JP2008133254A - 軟骨再生促進剤 - Google Patents
軟骨再生促進剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008133254A JP2008133254A JP2007086357A JP2007086357A JP2008133254A JP 2008133254 A JP2008133254 A JP 2008133254A JP 2007086357 A JP2007086357 A JP 2007086357A JP 2007086357 A JP2007086357 A JP 2007086357A JP 2008133254 A JP2008133254 A JP 2008133254A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxytyrosol
- cartilage
- group
- cartilage regeneration
- precursor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000003848 cartilage regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 61
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title abstract description 37
- JUUBCHWRXWPFFH-UHFFFAOYSA-N Hydroxytyrosol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 JUUBCHWRXWPFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 277
- 229940095066 hydroxytyrosol Drugs 0.000 claims abstract description 138
- 235000003248 hydroxytyrosol Nutrition 0.000 claims abstract description 137
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 62
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 claims description 34
- CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical group Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001911 glucosamine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 21
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 claims description 13
- RFWGABANNQMHMZ-UHFFFAOYSA-N 8-acetoxy-7-acetyl-6,7,7a,8-tetrahydro-5H-benzo[g][1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2,3-de]quinoline Natural products CC=C1C(CC(=O)OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)C(C(=O)OC)=COC1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RFWGABANNQMHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HKVGJQVJNQRJPO-UHFFFAOYSA-N Demethyloleuropein Natural products O1C=C(C(O)=O)C(CC(=O)OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)C(=CC)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HKVGJQVJNQRJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RFWGABANNQMHMZ-HYYSZPHDSA-N Oleuropein Chemical group O([C@@H]1OC=C([C@H](C1=CC)CC(=O)OCCC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RFWGABANNQMHMZ-HYYSZPHDSA-N 0.000 claims description 10
- 235000011576 oleuropein Nutrition 0.000 claims description 10
- RFWGABANNQMHMZ-CARRXEGNSA-N oleuropein Natural products COC(=O)C1=CO[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2O)C(=CC)[C@H]1CC(=O)OCCc3ccc(O)c(O)c3 RFWGABANNQMHMZ-CARRXEGNSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 abstract description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 57
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 21
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 11
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 11
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 11
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 11
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 11
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 206010061762 Chondropathy Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 8
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 7
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 7
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 6
- -1 lipid peroxide Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 4
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 4
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000002725 Olea europaea Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000024429 articular cartilage disease Diseases 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 2-amino-2-deoxy-D-mannopyranose Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- NTBYIQWZAVDRHA-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-amino-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](N)C=O NTBYIQWZAVDRHA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NTBYIQWZAVDRHA-KCDKBNATSA-N (2s,3s,4r,5s)-2-amino-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)C=O NTBYIQWZAVDRHA-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- MIJPAVRNWPDMOR-ZAFYKAAXSA-N L-ascorbic acid 2-phosphate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(OP(O)(O)=O)=C1O MIJPAVRNWPDMOR-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- DBLDQZASZZMNSL-QMMMGPOBSA-N L-tyrosinol Natural products OC[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DBLDQZASZZMNSL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241001489460 Olivea Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- FZHXIRIBWMQPQF-KVTDHHQDSA-N aldehydo-D-mannosamine Chemical compound O=C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FZHXIRIBWMQPQF-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003788 bath preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002849 glucosamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000020991 processed meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000020185 raw untreated milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229950001574 riboflavin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000004330 tyrosol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【解決手段】ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかを含有することを特徴とする軟骨再生促進剤、並びに、前記軟骨再生促進剤を含有する医薬及び食品である。
【選択図】なし
Description
しかしながら、例えば、疾患や外傷等により、軟骨は大きく損傷を受ける場合がある。また、加齢に伴う軟骨の磨り減りや弾力性の低下によっても、軟骨は損傷を受け易い状態となる。このような損傷に対して軟骨の再生が追いつかない状態となると、軟骨の機能は損なわれ、関節内の骨と骨との間の衝撃を吸収することができなくなり、関節内に炎症、痛みが発生する。
より具体的には、例えば、関節軟骨の水分を保ち、弾力を与える成分であるプロテオグリカン等の生成を促す、グルコサミンとコンドロイチン硫酸塩とを、それぞれ単独で、又は併用して使用することにより、軟骨損傷に対する治療効果が得られたことが報告されている(例えば、特許文献1参照)。また、グルコサミンと骨髄エキスとを併用することにより、グルコサミンの軟骨再生促進作用がより増強したことなども報告されている(例えば、特許文献2参照)。
<1> ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかを含有することを特徴とする軟骨再生促進剤である。
<2> ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかがオリーブ由来である前記<1>に記載の軟骨再生促進剤である。
<3> ヒドロキシチロソール前駆体がオレウロペインである前記<1>から<2>のいずれかに記載の軟骨再生促進剤である。
<4> ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかを10質量%以上含有する前記<1>から<3>のいずれかに記載の軟骨再生促進剤である。
<5> オリーブ抽出物を含有する前記<1>から<4>のいずれかに記載の軟骨再生促進剤である。
<6> ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかと、アミノ糖とを組み合わせてなる前記<1>から<5>のいずれかに記載の軟骨再生促進剤である。
<7> アミノ糖がグルコサミン塩酸塩である前記<6>に記載の軟骨再生促進剤である。
<8> ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかと、アミノ糖との配合剤である前記<6>から<7>のいずれかに記載の軟骨再生促進剤である。
<9> ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかを含有する薬剤と、アミノ糖を含有する薬剤とを含むキットである前記<6>から<7>のいずれかに記載の軟骨再生促進剤である。
<10> 前記<1>から<9>のいずれかに記載の軟骨再生促進剤を含有することを特徴とする医薬である。
<11> 前記<1>から<9>のいずれかに記載の軟骨再生促進剤を含有することを特徴とする食品である。
<13> ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかがオリーブ由来である前記<12>に記載のグルコサミノグリカン産生促進剤である。
<14> ヒドロキシチロソール前駆体がオレウロペインである前記<12>から<13>のいずれかに記載のグルコサミノグリカン産生促進剤である。
<15> ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかを10質量%以上含有する前記<12>から<14>のいずれかに記載のグルコサミノグリカン産生促進剤である。
<16> オリーブ抽出物を含有する前記<12>から<15>のいずれかに記載のグルコサミノグリカン産生促進剤である。
<17> ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかと、アミノ糖とを組み合わせてなる前記<12>から<16>のいずれかに記載のグルコサミノグリカン産生促進剤である。
<18> アミノ糖がグルコサミン塩酸塩である前記<17>に記載のグルコサミノグリカン産生促進剤である。
<19> ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかと、アミノ糖との配合剤である前記<17>から<18>のいずれかに記載のグルコサミノグリカン産生促進剤である。
<20> ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかを含有する薬剤と、アミノ糖を含有する薬剤とを含むキットである前記<17>から<18>のいずれかに記載のグルコサミノグリカン産生促進剤である。
<21> 前記<12>から<20>のいずれかに記載のグルコサミノグリカン産生促進剤を含有することを特徴とする医薬である。
<22> 前記<12>から<20>のいずれかに記載のグルコサミノグリカン産生促進剤を含有することを特徴とする食品である。
本発明の軟骨再生促進剤は、ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれか(ヒドロキシチロソール及び/又はヒドロキシチロソール前駆体)を含有してなり、必要に応じて更にその他の成分を含有してなる。
−ヒドロキシチロソール−
前記ヒドロキシチロソール(Hydroxytyrosol:2−(3,4−Dihydroxyphenyl)ethanol)は、後述する構造式(1)で表される化合物である。
前記ヒドロキシチロソールとして天然物由来のものを使用する場合、その由来としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、中でも、植物由来であることが好ましく、オリーブ(モクセイ科オリーブ属オリーブ:Olea europaea)由来であることがより好ましい。
前記オリーブの植物体からの前記ヒドロキシチロソールの抽出方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の水溶性有機溶媒又は含水有機溶媒を用いて抽出することができる。
また、前記ヒドロキシチロソール前駆体とは、生体内の代謝反応によってヒドロキシチロソールへと変換される、ヒドロキシチロソールの前段階の物質をいう。
したがって、前記ヒドロキシチロソール前駆体の具体例としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、オレウロペイン(Oleuropein)などが好適に挙げられる。前記オレウロペインは、例えばヒトやラット等の哺乳動物が経口摂取した場合、体内で加水分解され、ヒドロキシチロソールに変換されることが知られている(例えば、Journal of Chromatography B,785(2003)47−56、及び、J.Nutr.132:409−417,2002参照)。したがって、前記ヒドロキシチロソール前駆体は、体内でヒドロキシチロソールへと代謝されることにより、前記ヒドロキシチロソールと同様の軟骨再生促進効果を奏することが可能である。
前記オレウロペインとして天然物由来のものを使用する場合、その由来としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、中でも、植物由来であることが好ましく、オリーブ(モクセイ科オリーブ属オリーブ:Olea europaea)由来であることがより好ましい。
前記オリーブの植物体からの前記オレウロペインの抽出方法としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、特開2002−128678号公報、特開2003−335693号公報などに記載の抽出方法を参照して抽出することができる。
また、前記軟骨再生促進剤は、前記ヒドロキシチロソール及び/又は前記ヒドロキシチロソール前駆体と、アミノ糖とを組み合わせて(併用して)なるものであってもよい。
前記軟骨再生促進剤が、前記ヒドロキシチロソール及び/又は前記ヒドロキシチロソール前駆体と、前記アミノ糖とを組み合わせてなるものであると、軟骨細胞におけるグルコサミノグリカン(中でも、ヒアルロン酸)の産生促進作用を高めることができる点で、有利である。軟骨細胞におけるグルコサミノグリカンの産生促進作用が高まることにより、更なる軟骨再生の促進が期待される。
前記アミノ糖としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グルコサミン(Glucosamine:2−amino−2−deoxyglucose)、マンノサミン(Mannosamine:2−amino−2−deoxymannose)、ガラクトサミン(Galactosamine:2−amino−2−deoxygalactose)、フコサミン(Fucosamine:2−amino−2,6−dideoxygalactose)、キノボサミン(Quinovosamine:2−amino−2,6−dideoxyglucose)、ラムノサミン(Rhamnosamine:2−amino−2,6−dideoxymannose)、これらの薬理学的に許容され得る塩などが挙げられる。また、これらのアミノ糖におけるアミノ基がアセチル化された化合物、及び前記化合物の薬理学的に許容され得る塩も、それぞれ前記アミノ糖の範囲内に含まれる。また、前記薬理学的に許容され得る塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸塩、硫酸塩等の無機塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。これらの中でも、塩酸塩が、特に好ましい。
中でも、前記アミノ糖としては、グルコサミン、ガラクトサミン、及びこれらの薬理学的に許容され得る塩が好ましく、グルコサミン塩酸塩がより好ましい。
前記軟骨再生促進剤が、前記ヒドロキシチロソール及び/又は前記ヒドロキシチロソール前駆体と、前記アミノ糖とを組み合わせてなるものである場合、前記軟骨再生促進剤中の、前記ヒドロキシチロソール及び/又は前記ヒドロキシチロソール前駆体と、前記アミノ糖との含有量比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、質量比で、前記ヒドロキシチロソール及び/又は前記ヒドロキシチロソール前駆体:前記アミノ糖=20:1〜1:100が好ましく、1:10〜1:70がより好ましい。
なお、前記軟骨再生促進剤が、前記ヒドロキシチロソール及び/又は前記ヒドロキシチロソール前駆体と、前記アミノ糖とを組み合わせてなる場合、前記軟骨再生促進剤としては、前記ヒドロキシチロソール及び/又は前記ヒドロキシチロソール前駆体と、前記アミノ糖とが混合された配合剤の状態であってもよいし、また、前記ヒドロキシチロソール及び/又は前記ヒドロキシチロソール前駆体を含有する薬剤と、前記アミノ糖を含有する薬剤とを含む(前記2種の成分が混合されていない)、キットの状態であってもよい。
本発明の医薬は、前記した本発明の軟骨再生促進剤を少なくとも含有してなり、必要に応じて更にその他の成分を含有してなる。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、後述するような医薬用の添加剤などが挙げられる。また、前記医薬中の前記その他の成分の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、メントール、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤又は界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、トコフェロール等を挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、ミリスチン酸イソプロピル、トコフェロール、カルシフェロール等を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤又は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤又は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明の食品は、前記した本発明の軟骨再生促進剤を少なくとも含有してなり、必要に応じて更にその他の成分を含有してなる。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、各種食品原料などが挙げられる。前記食品原料としても、特に制限はなく、例えば、後述する前記食品の種類等に応じて適宜選択することができる。また、前記食品中の前記その他の成分の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記食品の種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ゼリー、キャンディー、チョコレート、ビスケット等の菓子類;緑茶、紅茶、コーヒー、清涼飲料等の嗜好飲料;原料乳、ヨーグルト、アイスクリーム等の乳製品;野菜飲料、果実飲料、ジャム類等の野菜・果実加工品;ハム、ソーセージ、魚肉ソーセージ、かまぼこ等の食肉・魚肉加工品;スープ等の液体食品;パン類、麺類等の穀物加工品;などが挙げられる。これらの食品の製造方法としては、特に制限はなく、例えば、通常の各種食品の製造方法に応じて、適宜製造することができる。
また、前記食品は、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口固形剤や、内服液剤、シロップ剤等の経口液剤として製造されたものであってもよい。前記経口固形剤、経口液剤の製造方法は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記した医薬の経口固形剤、経口液剤の製造方法にならい、製造することができる。
前記軟骨再生促進剤、前記医薬、及び前記食品は、例えば、軟骨に損傷を有する患者等への適用に好適であり、これらの患者に投与することにより使用することができる。
前記軟骨再生促進剤、前記医薬、及び前記食品の投与対象動物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、ハムスター、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サルなどが挙げられる。
また、前記軟骨再生促進剤、前記医薬、及び前記食品の投与方法としては、特に制限はなく、例えば、経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節腔内への注入などが挙げられる。
また、前記軟骨再生促進剤、前記医薬、及び前記食品の投与量としては、特に制限はなく、投与対象である患者の年齢、体重、所望の効果の程度等に応じて適宜選択することができるが、例えば、成人への1日の投与あたり、有効成分である前記ヒドロキシチロソール及び/又は前記ヒドロキシチロソール前駆体の量として、0.1〜500mg/kg体重が好ましく、1〜200mg/kg体重がより好ましい。
また、前記軟骨再生促進剤、前記医薬、及び前記食品の投与時期としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟骨が損傷を受ける前に、予防的に投与されてもよいし、軟骨が損傷を受けた後に、治療的に投与されてもよい。
前記軟骨再生促進剤、前記医薬、及び前記食品は、軟骨の再生を促進する効果に優れるので、例えば、軟骨損傷を患う患者に投与することにより、前記患者の軟骨再生を効果的に促進することができる。
また、前記軟骨再生促進剤、前記医薬、及び前記食品は、その有効成分がオリーブ等の天然物から得ることのできる前記ヒドロキシチロソール及び/又は前記ヒドロキシチロソール前駆体であることから、安全性の高い点でも、有利である。
また、前記軟骨再生促進剤は、軟骨細胞におけるグルコサミノグリカン産生を促進させることによって、軟骨の再生を促進させていることが考えられる。したがって、本発明は、前記ヒドロキシチロソール及び/又は前記ヒドロキシチロソール前駆体を含有する、グルコサミノグリカン産生促進剤にも関する。また、本発明は、前記グルコサミノグリカン産生促進剤を含有する、医薬及び食品にも関する。
本発明に係るヒドロキシチロソールを以下の方法で製造した。
オリーブ葉100gを、含水80%エタノール500mL、液温50℃で3時間、3回抽出し、減圧下で200mLまで濃縮後、ろ過した。得られたろ液に塩酸を加え、pH2.0に調整後、液温50℃で24時間、酸分解を行い、冷却後、水酸化ナトリウムを加えて中和した。
次いで、スチレンジビニルベンゼン重合樹脂(三菱化成工業株式会社製、ダイヤイオンHP20)150mLに流速1.25mL/minで通液し、さらに水450mLを流速2.5mL/minで洗浄した。溶出は、含水20%エタノール450mLを流速2.5mL/minで流し、ヒドロキシチロソールを含む溶液を得た。
この溶液を減圧下で一定量まで濃縮し、濃縮液中にヒドロキシチロソールを45%含む抽出固形物を2.86g得た。
次いで、デキストリンを添加してヒドロキシチロソール含量20%に調製した。この調製液を凍結乾燥し、固形物6.43g(ヒドロキシチロソール20質量%含有品)を得た。
前記製造例1で得られたヒドロキシチロソールの軟骨再生促進作用を、実験的に作製したウサギの関節軟骨障害モデルを用いて検討した。
(1)馴化飼育
雌雄各6例のウサギ(ニュージーランドホワイト、導入時16週齢、体重2.00〜2.55kg)を、1例/ケージ、温度23〜25℃、相対湿度50〜60%、明暗各12時間の照明サイクル、換気回数12回/時間の条件下で、1週間、馴化飼育した。この間、動物には市販の飼料及び殺菌水道水を自由摂取させた。
その後、各群雌雄各3例ずつとなるように、無作為に各2群に群分けを行った。その一方を対照群、残りをヒドロキシチロソール投与群(以下、HT群)とした。
馴化期間終了後、全例のウサギについて、後述の方法によって関節軟骨障害モデルを作製した。
Minamiらの方法を参考に、ウサギの関節軟骨障害モデルを作製した(Macromol.Biosci.3,(2003)596−603、Carbohydrate Polymers.48,(2002)369−378、及び、Carbohydrate Polymers.54,(2003)251−262参照)。まず、各動物にペントバルビタールナトリウム(40mg/kg)を腹腔内投与し、麻酔を行った。次に、動物の左後肢膝関節部を剃毛し、0.5%グルコン酸クロルヘキシジン水溶液及び70%エタノール水溶液で消毒した。その後、膝関節部外側の皮膚を、大腿骨中央部付近から脛骨粗面方向に切開し、関節包を露出させ、関節包を切開した。さらに、膝蓋骨を内側方向にずらして、膝関節部分を完全に露出させた。ハンドドリルを使用して、大腿骨関節部の内側滑車稜に1つ、滑車溝に2つ、直径2mm、深さ4mmの穴を形成させた。切開部分を滅菌した生理食塩液で洗浄し、関節包を合成吸収糸で、皮下織・皮膚を同時にナイロン糸で、それぞれ縫合した。その後、1週間、皮膚縫合部をポビドンヨードで、1日1回、消毒し、また、10mg/kgの塩酸オキシテトラサイクリンを、1日2回、皮下投与した。
関節軟骨に障害を形成した後、HT群に対しては、前記製造例1で得られたヒドロキシチロソール20質量%含有品を水道水に溶解し、1日当たり500mg/kg(ヒドロキシチロソールとして100mg/kg)、給水瓶を使用して、21日間混水投与した。薬物を全量摂取したことを確認した後、殺菌水道水に切り替えた。対照群に対しては、殺菌水道水を自由摂取させた。
実験飼育期間中、各ウサギの下痢、食欲、毛艶の様子を観察した。また、1週間ごとに体重を測定した。
実験飼育終了後、全ての動物にペントバルビタールナトリウム(80mg/kg)を静脈内投与し、過麻酔で安楽死させた。その後、膝関節部を切開し、肉眼で関節部の状態を観察し、軟骨の傷の治癒の程度を以下の基準で評価した。
[評価基準]
− :治癒の程度が50%未満
+ :治癒の程度が50〜60%
++ :治癒の程度が60〜80%
+++:治癒の程度が80〜100%
更に、上記の評価を数字に割り当て、(−)を0点、(+)を1点、(++)を2点、(+++)を3点として関節軟骨の治癒の程度を数値化し、対照群とHT群との間で、Mann−WhitneyのU検定を行った。
各動物について、左右の外側広筋及び大腿二頭筋をそれぞれ採取し、重量を測定した。軟骨障害を作製した側の筋重量について、反対側の筋重量との比を算出し、対照群とHT群との間で、Studentのt検定を行った。
各動物について大腿骨を採取し、10%中性緩衝ホルマリン液で固定した。その後、膝関節軟骨の障害形成部、正常部、及び成長帯(骨端線)部分から、それぞれ厚さ5mmの標本を切り出し、5%の蟻酸中で24時間振盪して脱灰した。さらに、5%硫酸ナトリウム水溶液で24時間中和し、流水で10時間洗浄した。常法に従いパラフィンに包埋し、ミクロトームを使用して、厚さ5μmに薄切した。その後、各標本に対して、ヘマトキシリン・エオジン染色を施して、病理組織学的検査に供した。
上記と同様に、サフラニンO染色、アルシアンブルー染色を施した標本を作製し、画像解析に供した。標本の200倍拡大像を、デジタルカメラ(Olympus DP70、オリンパス製)を使用して、コンピュータに取り込んだ。その後、無作為に2カ所(画素数20,000ピクセル)を抽出し、所定の色に染色された部位(サフラニンO染色部位:プロテオグリカンに相当、アルシアンブルー染色部位:グルコサミノグリカンに相当)の密度を計測した。計測値について、対照群とHT群との間で、Studentのt検定を行った。
―一般状態―
HT群、対照群ともに、一般状態(下痢、食欲、毛艶の様子等)に顕著な変化は見られなかった。また、試験期間中の体重変化において、HT群と対照群との間に有意差は見られなかった(データ示さず)。
軟骨障害を作製した直後の膝関節の様子を、図1の(a)に示した。矢印は上から順に、滑車溝近位の穴、滑車溝遠位の穴、内側滑車稜の穴を示す。
図1の(b)には、実験期間終了後の対照群の膝関節を示した。対照群では軟骨障害は完全には治癒しなかった。図1の(c)には、実験期間終了後のHT群の膝関節を示した。ヒドロシキシチロソールの投与により、軟骨の再生が促進された。
また、各群の数値化データの平均値は、対照群が4.83であったのに対して、HT群では7.17であった(図2)。
算出した外側広筋と大腿二頭筋の重量比を表2に、対照群とHT群との比較を図3に示した。
対照群及びHT群の病理組織像を図4に示した。
図4の(a)〜(b)は障害形成部位のヘマトキシリン・エオジン染色像を、(c)〜(d)はサフラニンO染色像を、(e)〜(f)はアルシアンブルー染色像を示す。なお、図4の左列(a)、(c)、(e)は対照群を、右列(b)、(d)、(f)はHT群をそれぞれ示す。
対照群では、障害形成部位に、マクロファージ及び破骨細胞の浸潤、毛細血管、繊維芽細胞の増殖が認められたが、軟骨細胞の新生はわずかであった。
一方、HT群では、結合組織はわずかであり、成熟した軟骨細胞が広範囲で認められた。また、破骨細胞及び毛細血管の増殖像が見られなかったことから、軟骨組織の再生は、ほぼ終了しているものと推測された。
対照群及びHT群の画像解析結果を図5〜6に示した。図5はサフラニンO染色の画像解析結果、図6はアルシアンブルー染色の画像解析結果である。
軟骨の障害形成部位では、対照群と比較してHT群では、サフラニンO染色で染色された部位の密度が有意に増加していた。したがって、HT群ではプロテオグリカンの生成が促進されたことが明らかになった。一方、軟骨の正常部位及び成長帯では、対照群とHT群の間に差は認められなかった(図5)。
実施例1と同様の方法で、ヒドロキシチロソール(1日当たり100mg/kg、HT群)、及び、比較対照としてのグルコサミン塩酸塩(1日当たり800mg/kg、以下、GAH群)の軟骨再生促進作用を検討した。なお、対照群は実施例1と同様に設定した。
―一般状態の観察―
対照群、HT群及びGAH群のいずれにおいても、一般状態に変化はみられなかった。また、体重の推移もHT群及びGAH群ともに、対照群とほぼ同様であった。
軟骨障害を作製した直後の膝関節の様子を、図7の(a)に示した。
図7の(b)には、実験期間終了後の対照群の膝関節を示した。対照群では軟骨障害は完全には治癒しなかった。図7の(c)及び(d)には、それぞれ、実験期間終了後のHT群及びGAH群の膝関節を示した。ヒドロシキシチロソール又はグルコサミン塩酸塩の投与により、軟骨の再生が促進された。
下記表3は、実施例1と同様に、手術から3週間後の軟骨障害部の治癒の様子を各個体で肉眼観察した結果をまとめた表である。
また、各群の数値化データの平均値は、対照群が5.33であったのに対して、HT群では8.17、GAH群では7.17であり、HT群の方がGAH群よりも、軟骨再生が促進されていた(図8)。
算出した外側広筋と大腿二頭筋の重量比を表4に、対照群、HT群及びGAH群の比較を図9に示した。
対照群、HT群及びGAH群の病理組織像を図10に示した。
図10の(a)〜(c)はヘマトキシリン・エオジン染色像を、(d)〜(f)はサフラニンO染色像を示す。なお、図10の(a)、(d)は対照群を、(b)、(e)はGAH群を、(c)、(f)はHT群をそれぞれ示す。
対照群では、障害形成部位に、マクロファージ及び破骨細胞の浸潤、毛細血管、繊維芽細胞の増殖が認められたが、軟骨細胞の新生はわずかであった。
一方、HT群では、結合組織はわずかであり、成熟した軟骨細胞が広範囲で認められた。また、破骨細胞及び毛細血管の増殖像が見られなかったことから、軟骨組織の再生は、ほぼ終了しているものと推測された。
GAH群では、HT群とほぼ同様の所見が認められた。
対照群、HT群及びGAH群の画像解析結果を図11〜12に示した。図11はサフラニンO染色の画像解析結果、図12はアルシアンブルー染色の画像解析結果である。
対照群と比較してHT群及びGAH群では、軟骨の障害形成部位のサフラニンO染色で染色された部位の密度が有意に増加していた。したがって、HT群及びGAH群ではプロテオグリカンの生成が促進されたことが明らかになった。また、GAH群よりもHT群の方が、プロテオグリカンの生成はより促進されていた。一方、軟骨の正常部位及び成長帯では、対照群とHT群、GAH群の間に差は認められなかった(図11)。
ヒドロキシチロソール及びグルコサミン塩酸塩の、軟骨細胞におけるグルコサミノグリカン産生促進作用及びヒアルロン酸産生促進作用を評価した。
単離させた軟骨細胞を、10% FBS、100U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、100μM アスコルビン酸−2−リン酸エステル三ナトリウム(SIGMA社)、及び25mM HEPES(Invitrogen社)を含むDMEM培地で、37℃、5%CO2、湿潤条件下で維持培養した。
コラーゲンでコートした24穴ウェルプレートに、1ウェル当たり2.5×105個(1ml/ウェル)の上記軟骨細胞を播種し、7日間培養後、培地を吸引除去した。
その後、上記培養軟骨細胞に、最終濃度100ng/mlのヒドロキシチロソール(CAYMAN社、純度98%、以下HT群)、最終濃度4μg/mlのグルコサミン塩酸塩(東京健食有限会社、純度99%、以下GAH群)、又は、上記ヒドロキシチロソール及び上記グルコサミン塩酸塩の両者(以下、HT+GAH群)を混合溶解した上記培地2ml/ウェルを添加し、さらに12日間培養を行った。
なお、対照群として、薬物を添加しないで細胞を培養した群を設定した。
12日間培養後の各群について、WST法で生残細胞数の測定を行った。
また、対照群に対する各実験群のグルコサミノグリカン、ヒアルロン酸の産生量の割合は、下記の式によって算出した。
式:((各実験群産生量/各実験群細胞数)×100)/(対照群産生量/対照群細胞数)
上記の培養細胞について、測定用キット(酸性ムコ多糖定量キット、セルガレージ社)を使用して、グルコサミノグリカンの産生量を測定した。
その結果、HT群、GAH群におけるグルコサミノグリカンの産生量は、対照群と比較して、それぞれ119.8%、147.0%であった。また、HT+GAH群における産生量は、対照群と比較して173.4%であり、ヒドロキシチロソールとグルコサミン塩酸塩を併用すると相乗効果が現れることが明らかになった(図13)。
各群の培養細胞の上清を採取し、測定用キット(ヒアルロン酸定量キット、生化学工業社)を使用して、ヒアルロン酸の産生量を測定した。
その結果、HT群、GAH群におけるヒアルロン酸の産生量は、対照群と比較して、それぞれ82.9%、127.4%であった。また、HT+GAH群における産生量は、対照群と比較して245.2%であり、ヒドロキシチロソールとグルコサミン塩酸塩を併用すると相乗効果が現れることが明らかになった(図14)。
Claims (7)
- ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかを含有することを特徴とする軟骨再生促進剤。
- ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかがオリーブ由来である請求項1に記載の軟骨再生促進剤。
- ヒドロキシチロソール前駆体がオレウロペインである請求項1から2のいずれかに記載の軟骨再生促進剤。
- ヒドロキシチロソール及びヒドロキシチロソール前駆体の少なくともいずれかと、アミノ糖とを組み合わせてなる請求項1から3のいずれかに記載の軟骨再生促進剤。
- アミノ糖がグルコサミン塩酸塩である請求項4に記載の軟骨再生促進剤。
- 請求項1から5のいずれかに記載の軟骨再生促進剤を含有することを特徴とする医薬。
- 請求項1から5のいずれかに記載の軟骨再生促進剤を含有することを特徴とする食品。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007086357A JP5175481B2 (ja) | 2006-10-23 | 2007-03-29 | 軟骨再生促進剤 |
US11/975,875 US20080108587A1 (en) | 2006-10-23 | 2007-10-22 | Cartilage regeneration promoting agent |
EP07020727A EP1915991A1 (en) | 2006-10-23 | 2007-10-23 | Cartilage regeneration-promoting agent |
US12/462,998 US20090325891A1 (en) | 2006-10-23 | 2009-08-11 | Cartilage regeneration-promoting agent |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006287232 | 2006-10-23 | ||
JP2006287232 | 2006-10-23 | ||
JP2007086357A JP5175481B2 (ja) | 2006-10-23 | 2007-03-29 | 軟骨再生促進剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008133254A true JP2008133254A (ja) | 2008-06-12 |
JP5175481B2 JP5175481B2 (ja) | 2013-04-03 |
Family
ID=38740538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007086357A Active JP5175481B2 (ja) | 2006-10-23 | 2007-03-29 | 軟骨再生促進剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080108587A1 (ja) |
EP (1) | EP1915991A1 (ja) |
JP (1) | JP5175481B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010524867A (ja) * | 2007-04-18 | 2010-07-22 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | ヒドロキシチロソールの新規の使用 |
JP2016524614A (ja) * | 2013-05-29 | 2016-08-18 | ネステク ソシエテ アノニム | 軟骨破壊における使用のための組成物 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2231136A1 (en) * | 2007-12-12 | 2010-09-29 | DSM IP Assets B.V. | Compositions comprising hydroxytyrosol and chondroitin and use thereof for the treatment, co-treatment or prevention of inflammatory disorders |
CN101695382A (zh) * | 2009-10-30 | 2010-04-21 | 洛阳新春都生物制药有限公司 | 兼具改善骨骼及关节功能的补钙制剂 |
US9427454B2 (en) * | 2014-02-26 | 2016-08-30 | Robert den Hoed | Method of making liquid olive leaf extract |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005517033A (ja) * | 2002-02-13 | 2005-06-09 | クリアグリ, インコーポレイテッド | 炎症およびエイズ関連神経障害を処置するための方法および組成物 |
JP2005532398A (ja) * | 2002-07-05 | 2005-10-27 | クリアグリ, インコーポレイテッド | オリーブ植物水由来のヒドロキシチロソール富化組成物およびその使用方法 |
WO2006020588A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-23 | Creagri, Inc. | Olive compositions and methods for treating inflammatory conditions |
JP2006191845A (ja) * | 2005-01-13 | 2006-07-27 | Hanamai:Kk | 食品組成物及びその製造方法 |
WO2008006201A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-17 | Convergent Bioscience Ltd. | Method and apparatus for precise selection and extraction of a focused component in isoelectric focusing performed in micro-channels |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5364845C1 (en) * | 1993-03-31 | 2002-09-10 | Nutramax Lab Inc | Glusosamine chondroitin and manganese composition for the protection and repair of connective tissue |
US6492349B1 (en) * | 1993-03-31 | 2002-12-10 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar and glycosaminoglycan composition for the treatment and repair of connective tissue |
US6255295B1 (en) * | 1996-12-23 | 2001-07-03 | Nutramax Laboratories, Inc. | Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine composition for the protection, treatment, repair, and reduction of inflammation of connective tissue |
US6440465B1 (en) * | 2000-05-01 | 2002-08-27 | Bioderm, Inc. | Topical composition for the treatment of psoriasis and related skin disorders |
EP1315691B2 (en) * | 2000-09-01 | 2017-09-13 | Creagri, Inc. | Method of obtaining a hydroxytyrosol-rich composition from vegetation water |
MXPA03010528A (es) * | 2001-05-23 | 2005-04-19 | Hamdi K Hamdi | Metodos para inhibir angiogenesis. |
JP3799340B2 (ja) | 2003-07-18 | 2006-07-19 | 一丸ファルコス株式会社 | ヒドロキシチロソール、皮膚外用剤への応用 |
US20090163579A1 (en) * | 2005-10-14 | 2009-06-25 | Daniel Raederstorff | Novel use of nutraceutical compositions |
JP5339373B2 (ja) * | 2006-07-14 | 2013-11-13 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 組成物および炎症障害の治療、共治療または予防のためのその使用 |
-
2007
- 2007-03-29 JP JP2007086357A patent/JP5175481B2/ja active Active
- 2007-10-22 US US11/975,875 patent/US20080108587A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-23 EP EP07020727A patent/EP1915991A1/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-08-11 US US12/462,998 patent/US20090325891A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005517033A (ja) * | 2002-02-13 | 2005-06-09 | クリアグリ, インコーポレイテッド | 炎症およびエイズ関連神経障害を処置するための方法および組成物 |
JP2005532398A (ja) * | 2002-07-05 | 2005-10-27 | クリアグリ, インコーポレイテッド | オリーブ植物水由来のヒドロキシチロソール富化組成物およびその使用方法 |
WO2006020588A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-23 | Creagri, Inc. | Olive compositions and methods for treating inflammatory conditions |
JP2006191845A (ja) * | 2005-01-13 | 2006-07-27 | Hanamai:Kk | 食品組成物及びその製造方法 |
WO2008006201A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-17 | Convergent Bioscience Ltd. | Method and apparatus for precise selection and extraction of a focused component in isoelectric focusing performed in micro-channels |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6012064691; Br.J.Nutr., 2004, Vol. 92, No. 1, P. 119-127 * |
JPN6012064694; Clin.Nutr., 2006, Vol. 25, No. 5, P. 859-868 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010524867A (ja) * | 2007-04-18 | 2010-07-22 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | ヒドロキシチロソールの新規の使用 |
JP2016524614A (ja) * | 2013-05-29 | 2016-08-18 | ネステク ソシエテ アノニム | 軟骨破壊における使用のための組成物 |
JP2019110899A (ja) * | 2013-05-29 | 2019-07-11 | ネステク ソシエテ アノニム | 軟骨破壊における使用のための組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1915991A1 (en) | 2008-04-30 |
JP5175481B2 (ja) | 2013-04-03 |
US20090325891A1 (en) | 2009-12-31 |
US20080108587A1 (en) | 2008-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5324000B1 (ja) | イミダゾールペプチドとケルセチン配糖体を含有する組成物 | |
JP5175481B2 (ja) | 軟骨再生促進剤 | |
JPWO2012099238A1 (ja) | 脂肪分解促進組成物 | |
US20210128640A1 (en) | Hyaluronic acid production promoting agent | |
JP2016506381A (ja) | シクロデキストリンを含むカテキン生体利用率増進剤 | |
JP2022079551A (ja) | 筋線維化抑制用組成物 | |
US20220249401A1 (en) | Dietary supplement formulated based on all-trans form of menaquinone-7 | |
RU2454999C2 (ru) | Лекарственное средство, применяющееся при поражениях хряща | |
JP2021510728A (ja) | 脳卒中の予防又は治療用組成物 | |
JP4914594B2 (ja) | 関節痛改善用食品組成物 | |
JP2023099723A (ja) | ロコモティブシンドローム改善用組成物 | |
JP2014148479A (ja) | ガレート型カテキンとタンパク質との複合体およびカフェインを含む抗肥満組成物 | |
JPWO2006120974A1 (ja) | 軟骨代謝異常疾患改善用健康食品及び医薬品組成物 | |
US20130029914A1 (en) | Sebum secretion-blocking composition, and food or beverage containing same | |
JP2008120716A (ja) | 抗炎症剤 | |
JP5187935B2 (ja) | 羅漢果エキスを含有する創傷治癒促進組成物と適用方法 | |
KR101787247B1 (ko) | 키토산-카페인산 유도체를 유효성분으로 하는 항균성 조성물 | |
JP7080388B1 (ja) | 歩行機能における動的バランスの改善剤、転倒不安感の軽減剤および移動機能の低下を有する人に対する歩行機能改善剤 | |
WO2022244867A1 (ja) | 認知機能の改善用組成物、認知機能改善剤および認知機能の改善用食品 | |
KR101785970B1 (ko) | 올레산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 근육손실 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
KR20160059603A (ko) | 단풍잎돼지풀 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 충치와 치주질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP2010095474A (ja) | カルシウム吸収促進組成物及びカルシウム吸収促進飲食物 | |
JPWO2011034006A1 (ja) | 血液中の尿酸値を低下させるための組成物 | |
KR20230082101A (ko) | 모유올리고당 3‘-시알릴락토스 및 6’-시알릴락토스를 유효성분으로 포함하는 연골 보호용 조성물 | |
US20060105989A1 (en) | Food for improving arthritis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120717 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120912 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121009 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121120 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121211 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130107 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5175481 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |