JP2008100981A - FGF−2またはFGF−β増殖因子を保護するための物質の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】FGF−2を変質から保護するに有効な量のハイビスカス・アベルモスカス、即ちアンブレットの抽出物、レボクザ抽出物、ゴーギジベリー抽出物、バンハ抽出物、レソニア抽出物、カラシナ粉抽出物、ウーイイン抽出物、オオムギ抽出物および/またはゴマ抽出物から成る群から選択される植物抽出物と許容されうる賦形剤とを含んで成るヒト皮膚におけるFGF−2の変質を予防または抑制するための製薬学的組成物または化粧品組成物。外組成物は細胞外マトリクス、特に真皮の再構築を可能にし、例えば老化の抑制などに有用である。
【選択図】なし
Description
FGF−2は、現時点で数えられる如き23種類の異なるFGFで構成されるファミリーの一部である。FGF−2は数種のアイソフォームで存在する。脊椎動物では、分子量が18、22、22.5、24および34kDaの5種類のアイソフォームが存在する。細胞の外側で検出されるフォームは18kDaのフォームのみである一方、他のアイソフォームは細胞内、より具体的には核内に拘束されている。FGF−2は、生理学的レベルで非常に重要な役割を果たす遍在する蛋白質であり、FGF−2は胚の発生、血管形成、ニューロン分化および組織修復に関与している。実際、それは大部分の組織に存在するが、より詳細には、後者の基底膜の所を標的に分布している。FGF−2は有機体の中に精製および特徴付け可能な比率で存在してはいるが、それのmRNAは検出不可能である。このことおよびそれが組織の基底膜に最終的に結合した状態で分布していると言った特殊性によって、それは初期速度で産生された後に発達中に細胞から放出されることでMECの中に貯蔵される(この過程中に基底膜が強力なリモデリングを受けることでFGF−2が局所的に放出される)と提案されている。そのような貯蔵によって成人になって必要になった状態の時にFGF−2が放出されることで組織修復および分化機能の維持に参与すると思われている。従って、加齢に伴ってFGF−2の供給が低下すると同時に最大活性状態はもはやもたらされないと思われている。
FGF−2は蛋白分解を起こし易く、生理学的温度でさえ急速に変質し得る。FGF−2がヘパリン(高度に硫酸化された天然のGAG)[これはFGF−2と非常に強力に親和することで標準的な防御をもたらす]の存在有り無しで変質を起こす条件が調査されそして文献に記述された。
皮膚におけるFGF−2は表皮、真皮−表皮接合部(JDE)、真皮、下皮および毛細管に存在し、それは幅広い活性スペクトルを示す。それによって真皮内で起こる線維芽細胞の増殖が確保されることで皮膚の保全に必須なマトリクスの巨大分子が合成され得るが、それはまた皮膚の他の細胞にも作用する。実際、メラニン細胞の増殖はFGF−2(これはまた毛細管形成助長因子でもある)によって抑制される。FGF−2は、線維芽細胞の所でそれを増殖させることに加えて、また、ヒアルロナンシンターゼの遺伝暗号を指定する遺伝子のmRNA率を高めることで、真皮の主GAGであるヒアルロナンの産生も高める。
GAGの構造的類似物でもなくて化粧品または皮膚化粧品または製薬学的組成物に入れる有効成分としてFGF−2を保護する物質の使用に関する。
本発明の詳細な説明
本発明を用いて、前記マトリクスのプロテオグリカンによるFGF−2の保護を得ることができる。
状態で本質的に得ることを可能にする如何なる極性溶媒も包含する。本発明者らが行った試験から、水グリコール抽出物を用いることでも所望の特性を得ることができる。水グリコール抽出物の中では水/グリコールの種類の抽出用溶媒が好適である。特に、水/ブチレングリコールの混合物が好適である。
a)潜在的活性を有する物質をFGF−2と約45℃の温度で約2時間接触させた状態にし、
b)FGF−2を変質から少なくとも50%、好適には65%防ぐ物質を選択する。
Tardieu他は1992年に熱によるFGF−2変質を線維芽細胞増殖モデルを用いて放射性元素を組み込むことで研究した。本発明者らは、FGF−2の安定性の調査を可能にする方法を開発し、この定量方法は大規模に使用可能であり、Tardieuが記述した方法を用いたのは達成不可能であると思われる有効成分選別の達成を可能にするも
のである。
約50℃で観察されるFGF−2の変質に特に興味が持たれる、と言うのは、短時間の間にFGF−2の約80%が変質することで数多くの試験を実施することが可能であるからである。この理由で、45℃で2.15時間のストレスを用いて選別を達成しかつFGF−2をそのような熱変質に対して保護する多数の有効成分の能力を検定することを決定した。
96穴ミクロプレートの中にFGF−2を0.1%のBSA/PBS緩衝液に4.5ng
/ml入れることで生じさせた溶液を180μl分配する。蒸留水または0.05%のヘパリンまたは試験を受けさせるべきいろいろな植物から抽出したいろいろな有効成分が入っている溶液を20μl加える。前記プレートをプレート撹拌装置で撹拌した後、接着テープで覆って、45℃のオーブンの中に2.15時間入れる。このインキュベーション期間が終了した時点で前記プレートを取り出した後、FGF−2の量測定をELISAキットを用いて実施する。
前記モデルを検証する目的で市販のGAGおよびPGを用いた試験を実施した。
ヘパリン硫酸ばかりでなくデルマタン硫酸もFGF−2を保護し、これは試験を実施した濃度の各々で起こる。実際、治癒過程中にFGF−2が示す活性を主に助長する助長因子はデルマタン硫酸である。ヒアルロナンは、これの分子量に関係なく、FGF−2を決して保護しない。コンドロイチン硫酸に関しては、それがもたらす保護はそれの用量に依存するが、しかしながら、100%には到達しない。
る。
2,000種類の植物抽出物および特徴付けられた分子から成るライブラリーを用いた選別を実施例2に従って実施した。そのような溶解させた化合物、植物抽出物、海草または特徴付けられた分子に試験を高純度でか或は実施例2に記述した反応用媒体に10%または1%入れた状態で受けさせる。
5a 粉砕した種子をエタノールに5%(重量/重量)入れて還流させることを通して水アルコール系アンブレット抽出物を作成する。この抽出を1時間実施した後、その溶液を濾過し、エタノールを除去し、その結果として得たものを水/グリコール(75/25)混合物に5%(重量/重量)入れて溶解させた後、いろいろなカットオフ閾値を有するセラミック製フィルターで限外濾過し、そして最終的に0.45μmで濾過する。
5b 粉砕した種子を水(75%)/BG(25%)混合物に選択的に5%(重量/重量)入れることを通して水グリコール系アンブレット抽出物を作成する。浸漬を4℃で一晩実施した後、その溶液をいろいろなカットオフ閾値を有するセラミック製フィルターで限外濾過し、そして最終的に0.45μmで濾過する。BGはブチレングリコールを意味す
る。
5c 粉砕した種子を水に好適には5%(重量/重量)入れることを通して水系アンブレット抽出物を作成する。浸漬を4℃で一晩実施した後、その溶液をいろいろなカットオフ閾値を有するセラミック製フィルターで限外濾過し、そして最終的に0.45μmで濾過する。
好適には、脱水を受けさせたベリー全体を水(75%)/BG(25%)混合物に5%(重量/重量)入れることを通してゴーギジベリー抽出物を作成する。浸漬を4℃で一晩実施した後、その溶液をいろいろなカットオフ閾値を有するセラミック製フィルターで限外濾過し、そして最終的に0.45μmで濾過する。
好適には、塊茎を水(75%)/BG(25%)混合物に5%(重量/重量)入れることを通してバンハ抽出物を作成する。浸漬を4℃で一晩実施した後、その溶液をいろいろなカットオフ閾値を有するセラミック製フィルターで限外濾過し、そして最終的に0.45μmで濾過する。
好適には、種子を水(75%)/BG(25%)混合物に5%(重量/重量)入れることを通してバンハ抽出物を作成する。浸漬を4℃で一晩実施した後、その溶液をいろいろなカットオフ閾値を有するセラミック製フィルターで限外濾過し、そして最終的に0.45μmで濾過する。
好適には、藻全体を水(75%)/BG(25%)混合物に5%(重量/重量)入れることを通してバンハ抽出物を作成する。浸漬を4℃で一晩実施した後、その溶液をいろいろなカットオフ閾値を有するセラミック製フィルターで限外濾過し、そして最終的に0.45μmで濾過する。
好適には、種子を水(75%)/BG(25%)混合物に5%(重量/重量)入れることを通してカラシナ抽出物を作成する。浸漬を4℃で一晩実施した後、その溶液をいろいろなカットオフ閾値を有するセラミック製フィルターで限外濾過し、そして最終的に0.45μmで濾過する。
好適には、種子を水(75%)/BG(25%)混合物に5%(重量/重量)入れることを通してウーイイン抽出物を作成する。浸漬を4℃で一晩実施した後、その溶液をいろいろなカットオフ閾値を有するセラミック製フィルターで限外濾過し、そして最終的に0.45μmで濾過する。
好適には、種子を水(75%)/BG(25%)混合物に5%(重量/重量)入れることを通してオオムギ抽出物を作成する。浸漬を4℃で一晩実施した後、その溶液をいろいろなカットオフ閾値を有するセラミック製フィルターで限外濾過し、そして最終的に0.45μmで濾過する。
選択的に種子を水(75%)/BG(25%)混合物に5%(重量/重量)入れることを通してゴマ抽出物を作成する。浸漬を4℃で一晩実施した後、その溶液をいろいろなカットオフ閾値を有するセラミック製フィルターで限外濾過し、そして最終的に0.45μmで濾過する。
最も有効な抽出物を実施例2の選別に従って選択した後、いろいろな濃度で試験する。使用した有効成分は実施例5−13で得た抽出物であり、それらを抽出で用いた溶媒(または溶媒混合物)で希釈する。そのような有効成分がFGF−2の熱分解に対して示す特殊性を試験する目的で前記溶媒中0.1%から10%の範囲の濃度で試験した。量測定を三重に実施する。得た結果を以下の表2に挙げる。
抽出物5cによるFGF−2の保護に関する調査を2つの産業的バッチで実施した。実施例2の条件に従うストレスに遭遇した時の保護を調査した。
この目的は、抽出物5cが正常なヒト線維芽細胞に対して示す細胞毒性を調査することにあった。
細胞内酸ホスファターゼによってp−ニトロフェノールに変化することが基になっている。p−ニトロフェノールが405nmの所で示す吸光度は培養穴の中に入っている生存能力のある細胞の数に正比例する。
この研究の目的は、抽出物5cで保護されたFGF−2が正常なヒト線維芽細胞の増殖を刺激するか否かを検査することにあった。
すことができなくなるマトリクスのFGF−2を保護し得る有効成分を開発することが妥当であることを示している。
年齢が52歳のドナーから得た正常なヒト線維芽細胞を96穴プレートに培地(DMEM、2mMのグルタミン、50IU/mlのペニシリン−50μg/mlのストレプトマイシン、10%のウシ胎仔血清で構成)と一緒に入れて24時間培養した。インキュベーション後の細胞を20μg/mlのビタミンC(正の対照)および2%および1%の5c抽出物で構成させた生成物で48時間処理した。並行して、培地のみを用いた対照も作成した。
この研究の目的は、単層線維芽細胞培養物上で増殖因子が5c抽出物で保護されることによって全GAGの合成が刺激され得るか否かを放射能方法で測定することにあった。
この目的は、5c抽出物が皮膚を貫通した後でも増殖因子を保護する特性を保持しているか否かを確かめることにあった。5c抽出物の純粋な溶液をFranz細胞として置いた皮膚移植片の表面に付着させた。
を回収した後、凍結乾燥させた。次に、その凍結乾燥品を蒸留水に溶解させ、それに最終的に37℃の熱ストレスを用いた試験を実施例15に記述したモデルを用いて24時間受けさせた。
この研究の目的は、ヒト皮膚の真皮の所に存在するプロテイナーゼによって起こるFGF−2の変質を量化することにある。そのような酵素は細胞外マトリクスの変質で重要な役割を果たす。
この研究の目的は、主に皮膚のGAG含有量が変化することによって起こるFGF−2含有量の損失と年齢の間の関係を確立する目的でいわゆる「若い」皮膚といわゆる「年老いた」皮膚のFGF−2濃度を検定することにあった。
いろいろな部分A、B、C、D、EまたはFを一緒に混合することを本分野の技術者に公知の方法に従って進行させることで本発明に従う組成物を調製した。「本発明の生成物」は、本発明に記述する有効成分に相当する。
実施例5cに従って得た化合物をウサギの皮膚および目で評価し、ラットに1回経口投与することで異常な毒性が存在しないことを試験しかつモルモットを用いて感作効力を試験することで毒物学的試験を実施した。
実施例5cに記述した調製物を「皮膚に対する急性刺激/腐食効果」の研究に関するOECD指示が推奨する方法に従って3匹のウサギの皮膚に0.5mlの量で希釈無しに塗布する。
「目に対する急性刺激/腐食効果」の検定に関して1987年の2月24日付けのOECD指示番号405が推奨する方法に従って3匹のウサギの目に上述した調製物を混ぜ物無しに0.1mlの量で1回差した。
ラットに1回経口投与することによる異常な毒性が無いことに関する試験:
前記調製物を5匹のオスラットおよび5匹のメスラットに1987年2月24日時点のOECD指示番号401が推奨しかつ化粧品に適応した手順に従って体重1kg当たり5gの用量で1回経口投与した。
モルモットにおける皮膚感作効力の評価:
前記調製物にMagnussonおよびKligmannが記述した極大化試験、即ちOECDのガイドライン番号406に従うプロトコルを受けさせた。
Claims (13)
- 有効成分としてのハイビスカス・アベルモスカス抽出物、レボクザ抽出物、ゴーギジベリー抽出物、バンハ抽出物、レソニア抽出物、カラシナ粉抽出物、ウーイイン抽出物、オオムギ抽出物、ゴマ抽出物またはこれらの組み合わせ物物から成る群から選択される植物抽出物と許容されうる賦形剤とを含んで成るヒト皮膚におけるFGF−2の変質を予防または抑制するための製薬学的組成物。
- 表皮および/または真皮−表皮接合部および/または真皮細胞外マトリクスおよび/または下皮および/または皮膚血管壁におけるFGF−2を保護する請求項1記載の製薬学的組成物。
- 抽出物が水もしくは水−アルコール抽出物である請求項1記載の製薬学的組成物。
- 請求項3記載の製薬学的組成物であって、前記抽出物が乾燥状態の植物もしくは植物部分の1から10重量%の溶液状態にあり、前記抽出物の含有率が前記溶液の重量を基準にしたものである、上記組成物。
- 変質が熱による変質である請求項1記載の製薬学的組成物。
- 抽出物がハイビスカス・アベルモスカス抽出物である請求項1記載の製薬学的組成物。
- ハイビスカス・アベルモスカス抽出物がハイビスカス・アベルモスカスの種子から得た水もしくは水−アルコール抽出物である請求項6記載の製薬学的組成物。
- 請求項1記載の製薬学的組成物であって、有効成分が前記組成物の総重量を基準にして0.001から20重量%の範囲である、上記組成物。
- ハイビスカス・アベルモスカス抽出物、レボクザ抽出物、ゴーギジベリー抽出物、バンハ抽出物、レソニア抽出物、カラシナ粉抽出物、ウーイイン抽出物、オオムギ抽出物、ゴマ抽出物またはこれらの組み合わせ物物から成る群から選択される植物抽出物および許容されうる少なくとも1種の賦形剤を含んで成る化粧品組成物。
- 植物抽出物が全組成物の0.001から20重量%を構成している請求項9記載の化粧品組成物。
- 植物抽出物が全組成物の0.01から10重量%を構成している請求項10記載の化粧品組成物。
- 抽出物がハイビスカス・アベルモスカス抽出物である請求項9記載の組成物。
- ヒトにおけるFGF−2の変質を防ぐ潜在的活性を有する物質のスクリーニング方法であって、
a)FGF−2が特定の温度で特定の時間に起こす変質速度を測定する段階、
b)潜在的活性を有する物質をFGF−2と前記(a)段階の特定温度で(a)段階の特定時間接触させた状態にし、そして前記潜在的活性を有する物質と接触させた後にFGF−2が示す変質速度を測定する段階、および
c)前記変質速度を基にしてFGF−2の変質を少なくとも50%防ぐ物質を選択する段階、
を含んで成る、上記方法。
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