JP2008148700A - 樹状細胞に特異的な抗原結合フラグメント及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】BDCA-1又はBDCA-4タンパク質に特異的に結合するポリペプチドドメインを含んで成る単離された抗原−結合フラグメント。
【選択図】なし
Description
発現された遺伝子の総数は、40,000〜150,000を超える範囲にわたると見積もられる。この数は、コードされるタンパク質の数の正確な反映ではない。なぜなら、多くの場合、これらの遺伝子からは、このmRNA(転写物)から1つより多いスプライシング改変体が生じるからである。再度、見積もりは変化するが、おそらく500,000程度の多さの異なるmRNAがヒトにおいて産生される。ヒト遺伝子の少なくとも30%がいくつかのスプライシング改変体を有すると推定される。Mironovら(1999) Genome Research 9: 1288-1293)。これらの数は、ある程度保存されるべきであると考えられる。
C型レクチンは、炭水化物認識ドメイン(CRD)においてアミノ酸配列類似性を示し、そしてCa2+依存性様式において選択された炭水化物に結合する糖タンパク質のファミリーである。C型レクチンは、4つのカテゴリーに下位分類される(Vastaら、1994;およびSpiess 1990)。第1の群は、II型膜結合タンパク質(例えば、アシアロ糖タンパク質レセプター、マクロファージガラクトースおよびN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)特異的レクチン、およびCD23(FcεRII))を含む。この群の多くのメンバーは、ガラクトース/フコース、ガラクトサミン/GalNAcまたはGlcNAc残基に対する特異性を示す。第2の群は、軟骨および線維芽細胞のプロテオグリカンコアタンパク質を含む。第3の群は、いわゆる「コレクチン」(例えば、血清マンノース結合タンパク質、肺界面活性剤タンパク質SP-A、およびコングルチニン)を含む。第4の群は、LEC-CAM(例えば、Mel-14、GMP-140およびELAM-1)として公知の特定の接着分子を含む。
アレルギー性応答(アレルギー性喘息およびアレルギー性鼻炎の応答を含む)は、初期応答により特徴付けられ、この応答は、アレルゲン曝露の数秒から数分以内に発生し、そしてアレルゲン曝露の部位への好酸球の浸潤により特徴付けられる。具体的には、アレルギー性応答の初期の間にTh2型リンパ球の活性化により、抗原特異的IgE抗体の生成が刺激される。抗原特異的IgE抗体は、続いて、ヒスタミン、ならびに肥満細胞および好塩基球からの炎症の他のメディエーターの放出を誘発する。遅延型応答の間に、CD4+ TH2細胞によるIL-4およびIL-5生成が上昇する。これらのサイトカインは、アレルゲン曝露の部位(ここで、組織損傷および機能不全が生じる)へ好酸球を補充することにおいて重要な役割を果たすようである。
本発明は、DCおよびそのサブセットが富化された造血細胞集団を富化するための方法に関する。この方法から得られた細胞および細胞集団が富化された組成物はまた、本発明により提供される。遺伝的に改変したDCを作製する方法もまた、提供される。遺伝的に改変したDCの組成物もまた、提供される。これらの細胞を使用する方法もまた含まれる。BDCA-2およびBDCA-3に特異的な抗原結合フラグメントおよびこれらにより認識される抗原もまた提供される。
本発明はさらに、ヒト造血細胞の混合物を画分に分離することによりDCが富化された造血細胞の組成物を得るための方法を包含し、この画分中の細胞の少なくとも80%がBDCA-1+である。
本発明はさらに、ヒト造血細胞の混合物を画分に分離することによりDCが富化された造血細胞の組成物を得るための方法を包含し、この画分中の細胞の少なくとも80%がBDCA-3+である。
本発明はさらに、以下の工程によりDCの実質的に純粋なサブセットを単離するための方法を包含する:a)ヒト造血細胞の混合物を得る工程;およびb)この混合物から、BDCA-2と名付けられた抗原に特異的な抗原結合フラグメントにより特異的に認識される細胞を実質的に単離する工程。
本発明はさらに、以下の工程によるDCの免疫能力を調節する方法を含む:DCの実質的に純粋な集団または亜集団を単離する工程;およびこのDCのカルシウム動員を調節する工程。
本発明はさらに、好ましくは生理学的に受容可能な賦形剤中のDCの免疫原性組成物および免疫調節組成物を含む。
本発明はさらに、DCの免疫原性組成物および免疫調節組成物の有効量を、必要とする被験体に投与する工程により、生理学的状態を処置する方法を含む。
本発明はさらに、以下の工程によりDCサイトカイン生成を調節する方法を含む:BDCA-1、BDCA-2、BDCA-3、およびBDCA-4のいずれか1以上に特異的な抗原結合フラグメントを有するDCの実質的に純粋な集団または亜集団を単離する工程;およびDCサイトカイン生成を調節する薬剤で細胞を処理する工程。
本発明はさらに、以下の工程により抗原に特異的な抗体を生成する方法を含む:抗原を負荷し、そしてBDCA-1、BDCA-2、BDCA-3、およびBDCA-4のいずれか1以上に特異的な抗原結合フラグメントで単離したDCの実質的に純粋な集団または亜集団の有効量を、必要な被験体に投与する工程であって、このDCがTh2応答を誘導するように調節される、工程。
本発明はさらに、配列番号2でないポリペプチドのアミノ酸配列に連結するポリペプチドアミノ酸配列の融合タンパク質を含み、このアミノ酸配列は、配列番号2由来の約5個連続したアミノ酸残基を含む。
本発明はさらに、少なくとも1つのBDCA-2スプライス改変体を含むポリペプチドを含む。
本発明はさらに、BDCA-2、そのスプライス改変体またはフラグメントの少なくとも5個連続したアミノ酸残基をコードするポリヌクレオチドまたはその相補体を含む組換え宿主細胞を含む。
本発明はさらに、被験体の炎症を減少させるのに有効なT細胞とBDCA-2、BDCA-3またはBDCA-4の相互作用を阻害する薬剤量を、それが必要な患者に投与することにより炎症を処置する方法を包含する。
本発明はさらに、BDCA-2、そのスプライス改変体またはフラグメントの少なくとも5個連続したアミノ酸残基をコードするポリヌクレオチドまたはその相補体を含むトランスジェニック動物を含む。
本発明は、DCにおいて富化された細胞集団およびそれらのサブセットについて富化する方法に関する。DCについて富化された組成物およびそれらから得られた細胞集団もまた、本発明によって提供される。改変された細胞についての方法および組成物も提供される。遺伝的に改変された細胞を含む、改変された細胞の組成物もまた提供される。改変と非改変の両方の細胞の使用方法が提供される。抗原結合フラグメントおよびそれらによって認識される抗原も提供される。
本発明は、DCを特異的に認識する抗原結合フラグメントを含む。すなわち、抗原は、DC上で見出され、その結果、抗原を認識する抗原結合フラグメントは優先的にDCまたはそれらのサブセットを認識するか、または結合する。あるいは、BDCA-4によるように、抗原は、他の細胞型で見出される;しかし、造血細胞内で、抗原はDC上に主に発現する。
a)自己免疫疾患、アレルギー、移植片対宿主病(GvHD)、異種同種移植変拒絶における、特定のT細胞耐性(刺激の代わりの殺傷またはアネルギー)を誘導するための、単離されたDCを用いた治療。例えば、このようなT細胞に特異的なDCは、溶解、不活性化、または死誘導部分を含み、これにより、例えば、CD95Lトランスフェクションにおけるような抗原標識または遺伝子改変による望ましくない免疫反応に関与するT細胞を特異的に標的するように、改変され得る。T細胞に対するDC特異性は、主に、MHC IおよびIIを介した適切なT細胞エピトープ(ペプチド)の提示により生じる。耐性誘導機能を有するDCの特定のサブセットは、患者に直接投与され得る。末梢耐性は、改変されたDCによって媒介され得、T細胞の欠失(殺傷)、アネルギーおよび抑制/調節を誘導し得る;
c)腫瘍抗原、ウイルス抗原、および細胞抗原を含むがこれに限定されない、DC提示抗原での治療;
d)免疫反応を誘導するのに十分な量および条件下での、DC(提示抗原とともにまたは提示抗原なしに)および種々のコファクター(補助因子)(これは、サイトカイン、同時刺激分子、およびエフェクター分子を含むがこれに限定されない)を用いた治療;および
e)抗原提示細胞を得るためのインビトロでのT細胞刺激。
a)自己免疫あるいは至適のおよび選択的な取り込み/トランスフェクションについてDCに対する抗原または核酸(ウイルス、プラスミドDNA、RNAなど)のインビボ標的化に関与するDC(例えば)のリガンド−またはリガンド媒介免疫治療を模倣する抗体。BDCA-2が、抗原取り込みおよびプロセシング機能を有する分子であるらしいのと同様に、この文脈において特に有用であり得る。
本発明は、DC特異的抗原結合フラグメントを得る方法を包含する。
詳細には以下に記載のように、新しいDC特異的抗原結合フラグメントを生成する方法としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:1)ファージディスプレイ技術の使用(これにより抗体レパートリーをコードするcDNAは、好ましくは、PCRおよび種特異的V領域に特異的なオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、リンパ球または脾臓RNAから増幅される);2)抗原を用いた哺乳動物の免疫、およびポリクローナル抗体またはmABの生成工程;ならびに3)ファージ(非常に大きく多様なV遺伝子レパートリー)上での提示による、事前免疫なしに抗体を作成するためのファージディスプレイの使用。一般に、Hoogenboomら(1998) Immunotechnol. 4: 1-20を参照のこと。好ましくは、治療目的のために、非ヒト抗原結合フラグメントが用いられるべき場合、これらは、当該分野で公知の方法によってヒト化され得る。
本発明はまた、検出可能な標識を共有結合連結したポリヌクレオチドを提供する。このようなポリヌクレオチドは、例えば、関連するヌクレオチド配列の検出のためのプローブとして有用である。
本発明のベクターは、BDCAをコードする1以上のポリヌクレオチドを含み得る。これはまた、所望の結果を増強、促進または調節する他のポリペプチド(例えば、サイトカイン(IL-2、IL-4、GM-CSF、TNF-αおよびIFN-γを含むが、これらに限定されない))をコードするポリヌクレオチド配列を含み得る。組換えBDCAをコードするワクシニアベクターもまた、本発明に含まれる。
これらのポリヌクレオチドはまた、BDCA-2を発現しない細胞、およびBDCA-2を発現するトランスジェニック動物を産生するために使用され得る。
これらの組換え構築物は、ノックアウト動物に組み込まれ、その結果、BDCA-2の産生がDCにおいて抑制される。ノックアウトおよびトランスジェニック動物の調製は、当該分野で公知であり、そして米国特許第5,434,340号、同第5,530,179号および同第5,557,032号に記載される。
本発明は、血清および他の供給源におけるBDCA−2(可溶性BDCA−2(そのアイソフォームを含む)を含む)を測定するための、抗DC特異的抗原結合フラグメントを含むキットを包含する。これらのキットを使用する診断手順は、診断室、実験室、医師、または個人によって行われ得る。臨床サンプルは、試験される標的の富化のために、必要に応じて前処理される。次いで、使用者は、キットに含まれる試薬を適用して、その診断成分における変化したレベルまたは変更を検出する。
1.合成物
本明細書中に記載される薬学的組成物の調製は、薬学的調製物の調製のための一般に受け入れられた手順に従って行われる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences 第18版(1990)、E.W.Martin編、Mack Publishing Co.,PAを参照のこと。意図される用途および投与形態に依存して、薬学的組成物の調製において活性成分をさらに処理することが望ましくあり得る。適切な処理としては、滅菌、適切な非イオン性かつ非干渉成分との混合、用量単位への分割、および送達デバイスへの封入が挙げられる。1つの実施形態において、治療組成物は、DC、その亜集団またはその混合物を含む。別の実施形態において、組成物は、本明細書中に記載される抗原結合フラグメントを含む。好ましくは、この抗原結合フラグメントは、表1に列挙したmAbであるか、またはこれらのmAbに由来する。好ましくは、これらのDC組成物は、これらの抗原結合フラグメントのうちの1つで単離されたDCを含む。
本発明の薬学的組成物は、この形態の組成物に適切な様式によって投与される。代表的な経路としては、静脈内、皮下、筋内、腹腔内、経皮、経口、鼻内、皮内、および肺内(すなわち、エアロゾルによる)が挙げられる。ヒトのための薬学的組成物は、代表的には、非経口経路、最も代表的には、静脈内、皮下、筋内で投与される。必要ではないが、薬学的組成物は、好ましくは、正確な量の投与のために適切な単位投薬形態で供給される。徐放形態または持続放出形態もまた本発明によって意図され、これによって、比較的一定レベルの活性化合物が、長期間にわたって提供される。
液体の薬学的に受容可能な組成物は、例えば、液体賦形剤(例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロールまたはエタノール)中に、本発明の実施形態のポリペプチドまたはポリヌクレオチドを溶解または分散させることによって調製され得る。組成物はまた、必要に応じて、他の医療因子、薬学的因子、キャリアおよび補助物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、およびpH緩衝剤)を含み得る。注射用組成物は、液体の溶液または懸濁液として、エマルジョンとして、または注射前の液体中での溶解または懸濁に適切な固体形態として供給され得る。
本発明は、本明細書中に記載の抗原結合フラグメントを含む薬学的組成物を包含する。このような薬学的組成物は、単独でかまたは他の治療形態(化学療法、放射線療法または免疫療法(WO98/23735;WO98/34642;WO97/10000;WO97/10001;およびWO97/06821に記載される))と組み合わせて、免疫応答の誘導または補助および新生物疾患の処置、あるいは自己免疫疾患(GvHD、同種移植片拒絶、アレルゲンなど)の寛容および処置に有用である。他の処置方法は、本明細書中に記載され、そして/または当該分野で公知である。適切な疾患としては、ウイルス疾患、寄生生物疾患、細菌疾患、真菌疾患、新生物疾患および自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
種々の障害(本明細書中に記載され、そして/または当該分野で公知のような)を処置するための方法もまた、本発明に含まれる。これらの方法は、所望の効果を達成する(既存の状態を軽減するかまたは再発を防止する)のに有効量の本発明の組成物を含有する、ある量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。癌の処置について、投与される薬学的組成物の量は、その所望の効果を精製するのに有効な量である。有効量は、1回または一連の投与において提供され得る。有効量は、ボーラスでまたは連続灌流によって提供され得る。適切な活性薬剤としては、抗新生物薬剤、生物応答(bioresponse)変更因子およびエフェクター細胞(例えば、Douillardら(1986) Hybridomas (補遺1: 5139)に記載されるような)が挙げられる。
B)寛容または免疫に対する免疫応答の分極。
C)Th1細胞発達、Th2細胞発達またはTh3/T調節性-1 CD4+T細胞発達に対する、CD4+T細胞応答の分極。後者は、おそらくTGF-βおよび/またはIL-10の分泌を介して、免疫応答をダウンレギュレートする。
6〜8週齢の5匹の雌性Balb/cマウス(Simonsen Laboratories、Gilroy、CA)に、麻酔下で、右足蹠に約5×105〜1×106の精製HLA-DR+lin-血液DCを0日目、4日目、7日目、11日目および14日目に、そして左足蹠に約1×106のHLA-A2+Bristol-8 Bリンパ芽球腫を、−3日目、0日目、4日目、7日目、11日目、および14日目に接種した。両方の細胞型を、室温で10分間1:100PHA(Gibco/BRL、Gaithersburg、MD)とともにインキュベートし、そして注射前にPBSで洗浄した。この処置は、非特異的アジュバント効果を提供し、そしてフロイントアジュバントのようなアジュバントについての必要性を除去する。
正常な健常なボランティアからのバフィコートを、the Institute for Transfusionmedicine、Hospital Merheim、Cologne、Germanyから得た。PBMCを、標準的Ficoll-Paque(Pharmacia、Uppsala、Sweden)密度勾配遠心分離によりバフィコートから調製した。
「未成熟」単球由来DC(Mo-DC)の生成のために、精製CD14+単球を、培地[2mmol/L L−グルタミン、10% FCS(Sigma)、100mmol/Lピルビン酸ナトリウム(Gibco/BRL)、100 U/mlペニシリン(Gibco/BRL)および100μg/mlストレプトマイシン(Gibco/BRL)を補充した、RPMI 1640(Gibco/BRL)]中で5×105~1×106細胞/mlの細胞密度で、500〜1000U/ml rIL-4(PeproTech、Rocky Hill、NJ)および100ng/ml rGM-CSF(PeptoTech)の存在下で、加湿5%CO2含有雰囲気下で37℃で7日間培養した。「成熟」Mo-DCの生成のために、「未成熟」Mo-DCを1回洗浄し、そして20ng/ml TNF-α(PeproTech)の存在下でさらに3日間培地中で培養した。
FACScalibur(BD Biosciences)を、1色フローサイトメトリー、2色フローサイトメトリー、3色フローサイトメトリーまたは4色フローサイトメトリーのために使用した。5×103〜2×105細胞/サンプルのデータを、リスト様式で得、そしてCellQuestソフトウェア(BD Biosciences)を使用して分析した。
細胞を、細胞遠心機(Cytospin 3, Shandon, Pittsburgh, PA)において、スライド上にスピンダウンさせた。蛍光顕微鏡検査のために、細胞遠心分離の後に、スライドを一晩風乾し、そしてFluoromount G(Southern Biotechnology Associates)で封入した。メイ−グリュンヴァルト/ギームザ染色のために、スライドを、細胞遠心分離の後に少なくとも2時間に間にわたって風乾し、メイ−グリュンヴァルト/ギームザ溶液(Merck, Darmstadt, Germany)中で2分間、室温で染色し、蒸留水中で徹底的にリンスし、ギームザ溶液(Merck)中で15分間、室温で染色し、蒸留水中で繰り返し洗浄し、そして少なくとも2時間風乾した。Zeiss Axioscop(顕微鏡)(Zeiss, Oberkochen, Germany)を、分析のために使用した。デジタル写真を、Xillix Microlmager Ml1400-12X (Xillix, Vancouver, Canada)を使用して作成した。
2つの異なるmAbクローンが同じ(かまたは密接に関連する)抗原エピトープを認識するか否かを分析するために、交差阻害結合アッセイを実施した。1×106と2×106との間の細胞を、これら2つのmAbクローンのうちの一方とともに、約100μg/mlの濃度で10分間、4℃で予備インキュベートし、次いで、他方のmAbクローンのPE結合体で、その最適な力価でさらに5分間、4℃で染色した。PBMCを使用して、BDCA-2、BDCA-3、およびBDCA-4に特異的なmAbクローンの交差阻害を分析し、そしてMOLT-4細胞を使用して、CD1c特異的mAbクローンの交差阻害を分析した。細胞染色を、フローサイトメトリーによって分析した。
血液DCサブセットのエンドサイトーシスを評価するために、精製したCD1c+、BDCA-2+およびBDCA-3+血液DC、ならびに(コントロールとして)精製したCD3+T細胞を、37℃で、1mg/ml Luciferイエロー(LY)を含む培地中で、0分間、15分間、45分間、および75分間インキュベートした。その後、細胞を氷冷PBS/EDTA/BSA中で3回洗浄し、そしてフローサイトメトリーによって分析した。
表1に列挙するmAbの血液細胞との反応性によって、これらを以下の4つの群に分割し得る:(1)AC144、AD5-13A11およびADB-4B8;(2)AD5-17F6;(3)AD5-5E8およびAD5-14H12;ならびに(4)AD5-8E7。
新たに単離されたプラスマ細胞様CD11c-血液DCは、生存および変異に関してIL-3に依存するが、一方でCD11c+血液DCの生存および変異は、サイトカイン依存性がはるかに低い。CD11c-およびCD11c+血液DCにおける、BDCA-2、BDCA-3およびBDCA-4の発現を、rIL-3の存在下での全血液DCの培養の0時間、1時間、3時間、6時間、9時間、12時間、18時間、24時間、36時間、および48時間後に、分析した。この結果を図4に示す。BDCA-2の発現は、CD11c-血液DCにおいて、48時間以内に完全にダウンレギュレーションされる。対照的に、BDCA-4は、CD11c-血液DCにおいてなおさらにアップレギュレートされ、そしてBDCA-2とは異なり、これはまた、全てでなければ大部分のCD11c+DCにおいて、高レベルに発現される。
機能的CD1a+DCを、エキソビボで、単球およびCD34+造血前駆細胞から生成した。Benderら(1996);Picklら(1996);Romaniら(1994);Sallustoら(1994);Cauxら(1992);Mackensenら(1995);Szabolcsら(1995);Herbstら(1996);de Wynterら(1998);およびStrunkら(1996)。図7は、Mo-DC(これらは、rGM-CSFの存在下で単球を7日間培養することによって生成した)ならびにIL-4およびCD34-DC(rFlt3リガンド、rTGF-β1、rTNF-α、rSCFおよびrGM-CSFの存在下でCD34+造血前駆細胞を11日間培養することによって生成した)が、CD1a、CD1cおよびBDCA-4を発現するが、BDCA-2もBDCA-3もいずれも発現しないことを示す。
抗DCA-2 mAb標識BDCA-2+細胞の37℃でのインキュベーションがmAbインターナリゼーションを生じる可能性を、FITC結合体化AC144 mAb(IgG1)でのPBMCの染色によって、検討した。次いで、37℃でのインキュベーションに続いて、残っている細胞表面関連mAbを、PE結合体化ラット抗マウスIgG1 mAbでの染色によって検出した。図8に示すように、細胞を37℃でインキュベートした場合に、ラット抗マウスIgG1-PE染色の強度は、バックグラウンドレベルまで非常に迅速に低下する。
CD1c+、BDCA-2+およびBDCA-3+細胞を、PE結合体化一次mAbおよび抗PE Ab結合体化マイクロビーズで間接的に磁気によって標識すること、ならびに標識した細胞をMACSによって濃縮することによって、PBMCから単離した(図9)。細胞遠心分離スライドのメイ−グリュンヴァルト/ギームザ染色(図9)の際に、新たに単離されたBDCA-2発現細胞は、血液および扁桃由来のCD11c-CD4+lin-DCの代表的なリンパプラスマ細胞様形態を示す:すなわち、楕円形または湾入した核を有する、中程度の大きさの円形細胞。
BDCA-2+およびBDCA-3+血液DCの表現型を、PE結合体化mAbおよびFITC結合体化mAbを用いる二色免疫蛍光によって分析した。CD1c+血液DCの分析のために、B細胞の排除のために、CD19-Cy5を使用して、三色染色を実施した。表現型分析の結果を表2に示し、そして以下のように要約し得る:血液DCサブセットのいずれも、CD1a、CD8、CD15、CD16、CD19、CD20、CD23、CD25、CD27、CD34、CD61、CD69、CD7.1、CD77、CD80、CD83、グリコホリンA(GPA)、TCRαβ、AC133、IgD、IgMおよびCMRF-56抗原を発現しない。全ての血液DCサブセットが、CD43、CD44、CD54およびMHCクラスI分子を、類似のレベルで発現する。
新たに単離されたCD1c+血液DCおよびBDCA-3+血液DCを、いかなるサイトカインをも補充しない培地中で1日間培養し、そして新たに単離されたBDCA-2+血液DCを、IL-3およびCD40 mAbを補充した培地中で、CD32トランスフェクトした線維芽細胞上で2日間培養した。この培養期間の後に、細胞を、CD1a、CD80、CD83、CD86およびHLA-DRの発現に関して分析した。比較のために、いわゆる「未熟」Mo-DC(単球を7日間、GM-CSFおよびIL-4の存在下で培養することによって生成した)およびいわゆる「成熟」Mo-DC(「未熟」Mo-DCの、3日間のTNF-αの存在下での培養によって生成した)もまた、含めた。
精製したCD1c+、BDCA-2+およびBDCA-3+血液DC、ならびにコントロールとして、精製したCD3+T細胞のエンドサイトーシス能力を、これらの細胞を37℃で、LYの存在下で培養し、そして種々の時間の後のLYの取込みをフローサイトメトリーによって分析することによって、試験した。図11に示すように、精製したCD3+T細胞とは異なり、精製したCD1c+血液DC、BDCA-3+血液DC、およびいくらかの程度まではBDCA-2+血液DCもまた、LYをエンドサイトーシスする能力を有する。類似の結果が、FITC−デキストランを使用して得られた。全ての血液DC集団のエンドサイトーシス能力は、Mo-DCと比較した場合に、ずっと低い。
材料および方法:
BDCA-2+BDCA-4+BDCおよびBDCA-2でトランスフェクトしたかまたはトランスフェクトしていないU937細胞における、細胞質ゾルカルシウムの測定。BDCA-2+BDCA-4+血液DCおよびBDCA-2でトランスフェクトしたかまたはトランスフェクトしていないU937細胞を、Indo-1 AM(Sigma, St. Louis ,MO)とともに、Valituttiら(1993) Eur. J. Immunol. 23: 790-795によって記載されるように、装填した。
免疫磁気的に精製したBDCA-2+BDCA-4+BDCにおけるBDCA-4の、抗BDCA-4 mAbおよび架橋二次mAbとの連結は、細胞質ゾルCa2+移動を誘導しない。時間(X軸、204,80秒に対応する1024の値)に対するIndo-1蛍光(Y軸)の、Ca2+依存性の405nm/525nm比を示す。
CD4+CD123brightCD11c-プラスマ細胞様DCは、エンベロープされたウイルス、細菌、および腫瘍細胞に応答して、主要なI型インターフェロンプロデューサーであることが示された。Fitgerald-Bocarslyら(1993) Pharmacol. Ther. 60: 39-62;Siegalら(1999) Science 284: 1835-1837;Cellaら(1999) Nature Med. 5: 919-923。この理由によって、これらはまた、天然I型インターフェロン産生細胞(NIPC)と呼ばれてきた。プラスマ細胞様DCは、BDCA-2およびBDCA-4を発現する。
BDCA-2発現およびBDCA-4発現のプラスマ細胞様(plasmacytoid)DCを、PBMC(図14A)または扁桃細胞(図14B)から、抗BDCA-4(AD5-17F6)結合体化微小ビーズを用いた直接的な磁気標識およびMACSによる標識細胞の富化によって単離した。単離したBDCA-2発現およびBDCA-4発現のプラスマ細胞様DCを、24時間培地中で、a)IL-3単独(図14、コントロール);b)IL-3、抗BDCA-2 mAb(AC144、IgG1)およびラット抗マウスIgG1 mAb(図14、AC144+RamGl);c)IL-3、抗BDCA-2 mAb(AC144、IgG1)、ラット抗マウスIgG1 mAb、およびインフルエンザウイルス菌株PR8(図14、AC144+RamGl+FLU);d)IL-3およびインフルエンザウイルス菌株PR8(図14、FLU);e)IL-3、抗サイトケラチン mAb(CK3-11D5、IgG1)、ラット抗マウスIgG1 mAb、およびインフルエンザウイルス菌株PR8(図14、CK3+RamGl+FLU);およびf)IL-3、抗BDCA-4 mAb(AD5-17F6)、ラット抗マウスIgG1 mAb、およびインフルエンザウイルス菌株PR8(図14、17F6+RamGl+FLU)の存在下で培養した。
材料および方法
BDCA-2発現およびBDCA-4発現のプラスマ細胞様DCを、PBMCから、抗BDCA-4(AD5-17F6)結合体化微小ビーズを用いた直接的な磁気標識およびMACSによる標識細胞の富化によって単離した。単離したBDCA-2発現およびBDCA-4発現のプラスマ細胞様DCを、96ウェル平底マイクロプレート中IgG1 mAbs(0.2μg/ml)の存在下で、B13 T細胞クローンの4×104細胞/ウェルと共に共培養した(Lanzavecchiaら(1988) J. Exp. Med. 167: 345-352)。
図16は、扁桃プラスマ細胞様CD123+ DCに対するBDCA-2およびBDCA-4の発現を示す。それぞれ、BDCA-2に対するFITC結合体化mAb(AC144)ならびにCD123およびBDCA-4に対するPE結合体化mAb(AD5-17F6)を用いた扁桃細胞の2色染色を示す。BDCA-2の発現がCD123brightプラスマ細胞様DCに対して制限され、一方、BDCA-4がまた数個の他の細胞に対して低いレベルで発現されることに注意する。
ニューロピリン1は、神経細胞ガイダンスを媒介するコラプシン/セマホリン(semaphorin)ファミリーに対するレセプターである。ニューロピリン1はまた、血管内皮増殖因子に対するアイソフォーム特異的レセプターとして内皮細胞および腫瘍細胞によって発現される。しかし、以前は、ニューロピリン1が血液および扁桃のプラスマ細胞様 DCに対して発現されること、およびニューロピリン1が少なくとも新鮮な非培養血液においてプラスマ細胞様DCに対して優れたマーカーを示すことは、知られていなかった。
ニューロピリン1を、抗BDCA-4 mAb AD5-17F6(抗NRP-1(ML))を用いて、トランスフェクトされていないPAE細胞(P)およびニューロピリン1をトランスフェクトしたPEA細胞(NP)の細胞溶解物から免疫沈降した(Sokerら (1998) Cell 92: 735-745)。沈降したタンパク質を、SDS-PAGEおよびBDCA-4特異的mAb AD5-17F6(ML)またはニューロピリン1特異的mAb(Shay Soker、Children’s Hospital、Boston、MA(S)より)を用いるウエスタンブロットにより分析した。
CD4+CD123brightCD11c-プラスマ細胞様DCは、エンベロープウイルス、細菌および腫瘍細胞に応答した主要なI型インターフェロンインデューサーであることが示された。Fitzgerald-Bocarslyら(1993) Pharmacol. Ther. 60: 39-62;Siegalら(1999) Science 284: 1835-1837;Cellaら(1999) Nature Med. 5: 919-923。こういうわけで、これらはまた、天然I型インターフェロン産生細胞(NIPC)と呼ばれる。
CD11c-CD123brightプラスマ細胞様DCを、BDCA-4微小ビーズを用いてヒト末梢血単核球から分離した。CD11c-C123brightプラスマ細胞様DC(1×106細胞/ml)を、10μg/mlのAC144 mAbまたはマウスIgG1 mAb(CF6B、抗TPO)を用いて、RPMI、10% FCS、l0mM HEPES、50μM 2-ME、20μg/ml ジェネティシン中、37℃で30分間インキュベートした。20μg/mlのヤギ抗マウスIgG(Chemicon International)を添加し、そして細胞を、再び37℃で30分間インキュベートした。これらの細胞を、20μgのポリI:C(Sigma)の有りまたは無しで、37℃で24時間培養した。細胞上清を収集し、そしてIFN−α濃度を、ELISA(Endogen)によって決定した。アッセイの感度は、3pg/mlである。
実施例18. 種々の組織および精製血球集団におけるRT-PCRによるBDCA-2 mRNAの発現分析
核酸配列およびアミノ酸配列
BDCA-2をコードするcDNAを、COS細胞における発現クローニングによって得た。図5は、BDCA-2のアミノ酸配列(発現される6個のエキソンを有するアイソフォーム)を示す。BDCA-2は、C型レクチンII型膜タンパク質である。このようなレクチンは、例えば、Batesら(1999) J. Immunol. 163: 1973-1983に記載される。既知のC型レクチンに対するBDCA-2の比較を、実施例20に示す。
BDCA-2スプライス改変体に関する情報を、開始コドンの前のmRNA配列に相補的なプライマー(順方向プライマー:5'−TTGAAAGAACCACACCCCGAAAGT(配列番号))および終止コドンの後ろのmRNA配列に相補的なプライマー(逆方向:5'−TAGCTTTCTACAACGGTGGATGCC(配列番号))を用いたプラスマ細胞様DC由来のRT-PCR増幅、生じるフラグメントのプラスミドへのクローニング、および挿入物の配列決定によって得た。結果を図20に示す。比較に関して、マウス樹状細胞関連C型レクチン2(デクチン−2(Dectin-2))のスプライス改変体を、図21に示す。
少なくとも4個のBDCA-2スプライス改変体が生成される。6個のエキソン全てを有するタンパク質をコードするmRNA;エキソン1、3、4、5、および6を含むタンパク質をコードするmRNA;エキソン1、2、4、5、および6を含むタンパク質をコードするmRNA、ならびにエキソン1、2、3、5、および6を含むタンパク質をコードするmRNAが存在する。
ヒトBDCA-2、ヒトDCIR(樹状細胞免疫レセプター)、およびマウスデクチン−2(樹状細胞関連C型レクチン2)のアミノ酸配列のアラインメントを、図23に示す。
ヒトDCIR(GenBank登録番号AJ133532)は、約51%のaaが191aaのストレッチにわたって同一である、ヒト分子間でBDCA-2に対する最も高い相同性を有する分子である(Batesら(1999) J. Immunol. 163 : 1973を参照のこと)。
BDCA-3発現HD-MY-Z細胞を、BDCA-3発現をアップレギュレートするために10ng/ml PMA(Sigma)および0.5mg/ml イオノマイシンを用いて24時間刺激した。3×107個のPMA/イオノマイシン刺激HD-MY-Z細胞を、1mg/ml Sulfo-NHS-LC-ビオチン(Pierce)を用いた15分間4℃でのインキュベーションによって表面ビオチン化し、そして2回洗浄した。細胞を、10% スクロースおよびプロテイナーゼインヒビター(フェニルメチルスルホニルフルオライド、ペプスタチンA、ロイペプチン、アプロチニン(Servaより))を補充した50mM Tris-HCl pH 8.0中に再懸濁し、そして0℃で超音波処理した(5×4秒、70%アウトプット)。
上述の本発明は、明確さおよび理解のために例示および実施例によっていくらか詳細に記載されているが、特定の変化および改変が実施され得ることは当業者に明らかである。従って、説明および実施例は、本発明の範囲の制限として解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって線引きされる。
Claims (29)
- 配列番号1のエキソン1−6;エキソン1及び3−6;エキソン1−2及び4−6;又はエキソン1−3及び5−6によりコードされるBDCA-1又はBDCA-4タンパク質に特異的に結合するポリペプチドドメインを含んで成る単離された抗原−結合フラグメント。
- モノクローナル抗体である請求項1記載の抗原−結合フラグメント。
- 前記抗体が、ヒト、ネズミ、ヒト型化又は二特異的抗体である請求項1記載の抗原−結合フラグメント。
- Fab、F(ab')2、scFv、又は融合ポリペプチドであり、又はファージ表示ライブラリーによりコードされる請求項1記載の抗原−結合フラグメント。
- 化学的官能成分に接合される請求項1〜4のいずれか1項記載の抗原−結合フラグメント。
- 前記化学的官能成分が、放射性同位体、蛍光化合物、化学ルミネセント化合物、バイオルミネセント化合物、酵素及び常磁性ラベルから成る群から選択される請求項5記載の抗原−結合フラグメント。
- BDCA-1又はBDCA-4タンパク質に結合される請求項1〜6のいずれか1項記載の抗原−結合フラグメント。
- BDCA-1又はBDCA-4タンパク質を発現する抹消血液単核細胞又は樹状突起細胞に結合される請求項7記載の抗原−結合フラグメント。
- 前記細胞が樹状突起細胞である請求項8記載の抗原−結合フラグメント。
- 前記細胞がプラスマ細胞様樹状突起細胞である請求項9記載の抗原−結合フラグメント。
- 前記樹状突起細胞が、BDCA-4+である請求項10記載の抗原−結合フラグメント。
- 前記樹状突起細胞がヒト細胞である請求項11記載の抗原−結合フラグメント。
- 抗−BDCA−4抗体がまた、前記樹状突起細胞に結合される請求項10記載の抗原−結合フラグメント。
- 請求項1又は2記載の抗原−結合フラグメント、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る組成物。
- 請求項2記載のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマ。
- BDCA-2+細胞について富化された細胞集団の調製方法であって、ヒト細胞の混合物と、請求項1記載の抗原−結合フラグメントとを接触し、そして前記抗原−結合フラグメントが結合する細胞を単離することを含んで成る方法。
- 生物学的サンプルにおけるBDCA-1又はBDCA-4タンパク質の検出方法であって、
(a)BDCA-1又はBDCA-4タンパク質と、請求項1記載の抗原−結合フラグメントとを、前記BDCA-1又はBDCA-4タンパク質と前記抗原−結合フラグメントとの間で複合体の形成を可能にする条件下で接触し;そして
(b)前記複合体の形成を検出する;
ことを含んで成る方法。 - 前記BDCA-1又はBDCA-4タンパク質が、樹状突起細胞の表面上に表示される請求項17記載の方法。
- 前記複合体の形成を検出する段階が、前記樹状突起細胞の機能的調節の検出を含んで成り、ここで前記機能的調節が、A:CD4+及びCD8+T細胞応答の誘発及びダウンレギュレーション;B:耐性及び免疫性に対する免疫応答の分極;C:Th1細胞増殖、Th2細胞増殖又はTh3/Tregulatory-1 CD4+T細胞増殖に対するCD4+T細胞応答の分極;D:B細胞応答及び/又はNK細胞応答の調節である請求項18記載の方法。
- 前記複合体の形成を検出する段階が、I型インターフェロン生成の検出又はダウンレギュレーション、Th1免疫応答のダウンレギュレーション、細胞内Ca2+移動の誘発、又はTh2に対する免疫応答の分極を含んで成る請求項19記載の方法。
- 樹状突起細胞と、請求項1又は2記載の抗原−結合フラグメントとを接触することを含んで成る、前記樹状突起細胞上にBDCA-1又はBDCA-4抗原を結合する方法。
- 前記BDCA-1又はBDCA-4抗原の結合が、I型インターフェロン生成のダウンレギュレーション、Th1免疫応答のダウンレギュレーション、細胞内Ca2+移動の誘発、又はTh2に対する免疫応答の分極から選択された代謝変化をもたらす請求項21記載の方法。
- BDCA-1又はBDCA-4の結合を妨げる剤についてのスクリーニング方法であって、BDCA-1又はBDCA-4タンパク質と、請求項1又は2記載の抗原−結合フラグメントとを、試験剤の存在下で接触し、そして前記試験剤が前記タンパク質に対する抗原−結合フラグメントの結合を低めるかどうかを決定することを含んで成る方法。
- 請求項1又は2記載の抗原−結合フラグメント、及びBDCA-1又はBDCA-4タンパク質、緩衝液、及び前記抗原−結合フラグメントに接合されるか、又は接合され得るラベルから成る群から選択された成分を含んで成るキット。
- 配列番号1、又は抗−BDCA-1又はBDCA-4抗体を結合できるそのポリペプチドフラグメントによりコードされる単離された又は組換えBDCA-1又はBDCA-4タンパク質。
- 前記BDCA-1又はBDCA-4タンパク質が、配列番号1のエキソン1−6;エキソン1及び3−6;エキソン1−2及び4−6;又はエキソン1−3及び5−6によりコードされる請求項25記載のBDCA-1又はBDCA-4タンパク質。
- 請求項25又は26記載のBDCA-1又はBDCA-4タンパク質をコードする、単離された又は組換えポリヌクレオチド。
- (a)図12(配列番号1)に示され、そしてBDCA-1又はBDCA-4タンパク質又はフラグメントをコードする配列の少なくとも15個の連続ヌクレオチドを含んで成るポリヌクレオチド;(b)(a)のDNAの補体にハイブリダイズし、そしてBDCA-1又はBDCA-4タンパク質又はフラグメントをコードする少なくとも50個のヌクレオチドのポリヌクレオチド;及び(c)前記(a)及び(b)に定義されるDNA配列に、遺伝子コードの結果として縮重し、そしてBDCA-1又はBDCA-4タンパク質又はフラグメントをコードする配列を有するポリヌクレオチドから選択された、BDCA-1又はBDCA-4タンパク質又はフラグメントをコードするポリヌクレオチド。
- (a)図12(配列番号1)に示される配列の少なくとも15個の連続ヌクレオチドを含んで成るポリヌクレオチド;又は(b)(a)のDNAの補体にハイブリダイズする少なくとも50個のヌクレオチドのポリヌクレオチド;又は(c)(a)及び(b)に定義されるDNA配列に、遺伝子コードの結果として縮重する配列を有するポリヌクレオチドによりコードされる、単離された又は組換えBDCA-1又はBDCA-4タンパク質又は抗−BDCA-1又はBDCA-4抗体を結合できるそのポリペプチドフラグメント。
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