JP2008209268A - 生体高分子分析装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】二次元アレイ状に配列された複数の光電変換素子20を有する撮像装置10と、撮像装置10の受光面上に固定され、特定の生体高分子62と結合するプローブ61と、複数の光電変換素子20の出力データのうち、プローブ61の位置に対応しない光電変換素子20の出力データを消去する制御装置80と、を備える生体高分子分析装置70である。
【選択図】図6
Description
また、特許文献2に記載の方法では、撮像時間を変えて複数枚の画像の測定を行い、ある撮像時間で測定した最も明るく撮影された画像の中で、光量が飽和したサイトを探し、そのサイトを1段階暗く撮影された画像、例えば、より短い撮像時間で測定した画像の同一サイトの画像に置換え、すべてのサイトが飽和していない状態になるまでこれを繰り返さなければならず、ノイズ除去の処理が煩雑となっていた。
請求項4に記載の発明は、請求項1に記載の生体高分子分析装置であって、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データが前記制御装置により消去されたデータを画像データとして出力する出力装置をさらに備えることを特徴とする。
請求項5に記載の発明は、請求項1に記載の生体高分子分析装置であって、前記プローブに対応する光電変換素子の位置を記憶するプローブ位置テーブルと前記複数の光電変換素子の出力データを記憶するデータテーブルとが対応付けて格納される記憶装置をさらに備え、
前記制御装置は、前記記憶装置の前記プローブ位置テーブルを参照して、前記記憶装置の前記データテーブルに記憶された前記複数の光電変換素子の出力データのうち、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データを消去することを特徴とする。
請求項6に記載の発明は、請求項1に記載の生体高分子分析装置であって、前記光電変換素子の出力データをA/D変換するコンバータを備え、前記記憶装置は、前記A/D変換されたデータを前記データテーブルに記憶させることを特徴とする。
〔1〕生体高分子分析チップの全体構成
図1は、本発明を適用した第1の実施形態における生体高分子分析チップ1の概略平面図であり、図2は、図1の切断面IIに沿った矢視断面図である。
図3は、ダブルゲートトランジスタ20を示す拡大図である。この固体撮像デバイス10は透明基板11と、ボトムゲート絶縁膜13と、トップゲート絶縁膜21と、保護絶縁膜23と、励起光フィルター層24とを積層してなる。これらの層間に、複数のボトムゲートライン12a、ソースライン18a、ドレインライン19a、トップゲートライン22a、及び、ダブルゲートトランジスタ20を形成するボトムゲート電極12、半導体膜14、チャネル保護膜15、不純物半導体膜16,17、ソース電極18、ドレイン電極19、トップゲート電極22が設けられている。
なお、図1では8行×8列の64個のダブルゲートトランジスタ20,20,…を備えるマトリクス状の二次元アレイを示すが、さらに多くの行及び列を有していてもよい。
次に、スポット60について説明する。図1、図2に示すように、複数種のスポット60,60,…が互いに離間して、固体撮像デバイス10の上面に配列されている。なお、図1では、(2,2)、(2,3)、(3,2)、(3,3)に対応する各ダブルゲートトランジスタ20上にスポット60Aが、(6,2)、(6,3)、(7,2)、(7,3)に対応する各ダブルゲートトランジスタ20上にスポット60Bが、(2,6)、(2,7)、(3,6)、(3,7)に対応する各ダブルゲートトランジスタ20上にスポット60Cが、(6,6)、(6,7)、(7,6)、(7,7)に対応する各ダブルゲートトランジスタ20上にスポット60Dがそれぞれ形成されているが、スポット60の数は4つに限らず、固体撮像デバイス10に応じてその数は任意である。
図5は後述する分析装置70に組み込まれたスポッター90を示す模式図である。スポッター90は、分析装置70の制御装置80により駆動され、スポット溶液槽91と、洗浄槽92と、各種スポット溶液を固体撮像デバイス10の表面にスポットするスポット針93と、スポット針93を駆動する駆動装置94とを備える。
スポット針93はスポット溶液槽91に浸されて先端にスポット溶液を付着させ、各固体撮像デバイス10の表面にスポットする。
(1) まず、制御装置80により駆動される駆動装置94が固体撮像デバイス10の表面に対応するスポット溶液が貯留されたスポット溶液槽91上にスポット針93を水平移動させ、次いでスポット針93を上下に動かしてスポット針93の先端をスポット溶液槽91内のスポット溶液に浸し、先端にスポット溶液を付着させる。
(2) 次に、駆動装置94が先端にスポット溶液が付着したスポット針93を固体撮像デバイス10の固体撮像デバイス10の上部に水平移動させる。
図6は、分析装置70の構成を示すブロック図である。分析装置70は、生体高分子分析チップ1と、分析台71と、励起光照射装置72と、トップゲートドライバ74、ボトムゲートドライバ75及びドレインドライバ76と、制御装置80と、記憶装置82と、出力装置77と、スポッター90とを備える。
励起光照射装置72は分析台71に対向しており、分析台71に生体高分子分析チップ1が搭載された場合に、励起光照射装置72から面状に出射した励起光が生体高分子分析チップ1に照射されるようになっている。なお、励起光照射装置72は、出射する光の波長域を可変可能に設けられていても良い。
出力装置77はプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。
また、制御装置80は、励起光照射装置72,スポット検出光源78を点灯させる機能を有する。また、制御装置80は、トップゲートドライバ74、ボトムゲートドライバ75及びドレインドライバ76に制御信号を出力することによって、トップゲートドライバ74、ボトムゲートドライバ75及びドレインドライバ76に固体撮像デバイス10の駆動動作を行わせる機能を有する。
また、制御装置80は、蛍光データテーブルに記憶されたデータの二次元の数値の分布を画像データとして出力装置77により出力させる機能を有する。
制御装置80は、記憶装置82に記録されたデータを記憶装置82から読み出し、後述する所定の処理を行う。
なお、図7においては、スポット60A,60B,60C,60Dが形成された位置に対応する(2,2)、(2,3)、(3,2)、(3,3)、(6,2)、(6,3)、(7,2)、(7,3)、(2,6)、(2,7)、(3,6)、(3,7)、(6,6)、(6,7)、(7,6)、(7,7)のセルに「1」が、他のセルに「0」が書き込まれている。
ここで、トップゲートドライバ74、ボトムゲートドライバ75及びドレインドライバ76による固体撮像デバイス10の通常の撮像動作について説明する。
トップゲートドライバ74が1行目のトップゲートライン22aから最終行目のトップゲートライン22aへと順次リセットパルスを出力し、ボトムゲートドライバ75がボトムゲートライン12a,12a,…に順次リードパルスを出力する。その際、ドレインドライバ76が各行でリセットパルスが出力されているリセット期間と各行でリードパルスが出力されている期間との間に、プリチャージパルスを全てのドレインライン19a,19a,…に出力する。
図9は固体撮像デバイス10に出力される電気信号のレベルの推移を示したタイミングチャートである。図9に示すように、トップゲートドライバ74がi行目のトップゲートライン22aにリセットパルスを出力すると、i行目のトップゲートライン22aがハイレベルになる。i行目のトップゲートライン22aがハイレベルになっている間(この期間をリセット期間という。)、i行目の各ダブルゲートトランジスタ20では、半導体膜14内や半導体膜14とチャネル保護膜15との界面近傍に蓄積されたキャリア(ここでは、正孔である。)が、トップゲート電極22の電圧により反発して吐出される。
A/Dコンバータから出力された変換データは、記憶装置82に作成される蛍光データテーブルの(i,1)、(i,2)、(i,3)、(i,4)、(i,5)、(i,6)、(i,7)、(i,8)のセルに記憶される。
上記生体高分子分析チップ1を用いたDNAサンプルの処理方法について説明する。
まず、作業者が検体からcDNAを採取して、場合によってPCR増幅を行い、得られたDNAに蛍光物質を結合させ、DNAを蛍光物質で標識する。蛍光物質は、分析装置の励起光照射装置から出射される励起光で励起されるものであってその励起光によって蛍光を発するものを選択するが、蛍光物質としては、例えばCyDyeのCy2(アマシャム社製)がある。得られたDNAは、溶液中に含まれている。以下では、このDNAをサンプルDNAという。
DNAサンプルの検出方法について説明する。まず、図10に示すように、上記処理を行った固体撮像デバイス10を分析台71にセッティングし、励起光照射装置72を固体撮像デバイス10の受光面に対向させ、トップゲートドライバ74、ボトムゲートドライバ75及びドレインドライバ76を制御装置80に接続する。その後、制御装置80を起動し、分析装置70による蛍光データの計測動作を開始する。
次に、蛍光データテーブルに記憶した蛍光データをプローブ位置テーブルと対応付けて処理する方法について説明する。図11は制御装置80の処理を示すフローチャートである。
次に、制御装置80は記憶装置82のプローブ位置テーブルからセル(i,j)のデータA(i,j)を読み出し、A(i,j)が1であるか否かについて判断する(ステップS3)。
A(i,j)が1である場合(ステップS3→Yes)は、対応するダブルゲートトランジスタ20上にスポット60があるので、蛍光データテーブルのセル(i,j)のデータF(i,j)をそのままにする。
その後、制御装置80は、列変数jに1を加える(ステップS5)。
jがnである場合(ステップS6→Yes)には、i行目の全てのデータ処理が終了しているので、制御装置80は、行変数iに1を加える(ステップS7)。
iがmである場合(ステップS8→Yes)には、m行目までの全てのデータ処理が終了しているので、制御装置80は処理を終了する。
その後、出力装置77により蛍光データテーブルに記憶された二次元の数値の分布を画像データとして出力させる。
次に、本実施の形態の変形例に係る生体高分子分析チップ101について図13を用いて説明する。この生体高分子分析チップ101は、抗原タンパクを検出する抗体チップである。
具体的には、図13に示すように、生体高分子分析チップ101の固体撮像デバイス110にプローブ抗体161を含む溶液を滴下し、乾燥してスポット160を形成する。なお、ウェル52に滴下されるプローブ抗体161はそれぞれ異なるタンパク質を抗原とし、同じスポット160を形成するプローブ抗体161は同一の抗原決定基を認識する。プローブ抗体161となる抗体としては、モノクローナル抗体を用いることができる。
プローブ抗体161にサンプル溶液中の抗原162が結合するのに充分な時間が経過した後、サンプル溶液をバッファー溶液で洗い流し、サンプル溶液とともに抗原162のうちプローブ抗体161と結合しなかったものを除去する。
プローブ抗体161に結合した抗原162と蛍光標識抗体163とが結合するのに充分な時間が経過した後、固体撮像デバイス110の受光面の蛍光標識抗体溶液をバッファー溶液で洗い流し、蛍光標識抗体溶液中の蛍光標識抗体163のうち抗原162と結合しなかったものを固体撮像デバイス110の受光面から除去する。
以後、第1実施形態の〔8〕サンプルの検出、〔9〕蛍光データの処理と同様にして、分析装置170による光量データの出力動作を行う。
20 ダブルゲートトランジスタ(光電変換素子)
61 プローブDNA(プローブ)
62 サンプルDNA(生体高分子)
70 分析装置(生体高分子分析装置)
80 制御装置
82 記憶装置
161 プローブ抗体(プローブ)
162 抗原(生体高分子)
Claims (6)
- 二次元アレイ状に配列された複数の光電変換素子を有する撮像装置と、
前記撮像装置の受光面上に固定され、特定の生体高分子と結合するプローブと、
前記複数の光電変換素子の出力データのうち、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データを消去する制御装置と、
を備えることを特徴とする生体高分子分析装置。 - 前記プローブは既知の塩基配列を有する一本鎖DNAであることを特徴とする請求項1に記載の生体高分子分析装置。
- 前記プローブは特定の抗原と結合する抗体であることを特徴とする請求項1に記載の生体高分子分析装置。
- 前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データが、前記制御装置により消去されたデータを、画像データとして出力する出力装置をさらに備えることを特徴とする請求項1記載の生体高分子分析装置。
- 前記プローブに対応する光電変換素子の位置を記憶するプローブ位置テーブルと、前記複数の光電変換素子の出力データを記憶するデータテーブルとが対応付けて格納される記憶装置をさらに備え、
前記制御装置は、前記記憶装置の前記プローブ位置テーブルを参照して、前記記憶装置の前記データテーブルに記憶された前記複数の光電変換素子の出力データのうち、前記プローブの位置に対応しない光電変換素子の出力データを消去することを特徴とする請求項1記載の生体高分子分析装置。 - 前記光電変換素子の出力データをA/D変換するコンバータを備え、
前記記憶装置は、前記A/D変換されたデータを前記データテーブルに記憶させることを特徴とする請求項1記載の生体高分子分析装置。
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