JP2008044966A - インターロイキン−22に対する抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】インターロイキン−22(IL−22)、特にヒトIL−22に結合する抗体およびその抗原結合フラグメント、ならびにIL−22関連免疫応答の調節におけるそれらの使用が、開示される。本明細書中に開示される抗体は、自己免疫障害(例えば、関節炎)などのIL−22関連免疫疾患の診断、予防、および処置に有用である。本出願は、少なくとも部分的に、高親和性および特異性を持ってインターロイキン22(「IL−22」)、特にヒトIL−22に結合する抗体およびその抗原結合フラグメント等のIL22結合剤を提供する。
【選択図】図12
Description
本発明は、インターロイキン−22(IL−22)、特にヒトIL−22に結合する抗体およびその抗原結合フラグメントと、IL−22関連活性調節でのそれらの用途とに関連する。本明細書で開示した抗体は、自己免疫疾患(例えば、関節炎)等のIL−22関連疾患の診断、予防、および/または処置に有用である。
インターロイキン−22(IL−22)は、IL−10と配列相同性を示すクラスIIサイトカインである。その発現は、IL−9またはConAによってT細胞で上流制御される(Dumoutier L.et al.(2000)Proc Natl Acad Sci USA 97(18):10144−9)。さらなる研究によって、IL−22mRNAの発現がLPS投与に応答してインビボで誘導されること、また急性期反応を示すパラメーターをIL−22が修飾することが示された(Dumoutier L.et al.(2000)上掲;Pittman D.et al.(2001)Genes and Immunity 2:172)。まとめると、これらの観察はIL−22が炎症になんらかの役割を果たすことを示唆している(Kotenko S.V.(2002)Cytokine & Growth Factor Reviews 13(3):223−40)。
Xie M.H.et al.(2000)J Biol Chem 275(40):31335−9 Kotenko S.V.et al.(2001)J Biol Chem 276(4):2725−32 Logsdon,N.J.et al.(2002)J Interferon Cytokine Res 22(11):1099−112
(項目1)
インターロイキン−22(IL−22)に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、その抗体またはそのフラグメントは、IL−22レセプター(IL−22R)とインターロイキン−10レセプター2(IL−10R2)とを含む複合体に対するIL−22の結合を軽減する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目2)
インターロイキン−22(IL−22)に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、その抗体またはそのフラグメントは、IL−22レセプター(IL−22R)に対するIL−22の結合を軽減する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目3)
インターロイキン−22(IL−22)に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、その抗体またはそのフラグメントは、インターロイキン−10レセプター2(IL−10R2)に対するIL−22の結合を軽減する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目4)
インターロイキン−22(IL−22)に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、その抗体またはそのフラグメントは、インターロイキン−10レセプター2(IL−10R2)に対するIL−22とIL−22レセプター(IL−22R)との複合体の結合を軽減する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目5)
インターロイキン−22(IL−22)に特異的に結合し、そのIL−22に対する二次抗体の結合を競合阻害する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、その二次抗体は、PTA−5254およびPTA−5255から選択されるハイブリドーマによって産生されるモノクローナル抗体である、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
(項目6)
10E −9 またはそれより高い親和性の親和定数(Kd)が有する、項目1〜5のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目7)
約5nM〜200pMまたはそれ以上の範囲内のED 50 でHEPG2でのSTATリン酸化またはBaF3細胞の増殖を中和する、項目1〜5のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目8)
約10E 4 〜10E 6 1/Msの範囲内の反応速度でIL22と結合し、約10E −3 〜10 −6 E1/sの範囲の解離反応速度を有する、項目1〜5のいずれか1項に記載の抗体またはフラグメント。
(項目9)
上記IL−22が、配列番号2のアミノ酸34〜179に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有し、Stat−3タンパク質のリン酸化を誘導することができる、項目1〜5のいずれか1項に記載の抗体またはフラグメント。
(項目10)
上記IL−22が、配列番号2のアミノ酸34〜179を有する、項目6に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目11)
上記IL−22、IL−22R、およびIL−10R2が、ヒト起源である、項目1、3または4のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目12)
上記IL−22および上記IL−22Rが、ヒト起源のものである、項目2に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目13)
ヒト化、CDR移植またはヒト抗体である、項目1〜5のいずれか1項に記載の抗体またはフラグメント。
(項目14)
PTA−5254およびPTA−5255から選択されるハイブリドーマによって産生される、モノクローナル抗体。
(項目15)
項目1〜5のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントを含有する、薬学的組成物。
(項目16)
サイトカインインヒビター、成長因子インヒビター、免疫抑制剤、抗炎症剤、代謝インヒビター、酵素インヒビター、細胞毒性剤、および細胞増殖抑制剤からなる群から選択される、別の治療薬をさらに含有する、項目15に記載の薬学的組成物。
(項目17)
上記治療剤が、TNFアンタゴニスト、IL−12アンタゴニスト、IL−15アンタゴニスト、IL−17アンタゴニスト、IL−18アンタゴニスト、IL−21Rアンタゴニスト、T細胞減少剤、B細胞減少剤、メトトレキサート、レフルノミド、シロリムス(ラパマイシン)、またはそのアナログ、Cox−2インヒビター、cPLA2インヒビター、NSAID、およびp38インヒビターからなる群から選択される、項目16に記載の薬学的組成物。
(項目18)
IL−22と、IL−22レセプター複合体またはそのサブユニットとの間の相互作用に妨害する方法であって、その方法は、IL−22と、IL−22レセプター複合体またはそのサブユニットとの間の相互作用を生じさせる条件下でIL−22と、そのIL−22レセプター複合体またはそのサブユニットとを接触させて、それによりIL−22/IL−22レセプター混合物を形成させる工程、ならびにIL−22/IL−22レセプター混合物と、項目1〜5のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントとを接触させて、それによりIL−22と、IL−22レセプター複合体またはそのサブユニットとの間の相互作用に妨害する工程、を包含する方法。
(項目19)
被検体においてIL−22関連障害を処置または予防するための方法であって、その方法は、その被検体に項目1〜5のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントを、そのIL−22関連障害を処置または予防するのに十分な量で投与する工程、を包含する方法。
(項目20)
上記IL−22関連障害が、自己免疫障害、呼吸器障害、および炎症状態からなる群より選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
上記IL−22関連疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、炎症性腸疾患、ループス、糖尿病、乾癬、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管炎症、膵炎、肝炎および腎炎からなる群ヨリ選択される、項目19に記載の方法。
(項目22)
上記自己免疫障害が、関節リウマチである、項目20に記載の方法。
(項目23)
上記被検体が、哺乳動物である、項目19に記載の方法。
(項目24)
上記哺乳動物が、ヒトである、項目23に記載の方法。
(項目25)
上記被検体に、サイトカインインヒビター、成長因子インヒビター、免疫抑制剤、抗炎症剤、代謝インヒビター、酵素インヒビター、細胞毒性剤、および細胞増殖抑制剤からなる群より選択される、別の治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目19に記載の方法。
(項目26)
上記治療剤が、TNFアンタゴニスト、IL−12アンタゴニスト、IL−15アンタゴニスト、IL−17アンタゴニスト、IL−18アンタゴニスト、IL−21Rアンタゴニスト、T細胞減少剤、B細胞減少剤、メトトレキサート、レフルノミド、シロリムス(ラパマイシン)またはそのアナログ、Cox−2インヒビター、cPLA2インヒビター、NSAID、およびp38インヒビターからなる群より選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
被検体での急性期応答を軽減する方法であって、その方法は、その被検体に、項目1〜5のいずれか1項に記載の抗IL−22抗体またはそのフラグメントをその被検体での急性期応答を軽減するのに十分な量で投与する工程を包含する、方法。
(項目28)
上記被検体が、哺乳動物である、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記哺乳動物が、ヒトである、項目28に記載の方法。
(項目30)
被検体でのIL−22関連障害を処置または予防するための医薬の製造における、項目1〜5のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントの使用。
(項目31)
被検体での急性期応答を処置または予防するための医薬の製造における、項目1〜5のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントの使用。
(発明の要旨)
本出願は、少なくとも部分的に、高親和性および特異性を持ってインターロイキン22(「IL−22」)、特にヒトIL−22に結合する抗体およびその抗原結合フラグメント等のIL−22結合剤を提供する。本発明の抗体およびその抗原結合フラグメントもまた、本明細書では「抗IL22抗体」および「そのフラグメント」とそれぞれをいう。一実施形態では、抗IL22抗体またはそのフラグメントは、IL−22アンタゴニストであることから、少なくとも一種類のIL22関連活性を軽減、中和、および/またはアンタゴナイズする。例えば、抗IL22抗体またはそのフラグメントは、IL−22(例えばIL−22のエピトープ)に結合することができ、IL−22とIL22レセプター複合体(例えば、IL−22レセプター(「IL−22R])とインターロイキン10レセプター2(IL−10R2」)との複合体)またはそのサブユニット(例えば、IL−22RもしくはIL10R2単独で)との相互作用(例えば結合)を妨害する。したがって、本発明の抗体およびそのフラグメントは、IL−22とIL−22レセプター複合体、またはそのサブユニットとの相互作用(例えば結合)を妨害する(例えば、抑制、阻害、もしくはさもなければ軽減)。
インターロイキン22(「IL−22」)は、先天性免疫応答および適応免疫応答の過程で誘導されるサイトカインである。被検体に投与した場合、それによって急性期反応が生じ、炎症機構でIL−22が果たす役割に関与する。IL−22とともに情報伝達複合体を形成するレセプター鎖は、IL−22レセプター(「IL−22R」)とIL−10レセプター2(「IL−10R2」)であり、これらはII型サイトカイン・レセプター・ファミリーを構成する2つのメンバーである。一実施形態では、出願人はビオチン化サイトカインおよびレセプター細胞外ドメイン(ECD)Fc融合二量体を用いたELISAベース・フォーマットでこれらのタンパク質間の相互作用を特徴づけた。出願人は、IL−22がIL−22RのECDに対して測定可能な親和性を有し、IL−10R2単独に対しては検出可能な親和性がないことを示した(実施例12)。IL−22は、Fcヘテロ二量体として表されるIL−22R/IL−10R2 ECDに対して実質的に高い親和性を有する(実施例13)。一時的な添加を伴うさらなる分析は、IL−10R2がIL−22とIL−22Rとの結合によって生成された面に結合することを示唆している。出願人は、IL−10R2ECDがIL−22の結合をそのサイトカイン・レセプター複合体にさらに安定化させると考える(実施例14および15)。別の実施形態では、中和抗IL−22抗体を生成して、その結合特異性、親和性、およびIL−22中和活性について特徴づけた(実施例5、16、17、20、21、および22)。一実施形態では、中和ラットIL−22抗体およびIL−22BP(同一の分泌IL−22結合タンパク質および天然アンタゴニスト)は、両方とも、IL−22RECD認識にとって直接必要であると思われるIL−22エピトープを定義する。さらに別の実施形態では、ラット・モノクローナル抗体は、IL−10R2ECDの役割にとって重要な別のIL−22領域を定義する。さらに、出願人はインビボでのIL−22投与が急性期反応のパラメーターを誘導し、しかも中和抗IL−22抗体を用いることによるIL−22活性の軽減が、マウスのコラーゲン誘導関節炎(CIA)モデルで炎症の症状を改善することを示した(実施例9)。炎症を起こした領域で、IL−22mRNAの発現を上方制御する。したがって、IL−22アンタゴニスト(例えば中和抗IL−22抗体およびそのフラグメント)を用いてインビボでの免疫抑制を誘導することができる。
IL−22ヌクレオチドおよびアミノ酸配列は当該技術分野で公知であり、以下のように提供される。各々のクローンのヌクレオチド配列もまた、公知の方法にもとづいて寄託されたクローンのシークエンシングによって決定することができる。次に、そのようなヌクレオチド配列から推定アミノ酸配列(完全長および成熟形)を決定することができる。特定のクローンによってコードされたタンパク質のアミノ酸配列もまた、適当な宿主で上記クローンを発現させ、タンパク質を回収してその配列を決定することによって決定することができる。
IL−22ポリヌクレオチドは、タンパク質を組換えによって生ずるために、Kaufman et al.,Nucleic Acids Res.19,4485−4490(1991)に開示されたpMT2またはpED発現ベクター等の発現制御配列に作用可能に連結し得る。多くの適当な発現制御配列が当該技術分野で公知である。組換えタンパク質を発現させる一般的な方法もまた、公知であり、R.Kaufman(1990)Methods in Enzymology 185,537−566に例証されている。本明細書で定義したように、「作用可能に連結した(operably linked」は、本発明の単離ポリヌクレオチドと発現制御配列とがベクターまたは細胞内に、ライゲーションされたポリヌクレオチド/発現制御配列によって形質転換(該配列を形質移入)された宿主細胞によって発現されるようにして、位置していることを意味する。
他の実施形態では、IL−22アンタゴニストが抗体、またはその抗原結合フラグメントであり、IL−22、好ましくは哺乳類(例えばヒトまたはマウス)のIL−22に結合する。一実施形態では、抗IL−22抗体またはそのフラグメント(例えば、Fab、F(ab‘)2または単鎖Fvフラグメント)がモノクローナルまたは単一特異性抗体である。上記抗体またはそのフラグメントを、ヒト、ヒト化、キメラ、またはヒトIL−22に対するインビトロ生成抗体とすることができる。
IL−22結合剤、例えばIL−22アンタゴニスト(例えば抗IL−22抗体およびその抗原結合フラグメント)を、医薬的に許容される担体と組み合わせた場合に薬学的組成物として用いることができる。そのような組成物は、IL−22アゴニストまたはアンタゴニストおよび担体に加えて、種々の希釈剤、充填剤、塩類、緩衝液、安定化剤、可溶化剤、さらに当該技術分野で周知の他の材料を含むものであってもよい。「医薬的に許容される」という表現は、活性成分の生物活性の有効性を妨害しない非毒性材料を意味する。担体の特性は、投与経路に依存する。
IL−22は、炎症誘発作用(例えば急性期反応を誘導する)を伴うサイトカインである。以下の実施例で詳細に説明されるように、IL−22は炎症性サイトカイン(例えばIL−1およびTNFα)によって引き起こされるものに関連した変化を誘導し、さらにIL−22のインヒビターがIL−22関節リウマチの症状を軽減する。したがって、IL−22、および/またはIL−22のレベルを上昇させるかもしくはIL22(および本発明の他の分子)の作用を模倣する薬剤は、特定の臨床的状況下でアゴニストとして有用であり、この分子のアンタゴニストが他の臨床的状況下で有用であり、特に炎症状態の調節をするものがもとめられている。アゴニストまたはアンタゴニストが、疾患が好ましいかどうかは、疾患病理学(例えば、刺激の性質および細胞の微小環境に関与する細胞種類等の疾患寄生病理学の特定の局面)に依存する。
生物試料のIL−22タンパク質または核酸の有無を検出するための典型的な方法は、被験者から生物試料を得て、IL−22タンパク質または核酸の存在が生物試料で検出されるようにして、この生物試料を、IL−22タンパク質をコードするIL−22タンパク質または核酸(例えばmRNA、ゲノムDNA)を検出することができる化合物または薬剤と接触させることを含む。IL−22mRNAまたはゲノムDNAを検出するための好ましい薬剤は、IL−22mRNAまたはゲノムDNAにハイブリダイズすることが可能な標識核酸プローブである。核酸プローブは、例えば、完全長IL−22核酸、例えば配列番号1の核酸、または長さが少なくとも15、30,50、100、250、または500ヌクレオチドであり、IL−22mRNAまたはゲノムDNAに対してストリンジェントな条件下で特異的にハイブリダイズするのに十分な、オリゴヌクレオチド等のIL−22核酸フラグメントまたはその一部分である。本発明の診断アッセイにおける使用のための他の適切なプローブは、本明細書中に記載される。
生物活性を測定するためのアッセイに、高スループットスクリーニングのための複数のタンパク質からなるパネルに含まれ、抗体を惹起するために、または別の免疫応答を引き出すために、体液に含まれるタンパク質(またはそのレセプター)のレベルを定量するために設計されたアッセイでの試薬(標識試薬を含む)として、対応するタンパク質が選択的に発現される組織(構成的に、あるいは組織分化もしくは組織成長の特定の段階で、または疾病状態のいずれかで)に対するマーカーとして、さらに、もちろん、相関するレセプターまたはリガンドを単離するために、本明細書に記載したアンタゴニストを用いることができる。添付した例に記載した方法を用いて、ペプチドまたは小分子インヒビターまたは結合相互作用のアゴニストをスクリーニングすることができる。
et al.,Science 264:961−965,1994; Macatonia et al.,Journal of Experimental Medicine 169:1255−1264,1989; Bhardwaj et al.,Journal of Clinical Investigation 94:797−807,1994; およびInaba et al.,Journal of Experimental Medicine 172:631−640,1990に記載されているものが挙げられる。
IL−22アゴニストまたはアンタゴニストの活性を以下の方法で測定することができる:
T細胞または胸腺細胞増殖についてのアッセイとして、限定されるものでないが、Current Protocols in Immunology,Ed by J.E,Coligan,A.M.Kruisbeek,D.H.Margulies,E.M.Shevach,W Strober,Pub.Greene Publishing Associates and Wiley−Interscience(Chapter 3,In Vitro assays for Mouse Lymphocyte Function 3.1−3.19; Chapter 7,Immunologic studies in Humans); Takai et al.,J.Immunol.137:3494−3500,1986; Bertagnolli et al.,J.Immunol.145:1706−1712,1990; Bertagnolli et al.,Cellular Immunology 133:327−341,1991; Bertagnolli,et al.,J.Immunol.149:3778−3783,1992; Bowman et al.,J.Immunol.152:1756−1761,1994に記載されたものが挙げられる。
Protocols in Immunology.J.E.e.a.Coligan eds.Vol 1 pp.6.3.1−6.3.12,John Wiley and Sons,Toronto.1991; deVries et al.,J.Exp.Med.173:1205−1211,1991; Moreau et al.,Nature 336:690−692,1988; Greenberger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.80:2931−2938,1983; Measurement of mouse and human Interleukin 6 − Nordan,R.In Current Protocols in Immunology.J.E.e.a.Coligan eds.Vol 1 pp.6.6.1−6.6.5,John Wiley and Sons,Toronto.1991; Smith et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83:1857−1861,1986; Measurement of human Interleukin 11 − Bennett,F.,Giannotti,J.,Clark,S.C.and Turner,K.J.In Current Protocols in Immunology.J.E.e.a.Coligan eds.Vol 1 pp.6.15.1 John Wiley and Sons,Toronto.1991; Measurement of mouse and human Interleukin 9 − Ciarletta,A.,Giannotti,J.,Clark,S.C.and Turner,K.J.In Current Protocols in Immunology.J.E.e.a.Coligan eds.Vol 1 pp.6.13.1,John Wiley and Sons,Toronto.1991に記載されたものが挙げられる。
本発明のポリヌクレオチドをクローン「IL−22」として同定した。クローンIL−22を以下の方法にもとづいて単離した。マウスESTをConAおよび骨髄由来樹状細胞で活性化される脾細胞から作られたマウスcDNAライブラリから同定した。ESTは、分泌タンパク質をコード化するcDNAを選択する方法を用いて同定した(米国特許第5,536,637号を参照せよ)。マウスEST配列は、完全長のマウス・クローンを同じcDNAライブラリから単離するのに用いた。マウス・クローンの配列の分析で、インターロイキン−10(IL−10)との著しい相同性が明らかになった。
完全長のIL−22タンパク質を安定に発現しかつ分泌する細胞株を、適切な発現ベクターでIL−22cDNAをCHO細胞に形質移入することで作り出した。適切なIL−22発現ベクターを使用した一過性形質移入COS細胞は、分析用IL−22タンパク質を作るのに使用されてきた。形質移入を市販のLipofectamine試薬(Gibco)を使用して達成した。おもしろいことに、IL−22を発現するCOS細胞が非均一的に剥離して、細胞培養単層に穴が形成された。形質移入COS細胞により条件づけられた培地を、IL−22タンパク質のサイトカインのような活性を実証するのに用いた。細胞溶解物のウエスタンブロット分析は、IL−22発現細胞により条件付けられた培地への細胞の曝露に応じて、マクロファージのような特性(MES−13;Dumoutier et al(2000)J.of Immunology 164:1814−1819を参照せよ)を示す腎臓糸球体間質組織由来細胞株で、Stat−3がリン酸化される(活性化される)ことを示した。加えて、Stat−3のリン酸化は、IL−22タンパク質で処置された非形質移入のCOS細胞で誘発される。
pED6dpc−2mIL−22をEcoRIおよびNotIで消化し、EcoRIおよびNotI消化アデノウイルス/ベクターAdori1−2と1.1kb mIL−22cDNAフラグメントを連結することで、Adori1−2マウスIL−22(mIL−22)ベクターを誘導した。EcoRlおよびNotlで消化し、EGFPをAdori1−1のEcoRlとNail部位に挿入することで、Adori 1−1緑色蛍光タンパク質(GFP)コンストラクト、pEGFP−N1(CLONTECH Laboratories,Inc.,Palo Alto,CA)を導いた。両方のコンストラクトは、プラスミド内でのcDNA挿入物の広範な制限消化分析とシークエンシングによって検証された。mIL−22cDNAおよびEGFPの発現は、サイトメガロウイルス(CMV)前初期プロモーターおよびエンハンサーから促進される。
IL−22の免疫学的効果を、マウスへのマウスIL−22のcDNAのウイルス導入により、後生動物の前後関係で調査した。アデノウイルスのベクターを8週間目のC57/B6メスのマウスに5x1010ウイルス粒子を静脈内にまたは皮下に注射することによって、マウスIL−22のcDNAを発現するのに使用した。そのマウスを注射後7日および14日で屠殺し、緩衝液のみまたは緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するアデノウイルスを注射された対照マウスと比較した。7日目および14日目に、絶対的および相対的な胸腺の重量が、ウイルス・マウスIL−22を発現したマウスで、著しく減少することが注目された。脾臓の絶対の平均重量は14日目に減少し、肝臓重量は7日目わずかに増加した。胸腺の著しい全身性萎縮は、リンパ様減少(顕微鏡によって観察される)と同様に7日目および14日目に明白だった。また、腎臓重量の増加および肝臓の腫張も観察された。
モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を、本明細書でも記述した通常の方法論を使用して準備した。下記の表1は、IL−22に対して作られたチキン・ポリクローナル抗体と同様に、P3/1、P3/2、P3/3およびP3/5のモノクローナル抗体の結合親和性、CIA有効性、ならびに中和特異性を図示する。また、抗体P3/1、P3/2、P3/3、およびP3/5は、ここではそれぞれAb−01、Ab−04、Ab−02、およびAb−03と称する。
様々なヒトおよびマウスの組織のIL−22およびそのレセプターの発現を半定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応法(RT−PCR)で調べた。この実験は、IL−22のメッセンジャーRNA(mRNA)が、対照アクチンに対して正規化された場合に、ヒトの精巣、肺、前立腺と末梢血リンパ球(末梢血リンパ球)に非常に低レベルで存在することを明らかにする。さらに、半定量的なRT−PCRが、IL−22レセプターがヒトの膵臓では最高レベルで検出され、肝臓、腸、皮膚、甲状腺、腎臓、心臓胃、精巣、唾液腺、副腎と前立腺ではより低いレベルで検出されることを示す。その代わりに、マウスIL−22レセプターは、肝臓、小腸、筋肉、皮膚、および卵巣で最高の発現を示し、腎臓、胚e8.5およびe19でより低い発現を示す。
アデノウイルス発現IL−22(AdIL−22)またはリポ多糖類(LPS)で処置されたマウスのIL−22タンパク質およびレセプター・メッセンジャーRNA(mRNA)に対するインサイチュハイブリダイゼーションを行い、以下の結果であった:
AdIL−22またはAd−GFPコンストラクトが感染したマウスの肝細胞での遺伝発現レベルを変えるIL−22の能力を調べた。
コラーゲン誘導関節炎(CIA)マウス・モデルでの症状改善に対するP3/1モノクローナル抗体の能力を検討した。雄DBA/1(Jackson Laboratories,Bar Harbor,Maine)マウスを全ての実験で用いた。抗体を予防的または治療的にDBAマウスに投与した。治療計画(therapeutic regimen)では、疾患がマウスで連続2日間観察された場合に処置を開始した。
関節炎マウスの肉趾の種々の細胞型でのIL−22およびIL−22レセプターの発現を測定した。抗センスIL−22およびIL−22マウス・レセプター・リボプローブを2つの別個のPCR産物を対応する転写産物から生成することによって作り出した。オリゴヌクレオチド5’−
(組換え体IL−22、IL−22RECD、IL−10R2ECD、およびIL−22BP融合タンパク質)
ヒトIL−22(APISSHCRLD)の成熟末端に融合したN末端His/Flagタグ(GSGHHHHHHGSGDYKDDDDK(Terpe,K.(2003)Applied Microbiology & Biotechnology 60(5):523−33)をコードする哺乳類発現ベクターをチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に形質移入した。メトトレキサートおよびサイトカインでさらに選別し、その後条件培地で精製し、これらのすべてを標準的方法でおこなった(Terpe,K.(2003)上掲; Kaufman,R.J.(1990)Methods in Enzymology 185:537−66; Kaufman,R.J.(1990)Methods in Enzymology 185:487−511; Hochuli,E.(1988)Bio/Technology 6:1321−1325)。 ELISAで使用するために、製造元(Pierce、Rockford,IL)の推奨に従って、EZ−Link(商標)スルホNHSビオチン・キットを用いて、ヒトIL−22をビオチニル化した。精製組換えマウスIL−22は、N末端HIS/FLAGタグ(GSGHHHHHHGDYKDDDDK)とマウスIL−22の成熟N末端(LPVNTRCKL)との間の融合をコードする発現ベクターを用いて、同等の方法によって調製した。サイトカインの定量は、アミノ酸組成に由来する理論上の消衰係数を用いて、A280吸光度によっておこなった。還元剤の存在または非存在下(データ不図示)のいずれかで、ヒトおよびマウスIL−22を〜30−40kDでSDS−PAGEゲル上で分離する。それは広範囲にグリコシル化される。すなわち、N−グリカナーゼで処置した場合、IL−22が〜19kD、近傍またはその理論的分子量(データ不図示)に移動する。
IL−22に対するモノクローナル抗体を、マウスで、つづいてヒトのサイトカインで、最初にLOUラット(Harlan、Harlan、MA)を免疫化することで生成した。ラット脾臓をマウス・ミエローマ細胞株P3X63Ag8.653(ATCC,Rockville,MD)と融合し、ハイブリドーマ細胞株を標準的技術を用いて生成した(Goding J.Production of Monoclonal Antibodies.In:Monoclonal Antibodies:Principles and Practices.3rd ed.San Diego:Academic Press; 1996.p.141−180)。1μg・ml hIL−22で被覆されたプレートを用い、1/5000希釈HRP結合ヤギ抗ラットIgG(Pierce,Rockford,IL)を検出手段として用いることで、抗hIL−22分泌系を最初にELISAによって同定した。Ab−02およびAb−04は、それぞれ、IL−22抗体P3/3およびP3/2として、既に記載されている(上記実施例5を参照せよ)。標準的方法で、抗体を腹水から生成した。モル濃度に換算するために、150ng/mlを1nM抗体と定義する。
2つの標準的フォーマットを用いて、IL−22とレセプターFc融合との間の相互関係を調べた。図6A、8A〜8B、9A〜9B、10B〜10C、および11A〜11Cに示す結果をELISAアッセイから得た。CHO CM由来のレセプターFcを、抗hIgGコートを介して最初に固定化した。平底の96穴ELISAプレート(Costar,Cambridge,MA)を、0.1M炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.6)中1μg/mlの100μlヤギ抗ヒトIgG抗体(Southern Biotech Associates,Inc.,Birmingham,AL)で一晩、4℃で被覆した。プレートを、0.05%Tween20を含む200μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS−T)で2回洗浄し、100μlの1%BSA(Sigma,St.Louis,MO)含有PBS−Tで1時間ブロックし、3回洗浄した。1時間連続してインキュベーション(100μl)した後、各々を3回の洗浄で分離し、固定濃度または段階的に希釈された所定のレセプター融合、固定濃度または段階的に希釈したビオチン化IL−22(ビオ−IL−22)、続いて1/10,000希釈のストレプトアビジン西洋ワサビ・ペルオキシダーゼ(HRP)(Southern Biotech Associates,Inc.,Birmingham,AL)を用いた。最終セットの洗浄後、100μlのTMBマイクロウエル・ペルオキシダーゼ基質(BioFx、Owings Mills、MD)を20分間にわたり添加し、反応を100μlの2NH2SO4で停止させた。ペルオキシダーゼ産物の比色検出を450nmでMolecular Devices(Sunnyvale,CA)マイクロプレート・リーダーによりおこなった。
HepG2細胞(ATVCC,Rockville,MD)を、4x105細胞/ウエルで播種された6穴組織培養プレート(Coming、Corning,NY)を用い、10%ウシ胎仔血清が添加されたダルベッコ修飾基本培地(DMEM)で培養した。24時間後、25分間にわたり50ng/mlヒトIL−22の有り無しで新鮮な培地を添加した。中和作用強度について抗体を試験した場合、サイトカインおよび抗体を室温で30分間、プレインキュベートした。200μl/ウエルの細胞溶解緩衝液(New England Biolabs,Beverly,MA)を添加することによって、細胞を溶解させた。細胞可溶化物に含まれる全タンパク質濃度をBCAアッセイによって測定した(Pierce,Rockford,IL)。10μgのタンパク質を4〜20%SDSポリアクリルアミドゲル(Invitrogen,Carlsbad,CA)で分離し、続いて室温で終夜、ニトロセルロース膜(Amersham,Braunschweig,Germany)上にブロッティングした。リン酸化STAT3をp−stat3Tyr705抗体キット((New England Biolabs,Beverly,MA)を用いて検出した。化学発光の発現に、製造元(Pierce,Rockford,IL)の推奨に基づいてECL検出システムを用いた。
IL−22RおよびIL−10R2の細胞外ドメイン(ECD)に対するIL−22結合を、ELISAフォーマットを用いて評価した。最初のバージョンでは、レセプター−Fc融合タンパク質を、Fcドメインを介して、抗ヒトIgG被覆プレート上に固定した。ビオチン化IL−22を次に添加し、ストレプトアビジン−HRPを検出した。図6Aは、ビオIL−22が固定化IL−22R−Fcに結合するけれどもIL−10R2−Fcに対しては検出不可能であることを示している直線グラフである。逆のフォーマットでは、ビオIL−22を最初にストレプトアビジン被覆プレート上に固定した。レセプター−Fcを次に添加し、HRP結合抗hIgGで検出した。図6Bに示すように、IL−10R2−Fcではなく可溶性IL−22R−Fcが固定化ビオIL−10R2−Fcに結合する。IL−10R2−Fcをこのアッセイ・フォーマットに対して、高濃度(3〜10μg/ml、データ不図示)で添加した場合に、バックグラウンド(非特異的Fc融合)よりもわずかに高いシグナルが観察され、このことはIL−10R2−Fcが固定化ビオIL−22に対してかなり低い結合力を持つことを示唆している。まとめると、ELISA実験の最初の段階は、IL−22とIL−22Rとの間に相対的に強い相互作用があること示している。
以下の実験は、IL−22R−Fcが隣接している場合、IL−10R2の細胞外ドメインがIL−22に結合するかどうかを評価するためにおこなわれた。増幅CHO系からのIL−22R−Fcの分泌が貧弱である(〜50〜100ng/ml)であり、その一方でIL−10R2−Fcがかなりよく分泌される(〜10μg/ml)ことから、IL−10R2−FcがIL−22R−Fcの選択を促進させることができるかもしれないと考えられる。IL−22R−Fcを発現するCHO系は、一時的にIL−22R−Fc発現ベクターによって形質移入された。このプラスミドの導入は、IL−22R−Fcの発現を2〜4倍増加させた。続いて、Fc融合レセプターの両方の鎖を同時発現させる安定な系が実質的に確立された。
Fcヘテロ二量体として分泌されたIL−22RおよびIL−10R2のECDに対するIL−22結合を次に評価した。CM由来の一定濃度の全Fc融合タンパク質を最初に、Fcドメインを介して、抗ヒトIgG被覆プレートに固定した。ビオIL−22の種々の濃度を検出手段として用いて、結合に対するサイトカインの能力を次に評価した(図8A)。図6Aにあるように、IL−22R−FcおよびIL−10R2−Fcホモ二量体は、シグナルおよび検出不可能なシグナルをそれぞれ与える。しかし、最も効率のよいビオIL−22結合は、同時発現CHO細胞のCMに由来する固定化レセプターFcによって得られた。すなわち、固定化IL−22R−Fcホモ二量体による比較可能なシグナルに対するよりも、8倍少ないビオIL−22が必要とされた。IL−10R2Fc二量体成分のIL−22に対する結合がそれらの条件下では検出不可能であることから(図6A、8A)、同時発現CHOのCM由来のFcタンパク質によるIL−22の増強された結合は、IL−22R/IL−10R2−Fcヘテロ二量体成分によるものに違いない。この場合もやはり、非常に少ないIL−22R−Fcホモ二量体がそれらの同時発現CHO細胞によって分泌される(図7A〜7B)。IL−22を結合するためのヘテロ二量体のより強い能力が、IL−22R−Fcホモ二量体と比べて少ない固定化ヘテロ二量体が図8Aの実験設計に用いられたという事実によって、強調される。一定濃度の全Fcをウエルに添加したことから、IL−22R−Fcホモ二量体CMとは対照的に、ヘテロ二量体を含有するCMを他のFc成分で希釈する。IL−22R/IL−10R2−Fcヘテロ二量体は、最良の結合シグナルを与えることから、IL−10R2のECDに対するIL−22結合の役割が示されると結論された。IL−10R2ホモ二量体単独ではIL−22に結合できないことから、それらの結果はIL−10R2の結合IL−22に対する影響がIL−22Rの存在を必要とすることも示している。
IL−10R2のIL−22結合機能は、IL−22Rの存在を必要とする(図8A〜8B)。IL−22サイトカイン・レセプター複合体の発現におけるIL−10R2の一時的な役割をさらに評価するために、IL−22R−Fcホモ二量体後にIL−10R2−Fcホモ二量体を添加することで、ELISAフォーマットを修飾した。そのことから、IL−10R2−Fcホモ二量体を添加する効果を、ビオIL−22の添加に先だって、同時に、あるいはその後に評価することができた。より具体的に、図9Aでは、CM由来のIL−22R−Fc 50ng/mlを抗ヒトIgG被覆ウエル上に捕獲した。次に、ウエルを100μg/mlヒトIgGでブロックした。次に、ビオIL−22(30ng/ml)をウエルに添加した。その後、ストレプトアビジン−HRP(破線)を用いて結合ビオIL−22を検出した。種々の濃度のIL−10R2−Fcとビオチン化IL−22(30ng/ml)とも一緒に添加し、結合ビオIL−22を測定した(黒ひし型)。CM由来の種々の濃度のIL−10R2−Fcもまた、最初にインキュベートし、プレートを洗った後、30ng/mlビオチン化IL−22を続いてウエルに添加して、結合ビオIL−22を検出した(白ひし型)。IL−10R2−Fcを10μg/mlhIgGに段階希釈した。図9Bでは、CM由来の50ng/mlのIL−22R−Fcを抗ヒトIgG被覆ウエル上に捕獲した。次に、ビオIL−22(30ng/ml)をウエルに添加した。次に、結合ビオIL−22もまた、PBS−1%BSA(破線)または種々の濃度のIL−10R2−Fc(黒丸)のいずれかでさらに1時間インキュベートした後に検出した。
2つのラットモノクローナル抗体(Ab−02およびAb−04)を生成し、これらの抗体がヒトIL−22に結合するのを示した(実施例5)。これらの抗体を、IL−22依存型シグナル伝達をブロックする能力について試験した。IL−22は、IL−22RおよびIL−10R2レセプター鎖(例えば、HEPG2)の両方を発現する細胞株でのSTAT3転写因子のリン酸化をもたらす(Dumoutier L.et al.(2000)Proc Natl Acad Sci USA 97(18):10144−
9)。これらの抗体がIL−22を中和する場合、より少ないP−STAT3が細胞溶解物に検出されなければならない。図10Aの実験に関して、段階希釈した抗体を細胞培地中の一定濃度のIL−22をプレインキュベートした。この培地は抗体と複合体を形成したIL−22を含むもので、この培地をHEPG2細胞に適用した。続いて、細胞溶解物を調製し、ゲル電気泳動でタンパク質を分離し、膜に移し、この膜をP−STAT3に特異的な抗体とインキュベートした。より具体的には、ヒトIL−22(50ng/ml)を37℃で30分間、種々の濃度のAb−02またはAb−04と細胞培地中でプレインキュベートした後、この培地をHepG2細胞に加え、細胞を25分間インキュベートした。次に、細胞溶解物を、抗ホスホSTAT3抗体を用いてウエスタンブロットで分析した。IL−22単独(+)またはIL−22無し(−)でインキュベートした細胞を正および負の対照としてそれぞれ取り込んだ。これらの抗体はともに、細胞上でのIL−22の活性を抗体の濃度を高めることでブロックすることができ、P−STAT3の検出が低下する。しかし、これらの抗体は効力が異なり、Ab−02およびAb−04のND50は、それぞれ〜30nMおよび〜0.4nMである。まとめると、図10Aに示す結果は、細胞にシグナル伝達するこのサイトカインの能力にとって重要なIL−22上の面に両方の抗体が結合することを示す。
IL−22結合タンパク質(IL−22BP)は、IL−22Rの細胞外ドメインに対する相同性が低いIL−22に対する可溶性「レセプター」である。それは、IL−22によって媒介される形質導入を中和する(Dumoutier,L.et al.(2001)J bnmunol 166(12):7090−5; Kotenko,S.V.et al.(2001)J Immunol 166(12):7096−103;Xu,W.et al.(2001)Proc Natl Acad Sci USA 98(17):9511−6; Wei C−C et al.(2003)Genes & Immunity 4:204−21117)。IL−22BP−Fc融合を分泌するCHO細胞由来の調整培地を、サイトカイン・レセプター結合ELISAに添加して、この天然アンタゴニストがそのレセプター鎖とのIL−22の相互作用をどのようにブロックするかを決定した。図11Aおよび11Bの実験に関して、IL−22R−Fcヘテロ二量体またはIL−22R/IL−10R2−Fcヘテロ二量体を発現する細胞由来の一定量の総Fcを、それぞれ、そのFcを介して抗ヒトIgG被覆プレート上に固定化した。一定濃度のビオIL−22によってシグナルが与えられ、固定化レセプター鎖との相互作用を介してプレートに結合する。増大したIL−22R−Fcに一定濃度のIL−22が添加されると、IL−22R−Fcがほぼ完全に、IL−22R(ND50=4nM、図11A)およびヘテロ二量体(ND50=2nM、図6B)の両方に対するIL−22の結合をブロックした。このことは、IL−22BPが、IL−22RによるIL−22BPの認識のために必要とされるIL−22のエピトープをブロックすることによって結合を抑制することを示唆している。これらの観察は、Ab−04で得られたものに類似している。
ビオチン化、N末端HIS/FLAGタグ標識ヒトIL−22サイトカインおよびIL−22RECDおよびIL−10RECD−Fc融合を、ELISAをベースとしたフォーマットで用いて、IL−22がどのようにそのレセプター鎖と相互作用するかを検討した。図12の模式的モデルにまとめたように、IL−22は、IL−22RのECDと最初に結合することが可能である。次に、IL−22/IL−22RECDは、IL−10R2のECDと相互作用して、IL−22に対する高い親和性を持つサイトカイン・レセプター複合体を形成する。この複合体に対するIL−10R2ECDの安定した補充は直接示されてはいないが、以下の知見がこのモデルを支持する。
ヘテロ二量体のコンテクストでのIL−10R2に対するIL−22Rの共有結合性の並置は、本明細書中で使用される系で、IL−22結合の最適な検出を与える(図8A)。実質的に、一旦サイトカインがアッセイに加えられるならば、この共有結合性の結合はIL−10R2ECDがIL−22/IL−22R ECD複合体の近傍にあるという可能性を増加させる。これらのヘテロ二量体は、細胞膜の範囲内でIL−22RおよびIL−10R2レセプター・サブユニットの間の潜在的な前結合(pre−association)を人工的に模倣するものであってもよい。単細胞FRET系(Krause et al.(2002)Molecular & Cellular Proteomics 1(10):805−15によって開発)の研究は、された完全機能的IFN−γR1およびIFN−γR2レセプター鎖の間の前結合がC末端GFPおよびBFP融合を介して検出し得ることを示している。この系で、IFN−γの結合によって、またサイトカイン・レセプター複合体の推定オリゴマー化によって、FRETシグナルが減少することから、キナーゼがレセプター鎖をリン酸化し、下流のシグナル・カスケードを増幅するにつれ、細胞内ドメインが分離することが示唆される。1つのモデルで、一時的なIL−22サイトカイン・レセプター相互作用が本明細書に記載されたELISA系モデルで研究され、この相互作用は、細胞膜内で、他のII型サイトカイン・レセプターと同様に、前結合IL−22レセプター鎖のオリゴマー化にとって必要な相互作用である。
ラットIL−22抗体、Ab−02、およびAb−04は、サイトカイン・レセプター複合体の提案された一時的アセンブリにとって、またそれに続くシグナル伝達にとって必要とされるIL−22エピトープ上の潜在的結合部位を評価するために有用なツールであることが証明された(図12)。これらの抗体の作用効果に関する研究によって、IL−22アンタゴニストの2つのタイプを特徴づけることが可能になる。最初のタイプは、Ab−04およびhIL−22BP−Fcによって例示され、IL−22とIL−22Rとの間の初期相互作用をブロックする(図10Bおよび12)。インヒビターの第2のタイプは、Ab−02によって例示され、IL−10R2ECDによるIL−22/IL−22RECDの逐次認識を阻害する(図10Cおよび12)。これらの抗体はまた、IL−22によるシグナル伝達もブロックする(図10A)。
(実験プロトコル:)
pSTAT−TA−ルシフェラーゼ・ベクターを以下のように構築した。STAT応答成分の5つのコピー(RN Pearse et al.(1993)PNAS 90:4314−4318)を、商業的供給源(Clontech Cat.No.:PT3606−5)から得たpTA−Lucベクターの中にクローニングした。
(実験的プロトコル:)
完全長IL−22RおよびIL−10R2をコードするDNAフラグメントをGFP−RV(緑色蛍光タンパク質リポーターを有するレトロウイルスベクター)およびYFP−RV(黄色蛍光タンパク質を有するレトロウイルスベクター)に、それぞれクローン化した。BaF3細胞を、IL−10R2−YFP−RVによって形質導入し、FACSにより選別した。IL−10R2陽性BaF3細胞を、IL−22R−GFP RVでさらに形質導入し、FACSによって選別した。IL−10R2/IL−22R二重陽性BaF3細胞を、以下に示すように、BaF3増殖アッセイで用いた。
(実験的プロトコル)
バイオセンサー表面を調製するために、ヤギ抗ヒトIgG親和性精製(KPL01−10−20);Protein−A(Pierce21184)、ヤギ抗ラットIgGまたは直接、試験タンパク質を、研究グレードのカルボキシメチル・デキストラン・チップ(CM5)上に、アミン・カップリングを用いて、固定化した。表面をEDC/NHSで活性化させた。捕獲抗体を酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)で50μg/mlの濃度で注射し、Protein−Aを酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.0)で50μg/mlの濃度で注射し、あるいは試験タンパク質を直接、酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)で0.01〜1μg/mlの濃度で注射した。固定化は、ウィザード・ツールを用いておこなった。この際、抗体ヒトまたは抗ラットIgGに対しては10,000共鳴単位(RU)、Protein−Aに対しては3000(RU)、さらに直接固定化試験タンパク質に対しては50〜100(RU)を目標値とした。残留活性化基を1.0Mエタノール(pH8.0)でブロックした。対照として、第1のフローセルを参照面として、バルク屈折率、マトリックス効果、および非特異的結合の修正に用い、第2,第3、および第4のフローセルを捕捉分子によって被覆した。
Ab−02およびAb−04を産生するハイブリドーマ細胞株を、ブダペスト条約にもとづき、2003年6月5日付で、原寄託としてAmerican Type Culture Collection(10801 University Boulevard,Manassas,Virginia,U.S.A.20110−2209)に寄託し、それぞれATCC寄託番号PTA−5254およびPTA−5255が割り当てられた。寄託材料の公共での利用および入手に対する全ての制限は、37 C.F.R.§1.808(b)で規定された特定の要求を除いて、特許の付与によって最終的に取り除かれる。なお、寄託の期間については37 C.F.R.§1.806に応ずる。
当業者は、ほんの単調な実験しか使用しないこと、また本明細書中で記載される発明の特定の実施形態に対する多くの等価物があることを理解するか、もしくは確認することが可能である。そのような等価物は以下の特許請求の範囲に包含される。
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