＦにより簡便に調製でき、かつ不斉触媒の活性が極めて高い、一般式［１０］

［式中、Ｘ−＊−Ｘ、ＹおよびＺは一般式［８］と同じものを表し、ＲｆとＲは一般式［１］と同じものを表す］で示される含フッ素α−ケトエステルを配位子として有する二価カチオン性錯体が好適である。

また一般式［１１］

［式中、Ｘ−＊−Ｘ、ＹおよびＺは一般式［８］と同じものを表す］で示されるカチオン性二核錯体も、一般式［８］で示される二価カチオン性錯体と同様に用いることができる場合がある。

光学活性な配位子の立体化学［（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）等］としては、目的とする光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の立体化学に応じて適宜使い分けることができ、得られる生成物の医薬中間体としての重要性を考慮すると（Ｒ）−含フッ素カルボニル−エン生成物を与える光学活性な配位子の立体化学が好適である。光学活性な配位子の光学純度としては、目標とする光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の光学純度に応じて適宜設定すれば良く、通常は９５％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以上を使用すれば良く、９７％ｅｅ以上の使用が好ましく、特に９９％ｅｅ以上の使用がより好ましい。

これらの光学活性な配位子の中でも、ＢＩＮＡＰ誘導体が両エナンチオマーを最も安価に入手でき、かつ不斉触媒に誘導した時の活性も極めて高いため好適であり、ＢＩＮＡＰおよびＴｏｌ−ＢＩＮＡＰが好ましく、特にＢＩＮＡＰがより好ましい。

光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の使用量としては、本発明の効果を最大限に引き出すには（可能な限り安価に製造するには）、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．００１モル以下を使用すれば良く、０．０００５モル以下の使用が好ましく、特に０．０００３モル以下の使用がより好ましい。当然、製造コストを考慮せず０．００１モルより多い使用量で行うこともできる。但し、本発明における「態様２」においては、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して、０．００１モル以下の不斉触媒（遷移金属錯体）を使用する。

反応温度としては、特に制限はないが、通常は−６０〜＋６０℃の範囲で行えば良く、−５０〜＋５０℃の範囲で行うのが好ましく、特に−４０〜＋４０℃の範囲で行うのがより好ましい。さらに本発明の好適な例であるトリフルオロピルビン酸エチルとイソブテンの反応においては、不斉触媒が存在しなくても反応が進行しラセミ体を与える反応経路が存在したり（目的とする光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物の光学純度を低下させる）、反応終了液に残存するイソブテンが副反応を起こしたりする（目的とする光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物の化学純度を低下させる）。よって本反応では、通常は−６０〜＋３０℃の範囲で行えば良く、−５０〜＋２０℃の範囲で行うのが好ましく、特に−４０〜＋１０℃の範囲で行うのがより好ましい。

また原料基質、不斉触媒および反応溶媒の仕込み順序は実施例に記載した［方法Ａ］〜［方法Ｆ］に限定されるものではないが、原料基質の一つであるアルケンを最後に加える場合は、上記の反応温度以下に制御して徐々に加えることにより、光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を高い光学純度で得ることができる。

反応時間としては、特に制限はないが、通常は２４時間以内で行えば良く、原料基質、不斉触媒および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析手段により反応の進行状況をモニターし、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

次に、本発明の「態様１」〜「態様３」の個別の事項につき、説明を行う。

まず、［態様１］について説明する。本発明の「態様１」は、対象とする反応を「反応溶媒の非存在下」に実施させる方法である。

ここで「反応溶媒の非存在下に、反応させる」とは、反応系内に実質的に反応溶媒が存在しないこと（ニートの状態）を意味するが、具体的には、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対する、反応溶媒が０．１０Ｌ未満の状態を指し、０．０５Ｌ未満の状態が好ましく、特に０．０１Ｌ未満の状態がより好ましい。より典型的には、反応基質と遷移金属錯体以外に、液体化合物を系外から自発的に加えずに反応を実施すればよく、それが「態様１」の最も好ましい態様である。

反応系内に実質的に反応溶媒が存在しないことにより、反応の生産性が格段に高まるだけでなく、後処理において反応溶媒に由来する廃液が出ないため、環境への負荷低減の観点からも極めて有利である。この様に、反応溶媒の非存在下においても、対象とする反応が高収率かつ高光学純度で進行することが、本発明の重要な知見の一つである。

さらに、発明者らは、このような無溶媒な条件において、反応が極少量の不斉触媒の存在によって、良好に進行することを見出した。これらの知見によって、本発明の対象とする反応が、従来に比べて経済的に格段に有利に、実施できることとなった。

「態様１」の中でも、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００５モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性遷移金属錯体の存在下、かつ反応溶媒の非存在下に、反応させることにより、式［６］で示される光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法は、生成物の有用性、原料入手の容易性、反応が好適に実施できる点などから、特に好ましい。

また、「態様１」の中でも、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００３モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性パラジウム錯体の存在下、かつ反応溶媒の非存在下に、反応させることにより、式［７］で示される（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法は、反応が一層経済的に有利に実施できることなどから、一層好ましい。

次いで、「態様２」について説明する。本発明の「態様２」は、対象とする反応を「比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒の存在下に、反応させる」というものである。

ここで「比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒」としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系（但し、テトラヒドロフランを除く）等が挙げられる［本発明においては、反応溶媒の２０℃付近（２０〜２５℃）の比誘電率ε_ｒの値を意味する］。その中でも炭化水素系が好ましく、特に芳香族炭化水素系がより好ましく、さらにトルエンが極めて好ましい。これらの比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して３．０Ｌ以下を使用すれば良く、２．０Ｌ以下の使用が好ましく、特に１．０Ｌ以下の使用がより好ましい。

また「反応溶媒（比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒）の存在下に、反応させる」とは、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．１０Ｌ以上を使用する状態を指す。

また「態様２」においては、「比誘電率ε_ｒが５．０よりも大きい反応溶媒」と「比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒」を組み合わせて混合溶媒として用いることもできる。この場合には「比誘電率ε_ｒが５．０よりも大きい反応溶媒」が本来持つ金属錯体への配位能が弱められ、実質的に「比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒の存在下に、反応させる」のと同じ効果が期待できる。例えば「炭化水素系の反応溶媒をハロゲン化炭化水素系の反応溶媒に対して同容積以上使用する場合」は、「ハロゲン化炭化水素系の反応溶媒」の使用量が一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して１．０Ｌ以上であっても、少量の不斉触媒で目的生成物を高い光学純度で収率良く得ることができる。よって本発明では「比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒」と言及する場合は、「比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒と比誘電率ε_ｒが５．０よりも大きい反応溶媒の混合溶媒であって、前者が後者に対して同容積以上使用された混合溶媒」も含まれるものとする。

「態様２」の中でも、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］で示されるアルケンを、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．００１モル以下の光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ炭化水素系の反応溶媒の存在下に、反応させることにより、一般式［３］で示される光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を製造する方法は、反応性が良好なことから、好ましい。

「態様２」の中でも、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００５モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性遷移金属錯体の存在下、かつ芳香族炭化水素系の反応溶媒の存在下に、反応させることにより、式［６］で示される光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法は、生成物の有用性、原料入手の容易性、反応性が良好なことなどから、特に好ましい。

「態様２」の中でも、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００３モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性パラジウム錯体の存在下、かつ反応溶媒としてトルエンの存在下に、反応させることにより、式［７］で示される（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法は、生成物の有用性、原料入手の容易性、反応性が一層良好なことなどから、一層好ましい。

次に「態様３」について説明する。「態様３」は「一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して１．０Ｌ未満の、ハロゲン化炭化水素系の反応溶媒の存在下に、反応させる」というものである。

ここで「ハロゲン化炭化水素系の反応溶媒」としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。その中でも塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンが好ましく、特に塩化メチレンがより好ましい。これらのハロゲン化炭化水素系の反応溶媒は単独に、または組み合わせて用いることができる。当然、比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒と組み合わせて用いることもできる。

ハロゲン化炭化水素系の反応溶媒の使用量としては、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して１．０Ｌ未満を使用するが、０．７Ｌ未満の使用が好ましく、特に０．５Ｌ未満の使用がより好ましい。

本発明において「ハロゲン化炭化水素系の反応溶媒の存在下に、反応させる」とは、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して、ハロゲン化炭化水素系の反応溶媒を０．１０Ｌ以上使用する状態を指す。

次に、「態様１」〜「態様３」に共通する「後処理工程」について、説明する。

後処理としては、特に制限はないが、反応終了液に通常の操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示される光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を得ることができる。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により高い純度に精製することができる。さらに本発明の好適な例であるトリフルオロピルビン酸エチルとイソブテンの反応においては、反応終了液に残存するイソブテンを低温下で系外に取り除いて副反応を制御することが極めて重要である。よって本後処理では、通常は−６０〜＋３０℃の範囲で行えば良く、−５０〜＋２０℃の範囲で行うのが好ましく、特に−４０〜＋１０℃の範囲で行うのがより好ましく、系外への取り除き方としては、特に制限はないが、窒素やアルゴン等の不活性ガスを吹き込み同伴させて系外に取り除く方法や、反応終了液から減圧下で直接取り除く方法が好ましい。また本後処理では、反応終了液から上記の方法でイソブテンを取り除き副反応が起こらない状態にした後、連続的に目的生成物を分別蒸留（必要に応じて減圧下に行うこともできる）で回収することができるため（反応溶媒を用いた場合は反応溶媒も回収できる）、後処理の操作性を格段に改善することができる（好適な後処理の例）。また反応終了液に残存するイソブテンの副反応を制御する方法としては、反応終了液に、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の、比誘電率ε_ｒが５．０よりも大きい反応溶媒や、トリフェニルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン等のホスフィン配位子等を加える手法も有効である。

本発明においては、不斉触媒の回収・再利用が可能であり、回収・再利用の方法としては、特に制限はないが、上記の好適な後処理の例においては蒸留残渣として不斉触媒を回収し、再びトリフルオロピルビン酸エチルとイソブテンを加えて再利用する方法や、反応終了液から析出［必要に応じて冷却下で放置または貧溶媒（例えば、脂肪族炭化水素系の溶媒等）を添加］した不斉触媒をデカンテーションまたは濾過等で回収し、前出と同様に再利用する方法が好ましい。特に後者は熱的に不安定な不斉触媒の回収にも適用できるためより好ましい。また前者の場合は、バス温を７０℃以下（好ましくは６０℃以下、より好ましくは５０℃以下）に制御して減圧蒸留することにより、熱的に不安定な不斉触媒も比較的高い活性を保持した状態で回収することができる。

［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。また実施例を補足説明するために参考例および比較例も記載する。表１および表３の反応溶媒の濃度表示は、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して、反応溶媒を４．０Ｌ、２．０Ｌ、１．０Ｌ、０．５Ｌ、０．２５Ｌ、０．２Ｌ、０．１６７Ｌまたは０．１２５Ｌ使用した場合を、それぞれ０．２５Ｍ、０．５Ｍ、１．０Ｍ、２．０Ｍ、４．０Ｍ、５．０Ｍ、６．０Ｍまたは８．０Ｍと表す。

［参考例１］
反応容器に、下記式

で示される（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ−ＰｄＣｌ_２ ８５．７ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、アルゴンで置換した。アセトン５．４ｍｌ（５０ｍｌ／（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ−ＰｄＣｌ_２１ｍｍｏｌ）、水５．１ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ，２．６ｅｑ）とＡｇＳｂＦ_６８２．４ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）を加え、室温で１時間攪拌した。

調製終了液をセライト濾過し、減圧濃縮し、濃縮残渣に塩化メチレンを加え、１日放置した。塩化メチレン溶液を再びセライト濾過し、減圧濃縮し、真空乾燥し、乾燥残渣を塩化メチレンとｎ−ヘキサンから再結晶することにより、下記式

で示される（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ−Ｐｄ（^２＋）（ＯＨ_２）_２・２ＳｂＦ_６ ⁻（ｉｓｏｌａｔｅｄ）を９２．０ｍｇ（固体、収率６９％）得た。

［参考例２］
反応容器に、下記式

で示される（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２ １６０．０ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、窒素で置換した。アセトン１０．０ｍｌ（５０ｍｌ／（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２１ｍｍｏｌ）、水９．４ｍｇ（０．５２０ｍｍｏｌ，２．６ｅｑ）とＡｇＳｂＦ_６１５１．２ｍｇ（０．４４０ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）を加え、室温で１時間攪拌
した。

調製終了液をセライト濾過し、減圧濃縮し、濃縮残渣に塩化メチレン５．０ｍｌを加え、終夜攪拌した。塩化メチレン溶液を再びセライト濾過し、減圧濃縮し、真空乾燥し、乾燥残渣を塩化メチレン２．０ｍｌとｎ−ヘキサン１５．０ｍｌから再結晶（終夜攪拌）することにより、下記式

で示される（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−Ｐｄ（^２＋）（ＯＨ_２）_２・２ＳｂＦ_６ ⁻（ｉｓｏｌａｔｅｄ）を２１３．２ｍｇ（黄色固体、収率８６％）得た。

［実施例１〜２８］および［比較例１〜１３］
実施例および比較例の一般的製造方法Ａ〜Ｆを示し、これらの結果を表１〜３に纏める。また代表的な後処理操作も記載する。

［方法Ａ］
反応容器に、下記式

で示される（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ−Ｐｄ（^２＋）（ＯＨ_２）_２・２ＳｂＦ_６ ⁻（ｉｓｏｌａｔｅｄ：単離されたものとの意味。以下同じ。）を加え、アルゴンで置換した（反応溶媒を用いる場合はこの段階で加えた）。所定の基質添加温度に冷却し、下記式

で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、下記式

で示されるイソブテンを加え、所定の反応温度で所定の反応時間攪拌した。

反応終了液を後処理することにより、下記式

で示される（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を得た。

［方法Ｂ］
反応容器に、下記式

で示される（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−Ｐｄ（^２＋）（ＯＨ_２）_２・２ＳｂＦ_６ ⁻（ｉｓｏｌａｔｅｄ）を加え、窒素で置換した。室温で、下記式

で示されるトリフルオロピルビン酸エチルを加え（反応溶媒を用いる場合はこの段階で加えた）、所定の基質添加温度に冷却し、下記式

で示されるイソブテンを加え、所定の反応温度で所定の反応時間攪拌した。

反応終了液を後処理することにより、下記式

で示される（Ｓ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を得た。

［方法Ｃ］
反応容器に、下記式

で示される（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２（１ｅｑ）とＡｇＳｂＦ_６（２．２ｅｑ）を加え、真空乾燥し、窒素で置換した。乾燥残渣にアセトン（２００ｍｌ／（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２１ｍｍｏｌ）と水（２．６ｅｑ）を加え、室温で１時間攪拌した。

調製終了液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

で示される（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−Ｐｄ（^２＋）（ＯＨ_２）_２・２ＳｂＦ_６ ⁻（ｉｎ ｓｉｔｕ）を得た（黄色固体、収率は１００％と仮定した）。

反応容器を窒素で置換し、室温で、下記式

で示されるトリフルオロピルビン酸エチルを加え、所定の基質添加温度に冷却し、下記式

で示されるイソブテンを加え、所定の反応温度で所定の反応時間攪拌した。

反応終了液を後処理することにより、下記式

で示される（Ｓ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を得た。

［方法Ｄ］
反応容器に、下記式

で示される（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２（１ｅｑ）を加え、窒素で置換した。室温で、下記式

で示されるトリフルオロピルビン酸エチルとＡｇＳｂＦ_６（２．２ｅｑ）を加え、室温で１時間攪拌した。

調製終了液として、下記式

で示される（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−Ｐｄ（^２＋）−ＣＦ_３ＣＯＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５・２ＳｂＦ_６ ⁻（ｉｎ ｓｉｔｕ）のトリフルオロピルビン酸エチル溶液を得た（黄色懸濁液体、収率は１００％と仮定した）。

所定の基質添加温度に冷却し、下記式

で示されるイソブテンを加え、所定の反応温度で所定の反応時間攪拌した。

反応終了液を後処理することにより、下記式

で示される（Ｓ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を得た。

［方法Ｄ−２］
方法Ｄにおいて（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２の替わりに、下記式

で示される（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２を用いて同様に実施し、下記式

で示される（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を得た。

［方法Ｅ］
反応容器に、下記式

で示される（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ−Ｐｄ（^２＋）（ＯＨ_２）_２・２ＳｂＦ_６ ⁻（ｉｓｏｌａｔｅｄ）を加え、アルゴンで置換した。所定の基質添加温度に冷却し、下記式

で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、下記式

で示されるメチレンシクロヘキサンを加え、所定の反応温度で所定の反応時間攪拌した。

反応終了液を後処理することにより、下記式

で示される（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を得た。

［方法Ｆ］
反応容器に、下記式

で示される（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ−ＰｄＣｌ_２（１ｅｑ）を加え、窒素で置換した。室温で、下記式

で示されるトリフルオロピルビン酸エチルとＡｇＳｂＦ_６（２．２ｅｑ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。

調製終了液として、下記式

で示される（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ−Ｐｄ（^２＋）−ＣＦ_３ＣＯＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５・２ＳｂＦ_６ ⁻（ｉｎ ｓｉｔｕ）のトリフルオロピルビン酸エチル溶液を得た（橙色〜黄色懸濁液体、収率は１００％と仮定した）。

所定の基質添加温度に冷却し、下記式

で示されるイソブテンを加え、所定の反応温度で所定の反応時間攪拌した。

反応終了液を後処理することにより、下記式

で示される（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を得た。

変換率は、条件−１及び条件−２のガスクロマトグラフィーを測定し、下記式により算出した。Ａ、Ｂ及びＣの相対面積値は、それぞれの測定条件においてＣの面積値（条件−２の場合は、Ｒ体とＳ体の合計面積値）を基準として求めた（条件−１；Ｂの面積値とＣの面積値の比較、条件−２；Ａの面積値とＣの面積値の比較）。
但し、比較例７の変換率は、条件−２の測定において反応溶媒のプロピオニトリルとトリフルオロピルビン酸エチルのピークが重なるため、条件−１の測定結果から下記式により算出した。
また、実施例１、２、１２及び比較例１の変換率は、^１Ｈ−ＮＭＲにより決定した。
光学純度は、条件−２のガスクロマトグラフィーを測定し、下記式により算出した。
または
条件−１）
カラム；ＤＢ−５（Ｉ．Ｄ．０．２５ｍｍ×３０ｍ，フィルム０．２５μｍ）、キャリアガス；Ｈｅ、流量；１６３ｋＰａ（カラム入口圧）、温度条件；５０℃（５分保持）→１０℃／分（昇温）→２５０℃（５分保持）／トータル３０分、インジェクション；２５０℃、検出器（ＦＩＤ）；２５０℃、スプリット比；５０、保持時間；トリフルオロピルビン酸エチル水和体・約６分、光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物（イソブテン由来）・約９分。
条件−２）
カラム；Ｃｙｃｌｏｄｅｘ−β（Ｉ．Ｄ．０．２５ｍｍ×３０ｍ，フィルム０．２５μｍ）、キャリアガス；Ｈｅ、流量；１６３ｋＰａ（カラム入口圧）、温度条件；５０℃（５分保持）→１０℃／分（昇温）→１５０℃（１０分保持）／トータル２５分、インジェクション；２００℃、検出器（ＦＩＤ）；２００℃、スプリット比；５０、保持時間；トリフルオロピルビン酸エチル・約２分、光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物（イソブテン由来）Ｒ体・１１．６分、Ｓ体・１１．７分。
光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物（イソブテン由来）の機器データを示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ_３）_４Ｓｉ，重溶媒；ＣＤＣｌ₃］，δ ｐｐｍ；１．３４（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ）、
^１３Ｃ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ_３）_４Ｓｉ，重溶媒；ＣＤＣｌ₃］，δ ｐｐｍ；１３．９，２３．９，３８．７，６３．７，７８．１（ｑ，Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２８．７Ｈｚ），１１６．１，１２３．３（ｑ，Ｊ_Ｃ−Ｆ＝２８６．８Ｈｚ），１３８．７，１６９．５、
比旋光度［光学純度９７．９％ｅｅ（Ｒ）］；［α］^２３．７ _Ｄ＝−６．８（ＣＨＣｌ_３，ｃ＝２．４７）。

［実施例２の後処理操作］
反応終了液を直接、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ペンタン：ジエチルエーテル＝８：１）に付すことにより（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物（イソブテン由来）を４．４３３ｇ（無色澄明液体、収率９８％、化学純度９９％、光学純度９８％ｅｅ）得た。

［実施例７の後処理操作］
反応終了液に残存するイソブテンを−１０〜−５℃で減圧濃縮し、引き続いて減圧蒸留（バス温度；〜＋７０℃）することにより（Ｓ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物（イソブテン由来）を１０．９０ｇ（無色澄明液体、収率９６％、化学純度９９％、光学純度９５％ｅｅ）得た。

［実施例１４の後処理操作］
反応終了液に残存するイソブテンを０℃で減圧濃縮し、引き続いて減圧蒸留（バス温度；〜５０℃）することにより（Ｓ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物（イソブテン由来）を１２．８９ｇ（無色澄明液体、収率９１％、化学純度９９％、光学純度９６％ｅｅ）得た。

［実施例２１の後処理操作］
反応終了液に残存するイソブテンとジエチルエーテルを０℃で減圧濃縮し、引き続いて減圧蒸留（バス温度；〜５０℃）することにより（Ｓ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物（イソブテン由来）を１１．２１ｇ（無色澄明液体、収率９９％、化学純度＞９９％、光学純度９７％ｅｅ）得た。

Claims (10)

1. 一般式［１］
   ［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒはアルキル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す］で示されるアルケンを、光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ反応溶媒の非存在下に、反応させることにより、一般式［３］
   ［式中、Ｒｆ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^４とＲ^５が同一の置換基の場合は不斉炭素でない）、波線は二重結合の幾何配置がＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を製造する方法。
2. 光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の使用量が、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．００１モル以下である、請求項１に記載の方法。
3. 式［４］
   で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］
   で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００５モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性遷移金属錯体の存在下、かつ反応溶媒の非存在下に、反応させることにより、式［６］
   ［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法。
4. 式［４］
   で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］
   で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００３モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性パラジウム錯体の存在下、かつ反応溶媒の非存在下に、反応させることにより、式［７］
   で示される（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法。
5. 一般式［１］
   ［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒはアルキル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す］で示されるアルケンを、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．００１モル以下の光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ比誘電率ε_ｒが５．０以下の反応溶媒の存在下に、反応させることにより、一般式［３］
   ［式中、Ｒｆ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^４とＲ^５が同一の置換基の場合は不斉炭素でない）、波線は二重結合の幾何配置がＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を製造する方法。
6. 一般式［１］
   ［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒはアルキル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す］で示されるアルケンを、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．００１モル以下の光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ炭化水素系の反応溶媒の存在下に、反応させることにより、一般式［３］
   ［式中、Ｒｆ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^４とＲ^５が同一の置換基の場合は不斉炭素でない）、波線は二重結合の幾何配置がＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を製造する方法。
7. 式［４］
   で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］
   で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００５モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性遷移金属錯体の存在下、かつ芳香族炭化水素系の反応溶媒の存在下に、反応させることにより、式［６］
   ［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法。
8. 式［４］
   で示されるトリフルオロピルビン酸エチルと、式［５］
   で示されるイソブテンを、式［４］で示されるトリフルオロピルビン酸エチル１モルに対して０．０００３モル以下の光学活性な配位子を有する二価カチオン性パラジウム錯体の存在下、かつ反応溶媒としてトルエンの存在下に、反応させることにより、式［７］
   で示される（Ｒ）−トリフルオロカルボニル−エン生成物を製造する方法。
9. 一般式［１］
   ［式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒはアルキル基を表す］で示される含フッ素α−ケトエステルと、一般式［２］
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す］で示されるアルケンを、光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下、かつ、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して１．０Ｌ（リットル）未満の、ハロゲン化炭化水素系の反応溶媒の存在下に、反応させることにより、一般式［３］
   ［式中、Ｒｆ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表し（但し、Ｒ^４とＲ^５が同一の置換基の場合は不斉炭素でない）、波線は二重結合の幾何配置がＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物を製造する方法。
10. 光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の使用量が、一般式［１］で示される含フッ素α−ケトエステル１モルに対して０．００１モル以下である、請求項９に記載の方法。