JP2008088146A - インスリン感受性改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】肥満小児のインスリン感受性改善剤の提供。
【解決手段】カテキン類を有効成分とする肥満小児のインスリン感受性改善剤であって、カテキン類としては非重合体カテキン類が好ましく、長期間摂取可能である。該肥満小児のＱＵＩＣＫＩが０．３５７以下、インスリン抵抗性の指標（ＨＯＭＡ-Ｒ）が５以上、更に年齢６歳〜１６歳への適用が好ましい。該改善剤としては、飲料の形態、特に容器詰飲料の形態するのがカテキン類を容易に摂取でき、かつ、連用のしやすさの点から好ましい。
【選択図】なし

Description

本発明は、肥満小児のインスリン感受性改善剤に関する。

日本人の糖尿病患者は近年増加の一途をたどっており、大きな社会問題となってきている。糖尿病の９０％以上を占める２型糖尿病は、膵β細胞からのインスリンの分泌低下とインスリン標的臓器である骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリン感受性の低下が様々な程度合わさってインスリン作用の低下が起こり、高血糖をきたした状態と言える。インスリン分泌低下は主に遺伝的に規定されている可能性が高く、インスリン感受性には遺伝素因と共に過食、高脂肪食、運動不足などの環境因子に起因する肥満が大きく関与すると考えられている。肥満者では脂肪細胞の肥大を認められ、肥大した脂肪細胞からは腫瘍壊死因子（TNFα）、レジスチンなどのサイトカインや遊離脂肪酸が多量に産生される。このTNFα、レジスチン、遊離脂肪酸は、骨格筋や肝臓でインスリンの情報伝達を障害してインスリン感受性の低下を惹起する。その結果、生体はインスリンを過剰分泌することにより血糖コントロールに対応するが、高インスリン血症となることによってインスリンの標的臓器のインスリン受容体の減少を招くとともに、膵β細胞が疲弊してインスリン分泌能が徐々に低下し、糖尿病状態に進行する。高血糖状態が持続すると、ブドウ糖自身が膵β細胞のインスリン分泌、末梢でのインスリン感受性の低下を増大させ、ブドウ糖毒性が発揮される。ここに悪循環が形成され、障害の程度が更に悪化する。従って、インスリン感受性を改善する薬剤は糖尿病の治療薬として極めて有用であると考えられる（非特許文献１〜４）。

かかる観点から最近インスリン感受性改善薬が開発され、上市されている。しかしながら、インスリン感受性改善薬であるチアゾリジン系薬剤は、重篤な肝障害を生じることが問題となっている。

また、従来、小児の糖尿病のタイプは、１型糖尿病のほうが２型糖尿病に比べて多いが近年、肥満症の増加に伴った２型糖尿病の増加が指摘されている。２型糖尿病は、１型糖尿病と異なり自覚症状が現れず薬物療法も必要ないことが多い。このため統計的にみると、血糖値がより高くなりやすい１型糖尿病よりも、かえって網膜症、腎症、神経障害、動脈硬化などの合併症が起きる頻度が高いと報告されている。小児の糖尿病は、遺伝的要素が強く、肥満を伴っていることが多い。また、発病の年齢が低いだけに、合併症が起きた場合には、若いうちに重篤な障害に至ることがある。
当該肥満小児の発現原因のひとつとして、インスリン感受性が低下している例が多く認められる。かかる肥満小児に対して成人と同様の糖尿病治療薬を投与した場合には、成人においても生じる重篤な肝障害等の副作用が更に強く生じる可能性が高いことから、安全に使用できる肥満小児のインスリン感受性を改善する医薬はないのが現状である。
また、緑茶、紅茶、烏龍茶等に含有されるカテキン類は、コレステロール上昇抑制（特許文献１）、αアミラーゼ活性阻害（特許文献２）等において、その生理的な有益性が認められているが、肥満小児におけるインスリン感受性に対する作用については知られていない。
特開昭６０−１５６６１４号公報 特開平３−１３３９２８号公報 生化学：７１巻１１号，pp1281-1298, 1999 化学と生物：３７巻２号，pp120-125 臨床検査：４２巻４号，pp395-403, 1998 Mebio別冊：Multiple risk factor syndrome 2, 1999

本発明の課題は、対象が成長期にある児童であるので、摂取エネルギーの変更などに影響が少なく、かつ、自己管理しやすい投与方法であり、かつ、長期間使用できる肥満小児のインスリン感受性改善剤を提供することにある。

そこで本発明者は、カテキン類の肥満小児のインスリン感受性に及ぼす影響について検討した結果、カテキン類を継続摂取することによって肥満小児のインスリン感受性が顕著に改善されることを見出した。

すなわち、本発明は、カテキン類を有効成分とする肥満小児のインスリン感受性改善剤を提供するものである。

本発明のインスリン感受性改善剤を用いれば、肥満小児のインスリン感受性を顕著に改善することができる。また、長期間摂取可能である。

本発明で使用するカテキン類としては非重合体カテキン類が好ましい。非重合体カテキン類とは、具体的には、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレート、ガロカテキンガレート等の非エピ体非重合体カテキン類（Ａ）及びエピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート等のエピ体非重合体カテキン類（Ｂ）をあわせての総称である。

本発明に使用するカテキン類は、Camellia属、例えばC. sinensis及びC. assamica、やぶきた種又はそれらの雑種から得られる茶葉から製茶された、煎茶、玉露、てん茶等の緑茶類や、総称して烏龍茶と呼ばれる鉄観音、色種、黄金桂、武夷岩茶等の半発酵茶、紅茶と呼ばれるダージリン、アッサム、スリランカ等の発酵茶の茶葉から水や熱水により抽出して得られる。
茶を抽出する方法については、攪拌抽出など従来の方法により行う。また抽出時の水にあらかじめアスコルビン酸ナトリウム等の有機酸又は有機酸塩類を添加してもよい。また煮沸脱気や窒素ガス等の不活性ガスを通気して溶存酸素を除去しつついわゆる非酸化的雰囲気下で抽出する方法も併用して茶抽出液を得てもよい。

更に、抽出したものを濃縮して使用してもよい。茶抽出物の濃縮物とは、茶葉から熱水もしくは水溶性有機溶媒により抽出された抽出物を濃縮したものであって、特開昭５９−２１９３８４号公報、特開平４−２０５８９号公報、特開平５−２６０９０７号公報、特開平５−３０６２７９号公報等に詳細に例示されている方法で調製したものをいう。市販の三井農林（株）「ポリフェノン」、伊藤園（株）「テアフラン」、太陽化学（株）「サンフェノン」、サントリー（株）「サンウーロン」等が挙げられる。そのほか、カテキン類は他の原料起源のもの、カラム精製品及び化学合成品でも使用できる。ここでいう茶抽出物の濃縮物の形態としては、固体、水溶液、スラリー状等種々のものが挙げられる。

本発明においては、茶抽出液及び茶抽出物の濃縮物を単独又は混合して使用することができる。また、カテキンを摂取する形態としては、カテキン類が液体状態、スラリー状態及び固体状態で使用することができる。

カテキン類は抽出前の茶葉の発酵状態が進むにつれて増加するので、水又は茶の抽出液に各種茶抽出物の濃縮物を添加する場合は、特に緑茶抽出物の濃縮物が好ましい。

製剤中で総ポリフェノール中のカテキン類の含有率としては、非エピ体非重合体カテキン類（Ａ）＋エピ体非重合体カテキン類（Ｂ）の値とポリフェノールの比率は、好ましくは、５０〜１００重量％、より好ましくは、６０〜９８重量％、特に好ましくは、７０〜９５重量％である。ここで、総ポリフェノール濃度とは、酒石酸-鉄法で測定されるポリフェノール量をいう。

更に非エピ体（Ａ）とエピ体（Ｂ）の含有重量比は（Ｂ）／（Ａ）＝０．５〜２０が好ましく、更に好ましくは１〜１５、特に３〜１５が好ましい。この範囲であると肥満小児のインスリン感受性改善効果が明瞭に発現される。

また、カテキン類の含有量の３０〜９８重量％、好ましくは４０〜９０重量％が、エピガロカテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピガロカテキン及びガロカテキンから選ばれたものであると、製剤としての呈味が更に優れ、無理なく連用できるため、好ましい。ここでエピガロカテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピガロカテキン、ガロカテキンは１種以上含有する。

本発明のインスリン感受性改善剤の効果を出すための小児１日当り投与量は、非重合体カテキン類として、３００〜２５００mgである。特に、好ましくは４００〜１３００mg、更に好ましくは４５０〜１３００mg、５００〜８００mgである。

本発明を利用する場合、カテキン類の吸収量の点から、１日あたりのカテキン類量を少ない回数で摂取する方がカテキン類の血中濃度が高くなり、カテキン類のインスリン感受性改善作用を発現しやすい。

本発明のインスリン感受性改善剤の投与対象は肥満小児である。ここで小児とは、児童（２〜１１才）と青少年（１２〜１６才）をいう。また、肥満小児における肥満とは、肥満度（＝（実測体重―標準体重）÷標準体重×１００）２０％以上であることをいう。
本発明のインスリン感受性の対象としては、６才以上の小児で、肥満度２０％〜８０％、好ましくは、３０％〜８０％、更に好ましくは、３０％〜５０％の小児を対象とするのが効果の点から好ましい。

本発明の対象小児は、インスリン感受性が低下している肥満小児であればよいが、インスリン感受性検査指数（ＱＵＩＣＫＩ）が０．３５７以下、好ましくは、０．３１以下、特に好ましくは、０．２１〜０．３０の小児を対象とするのが好ましい。インスリン感受性の判定には、ソマトスタチンで内因性のインスリン分泌を抑制し、一定のインスリンとグルコースを経静脈的に持続注入して、血糖値が上昇した後にほぼ平衡状態（steady-state plasma glucose）になった頃の血糖値をインスリン感受性の指標とするＳＳＰＧ（steady-state plasma glucose）法が使用される。しかし、この方法は非常に時間がかかるうえ、機器も必要で、更に患者も苦痛を伴うことから、通常は空腹時血糖値（gluc；mg/dL）とインスリン値（ins；mU/L）から１／（log(gluc*ins））によって算出されるインスリン感受性検査指数(QUICKI：quantitative insulin sensitivity check index)が、最も簡便で一般的な指標として用いられている。

本発明の対象小児は、インスリン感受性が低下している肥満小児であればよいが、インスリン感受性の低下はインスリン抵抗性をも生じる。従って本発明の対象として、インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ-Ｒ（the homeostasis model assessment of insulin resisitance）値が２以上、好ましくは４以上、更に好ましくは５以上５０以下を示す肥満児を対象とするのが好ましい。なお、ＨＯＭＡ−Ｒは、以下の式で算出される。

HOMA-R＝空腹時血糖（mg/dL）×空腹時血中インスリン濃度（μU/mL）÷405
＝空腹時血糖（mmol/L）×空腹時血中インスリン濃度（μU/mL）÷22.5

インスリン感受性を改善するための摂取期間としては、８週を超えての期間が好ましく、１２週以上が特に好ましい。

本発明の製剤としては、例えば散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤等の固形製剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等の経口投与剤が挙げられる。この経口投与剤は、経口投与剤の形態に応じて一般に用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、アルコール類、水、水溶性高分子、甘味料、矯味剤、酸味料等を添加して製造することができる。カテキン類は、経口投与用医薬品中に、医薬品の用途及び形態によっても異なるが、一般に０．１〜１００重量％、特に１〜８０重量％含有するのが好ましい。

本発明を食品として用いる場合は、食品の一部として種々の食品に用いることができる。当該食品の形態には、飲料、醤油、牛乳、ヨーグルト、味噌等の液状又は乳状又はペースト状食品；ゼリー、グミ等の半固形状食品；ガム、豆腐、サプリメント等の固形状食品；あるいは粉末状食品等いかなる形態でもよい。

本発明のインスリン感受性改善剤としては、飲料の形態、特に容器詰飲料の形態とするのが、カテキン類を容易に摂取でき、かつ、連用のしやすさの点から好ましい。
飲料中のカテキン類の含有量は０．０６〜０．５重量％、好ましくは０．８〜０．２６重量％、更に好ましくは０．１０〜０．２６重量％、特に０．１２〜０．１６重量％が好ましい。この量であるとカテキン類の多量の摂取が容易でありながら、強烈な苦味、渋味、強い収斂性も生じなく好ましい。また０．０６重量％以下であると、一日あたり飲料の摂取量が増えるため、好ましくない。

飲料とする場合は、非エピ体カテキン類が多くなれば、色調の長期安定性が図られるので好ましい。カテキン類中の非エピ体カテキン類とエピ体カテキン類の含有重量比率は１０：９０以上、好ましくは２０：８０以上、更に好ましくは３０：７０以上、最も好ましくは４０：６０以上が飲料としての保存性の面で好ましい。

また飲料中のカテキン類は、溶解状態で存在する方が、味わいや喉越しの面で飲み易く、連用性が高く好ましい。

カテキン量の調節の点から、茶抽出液と茶抽出物の濃縮物とを併用するができる。非重合体カテキン類合計含有量のうち茶抽出物の濃縮物由来のカテキン類含有量の占める比率が５〜１００％であり、更に好ましくは１０〜１００％、特に２０〜１００％含有することが風味の観点から、好ましい。

飲料のpHは、２５℃で３〜７、好ましくは４〜７、特に好ましくは５〜７とするのが、味及び非重合体カテキン類の化学的安定性の点で好ましい。

飲料としては、果汁・果実飲料、コーヒー飲料、烏龍茶飲料、緑茶飲料、紅茶飲料、麦茶飲料、野菜飲料等の他の飲料と組み合わせることで、幅広い範囲の非重合体カテキン含有飲料を提供することが可能である。例えばソフトドリンクである炭酸飲料、果実エキス入り飲料、野菜エキス入りジュースや、ニアウオーター、スポーツ飲料、ダイエット飲料等に適宜添加することもできる。

これらの中でも特に緑茶、烏龍茶、紅茶などの本来甘味料を必要としない飲料形態での処方が好ましい。また紅茶などに甘味料を使用する場合については低カロリーの人工甘味料を使用するほうが好ましい。

飲料には、非重合体カテキン類に併せて、酸化防止剤、香料、各種エステル類、有機酸類、有機酸塩類、無機酸類、無機酸塩類、無機塩類、色素類、乳化剤、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、pH調整剤、品質安定剤等の添加剤を単独、又は併用して配合しても良い。

飲料を容器詰飲料にする場合、使用される容器は、一般の飲料と同様にポリエチレンテレフタレートを主成分とする成形容器（いわゆるＰＥＴボトル）、金属缶、金属箔やプラスチックフィルムと複合された紙容器、瓶等の通常の形態で提供することができる。

また、容器詰飲料は、例えば、金属缶のように容器内を完全に液で満たすか、脱気、窒素置換又はその両方を行って後、加熱殺菌できる場合にあっては食品衛生法に定められた殺菌条件で製造される。ＰＥＴボトル、紙容器のようにレトルト殺菌できないものについては、あらかじめ上記と同等の殺菌条件、例えばプレート式熱交換器等で高温短時間殺菌後、一定の温度迄冷却して容器に充填する等の方法が採用される。また無菌下で、充填された容器に別の成分を配合して充填してもよい。更に、酸性下で加熱殺菌後、無菌下でpHを中性に戻すことや、中性下で加熱殺菌後、無菌下でpHを酸性に戻す等の操作も可能である。

カテキン類の測定
メンブランフィルター（０．８μｍ）でろ過した飲料を、島津製作所製、高速液体クロマトグラフ（型式ＳＣＬ−１０ＡＶＰ）を用い、オクタデシル基導入液体クロマトグラフ用パックドカラム Ｌ−カラムＴＭ ＯＤＳ（４．６mmφ×２５０mm：財団法人 化学物質評価研究機構製）を装着し、カラム温度３５℃でグラジエント法により行った。移動相Ａ液は酢酸を０．１mol／Ｌ含有の蒸留水溶液、Ｂ液は酢酸を０．１mol／Ｌ含有のアセトニトリル溶液とし、試料注入量は２０μＬ、ＵＶ検出器波長は２８０nmの条件で行った。

実施例１
外来小児肥満者を対象とし、茶カテキン高含有飲料（１日茶カテキン５７６mg摂取、カテキン群）及び対照飲料（茶カテキン７５mg摂取、コントロール群）との間でダブルブラインド並行群間比較を行った。試験前観察期間を４週間、試験飲料摂取期間２４週間、試験後観察期間を１２週間とした。

空腹時血糖値（gluc；mg/dL）とインスリン値（ins；mU/L）から１／（log(gluc*ins））によって算出されるインスリン感受性検査指数（QUICKI）により、試験飲料２４週間摂取前後のインスリン感受性改善効果を評価した。

ＱＵＩＣＫＩの正常下限は０．３５７から０．３８２とされている。

２４週間後のＱＵＩＣＫＩの変化量を表１、表２及び図１に示す。

図１中のＸ軸とＹ軸は、以下のように判断できる。
Ｘ軸；飲料摂取前のインスリン感受性検査指数（ＱＵＩＣＫＩ）、数値が小さいほどインスリン感受性が悪い
Ｙ軸；飲料を２４週間継続摂取した後のＱＵＩＣＫＩを初期のＱＵＩＣＫＩから差し引いた差分、（−）は悪化・（＋）は改善

カテキン群ではＱＵＩＣＫＩの初期値と２４週時の変化量に有意な負の相関性が認められた。これはカテキン飲料継続摂取によってインスリン感受性が悪い肥満小児には改善を、インスリン感受性が良い肥満小児には影響がないことを示す。
一方、コントロール群ではＱＵＩＣＫＩの初期値と２４週時の変化量に有意な関係性は認められず、コントロール飲料（一般的なお茶相当）を継続摂取してもＱＵＩＣＫＩに対して何ら影響を及ぼさない事を示す。

表１及び図１から明らかなように、カテキン群では初期値と２４週間後の変化量に有意な負の相関性が得られ、カテキン群ではインスリン感受性が悪い小児ほど良く改善していることが判明した。一方、コントロール群では有意な相関性は認められなかった。また、表２から明らかなように、カテキン類の効果は、ＨＯＭＡ−Ｒが５以上の肥満小児で顕著であった。

カテキン類摂取２４週後のＱＵＩＣＫＩの変化量を示す図である。

Claims (6)

1. カテキン類を有効成分とする肥満小児のインスリン感受性改善剤。
2. カテキン類が非重合体カテキン類である請求項１記載のインスリン感受性改善剤。
3. 肥満小児が、ＱＵＩＣＫＩ ０．３５７以下を示す肥満小児である請求項１又は２記載のインスリン感受性改善剤。
4. 肥満小児のインスリン抵抗性の指標（ＨＯＭＡ−Ｒ）が５以上である請求項１〜３のいずれか１項記載のインスリン感受性改善剤。
5. 肥満小児の年齢が６歳〜１６歳である請求項１〜４のいずれか１項記載のインスリン感受性改善剤。
6. 飲料の形態である請求項１〜５のいずれか１項記載のインスリン感受性改善剤。

Images