JP2008100925A - 高水溶性p−ボロノフェニルアラニン含有組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】p−ボロノフェニルアラニン及びメグルミンを含有してなり、p−ボロノフェニルアラニンに対するメグルミン含有量が、モル比で少なくとも0.8である、中性付近のpHを有する水溶液の形態の、又は中性付近のpHを有する水溶液を与える乾燥物の形態である、医薬組成物。
【選択図】なし
Description
1936, 36, 1-13)、中断を伴いながらも、腫瘍の治療におけるホウ素(10B)中性子捕捉療法の可能性が、動物及びヒトの腫瘍に対する効果の検討、患者に投与するに適した製剤形態、臨床使用に適した小型原子炉(中性子源)の開発というそれぞれの側面において、長年にわたり検討されてきた。
2.p−ボロノフェニルアラニンに対するメグルミン含有量が、モル比で少なくとも0.8である、上記1の医薬組成物。
3.中性付近のpHを有する水溶液である、上記1又は2の医薬組成物。
4.p−ボロノフェニルアラニンの濃度が、少なくとも3w/v%である、上記3の医薬組成物。
5.p−ボロノフェニルアラニン及びメグルミンを含有してなる乾燥製剤である、上記1又は2の医薬組成物。
6.水を加えて復元したとき中性付近のpHの水溶液を与えるものである、上記5の医薬組成物。
7.ホウ素中性子捕捉療法用剤である、上記1ないし6の何れかの医薬組成物。
8.p−ボロノフェニルアラニンがL−p−ボロノフェニルアラニンである、上記1ないし7の何れかの医薬組成物。
9.p−ボロノフェニルアラニンとメグルミンとを水中で混合して水溶液とするステップと、該水溶液に酸を加えて中性付近のpHに調整するステップとを含むものである、p−ボロノフェニルアラニン含有水溶液の製造方法。
10.p−ボロノフェニルアラニンに対するメグルミン含有量が、モル比で少なくとも0.8である、上記9の製造方法。
11.該水溶液中のp−ボロノフェニルアラニンの濃度が、少なくとも3w/v%である、上記9又は10の製造方法。
12.上記9ないし11の何れかの製造方法により得られるp−ボロノフェニルアラニン含有水溶液を凍結乾燥するステップを更に含んでなるものである、p−ボロノフェニルアラニン含有組成物の製造方法。
13.p−ボロノフェニルアラニンがL−p−ボロノフェニルアラニンである、上記9ないし12の何れかの製造方法。
BPAフルクトース錯体水溶液を次のとおりにして調製した。事前の検討により、水溶液の総液量は、フルクトースを用いてBPAを室温で完全に水に溶解させることができるほぼ最少の液量(従って室温での調製でほぼ最高のBPA濃度とし得る液量)となるように。すなわち、L−BPA30gとフルクトース66.7gとを水900mLに加え、室温にて撹拌しつつ1mol/L水酸化ナトリウム166mLを加えて溶解させた(溶解完了時のpH9)。室温で30分間静置しBPAフルクトース錯体を形成させた後、1mol/L塩酸と炭酸水素ナトリウムによりpH7.2に調整し(総液量1240mL)、次いで0.22μmのフィルターで濾過した。得られた水溶液のBPA濃度は、2.4w/v%である。
L−BPA30gとメグルミン42.2gとを水に溶かして250mLとした(メグルミン/BPA=1.5(モル/モル))。6mol/L塩酸を加えてpH7.0に調整した後、水を加えて総液量300mLとし、次いで0.22μmのフィルターで濾過した。不溶物を含まない完全な水溶液が得られていることが確認された。得られた水溶液のBPA濃度は、10w/v%である。
BPAフルクトース錯体水溶液の調製に際して用いる水酸化ナトリウム水溶液を8mol/Lとし、pHの再調整に用いる塩酸を6mol/Lとした以外、比較例及び実施例1と同様な方法により、表1に示す処方に従って、BPAフルクトース錯体水溶液及び種々の濃度及び2通りのメグルミン/BPB比(モル比、1.5及び2.5)になるBPAメグルミン水溶液を調製した。各水溶液につき、外観性状の確認及びHPLCによるBPA濃度の測定の後、安定性加速試験のためガラスバイアルに1mLずつ封入し、遮光下に40℃にて4週間保存し、外観性状、pH及びBPA含量をそれぞれ観察、測定した。結果は、表1及び2に示す。なお、HPLCによるBPAの測定には、下記の条件を用いた。
使用カラム :Mightysil RP-18 GP 250-4.6(5μm)関東化学(株)
移動相 :水:アセトニトリル:トリフルオロ酢酸=800:200:1
カラム温度 :25℃付近の一定温度
流速 :0.5mL/分
インジェクション量:5μL
検出波長(UV) :232nm
検出波長(フォトダイオードアレイ検出器:PDA) :200〜400nm
表1に示すように、調製時には何れの水溶液も無色澄明であった。40℃での安定性加速試験中、比較例2のBPAフルクトース錯体水溶液は、試験開始後2週間の時点で澄明ではあったが微黄色に着色しており、その後の観察でも同様であった。実施例2〜9のBPAメグルミン水溶液は、何れも試験開始後2週間の時点では澄明で無色澄明の外観性状を維持しており、試験開始後3週の時点で、澄明のまま無色ないし僅かに黄色を帯びたのみで、4週の時点でも同様であった。外観性状の安定性に関し、メグルミン/BPA比の相違(1.5及び2.5)による差は見られなかった。
各水溶液のpHの安定性試験結果を表2に示す。比較例2のBPAフルクトース錯体水溶液のpHは、試験開始時の7.20から経時的に一貫して低下し続け、4週間経過時点では6.97まで低下した。これとは対照的に、同濃度のBPAを含有する実施例2のBPAメグルミン水溶液では経時的なpH低下は見られず、これより高濃度の実施例3〜9の各BPAメグルミン水溶液についても同様であった。pHの安定性に関し、メグルミン/BPA比の相違(1.5及び2.5)による差も見られなかった。
40℃4週間保存後の各水溶液中のBPA含量の時間的推移を、試験開始時の含量に対する残存率として表2に示す。比較例2の水溶液では、BPA含量は試験開始時の96.2%まで低下した。これに対し、実施例2〜9の各水溶液においては、実質的に低下は見られず、BPA濃度は安定に維持されていた。
上記と同様な方法により、表3に示す処方に従って、BPAフルクトース錯体水溶液並びに、pH6.0、7.0及び8.0で、BPAを上限濃度付近である10.4w/v%含有し2通りのメグルミン/BPB比(モル比1.5及び2.0)になるBPAメグルミン水溶液を調製した。各水溶液につき、外観性状の確認及びHPLCによるBPA濃度の測定の後、安定性苛酷試験のためガラスバイアルに1mLずつ封入し、遮光下に50℃及び60の温度条件にて2週間まで保存し、1週毎に、外観性状、pH及びBPA含量をそれぞれ観察、測定した。結果を表3及び4に示す。
表3から明らかなように、50℃において、比較例3のBPAフルクトース錯体水溶液(pH7.2)は、試験開始時の無色から1週間の保存により黄色となり、2週間で褐色となった。これに対し、同様のpHの実施例11及び14のBPAメグルミン水溶液は、50℃での1週間の保存後にも無色ないし僅かに黄色を帯びたのみであり、2週間の保存でも微黄色となるに止まった。また、60℃において、比較例3の水溶液は、1週間の保存により茶褐色となったのに対して、実施例11及び14の水溶液は60℃での1週間の保存でも無色ないし僅かに黄色を帯びたのみであり、2週間の保存でも微黄色ないし黄色となるに止まった。また何れの温度及び保存期間についても、実施例11及び14の水溶液の外観性状に差は認められなかった。
更に、pH8の水溶液については、実施例12の水溶液(メグルミン/BPA=1.5(モル/モル))及び実施例15の水溶液(メグルミン/BPA=2.0(モル/モル))ともに、60℃での2週間の保存後に白色ないし微黄色の沈着物が僅かに認められたことを除き、pH7の実施例11及び14の水溶液の50℃及び60℃での1週間及び2週間の保存後の外観性状と同等であった。
表4に示すとおり、比較例3の水溶液のpHは、50℃2週間の保存では初期値の7.22から6.54へと大幅に低下し、また60℃2週間の保存では6.12へと更に大きく低下した。これに対し、実施例11の水溶液のpHは、50℃2週間の保存で初期値の7.06から7.17へと、また60℃2週間の保存で7.18へと、それぞれ僅かに上昇したに過ぎなかった。また実施例14の水溶液のpHは、50℃2週間の保存で初期値の7.19から7.30へと上昇したに過ぎず、また60℃2週の保存ではpHの変化は認められなかった。
pH8の水溶液についても、実施例12の水溶液のpHは、50℃2週間の保存で初期値の8.05から8.18へと、また60℃2週間の保存で8.07へと、それぞれ僅かに上昇したに止まった。また実施例15の水溶液のpHは、50℃2週間の保存で初期値の8.11から8.22へと、また60℃2週間の保存で8.09へと、それぞれ僅かに変動するに止まった。
また、各水溶液のBPA含量の経時的推移を、試験開始時の含量に対する残存率として表4に示す。50℃での1週間及び2週間の保存により、比較例3の水溶液のBPA残存率は、それぞれ90.1%、及び73.8%へと低下したが、これ対し実施例10〜15の水溶液のBPA残存率は、50℃1週間の保存後に95〜98%付近であり、50℃2週間の保存後もほぼ同等であった。また60℃での1週間及び2週間の保存により、比較例3の水溶液のBPA残存率は、それぞれ35.9%及び29.4%へと極度に低下したが、実施例10〜15の水溶液のBPA残存率は、60℃1週間の保存後に88〜93%付近、60℃2週間の保存後に51〜75%と、それぞれ比較例3の水溶液の対応する温度条件及び保存期間での残存率に比し顕著に高いレベルにあった。
表5に示す処方に従って、上記と同様にメグルミン/BPA比が1.10〜1.25のBPAメグルミン水溶液を調製した。何れの実施例の水溶液も、無色澄明であった。これらの水溶液について50℃1週間の苛酷試験を行った。その結果、表5に示すように、外観性状、pH及びBPA残存率の何れについても、上述のpH7の実施例の各水溶液で見られたのと同等の優れた安定性を示した。
Claims (13)
- p−ボロノフェニルアラニン及びメグルミンを含有してなる、医薬組成物。
- p−ボロノフェニルアラニンに対するメグルミン含有量が、モル比で少なくとも0.8である、請求項1の医薬組成物。
- 中性付近のpHを有する水溶液である、請求項1又は2の医薬組成物。
- p−ボロノフェニルアラニンの濃度が、少なくとも3w/v%である、請求項3の医薬組成物。
- p−ボロノフェニルアラニン及びメグルミンを含有してなる乾燥製剤である、請求項1又は2の医薬組成物。
- 水を加えて復元したとき中性付近のpHの水溶液を与えるものである、請求項5の医薬組成物。
- ホウ素中性子捕捉療法用剤である、請求項1ないし6の何れかの医薬組成物。
- p−ボロノフェニルアラニンがL−p−ボロノフェニルアラニンである、請求項1ないし7の何れかの医薬組成物。
- p−ボロノフェニルアラニンとメグルミンとを水中で混合して水溶液とするステップと、該水溶液に酸を加えて中性付近のpHに調整するステップとを含むものである、p−ボロノフェニルアラニン含有水溶液の製造方法。
- p−ボロノフェニルアラニンに対するメグルミン含有量が、モル比で少なくとも0.8である、請求項9の製造方法。
- 該水溶液中のp−ボロノフェニルアラニンの濃度が、少なくとも3w/v%である、請求項9又は10の製造方法。
- 請求項9ないし11の何れかの製造方法により得られるp−ボロノフェニルアラニン含有水溶液を凍結乾燥するステップを更に含んでなるものである、p−ボロノフェニルアラニン含有組成物の製造方法。
- p−ボロノフェニルアラニンがL−p−ボロノフェニルアラニンである、請求項9ないし12の何れかの製造方法。
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