JP2008156364A

JP2008156364A - ニコチン性レセプターアゴニスト及びモノアミン作動性物質の組み合わせ作用による情動障害の治療法

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Publication number: JP2008156364A
Application number: JP2008009961A
Authority: JP
Inventors: Gunnar M Olsen; オルゼン・グンナール・エム; Dan Peters; ペータース・ダン; Elsebet Oestergaard Nielsen; ニールセン・エルゼベート・エースターガート
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 2000-10-13
Filing date: 2008-01-21
Publication date: 2008-07-10
Also published as: JP2004510813A; US20070265241A1; JP4312456B2; EP1358177A2; CN100398103C; EP1757600A2; AU2001295436C1; US20040092508A1; MXPA03003264A; US7307087B2; ATE334979T1; AU2001295436B2; WO2002030405A2; DE60122015T2; ES2269467T3; DE60122015D1; NZ524202A; US20100267739A1; PT1358177E; EP1358177B1

Abstract

【課題】患者の情動障害、疾患又は状態の治療、予防又は緩和する方法、およびそれらに有効な新規化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物。

および、ニコチン性アセチルコリン作動性活性及びモノアミン作動性又は拮抗性又は再取り込み阻害活性を有する上記化合物１種以上の治療上有効な量を上記患者に投与することを特徴とする、上記方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、情動障害の治療のためにニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト及びモノアミン作動性物質の組み合わせ作用を使用する方法、並びにこれらの物質を含有する薬学的調合物及び本発明により使用される化合物に関する。

選択的モノアミン再取り込み阻害剤及び特にセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ’ｓ）はうつ病治療に重要な基本である。しかしその最も過酷な欠点は副作用がほとんどすぐに始まるので、最初の２〜４週間の内に実質上の抗うつ作用はまったく見られず、患者が治療に服従しないかもしれない間傷つく可能性のある機会を除くことである。速効性の抗うつ剤の併用が上記欠点を克服するので、ＳＳＲＩ効果の開始を遅らせる自動阻害メカニズムを無効にするのがより好ましい。

これは、シナップス裂け目での神経伝達物質の濃度が上昇するのでセロトニンの放出を低く調節する特定のレセプターを遮断することで達成することができるという良い指摘がある。したがって国際特許出願（ＷＯ）第９６／３３７１０号明細書（Ａｓｔｒａ）には５−ＨＴ取り込み阻害剤と選択的５−ＨＴ_1Aアンタゴニストの組み合わせが開示され、国際特許出願（ＷＯ）第００／１５２１７号明細書（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、国際特許出願（ＷＯ）第００／１５２１８号明細書（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）及び国際特許出願（ＷＯ）第００／１５２１９号明細書（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）はこのような組み合わせの特定の例が開示されている。

しかしながらかなり異なる使用に対してニコチン性リガンドを伴う別の組み合わせが国際特許出願（ＷＯ）第００／４５８４６号明細書（Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）に開示されている。この特許明細書にはタバコ禁断症状の治療のためのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤と組み合わせてニコチン又はニコチン性リガンドを使用し、この組み合わせによって冠状血管副作用が減少されることが開示されている。

最後、国際特許出願（ＷＯ）第００／２５７８３号明細書（Ｃａｒｌｓｓｏｎ＆Ｃａｒｌｓｓｏｎ）には強迫性障害（ＯＣＤ）の治療にニコチン性レセプターアゴニストを使用することが開示されている。組み合わせ治療及びその他の情動障害の治療は記載されていない。

発明の要旨
本発明によれば、ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストがモノアミン作動性作用を強化し、したがって情動障害の治療に使用するためのニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又はモノアミン再取り込み阻害剤の組み合わせが作用のより早い開始及び増加した望ましい速度をもたらすことを見出した。したがって本発明は情動障害の治療のためにニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又はモノアミン再取り込み阻害剤の組み合わせ作用に、あるいはニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト活性及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト活性又はモノアミン再取り込み阻害活性の双方を有する物質の二重作用にある。

したがってその第一の観点で本発明は患者の情動障害、疾患又は状態の治療、予防又は緩和する方法において、ニコチン性アセチルコリン作動性活性及びモノアミン作動性又は拮抗性又は再取り込み阻害活性を有する化合物１種以上の治療上有効な量を上記患者に投与することを特徴とする、上記方法を提供する。

もう一つの観点で、本発明は治療上有効な量のニコチン性アセチルコリンアゴニスト及びモノアミン再取り込み阻害剤を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。

第三の観点で、本発明は患者の情動障害、疾患又は状態の治療、予防又は緩和用医薬の製造にニコチン性アセチルコリンアゴニスト及びモノアミン再取り込み阻害剤を使用する方法を提供する。

まったく別の観点で、本発明は式Ｉ

｛式中、
ｎは１、２又は３であり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アシル又はベンジルを示し、
Ｒ¹は５−ブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジル、６−ヨード−５−メトキシ−３−ピリジル、５，６−ジクロロ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル、６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル、６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−フェニル−３−ピリダジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−クロロ−３−ピリダジニル、６−ヨード−３−ピリダジニル、６−（１−ベンズイミダゾリル）−３−ピリダジニル、２−ピラジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル、５−エチニル−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、５−クロロ−６−ブロモ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ヨード−３−ピリジル又は５，６−ジクロロ−３−ピリジルを示す。｝
で表わされるニコチン性アセチルコリンアゴニストを提供する。

また別の観点で、本発明はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学的に許容し得る塩である、式ＶＩ

｛式中、
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シアノアルキル、フェニル、ナフチル又はベンジルであり、
Ｒ¹は

（式中、Ｒ²は水素、アルキル、シクロアルキル又はアミノ、あるいはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、又はチアゾリルであり、このヘテロアリール基は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、及びフリルより成る群から選ばれた置換基で１回以上置換されているか、又は
ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル又はチエノ−チエニルであり、この二環状基は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、及びフリルより成る群から選ばれた置換基で１回以上置換されている。）
を示す。｝
で表わされる８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン誘導体を提供する。

本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかであろう。

発明の詳細な説明
その第一の観点で、本発明は患者の情動障害、疾患又は状態の治療、予防又は緩和する方法において、ニコチン性アセチルコリン作動性活性及びモノアミン作動性又は拮抗性又は再取り込み阻害活性を有する化合物１種以上の治療上有効な量を上記患者に投与することを特徴とする、上記方法を提供する。

本発明にしたがって治療される患者は生体、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト、このような治療を必要とするヒトである。

好ましい実施態様において、治療上有効な物質はニコチン性アセチルコリンアゴニストとして作用する物質及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又は再取り込み阻害剤として作用する物質からなる組み合わせ治療として投与される。

別の好ましい実施態様において、治療効果はニコチン性アセチルコリンアゴニスト及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又は再取り込み阻害剤の二重活性を有する物質を用いて達成される。

情動障害、疾患又は状態はうつ、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、肥満、喫煙停止から生じる症状、又は急性又は慢性苦痛を含む苦痛、神経障害性苦痛及び炎症性苦痛である。

ニコチン性アセチルコリンアゴニスト
本発明のニコチン性アセチルコリンアゴニストは、ニコチン性アセチルコリンレセプターに結合し、これを活性化し、それによって生物学的応答をもたらすあらゆるリガンドであることができる。ニコチン性アセチルコリンアゴニストとして作用する一定の物質の可能性（potential)は、標準インビトロ結合アッセイ及び（又は）標準インビボ機能テストを用いて測定することができる。

好ましい実施態様において、標準ヒトニコチン性レセプターイオンチャネル結合及び（又は）置換アッセイで測定した場合、本発明のニコチン性アセチルコリンアゴニストは１０００ｎＭより小さい、好ましくは１００ｎＭより小さいＫｉを示すか、又はマウス、ラットを用いる標準機能アッセイ又はヒトニコチン性レセプターイオンチャネル（このイオンチャネルはα_2-9及びβ_2-4ｎＡＣｈＲサブユニットの組み合わせからなるか又はαｎＡＣｈＲサブユニットのホモマーからなる）で測定した場合、３００μＭより小さい、好ましくは１００μＭより小さいＥＣ₅₀値又はＩＣ₅₀値を示す。

本発明により使用されるニコチン性アセチルコリンアゴニストは、たとえば

外１

又はそれらの外国出願に記載されたこれらの物質を包含する。

本発明の好ましいニコチン性アセチルコリンアゴニストの例は、ニコチン、エチルニコチン、３−エチニル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（ＳＩＢ−１７６５Ｆ）、４−［［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］チオ］フェノール（ＳＩＢ−１５５３）、（Ｓ）−３−エチニル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（ＳＩＢ−１５０８Ｙ）、４’−メチルニコチン又は（２Ｓ−トランス）−３−（１，４−ジメチル−２−ピロリジニル）ピリジン（Abbott) ，２−メチル−３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメトキシ］−ピリジン( ＡＢＴ−０８９）、３−メチル−５−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニルメトキシ］−イソオキサゾール（ＡＢＴ−４１８）、５−［（２Ｒ）−２−アゼチジニルメトキシ］−２−クロロ−ピリジン（ＡＢＴ−５９４）、３−ＰＭＰ又は３−（１−ピロリジニルメチル）ピリジン（ＲＪＲｅｙｎｏｌｄ）、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、アナバセイン(anabasein) 又は３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３’−ビピリジン（ＲＪＲｅｙｎｏｌｄ）、５−フルオロニコチン又は（Ｓ）−５−フルオロ−３−（１−メチル−２−ピロリジニル）ピリジン（ＲＪＲｅｙｎｏｌｄ）、ＭＣＣ又は２−（ジメチルアミノ）エチルメチルカルバメート（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）、エチルアレコリン又は１−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル）−１−プロパノン（Ｌｉｌｌｙ）、又はイソアレコリン又は１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル）エタノン（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＲ−Ｒ１７７７９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エピパチジン、ＧＴＳ−２１、１−（６−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、１−（３−ピリジル）−ホモピペラジン、１−（５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン、又はその塩、その遊離塩基、そのラセミ化合物又はその対掌体を含む。

好ましいニコチン性アゴニスト
好ましい実施態様において、本発明にしたがって使用されるニコチン性アセチルコリンアゴニストは、その対掌体又はその対掌体の混合物、又はそのアイソトープ又はその薬学的に許容し得る塩である、式Ｉ

｛式中、
ｎは１、２又は３であり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アシル又はベンジルを示し、
Ｒ¹は５−ブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジル、６−ヨード−５−メトキシ−３−ピリジル、５，６−ジクロロ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル、６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル、６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−フェニル−３−ピリダジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−クロロ−３−ピリダジニル、６−ヨード−３−ピリダジニル、６−（１−ベンズイミダゾリル）−３−ピリダジニル、２−ピラジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル、５−エチニル−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、５−クロロ−６−ブロモ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ヨード−３−ピリジル又は５，６−ジクロロ−３−ピリジルを示す。｝
で表わされる国際特許出願（ＷＯ）第９９／２１８３４号明細書に記載されているものである。

より好ましい実施態様において、本発明により使用される化合物は、
ｎ及びｍが１であり、
Ｒが水素、メチル又は４−ｔ−ブトキシカルボニルを示し、そして
Ｒ¹が５−ブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジル、６−ヨード−５−メトキシ−３−ピリジル、５，６−ジクロロ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル、６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル、６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−フェニル−３−ピリダジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−クロロ−３−ピリダジニル、６−ヨード−３−ピリダジニル、６−（１−ベンズイミダゾリル）−３−ピリダジニル、２−ピラジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル、５−エチニル−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、５−クロロ−６−ブロモ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ヨード−３−ピリジル又は５，６−ジクロロ−３−ピリジルを示す、
式Ｉで表わされる化合物である。

最も好ましい実施態様において、式Ｉで表わされる化合物は、
１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（５，６−ジブロモ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−ヨード−５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル）−ピペラジン、
１−（６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−ピペラジン、
１−（６−ヨード−３−ピリダジニル）−ピペラジン、
１−［６−（１−ベンズイミダゾリル）−３−ピリダジニル］−ピペラジン、
１−（２−ピラジニル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−４−メチル−ピペラジン、
１−（６−フェニル−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（５−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン、
１−（５−エチニル−３−ピリジル）−ピペラジン、
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はそのアイソトープ又はその薬学的に許容し得る塩である。

さらに好ましい実施態様において、本発明により使用される化合物は、
ｎが２であり、
ｍが１であり、
Ｒが水素、メチル又は４−ｔ−ブトキシカルボニルを示し、そして
Ｒ¹が５−ブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジル、６−ヨード−５−メトキシ−３−ピリジル、５，６−ジクロロ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル、６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル、６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−フェニル−３−ピリダジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−クロロ−３−ピリダジニル、６−ヨード−３−ピリダジニル、６−（１−ベンズイミダゾリル）−３−ピリダジニル、２−ピラジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル、５−エチニル−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、５−クロロ−６−ブロモ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ヨード−３−ピリジル又は５，６−ジクロロ−３−ピリジルを示す、
式Ｉで表わされる化合物である。

最も好ましい実施態様において、式Ｉで表わされる化合物は、
１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（６−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（５−メトキシ−６−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（５−クロロ−６−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（５，６−ジブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（５−ブロモ−６−クロロ−２−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（５−メトキシ−６−ヨード−３−ピリジル）−ホモピペラジン又は
１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はそのアイソトープ又はその薬学的に許容し得る塩である。

モミノアミン作用性物質
モミノアミン活性はモミノアミン作動性又は拮抗性又はモミノアミン再取り込み阻害活性を示すあらゆるモミノアミン作用性物質を用いて得ることができる。

本発明により使用されるモミノアミン再取り込み阻害剤は特に混合モミノアミン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン／ドパミン取り込み阻害剤、古典的な三環状抗うつ剤、又は選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）であることができる。

本発明により使用されるセロトニン作用性薬は、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン(Dexfenfluramine),トリプトファン、クロルイミプラミン、シアンイミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、シタロプラム、フェモキチン、シアノプラミン、セルタリン、ジブトラミン(Sibutramine) 、ベェンラファキシン(Venlafaxine),ＯＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１、ＬＭ５００８、ＤＵ２４５６５、インダルピン、ＣＧＰ６０８５／Ａ，ＷＹ２５０９３、アラプロシエタ（Alaprociate)、ジメリジン、トラゾドン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン(Desipramine) 、ミルタザピン、トリミプラミン、ドキセピン、プロトリプチリン、ノルトリプチリン、ジベンゾキサゼピン、デプレニル、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルサイプロミン、フラゾリドン、プロカルバジン、モクロベニド、ブロファロミン、ネファゾドン、ブプロピオン、ＭＫ−２１２、ＤＯＩ、ｍ−ＣＰＰ，ＲＯ６０−０１７５／ＯＲＧ３５０３０，ＲＯ６０−０３３２／ＯＲＧ３５０３５，ＲＯ６０−０１７５，ＯＲＧ１２９６２，ＲＯ６０−０３３２，α−メチル−５ＨＴ、ＴＦＭＰＰ、ブフォテニン、ＲＵ２４９６９、クイパジン、５−カルボキシアミドトリプタミン、スマトリパン、ＣＧＳ１２０６６、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、（Ｓ）−２−（クロロ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−１−メチルエチルアミン、（Ｓ）−２−（４，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ（１，２−ｂ）ピロール−１−イル）−１−メチルエチルアミン、ＳＢ２０６５５３、及びその薬学的に許容し得る塩を含む。

好ましいセロトニン作用の作動性薬の例は、ＭＫ−２１２、ＤＯＩ、ｍ−ＣＰＰ，ＲＯ６０−０１７５／ＯＲＧ３５０３０，ＲＯ６０−０３３２／ＯＲＧ３５０３５，ＯＲＧ１２９６２，（Ｓ）−２−（クロロ−５−フルオロ−インドール−１−イル）−１−メチルエチルアミン、（Ｓ）−２−（４，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ（１，２−ｂ）ピロール−１−イル）−１−メチルエチルアミン及びＳＢ２０６５５３を含む。

好ましい混合モミノアミン再取り込み阻害剤の例は、国際特許出願（ＷＯ）第９７／１６４５１号明細書（NeuroSearch)及び国際特許出願（ＷＯ）第９７／１３７７０号明細書（NeuroSearch)又はこれらの外国出願に記載された阻害剤を含む。最も好ましい混合モミノアミン再取り込み阻害剤は（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−アザトリシクロ［５．３．０．０］デカン−５−オールを含む。

好ましいＮＡ／ＤＡ−取り込み阻害剤の例は、ベンラファキシン(Venlafaxin)、フプロピオン、ノミフェンジン、ミナシプラム、レボキセチンのような薬を含む。

好ましい古典的な三環状抗うつ剤の例は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリンのような薬を含む。

最も好ましい実施態様において、本発明のモノアミン再取り込み阻害剤は混合モノアミン再取り込み阻害剤又は選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である。好ましいＳＳＲＩの例は、ノルジメルジン、フロキセチン、クロムイプラミン、セルトラリン、フルボキサミン、アラプロクラート、（−）−トランス−５−（４−ｐ−フルオロフェニル−３−ピペリジニルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール（Paroxetine) 及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラム）及びネファゾドンのような薬を含む。

“二重作用”の化学物質
もう一つの実施態様において、治療効果はニコチン性アセチルコリンアゴニスト及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又はモノアミン再取り込み阻害剤の二重活性を有する物質を用いることによって達成される。この二重活性を有する本発明により使用される化合物は特に国際特許出願（ＷＯ）第００／６６５８６号明細書及び係属出願中の国際特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＤＫ０１／００４３２号明細書に記載され、一般式ＩＩ

で表わされるジアザビシクロアルカン誘導体又は式ＩＩＩ、ＩＶ又はＶ

で表わされるその二量体化合物
｛式中、
ｎは２であり；
ｍは１であり；
Ｒ及びＲ¹のうちの一方は、水素又はアルキルであり、
Ｒ及びＲ¹のうちの他方はフェニル基、ナフチル基又はキノリル基であり、この基は塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシによって１回又は２回置換されていてよく、
Ｂは架橋基、たとえばエチレングリコールを示す。｝。

より好ましい実施態様において、本発明により使用される化合物は式ＩＩで表わされるジアザビシクロアルカン誘導体（式中、Ｒ及びＲ¹のうちの一方は、水素又はメチルであり、Ｒ及びＲ¹のうちの他方は２−ナフタリル、２−キノリニル、３，４−ジクロロフェニル、６−キノリニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、フェニル、３，４−ジクロロフェニルを示す。）である。

最も好ましい実施態様において、本発明により使用される化合物は式ＩＩで表わされるジアザビシクロアルカン誘導体であり、これらは
（±）３−（２−ナフタリル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（２−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（６−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（フェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン；
又はその対掌体、その対掌体の混合物、そのアイソトープ又はその薬学的に許容し得る塩である。

もう一つの好ましい実施態様において、本発明により使用される化合物は式ＩＶ又はＶで表わされるジアザビシクロアルカン誘導体であり、これは
Ｏ，Ｏ’−ビス−［５−（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン−３−イル）−３−ピリジル］−エチレングリコール；又は
その対掌体、その対掌体の混合物、そのアイソトープ又はその薬学的に許容し得る塩である。

また別の好ましい実施態様において、治療効果はニコチン性アセチルコリンアゴニスト及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又はモノアミン再取り込み阻害剤の二重活性を有する物質を用いることによって達成される。二重活性を有する本発明により使用される化合物は特に式ＶＩ

（式中、Ｒ²は水素、アルキル、シクロアルキル又はアミノ、あるいはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、又はチアゾリルであり、このヘテロアリール基は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、及びフリルより成る群から選ばれた置換基で１回以上置換されているか、又は
ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル又はチエノ−チエニルであり、この二環状基は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、及びフリルより成る群から選ばれた置換基で１回以上置換されている。）
を示す。｝
で表わされる８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン誘導体であることができる。

より好ましい実施態様において、式ＶＩのＲは水素、メチル、エチル、アリル、シアノメチル又はベンジルを示し、そして
式ＶＩのＲ¹はアセチル、３−ピリジル、３−（６−メトキシ）ピリジル、３−（６−クロロ）ピリジル、２−チアゾリル、３−チエニル、２−チエニル、２−（３−メトキシメチル）チエニル、２−（３−ブロモ）チエニル、２−（３，４−ジブロモ）チエニル、２−フリル、３−フリル、２−（３−ブロモ）チエニル、３−クロロ−チエン−２−イル、５−インドリル、３−（３−フリル）−２−チエニル、３−キノリニル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾチアゾリル、２−チエノ［３．２−ｂ］チエニル、チエノ［２．３−ｂ］チエニル、２−（３−ブロモ）ベンゾフリル又は２−（３−ブロモ）ベンゾチエニルを示す。

その最も好ましい実施態様において、式ＶＩで表わされる８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン誘導体は、
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−エチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−８−アリル−３−（２−ベンゾチエニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−８−アリル−３−（２−ベンゾチエニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−８−アリル−３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−シアノメチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−３−［２−（３、４−ジブロモチエニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；又は
（±）−３−（５−インドリル）−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
又はその対掌体、その対掌体の混合物、そのアイソトープ又はその薬学的に許容し得る塩である。

置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素- 、塩素- 、臭素- 又はヨウ素原子を示す。したがってトリハロゲンメチル基は、たとえばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び類似のトリハロゲン置換されたメチル基を示す。

本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（Ｃ_1-18アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（Ｃ_1-6アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはＣ_1-4アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはＣ_1-3アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。

本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ_2-8アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ_2-6アルケニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル；１−又は２−プロペニル；１−、２−又は３−ブテニル，又は１，３−ブチジエニル；１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキシジエニル、又は１，３，５−ヘキシトリエニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−オクテニル、又は１，３−オクトジエニル、又は１，３，５−オクトトリエニル、又は１，３，５，７−オクトテトラエニルである。

本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（Ｃ_3-7シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。

本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記定義したシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記定義したアルキル基で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。

本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- ”基であり、この際アルキルは上記定義した通りである。

本発明の範囲において、アシル基はカルボキシ基（−ＣＯＯＨ）又はアルキル−カルボニル基（アルキル−ＣＯ−）を示し、この際アルキルは上記定義した通りである。本発明の好ましいアシル基の例はカルボキシ、アセチル、プロピオニル及び４−ｔ−ブトキシカルボニル基を含む。

薬学的調合物
もう一つの観点によれば、本発明はニコチン性アセチルコリンアゴニスト及びモノアミン再取り込み阻害剤を、ヒトを含めた患者の情動障害、疾患又は状態の治療、予防又は緩和用医薬の製造に使用する方法に関する。

したがって本発明の薬学的調合物は、治療上有効な量のニコチン性アセチルコリンアゴニスト及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又はモノアミン再取り込み阻害剤を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する。

好ましい実施態様において、薬学的調合物はニコチン性アセチルコリンアゴニストとして作用する物質及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又はモノアミン再取り込み阻害剤として作用する物質を含有する。

しかし別の好ましい実施態様において、薬学的調合物はニコチン性アセチルコリンアゴニスト及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又はモノアミン再取り込み阻害剤の二重活性を有する物質を含有する。

本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。

好ましい実施態様において、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により公知のかつ当該技術において使用されるその他の治療−及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。このキャリヤーは、製剤中の他の成分と適合しかつこれが投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。

本発明の薬学的調合物を所望の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。

製剤及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington's Pharmaceutical Sciences （Maack Publishing Co., Easton，PA）の最新版中に見出される。

本発明の薬学的調合物は患者の情動障害、疾患又は状態の治療、予防又は緩和に使用するためのものである。その情動障害、疾患又は状態は特にうつ、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害又は苦痛である。

実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．０１〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。

有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。

実施例
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。

例１
製造例
通則：
空気に敏感な試薬又は中間体を含むすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。

方法Ａ
１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ａ１）
３，５−ジブロモピリジン（１００ｇ、４２２ｍｍｏｌ）及びピペラジン（７２．７ｇ、８４４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１００時間攪拌する。水（４００ｍｌ）を添加し、ｐＨを塩酸（４Ｍ）を添加して７に調整する。水相を３回酢酸エチル（３×６００ｍｌ）で洗浄する。水性混合物を水酸化ナトリウム（２００ｍｌ、４Ｍ）の添加によってアルカリ性にする。水性混合物を４回ジエチルエーテル（４×５００ｍｌ）で抽出する。生成物を遊離塩基として単離する。収量４４ｇ（４３％）。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物（９：１）の添加によって得る。融点１８５．０℃。

１−（５−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ａ２）を方法Ａにしたがって製造する。融点１９５−１９６℃。

方法Ｂ
１−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｂ１）、
３−クロロ−５−メトキシピリジン（４０．０ｇ、０．２７９モル）、ピペラジン（４８．０ｇ、０．５５７モル）、カリウム−ｔ−ブトキサイド（６２．５ｇ、０．５５７モル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１．６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ) を２時間還流する。後処理を方法Ａにしたしたがって行う。１−（５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩を中間体として単離する。収量２２．６ｇ（２６％）。１−（５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（２３．１ｇ、７４．７ｍｍｏｌ) 、炭酸水素ナトリウム水溶液（２２４ｍｌ、１Ｍ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１６．３ｇ、７４．７ｍｍｏｌ) 及びジクロロメタン（２００ｍｌ）の混合物を１時間室温で攪拌する。相を分離する。有機相を４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジンを定量的収量で得る。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ) を４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジン（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ) 及びアセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物に０℃で添加する。反応を室温に至らしめ、２時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、４Ｍ）を添加し、２回酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上で酢酸エチル：石油（１：３）を用いるクロマトグラフィーによって遊離塩基として４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジンが得られる。収量２．６ｇ、６８％。この化合物（２．３２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ) を６時間トリフルオロ酢酸（４．８ｍｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物と共に攪拌して脱保護する。混合物を蒸発させて、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物を３回酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、目的化合物を遊離塩基として生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって定量的収量で得る。融点２０２−２１８℃。

１−（６−ヨード−５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｂ２）を方法Ｂにしたがって１−（５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジンから製造する。Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−ヨードスクシンイミドを使用する。融点２０９．５℃。

１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｂ３）を方法Ｂにしたがって１−（３−ピリジル）−ピペラジンから製造する。融点１７０．８−１７１．６℃。

１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｂ４）を方法Ｂにしたがって１−（５−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジンから製造する。融点１９９．６−２００．２℃。

１−（５，６−ジブロモ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｂ５）を方法Ｂにしたがって１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−ピペラジンから製造する。融点１９９．５℃。

１−（５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｂ６）を方法Ｂにしたがって１−（６−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジンから製造する。融点１８５．６℃。

１−（６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｂ７）を方法Ｂにしたがって１−（５−エチニル−３−ピリジル）−ピペラジンから製造する。融点２１０．４℃。

方法Ｃ
１−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｃ１）
１−（５，６−ジブロモ−３−ピリジル）−ピペラジン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（３０ｍｌ）の混合物を５２時間還流攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を添加し、２回酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出する。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物（９：１）の添加によって得る。収量１．０ｇ（５４％）。融点１８１．２−１８５．９℃。

１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｃ１）を方法Ｃにしたがって１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジンから製造する。融点１８０．３℃。

１−（６−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジン二塩酸塩（化合物１Ｃ３）を方法Ｃにしたがって１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−ピペラジンから製造する。融点２７１−２７３℃。

１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｃ４）を方法Ｃにしたがって１−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジンから製造する。融点２０１．３−２０１．６℃。

方法Ｄ
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン（化合物１Ｄ１）
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン（２４．４ｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−クロロホルマート（１５．５ｍｌ、０．１４３モル）及びキシレン（２００ｍｌ）の混合物を加熱し、２４時間還流温度で加熱する。メタノール（３００ｍｌ）を添加し、ついで攪拌し、還流温度で２２時間加熱する。混合物を室温に冷やし、生成物を濾過する。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶させる。収量１６ｇ（６９％）。融点２５２−２５９℃。

（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−エチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エンフマル酸塩（化合物１Ｄ２）
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（０．７４ｍｌ、９．９４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を８０℃で７時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、３回酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてこの粗混合物をクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物を生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。収量１．００ｇ（３１％）。融点１７６．９℃。

方法Ｅ
（±）−８−アリル−３−（２−ベンゾチエニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン（化合物１Ｅ１）
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパン（０．７４ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を８０℃で２４時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、３回酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。粗生成物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）で洗浄する。収量１．４４ｇ（６２％）。融点６０．６−６２．６℃。

（±）−８−アリル−３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン（化合物１Ｅ２）を方法Ｆにしたがって製造する。化合物を油状物として単離する。

（±）−３−（３−ベンゾチエニル）−８−シアノメチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エンフマル酸塩（化合物１Ｅ３）
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（０．６３ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を８０℃で２．５時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、３回酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン：酢酸エチル（１：１）を用いてこの粗混合物をクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物を生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。収量１．００ｇ（３１％）。融点１７６．９℃。

方法Ｆ
（±）−３−［２−（３，４−ジブロモチエニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エンフマル酸塩（化合物１Ｆ１）
３，４−ジブロモチオフェン（１１．７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフランの混合物に−８０℃でリチウムジイソプロピルアミド（２７ｍｌ、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルべンゼン中で２Ｍ）を添加する。混合物を１時間−８０℃で攪拌する。混合物を１時間−８０℃で攪拌する。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解したトロピノン（６．７３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を−８０℃で添加し、１時間−８０℃でで攪拌する。反応−混合物を室温に至らしめる。水（１０ｍｌ）を添加し、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加する。テトラヒドロフランを蒸発させる。水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。中間体：エンド＆エキソ−３−［２−（３，４−ジブロモ−チエニル）］−３−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン。エンド＆エキソ−３−［２−（３，４−ジブロモ−チエニル）］−３−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン（７．４０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の氷冷された混合物に塩化チオニル（２５ｍｌ）を添加する。混合物を６６℃で２．５時間攪拌する。混合物を蒸発させて、水（１００ｍｌ）を添加する。混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出する。

シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてこの粗混合物をクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物を生じる。収量５．２６ｇ、７５％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１７６．９℃。

出発化合物：
（±）−８−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニル−オキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン（化合物１Ｆ２）
テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−３−オン（１２．６５ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（７７．５ｍｌ、７７．５ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリエチルシリル）アミドを−７０℃で添加する。反応混合物を３０分間−７０℃で攪拌する。テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタン−スルホンアミド）（３２．５ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加する。反応混合物を室温に徐々に至らしめ、一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ、０．１Ｍ）を添加し、混合物を２回酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上で溶剤としてジクロロメタン及び１０％エタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物を油状物として生じる。収量１６．２ｇ、４５％。

（±）−３−（５−インドリル）−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン（化合物１Ｆ３）
（±）−８−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニル−オキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン（３．３７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、５−インドリルボロン酸（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．５８ｇ、３７．３ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）（０．４３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．１４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、１、３−プロパンジオール（２．８４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）の混合物を攪拌し、２０時間還流加熱する。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物を２回ジエチルエーテルで抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてこの粗混合物をクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物を生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。収量１３０ｍｇ、３．０％。融点１６７．４−１７８．０℃。

方法Ｇ
１−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｇ１）
３−クロロ−６−フェニル−ピリダジン（１．０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．２６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物を一晩還流加熱する。ｐＨを６に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）を用いて調整し、水相を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で洗浄する。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、２Ｍ）を添加する。混合物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出する。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテル及びメタノール混合物（９：１）の添加によって得る。収量１．０ｇ、５３％。融点１９６．４−１９９．１℃。

１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−ピペラジン塩酸塩（化合物１Ｇ２）を方法Ｇにしたがって製造する。融点２８５．７℃。

１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｇ３）を方法Ｇにしたがって製造する。融点１９３℃。

１−（６−ヨード−３−ピリダジニル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｇ４）を方法Ｇにしたがって製造する。融点１８７−１９０℃。

１−［６−（１−ベンズイミダゾリル）−３−ピリダジニル］−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｇ５）を方法Ｇにしたがって製造する。融点２１７．０℃。

１−（２−ピラジニル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｇ６）を１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−ピペラジンから触媒として炭(carbon)上担持されたパラジウムを用いて水素添加によって製造する。融点１７７．１℃。

方法Ｈ
１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−４−メチル−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｈ１）
１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−ピペラジン（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７重量％、ｄ＝１．０８３、３８ｍｌ、０．５０３モル）及びギ酸（ｄ＝１．２２、１９ｍｌ、０．５０３モル）を６時間還流攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を添加する。混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてこの粗混合物をクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物を生じる。収量３．９７ｇ（７４％）。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１７６．９℃。

方法Ｉ
１−（６−フェニル−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１ｌ１）
１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．０６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（４．３ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）、水（４．３ｍｌ）、イソプロパノール（０．６６ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）、パラジウム（Ｏ）テトラキストリフェニルホスフィン（６６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を４日間で還流攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてこの粗混合物をクロマトグラフィーによって精製し、１−（６−フェニル−３−ピリジル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを生じる。中間体（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）を１．５時間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点２０３−２０４℃。

１−（５−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１ｌ２）を１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジンから方法Ｉにしたがって製造する。融点１８１．６−１８５．４℃。

方法Ｊ
１−（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（化合物１Ｊ１）
１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル）−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、テトラメチルチン（１．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、パラジウム−ジ−トリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を１６０℃で密閉容器中で一晩攪拌する。混合物を濃塩酸（３０ｍｌ）中で１５分間還流攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてこの粗混合物をクロマトグラフィーによって精製し、目的生成物を生じる。収量０．７０ｇ（４３％）。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１７８．１−１８０．５℃。

方法Ｋ
１−（５−エチニル−３−ピリジル）−ピペラジンフマル酸塩（化合物１Ｋ１）
１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（５３．５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４．０ｇ、０．３９１モル）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．９６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、炭上に担持されたパラジウム（２０．０ｇ、５％、５０％水）、トリフェニルホスフィン（４．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（１３１．５ｇ、１．５６モル）及びジオキサン（３００ｍｌ）の混合物を１０日間還流攪拌する。粗混合物をセライトを通してろ過する。シリカゲル上で酢酸エチル：石油（１：３）を用いてこの粗混合物をクロマトグラフィーによって精製し、対応するアルコールを生じる。中間体（２７．４ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．５７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）オトルエン（２００ｍｌ）を２日間還流攪拌する。シリカゲル上で酢酸エチル：石油（１：３）を用いてこの粗混合物をクロマトグラフィーによって精製し、対応する１−（５−エチニル−３−ピリジル）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジンを生じる。収量１６．６、７３％。保護基を１−（５−エチニル−３−ピリジル）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（１．０２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．７ｍｌ、３５．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）を一晩攪拌することによって除去する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてこの粗混合物をクロマトグラフィーによって精製し、目的生成物を生じる。収量０．６６ｇ（９９％）。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１７５．１℃。

例２
製造例
通則
空気に敏感な試薬又は中間体を含むすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。

９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンを［Micheaels RJ & Zaugg HE; J. Org. Chem. 1960 25 637］にしたがって製造する。

（±）３−（２−ナフタニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンフマル酸塩（化合物２Ａ）
２−ブロモナフタレン（５．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（３．３８ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）及びパラダサイクル（０．０４５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995 34 1844]の混合物を２日間１５０℃で攪拌する。水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を室温で添加する。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。収量０．３０ｇ、３％。融点１７３−１７４℃。

（±）３−（６−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンフマル酸塩（化合物２Ｂ）
２−クロロキノリン（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（３．３８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の混合物を４時間溶剤の不在下に１４０℃で攪拌する。水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を室温で添加する。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。収量５．２ｇ、４４％。融点１７３−１７４．２℃。

方法Ａ
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンフマル酸塩（化合物２Ａ１）
１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（６．６５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（５．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、カリウム−ｔ−ブトキサイド（６．６４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）（１．０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタンの混合物を一晩攪拌する。水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を室温で添加する。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を生じる。収量２．４１ｇ、２９％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１１４．４℃。

（±）３−（３−キノリニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンフマル酸塩（化合物２Ａ２）を出発化合物として６−クロロキノリン及び触媒としてパラダサイクル[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995 34 1844]、酢酸パラジウム及び２−ビフェニル−ジ−ｔ−ブチルホスフィンを用いて方法Ａにしたがって製造する。融点１６４−１６６℃。

（±）３−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンフマル酸塩（化合物２Ａ３）を方法Ａにしたがって製造する。この生成物を３−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン及び３−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンの反応混合物から分離する。融点１２３．７℃。

（±）３−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンフマル酸塩（化合物２Ａ４）を方法Ａにしたがって製造する。この生成物を３−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン及び３−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンの反応混合物から分離する。融点１３８．６℃。

（±）３−（４−トリフルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（化合物２Ａ５）を方法Ａにしたがって製造する。この生成物を３−（３−トリフルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン及び３−（４−トリフルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンの反応混合物から分離する。生成物を油状物として単離する。

（±）３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（化合物２Ａ６）を方法Ａにしたがって製造する。この生成物を３−（３−トリフルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン及び３−（４−トリフルオロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンの反応混合物から分離する。生成物を油状物として単離する。

（±）３−（フェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンフマル酸塩（化合物２Ａ７）を方法Ａにしたがって製造する。融点１４３．９℃。

方法Ｂ
（±）３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−Ｈ−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナンフマル酸塩（化合物２Ｂ１）
３−（３，４−ジクロロフェニル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１−クロロエチル−クロロホルマート（０．６３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０ｍｌ）の混合物を２４時間還流攪拌し、メタノール（１０ｍｌ）を添加し、混合物を５時間還流攪拌する。水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｍ）を室温で添加する。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を生じる。収量０．１４ｇ、２９％。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点２２２．３℃。

（±）３−［（５−クロロピリド−３−イル）−５−オキシエトキシピリド−３−イル］−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（Ｂ６）及び
（±）Ｏ、Ｏ’−ビス−［５−（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン−３−イル）−３−ピリジル］−エチレングリコールフマル酸塩（Ｂ７）
Ｏ、Ｏ’−ビス−（５−クロロ−３−ピリジル）−エチレングリコ−ル（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、９−メチル−３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］−ノナン（３．９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、パラダサイクル（０．０５０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−ビフェニル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（５×３０ｍｌ）で５回抽出する。粗混合物を蒸発させて、シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として目的化合物（Ａ）を生じる。収量０．４０ｇ、２０％。融点１１２−１１３℃。そして（Ｂ）は収量０．４０ｇ、１５％。Ｂの対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点８４−８８℃。

（±）Ｏ、Ｏ’−ビス−（５−クロロ−３−ピリジル）−エチレングリコールエチレングリコール（１３８．４ｇ、２．２３モル）及びナトリウム（１２．３ｇ、０．５３モル）の混合物を８０℃で４時間攪拌する。３，５−ジクロロピリジン（６６．０ｇ、０．４５モル）及びジメチルスルホキシド（３００ｍｌ）を１１０℃で１０時間攪拌する。混合物を室温に至らしめる。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、６００ｍｌ）を添加し、混合物を攪拌し、濾過する。目的化合物を結晶性生成物として単離する。（８．７ｇ、６．８％）。融点１３６−１３８℃。

例３
生物学的活性
マウスの強制された水泳テスト
古典的な抗うつ剤(Desipramine) の系統だった投与は、水のはった小さいプールでマウスにより行われる、強制された水泳距離の増加を誘発する。したがって強制された水泳テストは可能性のある抗うつ性薬理効果の前兆であると考えられる。

雌性ＮＭＲＩマウス（２０−２５ｇ）を実験の前の少なくとも１６時間実験室に慣れさせる（１２時間明るい／暗いサイクル）。

賦形剤又は医薬のどちらかを皮下注射して３０分後、上端から１０ｃｍまで水（２４℃）がはられたガラス製ビーカー（ｄ＝１６ｃｍ、５０００ｍｌ）中にマウスを入れる。次の６分間、水泳速度が２．５ｃｍ／分より小さいときは静止の持続と定義し、そして５ｃｍ／分以上の速度で泳いだ距離を強制された水泳距離と定義して記録する。各グループには８匹のマウスがいる。

マウスの運動を距離、静止及び速度の測定に関してView Pointシステムによって追跡する。

１５秒の時間間隔で静止時間±ＳＥＭ（秒）及び強制された水泳距離±ＳＥＭ（ｃｍ）を示し、SigmaPlot でプロットする。時間間隔６０−３６０秒で平均静止時間全体及び水泳距離全体を計算し、各グループに対して表わす。賦形剤で処理されたグループとの顕著な違いを示す薬用量を最小有効薬用量（ＭＥＤ皮下ｍｇ／ｋｇ）として記録する。

１−（６−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジン（例１の化合物１Ｃ３）（０．３、１．３、１０ｍｇ／ｋｇ皮下）をマウスの強制された水泳テスト（ｍＦＳＴ）でテストし、これは３０分−予備処理を含む強制された水泳に影響を与えなかった。しかしながらVenlafaxine 及び化合物１Ｃ３（１＋３、３＋３、１０＋１、１０＋３ｍｇ／ｋｇ皮下）との組み合わせはＮＭＲＩマウスでの強制された水泳を著しく増加させる。

類似の効果はVenlafaxine （１０ｍｇ／ｋｇ皮下）及びホモピペラジン１−（６−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン（０．１，０．３ｍｇ／ｋｇ皮下）［これは化合物９Ｋとして国際特許出願（ＷＯ）第９９／２１８３４号明細書に開示されている］、そして
Venlafaxine （１０ｍｇ／ｋｇ皮下）及びホモピペラジン１−（５−エチニル−３−ピリジル）−ホモピペラジン（０．１，０．３ｍｇ／ｋｇ皮下）［これは化合物１２Ｊとして国際特許出願（ＷＯ）第９９／２１８３４号明細書に開示されている］、そして
Venlafaxine （１０ｍｇ／ｋｇ皮下）及びホモピペラジン１−（３−ピリジル）−ホモピペラジン（０．１，０．３ｍｇ／ｋｇ皮下）［これは化合物１Ｆとして国際特許出願（ＷＯ）第９９／２１８３４号明細書に開示されている］の組み合わせで観察された。

Claims

患者の情動障害、疾患又は状態の治療、予防又は緩和する方法において、ニコチン性アセチルコリン作動性活性及びモノアミン作動性又は拮抗性又は再取り込み阻害活性を有する化合物１種以上の治療上有効な量を上記患者に投与することを特徴とする、上記方法。
治療上有効な物質がニコチン性アセチルコリンアゴニストとして作用する物質及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又は再取り込み阻害剤として作用する物質からなる組み合わせ治療として投与される、請求項１記載の方法。
治療効果がニコチン性アセチルコリンアゴニスト及びモノアミンアゴニスト又はアンタゴニスト又は再取り込み阻害剤の二重活性を有する物質を用いて達成される、請求項１記載の方法。
情動障害、疾患又は状態がうつ、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害又は苦痛である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
モノアミン再取り込み阻害剤が選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）である、請求項２記載の方法。
上記方法が請求項１３〜２０のいずれかに１つに記載の化合物の治療上有効な量を投与することからなる、請求項１記載の方法。
治療上有効な量のニコチン性アセチルコリンアゴニスト及びモノアミン再取り込み阻害剤を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
患者の情動障害、疾患又は状態の治療、予防又は緩和に使用するための、請求項７記載の薬学的調合物。
情動障害、疾患又は状態がうつ、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害又は苦痛である、請求項８記載の薬学的調合物。
患者の情動障害、疾患又は状態の治療、予防又は緩和用医薬の製造にニコチン性アセチルコリンアゴニスト及びモノアミン再取り込み阻害剤を使用する方法。
情動障害、疾患又は状態がうつ、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害又は苦痛である、請求項１０記載の方法。
請求項１３〜２０のいずれかに１つに記載の化合物の治療上有効な量を含有する医薬を製造するための、請求項１０記載の方法。
式Ｉ

｛式中、
ｎは１、２又は３であり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アシル又はベンジルを示し、
Ｒ¹は５−ブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジル、６−ヨード−５−メトキシ−３−ピリジル、５，６−ジクロロ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル、６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル、６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−フェニル−３−ピリダジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−クロロ−３−ピリダジニル、６−ヨード−３−ピリダジニル、６−（１−ベンズイミダゾリル）−３−ピリダジニル、２−ピラジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル、５−エチニル−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、５−クロロ−６−ブロモ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ヨード−３−ピリジル又は５，６−ジクロロ−３−ピリジルを示す。｝
で表わされる化合物。
ｎ及びｍが１であり、Ｒが水素、メチル又は４−ｔ−ブトキシカルボニルを示し、
そして
Ｒ¹が５−ブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジル、６−ヨード−５−メトキシ−３−ピリジル、５，６−ジクロロ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル、６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル、６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−フェニル−３−ピリダジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−クロロ−３−ピリダジニル、６−ヨード−３−ピリダジニル、６−（１−ベンズイミダゾリル）−３−ピリダジニル、２−ピラジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル、５−エチニル−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、５−クロロ−６−ブロモ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ヨード−３−ピリジル又は５，６−ジクロロ−３−ピリジルを示す、
請求項１３記載の化合物。
１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（５，６−ジブロモ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−ヨード−５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル）−ピペラジン、
１−（６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−ピペラジン、
１−（６−ヨード−３−ピリダジニル）−ピペラジン、
１−［６−（１−ベンズイミダゾリル）−３−ピリダジニル］−ピペラジン、
１−（２−ピラジニル）−ピペラジン、
１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−４−メチル−ピペラジン、
１−（６−フェニル−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（５−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル）−ピペラジン、
１−（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン、
１−（５−エチニル−３−ピリジル）−ピペラジン、
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はそのアイソトープ又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１４記載の化合物。
ｎが２であり、
ｍが１であり、
Ｒが水素、メチル又は４−ｔ−ブトキシカルボニルを示し、そして
Ｒ¹が５−ブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、６−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジル、６−ヨード−５−メトキシ−３−ピリジル、５，６−ジクロロ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル、６−ブロモ−５−エチニル−３−ピリジル、６−クロロ− ５−メトキシ−３−ピリジル、６−フェニル−３−ピリダジニル、６−クロロ −２−ピラジニル、６−クロロ−３−ピリダジニル、６−ヨード−３−ピリダジニル、６−（１−ベンズイミダゾリル）−３−ピリダジニル、２−ピラジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ −６−フェニル−３−ピリジル、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル、５−エチニル−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ブロモ−３−ピリジル、６−ブロモ−３−ピリジル、５−クロロ−６−ブロモ−３−ピリジル、５，６−ジブロモ−３−ピリジル、５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジル、５−メトキシ−６−ヨード−３−ピリジル又は５，６−ジクロロ−３−ピリジルを示す、
請求項１３記載の化合物。
１−（５−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（６−クロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（５−メトキシ−６−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（５−クロロ−６−ブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（５，６−ジブロモ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（５−ブロモ−６−クロロ−２−ピリジル）−ホモピペラジン、
１−（５−メトキシ−６−ヨード−３−ピリジル）−ホモピペラジン又は
１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−ホモピペラジン、
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はそのアイソトープ又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１６記載の化合物。
そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学的に許容し得る塩である、式ＶＩ

｛式中、
Ｒは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シアノアルキル、フェニル、ナフチル又はベンジルであり、
Ｒ¹は

（式中、Ｒ²は水素、アルキル、シクロアルキル又はアミノ、あるいはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、又はチアゾリルであり、このヘテロアリール基は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、及びフリルより成る群から選ばれた置換基で１回以上置換されているか、又は
ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル又はチエノ−チエニルであり、この二環状基は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノアルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アミノ、ニトロ、及びフリルより成る群から選ばれた置換基で１回以上置換されている。）
を示す。｝
で表わされる８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン誘導体。
Ｒが水素、メチル、エチル、アリル、シアノメチル又はベンジルを示し、Ｒ¹がアセチル、３−ピリジル、３−（６−メトキシ）ピリジル、３−（６−クロロ）ピリジル、２−チアゾリル、３−チエニル、２−チエニル、２−（３−メトキシメチル）チエニル、２−（３−ブロモ）チエニル、２−（３，４−ジブロモ）チエニル、２−フリル、３−フリル、２−（３−ブロモ）チエニル、３−クロロ−チエン−２−イル、５−インドリル、３−（３−フリル）−２−チエニル、３−キノリニル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾチアゾリル、２−チエノ［３．２−ｂ］チエニル、チエノ［２．３−ｂ］チエニル、２−（３−ブロモ）ベンゾフリル又は２−（３−ブロモ）ベンゾチエニルを示す、請求項１８記載の８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン誘導体。
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−Ｈ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−エチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−８−アリル−３−（２−ベンゾチエニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−８−アリル−３−（２−ベンゾチエニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−８−アリル−３−［２−（３−ブロモチエニル）］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−３−（２−ベンゾチエニル）−８−シアノメチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
（±）−３−［２−（３、４−ジブロモチエニル）］−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；又は
（±）−３−（５−インドリル）−８−メチル−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン；
又は
そのあらゆる対掌体、そのあらゆる混合物、そのアイソトープ又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１９記載の８−アザビシクロ−［３．２．１］オクト−２−エン誘導体。