JP2008212458A - 針状体および針状体製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】針状体内部に空孔や、針状体側面に溝などを設けた複雑な形状の針状体を好適に製造することが出来る針状体製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明の針状体製造方法は、光造型装置を用いて光硬化性樹脂溶液を露光することで針状体分割部位を形成し、該光硬化性樹脂溶液の外で、該針状体分割部位を接合することを特徴とする。光硬化性樹脂溶液の外で、針状体分割部位を接合するため、接合に際して、分割部位周囲の光硬化性樹脂により形状が損なわれることを抑制することが可能となる。
【選択図】 図１

Description

本発明は、針状体および該針状体の製造方法に関するものである。

薬剤を経皮的に投与する方法として、注射針による皮膚真皮層への穿刺、皮膚表面への薬剤／軟膏剤の塗布、貼付型経皮投与製剤の使用が挙げられる。
真皮層には、神経細胞が含まれるので注射針の真皮層への穿刺は疼痛を伴い、また塗布剤や貼付型経皮投与製剤では、経皮投与可能な薬剤は少ないという問題点がある。経皮投与可能な薬剤が少ない理由は、角質層の不透過性による。角質層は厚さ１０〜３０μｍの層状構造をなし、種々の物質の体内への侵入、及び種々の物質の体内からの漏出を防ぐバリアとなり、そのため薬剤が角質層下へ透過することが困難となっている。

経皮的に薬剤の透過性を向上させるためのデバイスの形態として、痛みを伴わない無痛針としてマイクロニードルの開発が進められている。経皮投与の目的で微細な針状体を用いる場合、微細な針状体は、皮膚を穿孔するための十分な細さ、および先端角、皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、を有していることが望ましく、具体的には、針状体の直径は数μｍから１００μｍ程度、針状体の先端角度は３０°以下、針状体の長さは数十μｍから数百μｍ程度、であることが望ましいとされている。

また、体内への薬剤の供給や体内からの血液／体液の採取に用いられることを目的とする医療用マイクロニードルとして、アレイ状に配置した貫通口の無いマイクロニードルのニードルアレイ面に、あらかじめ薬剤を塗布し、ニードルアレイ面を皮膚に押し付けることにより、薬剤がニードル表面と皮膚の間を浸透するタイプが提案されている。（特許文献１、非特許文献１）

また、マイクロニードルの内部に貫通口を形成し、薬剤の供給や体内からの血液／体液の採取が貫通口を通して行われるタイプが提案されている。（特許文献２、非特許文献２）

また、薬剤の浸透性を向上させるためにマイクロニードル表面及び／または、マイクロニードルが形成された基板に溝を形成し、流体経路を設けたタイプが提案されている。（特許文献３、特許文献４）

また、上述した微細な針状体を構成する材料としては、仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましく、材料としては医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合性材料が有望視されている。（特許文献５）

一方、３次元モデルを造型するための方法として、光硬化性樹脂の液面にレーザー光を照射させ、３次元モデルを形成する光造型方法が知られている。（特許文献６）
特開２００４−１１４５５２号公報 特開２００２−３６９８１６号公報 特表２００５−５０１６１５号公報 特表２００５−５１４１７９号公報 特開２００５−０２１６７７号公報 特開平９−２２６０１０号公報 Jung-Hwan Parket al. Journal of Controlled Release 104(2005) 51-66, Biodegradable polymer microneedles : Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery Shyh-Chyi Kuoet al. Tamkang Journal of Science and Engineering,Vol. 7, No. 2, pp. 95-98A(2004), Novel Polymer MicroneedleArrays and PDMS Micromolding Technique

微細な針状体について、薬剤を効率よく皮膚内に浸透させるために、針状体内部に空孔や、針状体側面に溝を設けることが知られているが、従来の製造方法は、針の作製後に放電加工やレーザー加工等により貫通口を形成したり、リソグラフィプロセスによる基板両面のパターニングを行ったりするため、所望する形状の針状体を得るためには厳密なアライメントが必要であった。

また、光造型方法を用いて微細な構造体を形成する場合、分割部位同士の間の光硬化性樹脂が硬化することにより、所望する形状が損なわれるという問題があった。例えば、針状体内部に空孔や、針状体側面に溝などを設けた複雑な形状の針状体の場合、空孔や溝の内部に残留した光硬化性樹脂により、該空孔や該溝が埋められてしまうという問題があった。

そこで、本発明は、上述の問題を解決するためになされたものであり、特に、針状体内部に空孔や、針状体側面に溝などを設けた複雑な形状の針状体を好適に製造することが出来る針状体製造方法を提供することを目的とする。

請求項１に記載の本発明は、微細な針状体の製造方法において、針状体の形状データを分割する形状データ分割工程と、前記分割した形状データに基いて、光造型装置を用いて光硬化性樹脂溶液を露光し、針状体分割部位を形成する分割部位形成工程と、前記光硬化性樹脂溶液の外で、前記針状体分割部位を接合する接合工程と、を備えたことを特徴とする針状体製造方法である。
なお、本明細書において、「針状体」とは、製造される一本の針のみならず、針が規則的に整列された構造体（例えば、アレイ状に配列された構造体）をも含むものとして定義する。

請求項２に記載の本発明は、請求項１に記載の針状体製造方法であって、形状データ分割工程は、基板表面に対して平行な面で針状体を複数の針状体分割部位に分割する工程であることを特徴とする針状体製造方法である。

請求項３に記載の本発明は、請求項１に記載の針状体製造方法であって、形状データ分割工程は、基板表面に対して垂直な面で針状体を放射状に分割し、基板表面に対して平行な面で複数の放射状に分割された針状体を、針状体分割部位に分割する工程であることを特徴とする針状体製造方法である。

請求項４に記載の本発明は、請求項２または３のいずれかに記載の針状体製造方法であって、光造型装置を用いて光硬化性樹脂溶液を露光するとき、複数本の露光光線を用いることを特徴とする針状体製造方法である。

請求項５に記載の本発明は、請求項４に記載の針状体製造方法であって、複数本の露光光線は、アレイ状に整列された複数本の露光光線であることを特徴とする針状体製造方法である。

請求項６に記載の本発明は、請求項１から５のいずれかに記載の針状体製造方法で作製した針状体を原型とし、転写加工成形を行うことを特徴とする針状体製造方法である。

請求項７に記載の本発明は、請求項１から６のいずれかに記載の針状体製造方法により製造された針状体である。

本発明の針状体製造方法は、光造型装置を用いて光硬化性樹脂溶液を露光することで針状体分割部位を形成し、該光硬化性樹脂溶液の外で、該針状体分割部位を接合することを特徴とする。光硬化性樹脂溶液の外で、針状体分割部位を接合するため、接合に際して、分割部位周囲の光硬化性樹脂により形状が損なわれることを抑制することが可能となる。

以下、本発明の針状体製造方法について説明を行う。
図１は、本発明に係る針状体の作製方法における手順の一例を示す工程図である。
また、本発明は、これに限定することなく例えば図２や図３に示す手順をとることもできる。

図１（ａ）において先ず針状体の設計データ１のデータ処理を行い、底面に対して並行にスライスしたデータ２を作成する。
このとき、針状体をスライスした時の一層あたりの厚さは０．４μｍ〜１００μｍ、好ましくは１μｍ〜２０μｍ程度が望ましい。

また、図２や図３に示すように、前期データ処理により針状体を放射状に分割したデータ３や針状体を放射状に分割したデータ３を作成し、さらに底面に対して平行にスライスしたデータ４を作成しても良い。

次に、データ処理された針状体の形状データ２〜４を基に光造型装置を用いて針状体分割部位の作製を行う。
該光造型装置は、データを基に光硬化性樹脂溶液に露光光を照射、集光することにより任意の構造物を作製することができる。

光造型装置による針状体分割部位の作製は、データ処理の分割方法により異なり図１に示すように、針状体を底面に対し並行にスライスしたデータ２を用い、光造型装置を用いて光硬化性樹脂溶液に露光光を集光し、底面の層から硬化させ、露光光を集光する高さを変更することにより順次（第一層５、第二層６、第三層７、第四層８）、針状体の先端まで積層させる方法をとることができる。（図１（ｂ）〜（ｆ））

光造型装置は、光学系レンズや微細針構造物を作製するステージの高さを制御することにより、露光光を集光する高さを変更することができる。
このとき、積層する総数は特に限定されないが、総数が多いほど針状体の側壁を滑らかに形成することができ、総数が少ないほど作製時間を短縮することができる。

また、図２に示すように、針状体を放射状に分割したデータ３を作成後、更に底面に対して並行にスライスしたデータ４作成し、データ４を用い、光造型装置を用いて光硬化性樹脂溶液に露光光を集光し針状体を放射状に分割したブロック毎に、底面に対して並行にスライスした部位を底面の層から硬化させ、順次（第一層５、第二層６、第三層７、第四層８）、各ブロックの先端まで積層させた後、光硬化性樹脂溶液の外で各ブロック（ブロック１０〜１３）を接合させる方法をとることができる。

該ブロックを接合させる方法は、特に限定されないが、通常、熱融着、接着剤や粘着剤による接着が適している。
該ブロックを光硬化性樹脂溶液の外で接合させることにより、中空部を有する針状体等を作製するとき、中空部への光硬化性樹脂溶液の残存を防ぐことができ、確実に中空部を形成することができる。

また、図３に示すように、針状体を放射状に分割したデータ３を用いて、光造型装置を用いて光硬化性樹脂溶液に露光光を集光し、針状体を放射状に分割したブロック毎に各ブロック（ブロック１０〜１３）の外周部（底面１４、側壁１５〜１８）を選択的に硬化させた後、光硬化性樹脂溶液の外で露光機を用いて一括露光光１９の照射を行うことにより各ブロック内部の光硬化性樹脂溶液を硬化させると同時に該ブロックを接合させる方法をとることができる。

露光機は、通常のコンタクトアライナーや両面プリンタ等を用いることができ、光源波長は光硬化性樹脂溶液が感光する波長を用いることができる。

光硬化性樹脂溶液の外で一括露光することにより各ブロック内部の光硬化性樹脂溶液を硬化させると同時に該ブロックを接合させるため、各ブロックの接合面に光硬化性樹脂が付着していることが望ましい。

図３に示す方法を用いると、光硬化性樹脂溶液の外で一括露光することにより該ブロックを接合させると同時に各ブロック内部の光硬化性樹脂溶液を硬化させることにより、中空部を有する針状体等の作製時に、中空部への光硬化性樹脂溶液の残存を防ぐことができ、確実に中空部を形成することができ、且つ光造型装置の使用を該ブロックの外周部に限定することができるためスループットを大幅に向上することができる。

光硬化性樹脂溶液としては、ラジカル重合反応で硬化するウレタンアクリレート系、エポキシアクリレート系、エステルアクリレート系等やカチオン重合反応で硬化するエポキシ系、ビニルエーテル系、オキセタン系等の光重合性オリゴマー、反応性希釈剤及び光重合開始剤が配合されたものを用いることができ、これらに必要に応じて光重合助剤、添加剤、着色剤などを配合することもできる。

このとき、光硬化性樹脂として、寸法精度の観点からカチオン重合反応で硬化する樹脂を用いることが好ましく、更に人体への安全性や高速重合の必要性から脂環族エポキシ化合物を用いることが望ましい。
このため、例えば、具体的に、オキセタン化合物を用いることにより寸法精度と強靭性を両立することができる。

光造型装置の光源としては、ルビーレーザーやＹＡＧレーザー等の固体レーザー、色素レーザー等の液体レーザー、Ｈｅ−ＣｄレーザーやＡｒレーザー、Ｈｅ−Ｎｅレーザー等のガスレーザー、ＩｎＧａＡｓＰ系、ＧａＡｌＡｓ系、ＧａＡｌＩｎＰ系、ＧａＮ系等の半導体レーザーを用いることができ、さらに分解能を数百ｎｍ以下まで向上することができるためフェムト秒レーザーやエバネッセント光を用いることが望ましい。

また、光造型装置を用いて光硬化性樹脂溶液を露光するとき、複数本の露光光線を用いることが好ましい。露光光線を複数本とすることで、スループットを向上することが出来る。を露光光線を複数本とする方法としては、露光光源が多数配置された光造型装置を用いて複数本の露光光線を用いる方法、光造型装置の露光光源から放射される露光光線をスプリッター等の光線を分岐させることのできる光学素子を用いて複数本に分岐させる方法、等が挙げられる。

特に、複数本の露光光線をアレイ状に整列させた場合、アレイ状に配列された針状体を製造することが出来る。このとき、露光光線の間隔によりアレイのピッチを制御することが出来る。

以上の工程により針状体９を作製することができる。

また、上述した針状体製造方法で作製した針状体を原型とし、転写加工成形を行うことが好ましい。転写加工成形を行うことで、原型を成形するための加工特性に頓着することなく、材料を選択し針状体を製造することが出来る。このため、例えば、生体適合性材料である医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン、糖質等を用いることで、生体に適用可能な針状体を形成出来る。生体適合性材料を用いれば、微細な針状体が折れて、体内に取り残された場合も、無害であるという効果を奏する。

このとき、転写加工成形としては、公知の転写加工成形法を適宜選択して用いて良い。例えば、Ｎｉ電鋳法などにより、複製版を作り、複製版を用いたインプリント法、ホットエンボス法、射出成形法、押し出し成形法およびキャスティング法などを行っても良い。
機械的強度が高く、多面付けされた複製版を作ることにより、同一の複製版で多量かつ大画面に、針状体を製造することが出来るため、生産コストを低くし、生産性を高めることが可能となる。

また、作製した針状体９に任意の材料を成膜しても良い。任意の材料を成膜することにより使用に適した特性を得ることができる。例えば、針状体９に成膜する任意の材料がＣｕ、Ａｌ、Ｆｅやステンレス合金等の金属である場合、針状体９の強度を向上させることが可能であり、且つ生体適合性チタン等の生体適合性金属を用いると生体への穿刺時に生体への刺激を低減することができる。また、同様な理由からポリ乳酸樹脂等の生体適合性樹脂を成膜しても良い。

以下、本発明の針状体製造方法の実施の一例について、具体的に説明を行う。当然のことながら、本発明の針状体製造方法は下記実施例に限定されるものではない。

＜実施例１＞
まず、三次元ＣＡＤを用いてコンピュータ上で、直径５μｍの貫通孔を有する高さ３００μｍ、底面巾１０５μｍの角錐状の針状体を設計し、針状体の形状データを作成した。

次に、フェムト秒レーザーを光源に持つ光造型装置を用いて、該光造型装置内での配置や積層方向（立法、倒立、横転など）を決定し、針状体の形状データを、底面に対して平行な面で、３μｍピッチの等間隔にスライスした針状体分割部位の形状データを作成した。

次に、前記針状体分割部位の形状データを基に前記光造型装置とオキセタン系光硬化性樹脂溶液を用いて、底面より前記光硬化性樹脂溶液を露光光でスキャンした。被照射部分の樹脂溶液が硬化し、針状体分割部位の形状データに対応する針状体分割部位が形成された。この工程を繰り返して、針状体の先端まで針状体分割部位を順次積層した。

次に、積層された針状体分割部位をオキセタン系光硬化性樹脂溶液から取り出し、露光機を用いて一括露光を行い、前記針状体分割部位を接合した。
以上より、針状体を製造することが出来た。

＜実施例２＞
実施例１で製造された針状体を母型とし、転写加工成形を行った。
まず、実施例１で製造された針状体を母型とし、電解メッキ法によりニッケル複製版を作製した。このとき、シード層としては蒸着により作製したニッケル層３０ｎｍを用い、電解メッキ時のメッキ液にはスルファミン酸ニッケル溶液を用いた。また、メッキ浴のｐＨは４．７、メッキ浴槽温度５０℃とし、膜厚４００μｍまでニッケルを成膜した。

次に、ニッケルの成膜後、母型として使用したシリコン及びレジストを９０℃、２５ｗｔ％濃度の水酸化カリウム水溶液により溶解除去し、シリコン原版の凹凸反転パターンを有するニッケル複製版を完成させた。

次に、１７０℃の加熱により軟化させたＰＬＡに上記のニッケル複製版を用いて熱プレス成型した。このとき、ニッケル複製版のＰＬＡへの押し込み圧力は１５ＭＰａ、保持時間は１分とし、保持時間経過後にＰＬＡ及びニッケル複製版を室温まで冷却したのちに、ニッケル複製版を剥離した。

以上より、生体適合性樹脂で構成された本発明の針状体を製造することが出来た。

本発明の針状体製造方法について手順の一例を示す工程図である。 本発明の針状体製造方法について手順の一例を示す工程図である。 本発明の針状体製造方法について手順の一例を示す工程図である。

符号の説明

１・・・針状体の形状データ
２・・・針状体スライスデータ
３・・・針状体放射状分割データ
４・・・針状体放射状分割スライスデータ
５・・・第一層
６・・・第二層
７・・・第三層
８・・・第四層
９・・・光硬化性樹脂からなる針状体
１０・・・第一放射状分割ブロック
１１・・・第二放射状分割ブロック
１２・・・第三放射状分割ブロック
１３・・・第四放射状分割ブロック
１４・・・放射状分割ブロックにおける底面
１５・・・放射状分割ブロックにおける第一側壁
１６・・・放射状分割ブロックにおける第二側壁
１７・・・放射状分割ブロックにおける第三側壁
１８・・・放射状分割ブロックにおける第四側壁
１９・・・一括露光光

Claims (7)

1. 微細な針状体の製造方法において、
   針状体の形状データを分割する形状データ分割工程と、
   前記分割した形状データに基いて、光造型装置を用いて光硬化性樹脂溶液を露光し、針状体分割部位を形成する分割部位形成工程と、
   前記光硬化性樹脂溶液の外で、前記針状体分割部位を接合する接合工程と、
   を備えたことを特徴とする針状体製造方法。
2. 請求項１に記載の針状体製造方法であって、
   形状データ分割工程は、針状体を底面に対して平行な面で複数の針状体分割部位に分割する工程であること
   を特徴とする針状体製造方法。
3. 請求項１に記載の針状体製造方法であって、
   形状データ分割工程は、針状体を底面に対して垂直な面で複数の針状体分割部位に分割する工程であること
   を特徴とする針状体製造方法。
4. 請求項２または３のいずれかに記載の針状体製造方法であって、
   光造型装置を用いて光硬化性樹脂溶液を露光するとき、複数本の露光光線を用いること
   を特徴とする針状体製造方法。
5. 請求項４に記載の針状体製造方法であって、
   複数本の露光光線は、アレイ状に整列された複数本の露光光線であること
   を特徴とする針状体製造方法。
6. 請求項１から５のいずれかに記載の針状体製造方法で作製した針状体を原型とし、転写加工成形を行うこと
   を特徴とする針状体製造方法。
7. 請求項１から６のいずれかに記載の針状体製造方法により製造された針状体。

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