JP2007537997A - 置換ビフェニルを有する抗菌大環状化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、置換ビフェニルを有する抗菌性大環状化合物、それらの製造方法、病気の処置および／予防についてのそれらの使用、および病気、特に細菌感染の処置および／予防用の医薬製造におけるそれらの使用に関するものである。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、置換ビフェニルを有する抗菌大環状化合物およびそれらの製造方法、病気の処置および／または予防についてのそれらの使用、および病気、特に細菌感染症を処置および／または予防する医薬の製造についてのそれらの使用に関するものである。

米国特許第３４５２１３６号、R.U. Meyer（ステュットガルト・ユニバーシティー、ドイツ国、１９９１）の論文、V. Leitenberger（ステュットガルト・ユニバーシティー、ドイツ国、１９９１）の論文、Synthesis (１９９２)、(１０)、１０２５−３０、J. Chem. Soc., Perkin Trans. １(１９９２)、(１)、１２３−１３０、 J. Chem. Soc., Chem. Commun. (１９９１)、(１０)、７４４、Synthesis (１９９１)、(５)、４０９−１３, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (１９９１)、(５)、２７５−７、J. Antibiot. (１９８５)、３８(１１)、１４６２−８、 J. Antibiot. (１９８５)、３８(１１)、１４５３−６１において、天然産物ビフェノマイシンＢは、抗菌活性を有するものとして報告されている。ビフェノマイシンＢの合成における工程は、Synlett（２００３）、４、５２２−５２６に報告されている。

Chirality (１９９５), ７(４), １８１-９２, J. Antibiot. (１９９１), ４４(６), ６７４-７, J. Am. Chem. Soc. (１９８９), １１１(１９), ７３２３-７, J. Am. Chem. Soc. (１９８９), １１１(１９), ７３２８-３３, J. Org. Chem. (１９８７), ５２(２４), ５４３５-７, Anal. Biochem. (１９８７), １６５(１), １０８-１３, J. Org. Chem. (１９８５), ５０(８), １３４１-２, J. Antibiot. (１９９３), ４６(３), C-２, J. Antibiot. (１９９３), ４６(１), １３５-４０, Synthesis (１９９２), (１２), １２４８-５４, Appl. Environ. Microbiol. (１９９２), ５８(１２), ３８７９-８, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (１９９２), (１３)、９５１−３は、大環にヒドロキシ基によるさらなる置換を有する、構造的に関連した天然産物、ビフェノマイシンＡについて報告している。

天然産物は、それらの特性に関して抗菌医薬についての必要条件に従っているわけではない。抗菌活性を有する構造上異なる薬剤は市販されているが、耐性の発生は常にあり得ることである。従って、より良いさらに有効な治療に向けての新規薬剤が望ましい。

従って、本発明の一目的は、ヒトおよび動物における細菌性疾患の処置について同一または改良された抗菌効果を有する新規の代替化合物を提供することである。

驚くべきことに、天然産物のカルボキシ基が、塩基性基を含むアミド基により置換されているこれらの天然産物のある種の誘導体は、ビフェノマイシンに対して耐性を示すスタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）株（ＲＮ４２２０Ｂｉ^ＲおよびＴ１７）に対する抗菌活性を有することが見出された。

さらに、これらの誘導体は、スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）野生型株およびビフェノマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）株に対して改善された自然発生的耐性割合を示す。

本発明は、式

［式中、
Ｒ^１はアルキルであり、前記アルキルは、１〜３個の置換基により置換されており、前記置換基は、互いに独立して、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、５−〜７員ヘテロシクリル、５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノから成る群から選択され、
ただし、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１〜２個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、アミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換モノ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルまたはアミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、アミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換モノ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルまたはアミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノであり、
ただし、Ｒ^４がヒドロキシである場合、Ｒ^５は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、アミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換モノ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルまたはアミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノであるものとし、
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、５−〜７−員ヘテロシクリル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５−〜７−員ヘテロアリールであり、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、５−〜７−員ヘテロシクリル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルアミノおよび（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールスルホニルアミノから成る群から選択され、
ここで、アルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノおよびアリールスルホニルアミノは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニルおよびヒドロキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ^７は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、ただし、アルキルは、１〜２個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノから成る群から選択されるか、または
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルを形成し、前記ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、所望によりアミノまたはヒドロキシ置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルから成る群から選択される］
で示される化合物、またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物のうちの一つに関するものである。

本発明化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および式（Ｉ）に包含され、下記で挙げられている化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限り、式（Ｉ）に包含され、具体例として下記で挙げられている化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明化合物は、それらの構造によって、立体異性体形態（鏡像体、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、鏡像体またはジアステレオマーおよびそれらの各混合物に関するものである。立体異性体的に純粋な成分は、公知製法、例えばキラル相でのクロマトグラフィーまたはキラルアミンまたはキラル酸を用いる結晶化により鏡像体および／またはジアステレオマーの上記混合物から公知方法で単離され得る。

本発明はまた、化合物の構造によっては、化合物の互変異性体に関するものである。

本発明の目的に好適な塩は、本発明化合物の生理学上許容される塩類である。化合物（Ｉ）の生理学上許容される塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸の塩がある。

また、化合物（Ｉ）の生理学上許容される塩には、慣用的塩基の塩、例として、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例として、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩がある。

本発明の目的に適う溶媒和物は、溶媒分子により取り囲まれ、それらと結合することにより固体または液体状態で複合体を形成している化合物の形態をいう。水和物は、複合体形成が水により行なわれる溶媒和物の特殊形態である。

本発明の目的の場合、特記しない場合、置換基は次の意味を有する：
アルキルそれ自体およびアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルスルホニルアミノにおける「アルコ（ａｌｋ）」および「アルキル」は、通常１〜６個（「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」）、好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を表し、例として、そして好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。

アルコキシは、例として、そして好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。

アルキルアミノは、（互いに独立して選択された）１または２個のアルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例えば、そして好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノがある。Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノは、例えば一アルキル置換基につき１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を表す。

アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。

アルキルアミノカルボニルは、（互いに独立して選択された）１または２個のアルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例えば、そして好ましくはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノカルボニルは、例えば一アルキル置換基につき１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基または１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。

アルキルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくはメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチル−スルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノを表す。

シクロアルキルは、通常３〜７個、好ましくは５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例えば、そして好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。

アリールは、通常６〜１０個の炭素原子を有する単または二環式芳香族炭素環式基を表し、例えば、そして好ましくはフェニルおよびナフチルを表す。

アリールスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくはフェニルスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノを表す。

本願明細書における５−〜７−員ヘテロシクリルは、複素環の環炭素原子または窒素原子を介して結合されている、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から選択される３個までのヘテロ原子を有する単または二環式飽和または部分不飽和複素環を表す。例としては、または好ましくは、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、イミダゾリジニル、チオラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよび１,４−ジアゼパニルを挙げることができる。

本願明細書における５−〜７−員ヘテロアリールは、概して５〜７個の環原子およびＳ、Ｏおよび／またはＮ群からの４個以下のヘテロ原子を有する芳香族、単または二環式基を表す。４個以下のヘテロ原子を有する５−〜６−員ヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る。例として、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチオフェニルを挙げることができる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。

炭素原子における記号＃は、化合物が、この炭素原子での立体配座に関して、鏡像異性純粋形態であることを意味し、これは、本願明細書では、９０％を越える割合（＞９０％ｅｅ）の鏡像体過剰であることを意味する。

Ｒ^６が表し得る基の式において、＊の下方にある線の末端は、炭素原子またはＣＨ_２基を表すことはないが、Ｒ^６が結合されている窒素原子への結合の一部である。すなわち、Ｒ^６は、例えば、ｋ＝０、ｌ＝１およびＲ^９＝Ｈの場合２−アミノエチル、ｋ＝１、Ｒ^８＝ＯＨ、ｌ＝１およびＲ^９＝Ｈの場合３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル、ｑ＝１およびｒ＝１の場合ピペリジン−４−イルメチルまたはｑ＝０およびｒ＝１の場合ピペリジン−４−イルである。

本願明細書では、式（Ｉ）において、
Ｒ^１がアルキルであり、前記アルキルが、１〜３個の置換基により置換されており、前記置換基が、互いに独立して、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、５−〜７員ヘテロシクリル、５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノから成る群から選択され、
ただし、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１〜２個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基が、互いに独立してアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ^２が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、
Ｒ^３が、ヒドロキシまたは−ＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^４が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノであり、
Ｒ^５が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノであり、
ただし、Ｒ^４がヒドロキシである場合、Ｒ^５が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノであり、
Ｒ^６が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、５−〜７−員ヘテロシクリル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５−〜７−員ヘテロアリールであり、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、５−〜７−員ヘテロシクリル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルアミノおよび（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールスルホニルアミノから成る群から選択され、
ここで、アルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノおよびアリールスルホニルアミノは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニルおよびヒドロキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ^７は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、ただし、アルキルは、１〜２個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノから成る群から選択されるか、または
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルを形成し、前記ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、所望によりアミノまたはヒドロキシ置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルから成る群から選択される
場合の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が好ましい。

また、本願明細書では、式（Ｉ）において、
Ｒ^１が、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロパ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、アミノ−カルボニルメチル、２−アミノカルボニルエチル、２−ヒドロキシカルボニルエチル、３−グアニジノプロパ−１−イル、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ−１−イルまたは４−アミノ−３−ヒドロキシブタ−１−イルであり、
Ｒ^２が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ^３が、ヒドロキシまたは−ＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^４が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ニトロまたはメチルであり、
Ｒ^５が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロまたはメチルであり、
Ｒ^４がヒドロキシである場合、Ｒ^５は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロまたはメチルであり、
Ｒ^６が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル、５−〜７−員ヘテロシクリルまたはフェニルであり、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびフェニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、５−〜７−員ヘテロシクリル、フェニル、５−または６−員ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択され、
ここで、アルキル、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルアミノカルボニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニルおよびヒドロキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
Ｒ^７が水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、ただし、アルキルは、１〜２個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノから成る群から選択されるか、または
Ｒ^６およびＲ^７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペラジニルを形成し、前記ピペラジニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、所望によりアミノ置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノから成る群から選択される
場合の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が好ましい。

また、本願明細書では、式（Ｉ）において、
Ｒ^１が、２−アミノエチル、３−アミノプロパ−１−イル、４−アミノブタ−１−イルまたは３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ−１−イルであり、
Ｒ^２が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^３が−ＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシまたはメチルであり、
Ｒ^５が、水素、フッ素またはヒドロキシであり、
Ｒ^４がヒドロキシである場合、Ｒ^５はフッ素であるものとし、
Ｒ^６が、式

で示される基であり、
式中、Ｒ^８は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ^９およびＲ^１４は、互いに独立して、水素、メチルまたは式

で示される基であって、
式中、＊は、窒素原子への結合点であり、
Ｒ^１５は、水素または＊−(ＣＨ_２)_ｆ−ＮＨ_２（式中、ｆは１、２または３の数である）であり、
ｄは、０、１、２または３の数であり、そして
ｅは、１、２または３の数であり、
Ｒ^１０は、水素またはアミノエチルであるか、または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、互いに独立して、式＊−(ＣＨ_２)_Ｚ１−ＯＨまたは＊−(ＣＨ_２)_Ｚ２−ＮＨ_２で示される基であって、
＊は窒素原子への結合点であり、
Ｚ１およびＺ２は互いに独立して１、２、３または４の数であり、
ｋおよびｔは、互いに独立して、０または１の数であり、
ｌ、ｗおよびｙは、互いに独立して１、２、３または４の数であり、
ｍ、ｒ、ｓおよびｖは、互いに独立して１または２の数であり、
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１または２の数であり、
ｕは、０、１、２または３の数であり、
ｗまたはｙが３である場合、

は、互いに独立して、３員鎖の中間炭素原子にヒドロキシ基を有していてもよく、
＊は窒素原子への結合点であり、
Ｒ^７が水素である
場合の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が好ましい。

また、本願明細書では、式（Ｉ）において、
Ｒ^１が、２−アミノエチル、３−アミノプロパ−１−イル、４−アミノブタ−１−イルまたは３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ−１−イルであり、
Ｒ^２が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^３が−ＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシまたはメチルであり、
Ｒ^５が、水素、フッ素またはヒドロキシであり、
Ｒ^４がヒドロキシである場合、Ｒ^５はフッ素であるものとし、
Ｒ^６が、式

で示される基であり、
式中、Ｒ^８は水素またはヒドロキシであり、
Ｒ^９は、水素またはメチルであり、
Ｒ^１０は水素であるか、または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
ｋおよびｔは、互いに独立して、０または１の数であり、
ｌは、１、２、３または４の数であり、
ｍ、ｒ、ｓおよびｖは、互いに独立して１または２の数であり、
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１または２の数であり、
ｕは、０、１、２または３の数であり、
＊は窒素原子への結合点であり、
Ｒ^７が水素である
場合の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が好ましい。

また、本願明細書では、式（Ｉ）において、
Ｒ^１が、３−アミノプロパ−１−イルまたは３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ−１−イルであり、
Ｒ^２が、水素またはメチルであり、
Ｒ^３が−ＮＲ^６Ｒ^７であり、
Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ^５が水素であり、
Ｒ^６が、式

で示される基であって、
＊は窒素原子への結合点であり、
Ｒ^７が、水素である
場合の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が好ましい。

さらに本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の製造方法であって、
［Ａ］式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の意味を有し、ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）
で示される化合物を、２段階工程で、まず１種またはそれ以上の脱水性試薬の存在下、式
ＨＮＲ^６Ｒ^７ （III）
（式中、Ｒ^６およびＲ^７は上記の意味を有する）
で示される化合物と、次いで酸と反応させることにより、式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の意味を有する）
で示される化合物を得るか、または
［Ｂ］式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の意味を有し、Ｚはベンジルオキシカルボニルである）
で示される化合物を、２段階工程で、まず１種またはそれ以上の脱水性試薬の存在下、式（III）で示される化合物、次いで酸と反応させるかまたは水素化分解にかけることにより、式（Ia）で示される化合物を得るか、または
［Ｃ］式（IV）で示される化合物を、酸と反応させるかまたは水素化分解にかけることにより式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の意味を有する）
で示される化合物を得るか、または
［Ｄ］式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の意味を有し、そしてＲ^１１は、ベンジル、メチルまたはエチルである）
で示される化合物を、酸と反応させるかまたは水素化分解にかけ、所望によりそれに続いて塩基と反応させてメチルまたはエチルエステルを加水分解することにより、式（Ｉｂ）で示される化合物を得る
方法に関するものである。

式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物である。

塩の遊離塩基は、例えば特にＲＰ１８フェノメネックス・ルナＣ１８（２）および塩基としてジエチルアミンを用いた、塩基の添加によるアセトニトリル−水勾配での逆相カラムクロマトグラフィーにより得られる。

さらに本発明は、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその溶媒和物の製造方法に関するものであり、その場合化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物は、塩基の添加によるクロマトグラフィーにより化合物へ変換される。

基Ｒ^１におけるヒドロキシ基は、式（III）の化合物との反応中、所望によりｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護されていてもよく、上記の基は第２反応段階で除去される。

式（III）で示される化合物の基Ｒ^６およびＲ^７における反応性官能基は、既に保護された合成中に導入され、酸に不安定な保護基（例、ｂｏｃ）が好ましい。

製造工程［Ａ］および［Ｂ］の第１段階における反応は、一般的に、大気圧下で、不活性溶媒中、所望により塩基の存在下において、好ましくは０℃〜４０℃の温度範囲で行なわれる。

本発明で適切な脱水試薬は、例えばカルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−スルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムペルクロレート、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシ−カルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロホルメート、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの混合物、またはこれらと塩基との混合物である。

塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸または重炭酸ナトリウムまたはカリウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである。

縮合は、好ましくは塩基、特にジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＨＡＴＵにより実施される。

不活性溶媒は、例えばハロ炭化水素、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、炭化水素、例えばベンゼン、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。また、これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドは、特に好ましい。

製造工程［Ａ］および［Ｂ］の第２段階における酸との反応および製造工程［Ｃ］および［Ｄ］における酸との反応は、好ましくは大気圧下、０℃〜４０℃の温度範囲で行なわれる。

本発明で適切な酸は、ジオキサン中の塩化水素、酢酸中の臭化水素またはメチレンクロリド中のトリフルオロ酢酸である。

製造工程［Ｂ］の第２段階における水素化分解および製造工程［Ｃ］および［Ｄ］における水素化分解は、一般的に水素およびパラジウム・活性炭の存在下における溶媒中、好ましくは大気圧下０℃〜４０℃の温度範囲で行われる。

溶媒は、例えば、水および氷酢酸との混合物における、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールであり、好ましいのはエタノール、水および氷酢酸の混合物である。

製造工程［Ｄ］における加水分解は、例えば式（Ｖ）で示される化合物の反応に関する上記過程で行われ、式（IV）で示される化合物を生成し得る。

式（III）の化合物は、周知であるかまたは既知製法と同様にして製造され得る。

式（II）の化合物は、周知であるかまたは式（Ｉｂ）の化合物を、塩基の存在下においてジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネートと反応させることにより製造され得る。

この反応は、一般的に溶媒中、好ましくは大気圧下０℃〜４０℃の温度範囲で行なわれる。

塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウム、または他の塩基、例えばＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましいのは水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムである。

溶媒は、例えば、ハロ炭化水素、例えばメチレンクロリドまたは１,２−ジクロロエタン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、または水である。

この反応は、好ましくは水中の水酸化ナトリウムまたはメタノール中の炭酸ナトリウムにより実施される。

式（IV）で示される化合物は、周知であるかまたは式（Ｖ）の化合物におけるベンジル、メチルまたはエチルエステルを加水分解することにより製造され得る。

この反応は、一般的に塩基の存在下での溶媒中、好ましくは大気圧下０℃〜４０℃の温度範囲で行なわれる。

塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムであり、好ましいのは水酸化リチウムである。

溶媒は、例えば、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタンまたはトリクロロメタン、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、またはアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、またはジメチルホルムアミドである。また、溶媒の混合物または水と溶媒の混合物を使用することも可能である。テトラヒドロフランまたはメタノールおよび水の混合物は特に好ましい。

式（Ｖ）で示される化合物は、周知であるかまたは式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１１は、上記と同じ意味を有する）
で示される化合物を、製造工程［Ａ］および［Ｂ］の第２段階について記載されている要領で第１段階では酸および第２段階では塩基と反応させることにより製造され得る。

第２段階における塩基との反応は、一般的に溶媒中、好ましくは大気圧下０℃〜４０℃の温度範囲で行なわれる。

塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウム、または他の塩基、例えばＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましいのはトリエチルアミンである。

溶媒は、例えばハロ炭化水素、例えばクロロホルム、メチレンクロリドまたは１,２−ジクロロエタン、またはテトラヒドロフラン、または溶媒の混合物であり、好ましいのはメチレンクロリドまたはテトラヒドロフランである。

式（ＶＩ）の化合物は周知であるか、または式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１１は、上記と同じ意味を有する）
で示される化合物を、製造工程［Ａ］および［Ｂ］の第１段階についての上記要領で脱水試薬の存在下ペンタフルオロフェノールと反応させることにより製造され得る。

この反応は、好ましくは、大気圧下において−４０℃〜４０℃の温度範囲でジクロロメタン中ＤＭＡＰおよびＥＤＣにより行なわれる。

式（VII）で示される化合物は、周知であるか、または式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１１は、上記と同じ意味を有する）
で示される化合物を、フッ化物、特にテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより製造され得る。

この反応は、一般的に溶媒中、好ましくは大気圧下−１０℃〜３０℃の温度範囲で行なわれる。

不活性溶媒は、例えばハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、または炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、またはジメチルホルムアミドである。また、溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドである。

式（VIII）で示される化合物は周知であるか、または製造工程［Ａ］および［Ｂ］の第１段階について記載されている脱水試薬の存在下、式

（式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１１は、上記と同じ意味を有する）
で示される化合物を、式

（式中、Ｒ^１は、上記と同じ意味を有する）
で示される化合物と反応させることにより製造され得る。

式（IX）で示される化合物は、周知であるかまたは実施例の項で記載されている製法と同様にして製造され得る。

式（Ｘ）で示される化合物は、周知であるか、または既知方法と同様にして製造され得る。

本発明化合物は、予測され得なかった貴重な範囲の薬理学的および薬物動態効果を示す。

従って、それらは、ヒトおよび動物における病気の処置および／または予防に関する医薬としての使用に適切である。

本発明化合物は、それらの薬理学的特性故に、感染性疾患、特に細菌感染症の処置および／または予防を目的として単独または他の有効成分と組み合わせて使用され得る。

例えば、以下の病原体または以下の病原体の混合物により誘発される局所および／または全身性疾患を処置および／または予防することが可能である：
グラム陽性球菌、例、スタフィロコッカス（staphylococci）（（スタフィロコッカス・アウレウス(Staph. aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis)）およびストレプトコッカス（streptococci）（（ストレプトコッカス・アガラクチエ(Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・フェーカリス（Strept. faecalis）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Strept. pneumoniae）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Strept. pyogenes)）；グラム陰性球菌(ナイセリア・ゴノロロエ（neisseria gonorrhoeae)）およびグラム陰性桿菌、例えばエンテロバクテリアセエ（enterobacteriaceae）、例、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、シトロバクター（Citrobacter）（シトロバクター・フロインディ(Citrob. freundii）、シトロバクター・ジベルニス（Citrob. divernis)）、サルモネラ（Salmonella）およびシゲラ（Shigella）;またクレブシエラ（klebsiellas）（クレブシエラ・ニューモニエ (Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトシ（Klebs. oxytocy)、エンテロバクター（Enterobacter）（エンテロバクター・アエロゲネス (Ent. aerogenes）、エンテロバクター・アグロメランス（Ent. agglomerans）、ハフニア（Hafnia）、セラチア（Serratia）（セラチア・マルセッセンス(Serr. marcescens)）、プロテウス（Proteus）（（プロテウス・ミラビリス(Pr. mirabilis）、プロテウス・レットゲリ（Pr. rettgeri）、プロテウス・ブルガリス（Pr. vulgaris)）、プロビデンシア（Providencia）、エルシニア（Yersinia）、およびアシネトバクター（Acinetobacter）属。 さらに、抗菌範囲には、シュードモナス（Pseudomonas）属（シュードモナス・アエルギノサ(Ps. aeruginosa）、シュードモナス・マルトフィリア（Ps. maltophilia)）および厳密に嫌気性の細菌、例えばバクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）、ペプトコッカス（Peptococcus）、ペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）属、およびクロストリジウム（Clostridium）属の代表的なもの;またマイコプラズマ（mycoplasmas）（マイコプラズマ・ニューモニエ(M. pneumoniae）、マイコプラズマ・ホミニス（M. hominis）、マイコプラズマ・ウレアリティクム（M. urealyticum)）およびミコバクテリウム、例、ミコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）が含まれる。

病原体の上記リストは、単に例として挙げたものであり、限定的なものと解釈すべきではない。本発明の局所適用可能な製剤により予防、改善または治癒され得る、上記病原体により誘発される病気または混合感染の列挙され得る例は以下のものである：
ヒトにおける感染性疾患、例えば敗血症性感染、骨および関節感染、皮膚感染、術後創傷感染、膿瘍、フレグモーネ、創傷感染、感染熱傷、熱傷、口腔領域における感染、歯科術後感染、敗血症性関節炎、乳腺炎、扁桃炎、性器感染および眼の感染。

ヒト以外に、細菌感染はまた、他の種でも処置され得る。例として挙げられるのは、以下のものである：
ブタ：大腸菌性下痢、腸性毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳腺炎−アガラクシア症候群、乳腺炎；
反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、マイコプラズマ症、性器感染症；
ウマ：気管支肺炎、子ウマの関節炎、産褥および産褥後感染、サルモネラ症；
イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿路感染症、前立腺炎；
家禽（ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ハト、鑑賞用の鳥類など）：マイコプラズマ症、エシェリキア・コリ（E.coli）感染、慢性気道疾患、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。

また、生産用および鑑賞用の魚の飼養および管理において細菌性疾患を処置することも可能であり、その場合、抗菌スペクトルは、上記病原体以外にさらなる病原体、例えばパスツレラ、ブルセラ、カンピロバクター、リステリア、エリジペロスリス（Erysiperothris）、コリネバクテリウム、ボレリア、トレポネマ、ノカルディア、リケッチア、エルシニアの範囲に及ぶ。

さらに本発明は、病気、好ましくは細菌性疾患、特に細菌感染の処置および／または予防についての本発明化合物の使用に関するものである。

さらに本発明は、病気、特に上述の病気の処置および／予防についての本発明化合物の使用に関するものである。

さらに本発明は、病気、特に上述の病気を処置および／または予防する医薬の製造を目的とする本発明化合物の使用に関するものである。

さらに本発明は、抗菌有効量の本発明化合物を用いる、病気、特に上述の病気の処置および／または予防方法に関するものである。

本発明化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的の場合、それらは、適切な方法、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌側、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路により、または移植体またはステントとして投与され得る。

本発明化合物は、これらの投与経路に適切な投与形態で投与され得る。

経口投与に適切なのは、先行技術に従って機能し、本発明化合物を急速に、および／または修飾した形で送達し、そして本発明化合物を結晶および／または非結晶および／または溶解形態で含む投与形態、例えば錠剤（非コーティングまたはコーティング錠剤、例えば胃液に耐性を示すかまたは溶解遅延型または不溶性であり、本発明化合物の放出を制御するコーティングを有するもの）、口腔内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハース、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エーロゾルまたは溶液である。

非経口投与は、吸収段階（例、静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）を回避しながら、または吸収段階（例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）を含ませながら行われ得る。非経口投与に適切な投与形態は、特に、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末形態の注射および注入用調製物である。

他の投与経路に適切なのは、例えば吸入（特に粉末吸入器、ネブライザー）用医薬形態、点鼻薬、溶液、スプレー；舌側、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／ウエハースまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用調製物、膣カプセル、水性懸濁液（ローション、振とう混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、泡沫、散布剤、移植体またはステントである。

本発明化合物は、上記投与形態に変換され得る。これは、自体公知の方法で、不活性、非毒性の医薬上適切な賦形剤と混合することにより行われ得る。これらの賦形剤には、特に、担体（例えば微晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および崩壊または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例、無機色素、例えば酸化鉄）および風味および／または芳香矯正剤がある。

さらに本発明は、本発明の少なくとも一化合物を、通常は１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬上許容される賦形剤と一緒に含む医薬、および上記目的についてのその使用に関するものである。

一般的に、非経口投与では、有効な結果を達成するために２４時間当たり体重１ｋｇにつき約５〜２５０ｍｇの量を投与することが有利であることが分かった。経口投与での量は、２４時間当たり体重１ｋｇに対して約５〜１００ｍｇである。

それにもかかわらず、体重、投与経路、有効成分に対する個々の行動、調製物の性質および投与が行われる時間または間隔によっては、上述の量から適宜逸脱することが必要であり得る。すなわち、場合によっては上述の最少量に満たない量でも十分なこともあれば、上述の上限を超えなければならないこともあり得る。大量投与の場合、１日かけてこれらを複数回の単用量に分割することが賢明であり得る。

以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特記しない場合、重量によるパーセンテージである。部とあるは重量部である。液体／液体溶液に関する溶媒割合、希釈率および濃度データはそれぞれの場合において体積に基づいている。

Ａ．実施例
使用されている略語：

ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：器具：ＨＰＬＣアギレントシリーズ１１００を備えたマイクロマス・クアトロＬＣＺ；カラム：フェノメネックス・サイナージ ２μ ハイドロ−ＲＰマーキュリー２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ウォーターズ・アライアンス２７９５；カラム：フェノメネックス・サイナージ ２μ ハイドロ−ＲＰマーキュリー２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：フェノメネックス・サイナージ ２μ ハイドロ−ＲＰマーキュリー２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分。２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４（ＬＣ−ＭＳ）：器具：ＨＰＬＣアギレントシリーズ１１００を備えたマイクロマス・プラットホームＬＣＺ；カラム：グロム−ＳＩＬ１２０ ＯＤＳ−４ ＨＥ、５０ｍｍ×２.０ｍｍ、３μｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋１ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋１ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ウォーターズ・アライアンス２７９５；カラム：メルク・クロモリスＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ ５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離液Ａ：水＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分 １.０ｍｌ／分→３.０分 ３.０ｍｌ／分→４.０分 ３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：グロム−シル１２０ ＯＤＳ−４ ＨＥ ５０ｍｍ×２ｍｍ、３.０μｍ；溶離液Ａ：水＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ；勾配：０.０分７０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ウォーターズ・アライアンス２７９０；カラム：グロム−シル１２０ ＯＤＳ−４ ＨＥ ５０ｍｍ×２ｍｍ、３.０μｍ；溶離液Ａ：水＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ；勾配：０.０分７０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法８（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：グロム−シル １２０ ＯＤＳ−４ ＨＥ ５０ｍｍ×２ｍｍ、３.０μｍ；溶離液Ａ：水＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法９（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ウォーターズ・アライアンス２７９０；カラム：グロム−シル １２０ ＯＤＳ−４ ＨＥ ５０ｍｍ×２ｍｍ、３.０μｍ；溶離液Ａ：水＋５００μｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分 ０.７５ｍｌ／分→４.５分 ０.７５ｍｌ／分 ５.５分→５.５分 １.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ウォーターズ・アライアンス２７９０；カラム：グロム−シル １２０ ＯＤＳ−４ ＨＥ５０ｍｍ×２ｍｍ、３.０μｍ；溶離液Ａ：水＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ；勾配：０.０分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：器具：ＤＡＤ検出を伴うＨＰ１１００；カラム：クロマシルＲＰ−１８、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶離液Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ_４／ｌ（水）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：器具：ＤＡＤ検出を伴うＨＰ１１００；カラム：クロマシルＲＰ−１８、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶離液Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ_４／ｌ（水）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、１５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：器具：ＤＡＤ検出を伴うＨＰ１１００；カラム：クロマシルＲＰ−１８、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶離液Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ_４／ｌ（水）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法１４（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ウォーターズ・アライアンス２７９０；カラム：グロム−シル １２０ ＯＤＳ−４ ＨＥ５０ｍｍ×２ｍｍ、３.０μｍ；溶離液Ａ：水＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；流速：０.８ｍｌ／分；オーブン：４５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法１５（ＬＣ−ＭＳ）：器具：ＨＰＬＣアギレント・シリーズを伴うマイクロマス・クアトロＬＣＺ；カラム：グロム−シル１２０ ＯＤＳ−４ ＨＥ、５０ｍｍ×２.０ｍｍ、３μｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋１ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋１ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法１６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ウォーターズ・アライアンス２７９５；カラム：メルク・クロモリス ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ ５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離液Ａ：水＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％蟻酸／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→２.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分 １ｍｌ／分→２.０分 ３.０ｍｌ／分→４.０分 ３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法１７（ＬＣ−ＭＳ）：器具：ＨＰＬＣアギレント・シリーズ１１００を伴うマイクロマス・プラットホームＬＣＺ；カラム：テルモＨｙＰＵＲＩＴＹ アクアスター３μ ５０ｍｍ×２.１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法１８（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ器具タイプ：マイクロマスＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ウォーターズ・アライアンス２７９０；カラム：グロム−シル １２０ ＯＤＳ−４ ＨＥ５０×２ｍｍ、３.０μｍ；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離液Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分７０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分 ０.７５ｍｌ／分→４.５分 ０.７５ｍｌ／分→５.５分 １.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

出発化合物
下表の記載によると、出発化合物における名称は、基Ｒ^１に関連している本発明化合物の頭部の構成成分を表す（例、オルニチン（３−アミノプロパ−１−イル）またはヒドロキシオルニチン（３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ−１−イル））。番号は、様々な反応タイプを表す。

実施例１Ｂ
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール

１０ｇ（４２.５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−クロロ安息香酸を、１３５ｍｌのＴＨＦに溶かす。０℃で、４.２ｇ（５５.２ｍｍｏｌ、５.２４ｍｌ）のボラン−ジメチルスルフィド複合体を滴下する。次いで、混合物をＲＴで２５分間および還流下で３０分間攪拌する。氷で冷却しながら、４０ｍｌの水および１５ｍｌの２Ｎ塩酸を連続して滴下し、次いでＲＴで４５分間攪拌する。１５ｍｌの２Ｎ塩酸を新たに滴下した後、混合物を数回ジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。固体を高度真空下で乾燥して一定重量にする。
収率：９.１ｇ（理論値の９７％）
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝４.２２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ）^＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.90 (t, 1H), 4.75 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H)。

実施例２Ｂ
５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド

１８ｍｌ（０.２６ｍｏｌ）のＤＭＳＯを、６４ｍｌのジクロロメタンへ導入し、−７８℃で、１６.１ｇ（０.１２７ｍｏｌ、１１.１ｍｌ）のオキサリルクロリドを加える。３０分後、クロロホルム１００ｍｌ中の１３.１ｇ（５９ｍｍｏｌ）の（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノールの溶液を滴下する。２０分後、４０ｍｌのトリエチルアミンを加え、反応混合物をゆっくりとＲＴに温める。水５０ｍｌを加えた後、混合物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、２Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。生じた固体を高度真空下で乾燥して一定重量にする。
収率：１２.７ｇ（理論値の９４％）
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝４.６５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ）^＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7.32 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 10.4 (s, 1H)。

実施例３Ｈ
２−（ベンジルオキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド

９.０ｇ（６４ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、２００ｍｌのＤＭＦに溶かし、１０.７ｇ（７７.１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび８.４ｍｌ（１２ｇ、７１ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドを加え、混合物を８０℃で２４時間攪拌する。混合物を６００ｍｌの水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、高度真空下で乾燥する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル ２：１）により精製する。
収率：１４.３ｇ（理論値の９７％）
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝４.８２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 5.26 (s, 2H), 7.10 (m_c, 1H), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.58 (dd, 1H), 10.25 (s, 1H)。

実施例３Ｊ
３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒド

実施例３Ｈと同様にして、５.０ｇ（３６.２ｍｍｏｌ）の３,５−ジヒドロキシベンズアルデヒド、６.８１ｇ（３９.８ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドおよび１１.８ｇ（３６.２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムから製造する。
収率：２.８ｇ（理論値の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝３.３１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 5.10 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H), 9.88 (s, 1H)。

実施例４Ａ
ベンジル・（２Ｚ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリレート

６.０ｇ（３０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドおよび１２.７ｇ（３４ｍｍｏｌ）のベンジル・［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）アセテートを、９０ｍｌのＴＨＦ中に導入し、アセトン／ドライアイスにより−７８℃で冷却しながら、３.９１ｇ（３４ｍｍｏｌ）の１,１,３,３−テトラメチルグアニジンを加える。冷浴中で４時間後、混合物をゆっくりとＲＴに温め、さらに１２時間ＲＴで攪拌する。溶媒を真空中で留出し、粗生成物を酢酸エチル中にとり、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で各々１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮乾固する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１）により精製する。
収率：１４ｇ（理論値の９５％）
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝５.４７分
ＭＳ（ＥＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.39 (s, 9H), 5.30 (s, 2H), 6.53 (br. s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.28-7.46 (m, 6H), 7.67 (m, 1H)。

下表に列挙されている実施例４Ｂ、４Ｃ、４Ｅ、４Ｈ〜４Ｊおよび４Ｎおよび４Ｐは、上記方法と同様にして適切な前駆体から製造される。

実施例４Ｏ
メチル・（２Ｚ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリレート

２１.３２ｍｌ（１６９.９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ,Ｎ,Ｎ−テトラメチルグアニジンを、４５０ｍｌ無水テトラヒドロフラン中の３０ｇ（１４７.８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドおよび５０.５１ｇ（１６９.９ｍｍｏｌ）の［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）酢酸メチルの−７０℃に冷却した溶液に加える。−７０℃で４時間攪拌後、反応混合物をＲＴで１５時間攪拌する。１０００ｍｌの水および１０００ｍｌの酢酸エチルを混合物に加える。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル ４：１）により精製する。
収率：定量的。
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝５.０分。
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ_３））：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.40 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 6.55 (br.s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.58 (d, 1H)。

実施例５Ａ
ベンジル・３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニネート

６.０ｇ（１３.３ｍｍｏｌ）のベンジル・（２Ｚ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリレートを、１００ｍｌのエタノールに溶かす。アルゴン雰囲気下、４０ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）の（＋）−１,２−ビス（（２Ｓ,５Ｓ）−２,５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートを加え、アルゴンを３０分間溶液に通す。次いで、混合物を４日間３バールの水素圧下で水素化する。混合物をシリカゲルで濾過し、これを注意深くエタノールで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を高度真空下で乾燥する。
収率：５.２ｇ（理論値の８６％）。
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝５.４０分。
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ_３））：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.41 (s, 9H), 3.01 (m_c, 1H), 3.19 (m_c, 1H), 4.60 (m_c, 1H), 5.09 (br. m, 1H), 5.09 (m, 2H), 6.87 (m_c,1H), 7.20-7.42 (m, 7H)。

下表に列挙されている実施例５Ｂ、５Ｃ、５Ｅ、５Ｈ〜５Ｊおよび５Ｎおよび５Ｐは、上記方法と同様にして適切な前駆体から製造される。

実施例５Ｏ
メチル・３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニネート

２０ｇ（５３.４５ｍｍｏｌ）のメチル・（２Ｚ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリレート（実施例４Ｏ）を、３００ｍｌのエタノール／ジオキサン（３：１）に溶かす。アルゴン雰囲気下、２００ｍｇの（＋）−１,２−ビス（（２Ｓ,５Ｓ）−２,５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートを加え、アルゴンを３０分間溶液に通す。次いで、混合物を３日間３.５バールの水素圧下で水素化する。溶媒を回転蒸発装置で除去し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル２：２）により精製する。
収率：定量的。
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝４.９分。
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ_３））：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.40 (s, 9H), 2.98 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.25-7.40 (m, 2H)。

実施例６Ｈ
ベンジル・２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−５−ヨード−Ｌ−フェニルアラニネート

１２.５ｇ（２６.１ｍｍｏｌ）のベンジル・２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニネートを、２００ｍｌのジクロロメタン中に導入し、８.７６ｇ（１０４ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを加える。１０ｍｌのジクロロメタン中の一塩化ヨウ素８.４６ｇ（５２.４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。７２時間後、３００ｍｌの５％重亜硫酸ナトリウム溶液を加える。相を分離し、有機相を水で抽出する。有機相を濃縮し、残さをシリカゲルで精製（シクロヘキサン：酢酸エチル６：１）する。
収率：７.０ｇ（理論値の３５％）
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝６.０６分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.38 (s, 9H), 2.70-3.11 (m, 2H), 4.52 (m_c, 1H), 5.04 (m_c, 4H) オーバーラップ 5.05 (m, 1H), 6.78-7.09 (m, 2H), 7.15-7.48 (m, 10H)。

実施例７Ｄ
ジエチル・［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（３−ヨードベンジル）マロネート

２５ｇ（８４.２ｍｍｏｌ）の３−ヨードベンジルブロミドを、ＤＭＦ３００ｍｌ中のジエチル・［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］マロネート２４.３ｇ（８８.４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム３.７ｇ（９２.６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷中で冷却しながら加える。ＲＴで４時間混合物を攪拌後、氷中で冷却しながら５ｍｌの水を注意深く加える。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物を高度真空下で乾燥する。
収率：４３ｇ（理論値の９９％）
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝５.６０分。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.18 (t, 6H), 1.44 (s, 9H), 3.40 (s, 2H), 4.05-4.25 (m, 2H), 6.4 (br. s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.61 (d, 1H)。

実施例８Ｄ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードフェニルアラニン

１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２４０ｍｌを、エタノールおよび水の混合物（３：１）４４０ｍｌ中のジエチル・［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（３−ヨードベンジル）マロネート（実施例７Ｄ）３０.３ｇ（６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。還流下で３時間後およびＲＴに冷却後、反応混合物のｐＨを濃塩酸により約ｐＨ２に調節する。反応混合物を真空中で濃縮する。残さをＭＴＢＥおよび水中にとる。水相をＭＴＢＥで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残さをＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水勾配）により精製する。
収率：１６.２ｇ（理論値の６７％）
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝４.５３分。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.42 (s, 9H), 3.02 (m_c, 1H), 3.18 (m_c, 1H), 4.57 (br. m_c, 1H), 4.94 (br. m_c, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (d, 1H)。

実施例９Ｄ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン
実施例８Ｄからのラセミ混合物を、溶離液としてｉ−へキサン／酢酸エチルの混合物を用いることにより、ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンジシクロプロピルメチルアミド）からのセレクターに基いたキラル固定シリカゲル相で分離する。クロマトグラフィー比較によると、最初に溶離した鏡像体は、（Ｒ）−鏡像体（９７％ｅｅ）に対応し、第２の右旋性（［α］_Ｄ ^２０：＋１８.８°、ｃ＝０.５７、ジクロロメタン）鏡像体は、（Ｓ）−鏡像体（９７％ｅｅ）に対応する。

実施例１０Ｄ
ベンジル・Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−フェニルアラニネート

５.３３ｇ（１３.６ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン（実施例９Ｄから）を、アルゴン下１１０ｍｌのアセトニトリルに溶かす。１６６ｍｇ（１.３６ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび２.８２ｍｌ（２７.２ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールをそこに加える。混合物を−１０℃に冷却し、３.１３ｇ（１６.３５ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加える。混合物をゆっくりとＲＴに到達させ、一晩攪拌する。約１６時間後、混合物を回転蒸発装置で真空濃縮し、残さをＲＰ−ＨＰＬＣでのクロマトグラフィー（移動相：アセトニトリル／水勾配）により精製する。収率：４.７８ｇ（理論値の７３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝３.７７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１１Ｉ
ベンジル・（２Ｚ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ニトロフェニル）アクリレート

１.６７ｇ（２４.５ｍｍｏｌ）のイミダゾールおよび１.７７ｇ（１１.７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを、氷中で冷却しながらジクロロメタン１００ｍｌ中のベンジル・（２Ｚ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（５−ヒドロキシ）−２−ニトロフェニル）アクリレート（実施例４Ｉ）６.７６ｇ（９.８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物をＲＴに温め、１８時間攪拌する。有機相を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水勾配）により精製する。
収率：２.８２ｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝４.１９分
ＭＳ（ＥＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.24 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 5.30 (s, 2H), 6.25 (br. s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 8.12 (d, 1H)。

実施例１１Ｊ
３−（ベンジルオキシ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンズアルデヒド

実施例１１Ｉと同様にして、２.８ｇ（１２.３ｍｍｏｌ）の３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（実施例３Ｊ）、１.６７ｇ（２４.５ｍｍｏｌ）のイミダゾールおよび３.５７ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートから製造する。
収率：４.０ｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１８）：Ｒ_ｔ＝２.０５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.21 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 5.10 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.28-7.48 (m, 5H)。

実施例１０Ｎ
３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸メチル

６.２ｇ（２７.１ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸（J.Org.Chem.、２００２、６７、３５４８−３５５４）を、アルゴン下１１０ｍｌのアセトニトリルに溶かす。３３０ｍｇ（２.７ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび１.７３ｍｌ（５４.２ｍｍｏｌ）のメタノールをそこに加える。混合物を−１０℃に冷却し、そして６.２３ｇ（３２.５ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加える。混合物をゆっくりとＲＴに到達させ、次いで２０時間攪拌する。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル（６：１））により精製する。
収率：５.１ｇ（理論値の７７％）
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝４.４１分。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 3.95 (s, 3H), 8.20 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 10.03 (s, 1H)。

実施例１２Ｉ
ベンジル・Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニネート

ＴＨＦ中の１Ｎテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液１０.４ｍｌ（１０.４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌ中のベンジル・Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニネート（実施例５Ｉ）２.７７ｇ（５.２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌する。次いで、溶液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。高度真空下、粗生成物を乾燥して一定重量にする。
収率：２.１ｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝３.２３分
ＭＳ（ＥＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２Ｊ
ベンジル・３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニネート

実施例１２Ｉと同様にして、１.３０ｇ（２.２ｍｍｏｌ）のベンジル・３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｌ−フェニルアラニネート（実施例５Ｊ）およびＴＨＦ中の１Ｎテトラブチルアンモニウムフルオリド４.４ｍｌ（４.３９ｍｍｏｌ）から製造する。
収率：１.１５ｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝３.８２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３Ｉ
ベンジル・Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−Ｌ−フェニルアラニネート

１.０ｍｌ（６.０１ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、−１５℃（アセトン／ドライアイス氷浴）のジクロロメタン１５０ｍｌ中のベンジル・Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−６−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニネート（実施例１２Ｉ）２.２７ｇ（５.４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.５２ｍｌ（１０.９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。１５分後、混合物をＲＴに温め、水を加える。有機相を分離し、水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水勾配）により精製する。
収率：１.８８ｇ（理論値の６３％）
ＨＰＬＣ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝５.３５分。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.29 (s, 9H), 3.08 (m_c, 1H), 3.50 (m_c, 1H), 4.46 (m_c, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.25-7.50 (m, 5H), 7.65-7.80 (m, 2H), 8.20 (m_c, 1H)。

実施例１３Ｊ
ベンジル・３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ−Ｌ−フェニルアラニネート

実施例１３Ｉと同様にして、１.１５ｇ（２.４１ｍｍｏｌ）のベンジル・３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニネート（実施例１２Ｊ）、０.６７ｍｌ（４、８２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０.４５ｍｌ（２.６５ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物から製造する。
収率：１.４ｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝４.２４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１４Ｂ
メチル・３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニネート

実施例５Ｂからの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下ＲＴで、５ｍｌのＴＨＦに溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）３０ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を加える。２９０ｍｇ（１３０μｌ、２.０４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加後、混合物をＲＴで１２時間攪拌する。次いで、酢酸エチルおよび水各々２０ｍｌを加え、０.１Ｎ塩酸を加えることによりｐＨを３に調節する。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固する。粗生成物を１０ｍｌのメタノールに溶かし、０℃（氷浴冷却）でアルゴン下、５０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび８ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加える。混合物をＲＴで３６時間攪拌する。メタノールを真空中で蒸発させ、粗混合物を水と混合し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水勾配）により精製する。
収率：０.０６ｇ（理論値の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.９６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ−ｂｏｃ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): RT スペクトルは回転異性体を示す: δ = 1.25 (s_c, 9H), 2.65 (s_c, 3H), 3.18 (m_c, 1H), 3.38 (m_c, 1H), 3.70 (s_c, 3H), 4.83 (m_c, 1H), 7.35-7.60 (m, 3H)。

実施例１４Ｏ
メチル・３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニネート

４９.８ｇ（３５０.８６ｍｍｏｌ）のヨードメタンおよび２.２８ｇ（５７.０１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、無水テトラヒドロフラン２２０ｍｌ中のメチル・３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニネート（実施例５Ｏ）１６.５ｇ（４３.８６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。１０００ｍｌの水および１０００ｍｌの酢酸エチルを混合物に加える。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル ３：１）により精製する。
収率：定量的。
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝５.１分。
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ_３））：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.48 (d, 9H), 2.23 (d, 3H), 3.09 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.70 (ddd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.30 (m, 2H)。

実施例１５Ｅ
５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド

７７.７ｇ（５８３ｍｍｏｌ）の三塩化アルミニウムを、２００ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、０℃に冷却する。４０.０ｇ（３３３ｍｍｏｌ）の２−メチルベンズアルデヒドを、３０分間にわたって滴下する。次いで、５３.２ｇ（３３３ｍｍｏｌ）の臭素を、６時間にわたって０℃で加え、混合物をＲＴに温め、１２時間攪拌する。反応溶液を５００ｍｌの氷水に加える。水相をジクロロメタンで数回抽出する。有機相を合わせ、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー、それに続いてシクロヘキサンからの結晶化により精製する。沈澱した生成物を濾過する。
収率：３.２ｇ（理論値の５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝３.２６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニネート

０.９３２ｇ（９.５０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを、ＤＭＳＯ３０ｍｌ中の（２−トリメチルシリル）エチル・２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオネート２.００ｇ（３.１７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１５分間激しく攪拌した溶液にアルゴンを通すことにより、混合物を脱酸素化する。次いで、０.９２４ｇ（３.６４ｍｍｏｌ）の４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロランおよび０.１１６ｇ（０.１６０ｍｍｏｌ、０.０５当量）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドを加える。アルゴンの緩やかな気流下、混合物を８０℃に加熱し、６時間後再び冷却する。混合物をシリカゲルにより濾過する（移動相：ジクロロメタン）。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル４：１）により精製する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２２）：Ｒ_ｔ＝４.５０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.92 (dd, 2H), 1.31 (s, 12H), 2.95-3.95 (m, 2H), 4.11 (m_c, 2H), 4.55 (11 (m_c, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.15-7.47 (m, 10 H), 7.58 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H)。

実施例１７Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル−（２Ｓ）−３−（３'−｛（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−４'−フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート

３５８ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）のベンジル・３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニネート（実施例５Ａ）を、３ｍｌの無水ＤＭＦに溶かし、溶液を真空中で５分間脱気し、アルゴンにより通気し、後続反応についてもまたアルゴン気流下で実施する。５８ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドおよび５１６ｍｇ（１.５８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムをこの溶液に攪拌しながら加える。平行して、５００ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エチル・２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニネート（実施例１６Ａ）を３ｍｌの無水ＤＭＦに溶かし、真空中で５分間脱気し、それに続いてアルゴンを１５分間溶液に通す。こうして製造された溶液を、アルゴン雰囲気下で第一溶液に加え、４０℃に温め、一晩攪拌しながら反応させる。混合物を真空中で蒸発乾固し、残さを１０ｍｌの酢酸エチル中に取り、濾過して不溶物を除去し、有機相を３ｍｌの水で３回抽出する。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により分離する。主要フラクションから３８９ｍｇの生成物が得られる（収率４７％）。ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により混合フラクションからさらなる７２ｍｇ（１０％収率）が得られる。
全体収率：理論値の５７％
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝５.０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

下表で列挙されている実施例１７Ｂ〜１７Ｅ、１７Ｈ〜１７Ｊ、１７Ｎおよび１７Ｐは、上記方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例１７Ｏ
メチル・（２Ｓ）−３−（４'−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］プロピル｝−４−フルオロビフェニル−３−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパノエート

１−メチル−２−ピロリドン８ｍｌ中のメチル・３−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニネート（実施例１４Ｏ）１.６８ｇ（４.０９ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性にし、アルゴンで飽和させる（約３０分間アルゴンを通す）。次いで、３３４ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））を加え、混合物をＲＴで１０分間攪拌する。その後、１−メチル−２−ピロリドン８ｍｌ中の３.４５ｇ（４.９２ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エチル−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニネート（実施例１６Ａ）および２.６７ｇ（８.１９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。アルゴンの緩やかな気流を反応混合物に通し、これを２０時間５０℃で攪拌する。混合物を冷却し、ジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル７：３）により精製する。
収率：３.６ｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.４９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１１４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８Ａ
ベンジル・（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４'−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］プロピル｝−４−フルオロビフェニル−３−イル）プロパノエート塩酸塩

実施例１７Ａからの化合物４０５ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの無水ジオキサンに懸濁し、０℃に冷却し、攪拌しながら、１２ｍｌの４Ｎジオキサン／塩化水素溶液を加える。３時間後、混合物を真空中で濃縮乾固し、高度真空下での乾燥により一定重量にする。
収率：３９５ｍｇ（理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.４５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝７７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

下表に列挙されている実施例１８Ｂ〜１８Ｅ、１８Ｈ〜１８Ｊおよび１８Ｎおよび１８Ｐは、上記方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例１８Ｏ
２−（トリメチルシリル）エチル・（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛４−（ベンジルオキシ）−４'−フルオロ−３'−［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−（メチルアミノ）プロピル］ビフェニル−３−イル｝プロパノエート塩酸塩

２３ｍｌの４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液を、無水ジオキサン６ｍｌ中のメチル・（２Ｓ）−３−（４'−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］プロピル｝−４−フルオロビフェニル−３−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパノエート（実施例１７Ｏ）１．２ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に加える。３時間攪拌後、溶媒を真空中で蒸発させ、ジクロロメタンと数回共蒸発させ、高度真空下で乾燥する。それ以上精製せずに粗生成物を反応させる。
収率：定量的
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.６２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝７１５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル・（２Ｓ）−３−｛３'−［（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−４'−フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−イル｝−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート

実施例１８Ａからの化合物９０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および４２.４ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）のＮ^５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ^２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチンを、３ｍｌの無水ＤＭＦに溶かし、０℃に冷却し、４４ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１６.２ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）のヒューニヒ塩基を加える。混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次いでヒューニヒ塩基をさらに３２.４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）加え、温度をＲＴまで上昇させる。一晩反応後、混合物を真空中で蒸発乾固し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１００／５）により精製する。
収率：９８ｍｇ（理論値の７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝３.８４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１１２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９Ｂ
２−（トリメチルシリル）エチル・（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−［（（２Ｓ,４Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］−アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノイル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−４'−クロロビフェニル−３−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート

実施例１８Ｂからの化合物３２０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および３２０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ,４Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝吉草酸を、６ｍｌの無水ＤＭＦに溶かし、０℃に冷却し、２０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１９.２ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ）のヒューニヒ塩基を加える。混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで、ヒューニヒ塩基をさらに３.２ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）加え、温度をＲＴまで上昇させる。一晩反応後、混合物を真空中で蒸発乾固し、粗生成物をＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／メタノール勾配）により精製する。
収率：３０３ｍｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.８１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１２０９（Ｍ＋Ｈ）^＋

下表に列挙されている実施例１９Ｃ〜１９Ｎおよび１９Ｐは、示された方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例１９Ｏ
２−（トリメチルシリル）エチル・（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−［｛（２Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−４'−フルオロビフェニル−３−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート

０.７３ｇ（１.９１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０.２２ｇ（１.７２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、無水ＤＭＦ２０ｍｌ中の２−（トリメチルシリル）エチル・（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛４−（ベンジルオキシ）−４'−フルオロ−３'−［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−（メチルアミノ）プロピル］ビフェニル−３−イル｝プロパノエート塩酸塩（実施例１８Ｏ）１.０５ｇ（粗生成物、約１.４７ｍｍｏｌ）およびＮ^５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ^２−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン０.６４ｇ（１.７７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に加える。０℃で３０分間攪拌後、追加の０.４４ｇ（３.４５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物をＲＴで１５時間攪拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、残さをジクロロメタン中にとる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収率：０.８９ｇ（理論値の５７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.４５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１０６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２０Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−［｛（２Ｓ,４Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシペンタノイル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−４'−クロロビフェニル−３−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸

２８２.３ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エチル・（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−［（（２Ｓ,４Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノイル）（メチル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−４'−クロロビフェニル−３−イル）−２−｛［ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（実施例１９Ｂ）を、２０ｍｌの無水ＤＭＦ中に導入し、攪拌しながら、０.７ｍｌ（１８３ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液を加え、混合物をＲＴで２０分間攪拌する。混合物を０℃に冷却し、６０ｍｌの水および０.５ｍｌの１Ｎ塩酸を加える。沈澱物が形成される。混合物をさらに６０分間攪拌し、沈澱物を濾過し、少量の水で洗浄し、沈澱物を真空中で乾燥して一定重量にする。
収率：２３６ｍｇ（理論値の９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.０７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

下表に列挙されている実施例２０Ａ、２０Ｃ〜２０Ｎおよび２０Ｐは、示された方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例２０Ｏ
（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−［｛（２Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−４'−フルオロビフェニル−３−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピオン酸

ＴＨＦ中の１Ｎテトラブチルアンモニウムフルオリド１.９ｍｌを、無水ＤＭＦ２０ｍｌ中の２−（トリメチルシリル）エチル・（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−［｛（２Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−４'−フルオロビフェニル−３−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（実施例１９Ｏ）９８０ｍｇ（０.９２２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。ＲＴで６０分後、混合物を０℃に冷却し、氷水を加える。混合物を直ちにジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、高度真空下で乾燥する。それ以上精製せずに粗生成物を反応させる。
収率：定量的
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.９１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１Ｂ
ペンタフルオロフェニル・（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−［２−［｛（２Ｓ,４Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシペンタノイル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル−４'−クロロビフェニル−３−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート

実施例２０Ｂからの化合物２３５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、−２０℃に冷却し、攪拌しながら、２１７ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）のペンタフルオロフェニル、２.９ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび４９.８ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加える。温度をゆっくりとＲＴまで上昇させ、混合物を一晩攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を高度真空下で乾燥して一定重量にする。
収率：２１９ｍｇ（理論値の５７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.２５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１１６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

下表に列挙されている実施例２１Ａ、２１Ｃ〜２１Ｎおよび２１Ｐは、示された方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例２１Ｏ
ペンタフルオロフェニル・（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−［｛（２Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−４'−フルオロビフェニル−３−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート

０.８９ｇ（粗生成物、約０.９２２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−［｛（２Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−４'−フルオロビフェニル−３−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピロピオン酸（実施例２０Ｏ）を、５０ｍｌのジクロロメタン中に導入する。−２５℃で、０.８５ｇ（４.６１ｍｍｏｌ）のペンタフルオロフェノール、０.２１ｇ（１.１１ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび４５ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰをアルゴン下で加える。混合物を一晩ＲＴまでゆっくりと温める。反応混合物を真空中で濃縮し、高度真空下で短時間乾燥する。それ以上精製せずに粗生成物を反応させる。
収率：定量的
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.４１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１１３０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２Ｂ
メチル・（２Ｓ）−２−［｛（２Ｓ,４Ｓ）−２−アミノ−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシペンタノイル｝（メチル）アミノ］−３−｛４'−（ベンジルオキシ）−３'−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（ペンタフルオロフェノキシ）プロピル］−４−クロロビフェニル−３−イル｝プロパノエート塩酸塩

実施例２１Ｂからの化合物２１９ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、２.３ｍｌのジオキサンに溶かし、０℃で攪拌しながら、６ｍｌの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液を加える。混合物をこの温度で３０分間攪拌し、温度をＲＴに上昇させ、混合物をさらに１時間攪拌し、次いで混合物を真空中で蒸発乾固する。高度真空下で乾燥して一定重量にした後、生成物が得られる。
収率：２０７ｍｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.２５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１０６０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）^＋

下表に列挙されている実施例２２Ａ、２２Ｃ〜２２Ｎおよび２２Ｐは、示された方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例２２Ｏ
（２Ｓ）−２−［（（２Ｒ）−２−アミノ−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル）（メチル）アミノ］−３−｛４'−（ベンジルオキシ）−３'−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（ペンタフルオロフェノキシ）プロピル］−４−フルオロビフェニル−３−イル｝プロパン酸メチル塩酸塩

３７ｍｌの４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液を、０℃の無水ジオキサン１９ｍｌ中のペンタフルオロフェニル・（２Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−［｛（２Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−４'−フルオロビフェニル−３−イル）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（実施例２１Ｏ）１.０３８ｇ（粗生成物、約０.９２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。０℃で１時間後、反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンと数回共蒸発させ、高度真空下で乾燥する。粗生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
収率：定量的
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.５４分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１０２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２３Ｂ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−{［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ}−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ}−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸メチル

実施例２２Ｂからの化合物２０７ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌの無水クロロホルムに溶かし、激しく攪拌しながら、クロロホルム３０ｍｌ中のトリエチルアミン１.８ｍｌ（１.３ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）を２０分で滴下する。攪拌を一晩続行し、混合物を真空中で濃縮する（浴温≦４０℃）。残さを分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により分離する。
収率：７７ｍｇ（理論値の４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.９６分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

下表に列挙されている実施例２３Ａ、２３Ｃ〜２３Ｎおよび２３Ｐは、示された方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例２３Ｏ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−{［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ}−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ}プロピル）−５−フルオロ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸メチル

７７７ｍｇ（粗生成物、約０.９２ｍｍｏｌ）のメチル・（２Ｓ）−２−［（（２Ｒ）−２−アミノ−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノイル）（メチル）アミノ］−３−｛４'−（ベンジルオキシ）−３'−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（ペンタフルオロフェノキシ）プロピル］−４−フルオロビフェニル−３−イル｝プロパノエート塩酸塩（実施例２２Ｏ）を、１.４リットルのジクロロメタンに溶かし、１４ｍｌのトリエチルアミンを滴下する。混合物をＲＴで一晩攪拌する。後処理するため、混合物を、緩やかな条件下、回転蒸発装置において真空中で濃縮し、ジクロロメタン中にとる。水を加え、０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることによりｐＨを１０に調節する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収率：４５０ｍｇ（理論値の５７％、実施例１９Ｏから出発して４段階にわたる）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.１５分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４Ｂ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸メチル二臭化水素酸塩

実施例２３Ｂからの化合物７３ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで１５分間２ｍｌの氷酢酸／臭化水素（３３％）と攪拌する。次いで、混合物を注意深く蒸発（浴温最大４０℃）乾固させ、残さを３ｍｌのトルエン中にとり、蒸発乾固させ、この手順をもう１回反復する。残さを高度真空下で一定重量に乾燥する。
収率：５８％生成物および１９％のＯ−アセチル生成物の混合物６９ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１.３６分（生成物）および１.４４分（Ｏ−アセチル生成物）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）^＋および５６０（ＭＯＡｃ−２ＨＢｒ＋Ｈ）^＋。

実施例２４Ｍ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸メチル二臭化水素酸塩

実施例２３Ｍからの化合物２００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、ＲＴで４５分間２ｍｌの氷酢酸／臭化水素（３３％）と攪拌する。次いで、混合物を注意深く蒸発（浴温最大４０℃）乾固させ、残さを高度真空下で一定重量に乾燥する。
収率：定量的。
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒ_ｔ＝２.７６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）^＋。

実施例２５Ｃ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−５−クロロ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸ベンジル

実施例２３Ｃからの化合物２００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、２７ｍｌの無水ＤＭＦに溶かし、０℃で、２３０ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、０.１２ｍｌ（０.８５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを加える。混合物を１日間ＲＴで攪拌する。混合物を注意深く真空中で１ｍｌの体積に濃縮する。２０ｍｌのメチレンクロリドを加えた後、有機相を注意深く１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および１０ｍｌの水で洗浄する。有機相を蒸発乾固させ、残さを高度真空下で乾燥する。
収率：２２０ｍｇ（理論値の９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.５５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１０５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２６Ｃ１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−５−クロロ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸

実施例２５Ｃからの化合物２２０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、１１ｍｌのＴＨＦに溶かし、水およびメタノール各々３ｍｌを加える。１０.２ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加えた後、混合物を２４時間ＲＴで攪拌する。次いで、反応溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を高度真空下で乾燥する。
収率：２００ｍｇ（理論値の９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.１８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２６Ｃ２
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−｛（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル｝−５−クロロ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸

１２ｍｌのＴＨＦ：メタノール：水 ４：１：１中の実施例２３Ｃからの化合物１６９ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および７.７ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムから実施例２６Ｃ１と同様にして製造する。
収率：１３５ｍｇ（理論値の９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.８５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２６Ｅ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−５−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸

実施例２３Ｅからの化合物０.２１ｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＴＨＦ：メタノール：水混合物（２８ｍｌ、４：１：２）に懸濁し、１１.０ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加える。室温で１２時間後、混合物を真空中で濃縮し、残さを１００ｍｌの水に懸濁する。１Ｎ塩酸によりｐＨを３に調節することにより、生成物が結晶形態で沈澱する。生成物を濾過し、真空中で乾燥する。
収率：１７９ｍｇ（理論値の９４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.７０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２６Ｆ１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸

実施例２６Ｅと同様にして、ＴＨＦ：メタノール：水中の実施例２３Ｆからの化合物２５０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）および１３.５ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムから製造する。
収率：１９４ｍｇ（理論値の８６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.６１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝７９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２６Ｆ２
Ｏ−ベンジル−Ｎ−｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−イル］カルボニル｝−Ｌ−チロシン

実施例２６Ｆ１と同様にして、１２ｍｌのＴＨＦ：メタノール：水（４：１：１）中の実施例２７Ｆ３からの化合物５８ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）および２.４ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムから製造する。
収率：５３ｍｇ（理論値の９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.８６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１０５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２６Ｏ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−５−フルオロ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸

６.６ｍｌ（０.６６ｍｍｏｌ）の０.１Ｎ水酸化リチウム水溶液を、０℃のジオキサン／水（４：１）１２５ｍｌ中の（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−{［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ}−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ}プロピル）−５−フルオロ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸メチル（実施例２３Ｏ）２８０ｍｇ（０.３３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。混合物をＲＴで１２時間攪拌する。０.１Ｎ塩酸を加えることにより、ｐＨを２に調節する。反応混合物を真空中で濃縮し、高度真空下で乾燥する。それ以上精製せずに粗生成物を反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.７５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２７Ｅ
｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−８−｛［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−１１−イル］プロピル｝カルバミン酸ベンジル

実施例２６Ｅからの化合物２５ｍｇ（０.０３０ｍｍｏｌ）を、ＲＴでアルゴン下ＤＭＦ（２.０ｍｌ）に懸濁し、１８.０ｍｇ（０.０９０ｍｍｏｌ）の（２−アミノエチル）カルバミン酸ベンジル、８ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２３ｍｇ（０.０６０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加える。室温で１２時間後、１８.０ｍｇ（０.０９０ｍｍｏｌ）の（２−アミノエチル）カルバミン酸ベンジル、８ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２３ｍｇ（０.０６０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを再び加え、混合物をＲＴで４時間攪拌する。５０ｍｌの水を加えることにより、生成物が結晶形態で沈澱する。生成物を濾過し、水で洗浄し、５０ｍｌのアセトニトリル：メタノール中で攪拌する。真空中で乾燥することにより一定重量にする。
収率：１９ｍｇ（理論値の６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.９０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

下表に列挙されている実施例２７Ｃ１〜２７Ｃ１０および２７Ｆ１〜２７Ｆ４は、上記方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例２８Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸

実施例１からの化合物３３ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を、０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.２８ｍｌに溶かし、攪拌しながら、４０.７ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加え、混合物を一晩攪拌する。０.１Ｎ塩酸によりｐＨを４に調節し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固する。
収率：３３ｍｇ（理論値の７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.２４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

標的化合物および対応するフェニルカーボネート（ｍ／ｚ＝７５７およびｍ／ｚ＝８５７）から成る生成物の混合物が得られ、これをそれ以上分離せずに後続反応に使用する。

実施例２８Ｊ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸

実施例３４からの化合物１７ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、メタノール：水（９：１）１.０ｍｌ中へ導入し、１.０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびメタノール：水（９：１）０.１５ｍｌ中の２７.５ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートを加え、混合物をＲＴで１２時間攪拌する。反応溶液を真空中で濃縮し、水と混合し、酢酸エチルで抽出する。相分離後、０.１Ｎ塩酸を加えることにより水相をｐＨ４に調節し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固する。
収率：２１ｍｇ（定量的）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒ_ｔ＝２.４４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

標的化合物および対応するフェニルカーボネート（ｍ／ｚ＝７７２およびｍ／ｚ＝８７２）から成る生成物の混合物が得られ、これをそれ以上分離せずに後続反応に使用する。

下表に列挙されている実施例２８Ｂ、２８Ｄおよび２８Ｋ〜２８Ｎは、示された方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例２８Ｏ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−フルオロ−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸

１８０ｍｇ（０.３３０ｍｍｏｌ）の（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸二塩酸塩（実施例４０）を、１.６ｍｌ（１.６ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および２ｍｌの水に溶かし、室温で攪拌しながら、１ｍｌのメタノールに溶かした２１６ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加える。混合物をＲＴで一晩攪拌する。０.１Ｎ塩酸を滴下することにより、ｐＨを３に調節する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて一定重量にする。生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.１１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２８Ｐ１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−５,１４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸

実施例３１Ｐからの化合物１７０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、１.２９ｍｌ（１.２９ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および０.８５ｍｌの水に溶かし、室温で攪拌しながら、０.３ｍｌのメタノールに溶かした１７０ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加える。混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いで１７０ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよび１.２９ｍｌ（１.２９ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を再び加え、攪拌をＲＴで２時間続行する。０.１Ｎ塩酸を滴下することにより、ｐＨを３に調節すると、沈澱物が形成される。まず混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて一定重量にする。生成物をそれ以上精製せずに反応させる。残存する水相を濾過し、残さを真空中で乾燥して一定重量にする（実施例２８Ｐ２参照）。
収率：１４０ｍｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.３２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝７５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２８Ｐ２
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−５−アミノ−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸塩酸塩

実施例２８Ｐ２は、実施例２８Ｐ１の製造工程における副産物として形成される。
収率：２０ｍｇ（理論値の１２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１.６７分
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２９Ａ１
ｔｅｒｔ−ブチル・｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−５−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−１１−イル］プロピル｝カルバメート

実施例２８Ａからの化合物１５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）および４.３８ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル・（２−アミノエチル）カルバメートを、１ｍｌの無水ＤＭＦに溶かし、０℃に冷却し、１０.４ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび３.４ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）のヒューニヒ塩基を加える。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで温度をＲＴまで上昇させ、さらに６.８ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）のヒューニヒ塩基を加え、反応を一晩続行させる。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残さを分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により分離する。
収率：６.５ｍｇ（理論値の３６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.４８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

下表に列挙されている実施例２９Ａ２、２９Ｂ１、２９Ｂ２、２９Ｄ、２９Ｆ１、２９Ｆ２、２９Ｊ、２９Ｋ、２９Ｌ、２９Ｆ４、２９Ｍ１、２９Ｍ２、２９Ｎ、２９Ｏ１、２９Ｐ１および２９Ｐ２は、示された方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例２９Ｆ３
ｔｅｒｔ−ブチル・｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−１１−イル］プロピル｝カルバメート

実施例２８Ｆからの化合物２４ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）および７.８ｍｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル・（２−アミノエチル）カルバメートを、アルゴン下１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かす。次いで、０℃（氷浴）で、９.２ｍｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび１.５ｍｇ（０.０１１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加える。混合物をＲＴまでゆっくりと温め、ＲＴで１２時間攪拌する。溶液を真空中で濃縮し、残さを水と攪拌する。残存する固体を吸引濾過し、高度真空下で乾燥する。
収率：１８ｍｇ（理論値の６３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒ_ｔ＝２.４１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝７８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２９Ｐ３
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］アミノ｝−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸

４.４ｍｇ（０.０２５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンを、アルゴン下１.７ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かす。次いで、０℃（氷浴）で、５.３ｍｇ（０.０２７ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび１.０ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加える。それに続いて実施例２８Ｐ２からの化合物２０ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴまでゆっくりと温め、ＲＴで１２時間攪拌する。溶液を真空中で濃縮し、残さをセファデックス−ＬＨ２０でのクロマトグラフィー（移動相：メタノール／酢酸（０.２５％））により精製する。
収率：８.８ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.１７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３０Ｍ１
ベンジル・｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−８−［（｛２−［ビス（２−アミノエチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−５−クロロ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−１１−イル］プロピル｝カルバメート

０.７６ｍｇ（０.０１２ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムを、Ｎ,Ｎ−ビス（２−アミノエチル）エタン−１,２−ジアミン０.２５ｍｌ中の実施例２３Ｍからの化合物１００ｍｇ（０.０３６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物をＲＴで１６時間攪拌する。水を混合物に加える。沈澱した固体を濾過し、高度真空下で乾燥する。
収率：１０２ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.０３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３０Ｏ
ベンジル・｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−フルオロ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−１１−イル］プロピル｝カルバメート

０.４６ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムを、１,２−ジアミノエタン０.６ｍｌ中の（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−{［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ}−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ}プロピル）−５−フルオロ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸メチル（実施例２３Ｏ）３０ｍｇ（０.０３６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物をＲＴで１６時間攪拌する。水を混合物に加える。沈澱した固体を濾過し、高度真空下で乾燥する。
収率：２８ｍｇ（理論値の８９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

下表に列挙されている実施例３０Ｍ２および３０Ｐは、示された方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例３１Ｎ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸ジ（ヒドロトリフルオロアセテート）

実施例２３Ｎから実施例３９と同様にして製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.０８分
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）^＋。
¹H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.8 (m_c, 1H), 1.96 (m_c, 1H), 2.75-3.2 (m, 5H), 3.48 (m_c, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (m_c, 1H), 4.38 (m_c, 1H), 4.57 (m_c, 1H), 4.80 (m_c, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.84 (s, 1H)。

実施例３１Ｏ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸メチル

エタノール中の（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−{［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ}−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ}プロピル）−５−フルオロ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸メチル（実施例２３Ｏ）５０ｍｇ（０.０５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで１２時間大気圧下５ｍｇのパラジウム・活性炭（１０％）の添加後に水素化する。混合物をキーゼルグールにより濾過し、残さをエタノールで洗浄する。濾液を真空中で蒸発乾固させる。
収率：定量的。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.３４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３１Ｐ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−５,１４−ジアミノ−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸メチルトリヒドロアセテート

実施例２３Ｐからの化合物１５０ｍｇを、１７ｍｌの酢酸／水／エタノール（４：１：１）の混合物に加える。３０ｍｇのパラジウム・活性炭（１０％）を加え、次いで混合物を大気圧下ＲＴで７２時間水素化する。反応混合物を予め洗浄しておいたキーゼルグールで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を回転蒸発装置において真空濃縮する。残存する固体を高度真空下で乾燥する。
収率：１００ｍｇ（理論値の８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒ_ｔ＝２.１６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ−３ＨＯＡｃ＋Ｈ）^＋。
¹H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.6-1.9 (m, 4H), 2.85-3.25 (m, 5H), 3.48 (m_c, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.37 (m_c, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H, D₂O下), 4.92 (m_c, 1H), 6.75-6.95 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)。

実施例Ｚ１
（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイルメチルカーボネート

２ｇ（５.２６ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸および０.５６ｇ（５.７３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、アルゴン下で３０ｍｌのＴＨＦに溶かし、０℃に冷却する。０.５９ｇ（５.７３ｍｍｏｌ）のクロロ蟻酸エチルを加え、混合物を０℃で３時間攪拌する。反応混合物をキーゼルグールで濾過し、濾液を直接反応させる。

実施例Ｚ２
［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）ブチル］カルバミン酸ベンジル

（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイルメチルカーボネート（実施例Ｚ１）の濾液を、０℃で水０.６ｍｌ中の水素化ナトリウム０.４９ｇ（１３.１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下する。混合物をゆっくりとＲＴまで温め、一晩攪拌する。反応溶液を濃縮し、残さを酢酸エチルおよび水と混合する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、高度真空下で乾燥する。粗生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
収率：５７０ｍｇ（２段階にわたって理論値の３０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.０９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例Ｚ３
ｔｅｒｔ−ブチル・［（４Ｓ）−４−アミノ−６−ヒドロキシヘキシル］カルバメート

６２０ｍｇ（１.６９ｍｍｏｌ）の［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）ブチル］カルバミン酸ベンジル（実施例Ｚ２）を、６０ｍｌのエタノールに溶かす。１００ｍｇのパラジウム・活性炭（１０％）をそこに加え、混合物をＲＴで１５時間、大気圧下で水素化する。反応混合物を予め洗浄しておいたキーゼルグールで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を回転蒸発装置で濃縮する。生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
収率：定量的。
¹H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.2-1.6 (m, 6H), 1.4 (s, 9H), 2.6-3.0 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.6 (br.s, 1H)。

実施例Ｚ４
［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ベンジル

１５７ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンおよび１６９ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）のクロロ蟻酸エチルを、−１０℃でテトラヒドロフラン１０ｍｌ中のＮ^２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ^５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン５７０ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３０分間攪拌する。この温度で、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液３.１１ｍｌ（３.１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。混合物をＲＴまでゆっくりと温め、ＲＴで１２時間攪拌する。氷中で冷却しながら、０.２ｍｌの水および０.３ｍｌの４.５％水酸化ナトリウム溶液を注意深く加え、攪拌をＲＴで３時間続行する。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残さを酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再び真空中で蒸発乾固させる。生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
収率：１７０ｍｇ（理論値の３１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１.８８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例Ｚ５
ｔｅｒｔ−ブチル・［（４Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシペンチル］カルバメート

エタノール５０ｍｌ中の［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ベンジル（実施例Ｚ４）１６９ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで４時間大気圧下、１７ｍｇのパラジウム・活性炭（１０％）添加後に水素化する。混合物をキーゼルグールで濾過し、残さをエタノールで洗浄する。濾液を真空中で蒸発乾固させる。生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
収率：１０４ｍｇ（理論値の９９％）。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例Ｚ６
ｔｅｒｔ−ブチル・［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバメート

９１ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンおよび９８ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）のクロロ蟻酸エチルを、−１０℃でテトラヒドロフラン１０ｍｌ中のＮ^２,Ｎ^５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン３００ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３０分間攪拌する。この温度で、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液１.８１ｍｌ（１.８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。混合物をＲＴまでゆっくりと温め、ＲＴで１２時間攪拌する。氷中で冷却しながら、０.１ｍｌの水および０.１５ｍｌの４.５％水酸化ナトリウム溶液を注意深く加え、攪拌をＲＴで３時間続行する。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残さを酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再び真空中で蒸発乾固させる。生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
収率：２３９ｍｇ（理論値の８３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋；３４１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

実施例Ｚ７
（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチルメタンスルホネート

１０３ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドおよび０.２１ｍｌ（１.５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、ジクロロメタン２０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル・［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバメート（実施例Ｚ６）２４０ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物をＲＴで１６時間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、０.１Ｎ塩酸で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固させる。生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
収率：２１８ｍｇ（理論値の７３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

実施例Ｚ８
ｔｅｒｔ−ブチル・｛（４Ｓ）−５−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバメート

３６ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチルメタンスルホネート（実施例Ｚ７）２１８ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を７０℃で１２時間攪拌する。溶媒の大部分を真空中で留出させ、残さを酢酸エチルで希釈する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固させる。生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
収率：１８８ｍｇ（理論値の９９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例Ｚ９
ｔｅｒｔ−ブチル・｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバメート

エタノール中のｔｅｒｔ−ブチル・｛（４Ｓ）−５−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバメート（実施例Ｚ８）１８８ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍｇのパラジウム・活性炭（１０％）の添加後に大気圧下ＲＴで１２時間水素化する。混合物をキーゼルグールにより濾過し、残さをエタノールで洗浄する。濾液を真空中で蒸発乾固させる。生成物をそれ以上精製せずに反応させる。
収率：１０２ｍｇ（理論値の５９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋；３４０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

下表に列挙されている実施例Ｚ１０およびＺ１１は、示された方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施態様
実施例１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸二塩酸塩

実施例２３Ａからの化合物３０ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの氷酢酸／水／エタノール＝４／１／１に懸濁し、１５ｍｇのＰｄ／Ｃ触媒（１０％）を加え、混合物をＲＴで２４時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を５ｍｌの０.１Ｎ塩酸と混合し、真空中で蒸発させ、高度真空下で乾燥する。
収率：１８ｍｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝１.７８分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）^＋

実施例２
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−４,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸二塩酸塩

８ｍｇのＰｄ／Ｃ触媒（１０％）により氷酢酸／水／エタノール＝４／１／１、４ｍｌ中の実施例２３Ｋからの化合物２２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）から実施例１と同様にして製造する。
収率：１１ｍｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒ_ｔ＝１.２４分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）^＋

実施例３
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸二塩酸塩

３４ｍｇのＰｄ／Ｃ触媒（１０％）により氷酢酸／水／エタノール＝４／１／１、５５ｍｌ中の実施例２３Ｌからの化合物５５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）から実施例１と同様にして製造する。
収率：３３ｍｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１.３７分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）^＋

実施例４
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸

実施例２４Ｂからの混合物６９ｍｇ（約０.０７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール（１／１）２ｍｌに懸濁し、攪拌しながら、４.８５ｇ（０.２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加える。溶液が生成する。攪拌を半時間続行し、０.２２ｍｌの０.１Ｎ塩酸を加えた後、混合物を真空中で蒸発乾固させる。
収率：４４％生成物および１８％Ｏ−アセチル生成物の混合物８０ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.３３分（生成物）および１.５１分（Ｏ−アセチル生成物）。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）^＋および５４６（ＭＯＡｃ−２ＨＣｌ＋Ｈ）^＋

実施例５
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボキサミド三塩酸塩

１ｍｌの４Ｎジオキサン／塩化水素溶液を、ＲＴで実施例２９Ａ１からの化合物６.５ｍｌ（０.０１ｍｍｏｌ）中に注ぎ、混合物を２時間攪拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、高度真空下で乾燥して一定重量にする。
収率：５ｍｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０.２７分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）^＋

実施例６
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボキサミド・ジ（ヒドロトリフルオロアセテート）

４Ｎジオキサン／塩化水素溶液０.４ｍｌにより実施例２９Ｄからの化合物１６.１ｍｇ（０.０２５ｍｍｏｌ）から実施例５と同様にして製造する。粗生成物をＨＰＬＣ（クロマシル１００Ｃ１８、移動相アセトニトリル／０.２％ＴＦＡ水溶液１：３）により精製する。
収率：１ｍｇ（理論値の５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１.１４分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.83 (m_c, 1H), 1.95 (m_c, 1H), 2.85 (m_c, 1H), 2.9-3.2 (m, 4H), 3.54 (m_c, 1H), 3.80 (m_c, 1H), 4.38 (m_c, 1H), 4.6 (m, 1H,D₂O シグナル下), 4.84 (m_c, 1H), 6.85-7.0 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.24-7.48 (m, 4H)。

下表に列挙されている実施例７〜１２は、上記で詳述した方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例１３
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−クロロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボキサミド・ジ（ヒドロトリフルオロアセテート）

実施例２７Ｃ１からの化合物４１ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、酢酸中臭化水素の３３％溶液０.５ｍｌに溶かし、ＲＴで４５分間攪拌する。次いで、混合物を注意深く（浴温最大４０℃）蒸発乾固させ、粗生成物を７ｍｌのＴＨＦ／メタノール／水（４：２：１）中に取る。２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加え、混合物をＲＴで１２時間攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、０.１Ｎ塩酸３ｍｌ中に取り、ＲＴで１５分間攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（クロマシル１００Ｃ１８、移動相アセトニトリル／０.２％ＴＦＡ水溶液、勾配）により精製する。
収率：８.２５ｍｇ（理論値の２９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１.１５分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.83 (m_c, 1H), 1.97 (m_c, 1H), 2.84 (m_c, 1H), 2.93-3.08 (m, 3H), 3.40 (m_c, 1H), 3.53 (m_c, 1H), 3.75-4.0 (m, 3H), 4.38 (m_c, 1H), 4.78 (m_c, 1H), 4.85 (m_c, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.33-7.50 (m, 3H)。

実施例１４
メチル・３−アミノ−Ｎ−｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−イル］カルボニル｝−Ｌ−アラニネート・トリ（ヒドロトリフルオロアセテート）

実施例２７Ｃ２からの化合物５１ｍｇ（０.０４４ｍｍｏｌ）を、酢酸中臭化水素の３３％溶液１ｍｌに溶かし、ＲＴで４５分間攪拌する。次いで、溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を２ｍｌのＤＭＦに溶かし、２ｍｇの水酸化リチウムを加える。混合物をＲＴで１２時間攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（クロマシル１００Ｃ１８、移動相アセトニトリル／０.２％ＴＦＡ水溶液、勾配）により精製する。
収率：１７.８ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０.５７分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.85 (m_c, 1H), 1.97 (m_c, 1H), 2.84 (m_c, 1H), 2.95-3.12 (m, 3H), 3.30 (m_c, 1H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m_c, 1H), 4.38 (m_c, 1H), 4.78 (m_c, 1H), 4.87 (m_c, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.37-7.55 (m, 3H)。

実施例１５
３−アミノ−Ｎ−｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−イル］カルボニル｝−Ｌ−アラニン・トリ（ヒドロトリフルオロアセテート）

実施例１５は、実施例１４をもたらす反応の副産物として形成され、同じくＨＰＬＣ（クロマシル１００Ｃ１８、移動相アセトニトリル／０.２％ＴＦＡ水溶液、勾配）により単離される。
収率：３.８ｍｇ（理論値の８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝０.７６分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.85 (m_c, 1H), 1.96 (m_c, 1H), 2.86 (m_c, 1H), 2.95-3.14 (m, 3H), 3.23 (m_c, 1H), 3.27-3.6 (m, 4H), 3.85 (m_c, 1H), 4.38 (m_c, 1H), 4.78 (m_c, 1H), 4.87 (m_c, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33-7.53 (m, 3H)。

実施例１６
Ｎ−｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−イル］カルボニル｝−Ｌ−セリン・ジ（ヒドロトリフルオロアセテート）

実施例２７Ｃ８からの化合物５１ｍｇ（０.０４４ｍｍｏｌ）を、酢酸中臭化水素の３３％溶液１ｍｌに溶かし、ＲＴで４５分間攪拌する。次いで、溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を２ｍｌのＤＭＦに溶かし、２ｍｇの水酸化リチウムを加える。混合物を６０℃で１２時間攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（クロマシル１００Ｃ１８、移動相アセトニトリル／０.２％ＴＦＡ水溶液、勾配）により精製する。
収率：３.８６ｍｇ（理論値の１１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝０.９１分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.84 (m_c, 1H), 1.97 (m_c, 1H), 2.68-3.10 (m, 3H), 3.37 (m_c, 1H), 3.53 (m_c, 1H), 3.85 (m_c, 1H), 4.38 (m_c, 1H), 4.47 (m_c, 1H), 4.76 (m_c, 1H), 4.96 (m_c, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 3H)。

下表に列挙されている実施例１７〜２４は、上記で詳述した方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例２５
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸・ジ（ヒドロトリフルオロアセテート）

実施例２３Ｄからの化合物３０ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの氷酢酸：水：ＴＨＦ＝４：１：１に懸濁し、１０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）触媒を加えた後、大気圧下ＲＴで１日間水素化する。粗生成物をＨＰＬＣ（クロマシル１００Ｃ１８、移動相アセトニトリル／０.２％ＴＦＡ水溶液１：３）により精製する。
収率：２５ｍｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝１.６９分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.83 (m_c, 1H), 1.95 (m_c, 1H), 2.83 (m_c, 1H), 2.9-3.1 (m, 3H), 3.16 (m_c, 1H), 3.52 (m_c, 1H), 3.88 (m_c, 1H), 4.38 (m_c, 1H), 4.52 (m_c, 1H), 4.72 (m_c, 1H), 6.85-7.0 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.24-7.48 (m, 4H)。

実施例２６
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−５−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボキサミド三塩酸塩

実施例２７Ｅからの化合物１９ｍｇ（０.０２０ｍｍｏｌ）を、１２ｍｌの氷酢酸：水：エタノール＝４：１：１に懸濁し、１０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）触媒を加えた後、大気圧下室温で２日間水素化する。触媒を濾過し、濾液を０.１Ｎ塩酸０.５ｍｌと混合し、真空中で蒸発させ、高度真空下で乾燥する。残さを２.５ｍｌのジオキサン：メタノール（４：１）と攪拌し、生成物を濾過する。
収率：２.９ｍｇ（理論値の５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝０.３１分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）^＋

下表に列挙されている実施例２７〜３４は、上記で詳述した方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例３５
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸二塩酸塩

５０ｍｇのＰｄ／Ｃ触媒（１０％）により、１５０ｍｌの氷酢酸／水／エタノール＝４／１／１中の実施例２３Ｆからの化合物１４０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）から実施例１と同様にして製造する。
収率：８０ｍｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝１.５３分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.79 (m_c, 3H), 1.94 (m_c, 1H), 2.8-3.3 (m, 5H), 3.63 (m_c, 1H), 4.51 (m_c, 1H), 4.65-4.85 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35-7.54 (m, 4H)。

実施例３６
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボキサミド・トリ（ヒドロトリフルオロアセテート）

実施例２７Ｃ１１からの化合物４３ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、２３ｍｌの氷酢酸／水／エタノール（４／１／１）に懸濁し、８ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）触媒を加えた後、大気圧下ＲＴで２４時間水素化する。触媒をメンブランフィルターで除去し、濾液を真空中で濃縮する。粗生成物を０.１ｍｌの４Ｎジオキサン／塩化水素溶液中にとり、ＲＴで２時間攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ（クロマシル１００Ｃ１８、移動相アセトニトリル／０.２％ＴＦＡ水溶液、勾配）により精製する。
収率：６.１ｍｇ（理論値の２９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒ_ｔ＝２.１９分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.87 (m_c, 1H), 1.97 (m_c, 1H), 2.86 (m_c, 1H), 3.0-3.15 (m, 6H), 3.50 (m_c, 2H), 3.55 (m_c, 1H), 3.85 (m_c, 1H), 4.42 (m_c, 1H), 4.73 (m_c, 1H), 4.85 (m_c, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.4-7.48 (m, 2H)。

下表に列挙されている実施例３７および３８は、上記で詳述した方法と同様にして適切な前駆体から製造される：

実施例３９
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボキサミド・トリ（ヒドロトリフルオロアセテート）

２５ｍｇ（０.０２９ｍｍｏｌ）のベンジル・｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−フルオロ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−１１−イル］プロピル｝カルバメート（実施例３０Ｏ）を、５ｍｌの酢酸／水／エタノール（４：１：１）混合物に加える。１０ｍｇのパラジウム・活性炭（１０％）を加え、混合物を大気圧下ＲＴで１５時間水素化する。反応混合物を予め洗浄しておいたキーゼルグールにより濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を回転蒸発装置において真空中で濃縮する。残さを０.１Ｎ塩酸と混合し、真空中で濃縮する。残存する固体を高度真空下で乾燥する。分取ＨＰＬＣ（クロマシル１００Ｃ１８、移動相アセトニトリル／０.２％トリフルオロ酢酸水溶液５：９５→９５：５）により三塩酸塩をトリ（ヒドロトリフルオロアセテート）に変換する。
収率：１１ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒ_ｔ＝２.１８分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ−３ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.56-1.94 (m, 8H), 2.85-3.60 (m, 9H), 2.92 (s, 3H), 5.70 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 2H)。

実施例４０
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸二塩酸塩

２７５ｍｇ（０.３３１ｍｍｏｌ）の（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１７−（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−５−フルオロ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボン酸（実施例２６Ｏ）を、９０ｍｌの酢酸／水／エタノール（４：１：１）の混合物に加える。３００ｍｇのパラジウム・活性炭（１０％）を加え、次いで混合物を大気圧下ＲＴで１５時間水素化する。反応混合物を予め洗浄しておいたキーゼルグールにより濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を回転蒸発装置において真空中で濃縮する。残さを０.１Ｎ塩酸と混合し、真空中で濃縮する。残存する固体を高度真空下で乾燥する。
収率：定量的
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒ_ｔ＝２.４７分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）^＋

実施例４１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボキサミド四塩酸塩

実施例２９Ｍ２からの化合物１１.４ｍｇ（０.０１２ｍｍｏｌ）を、ＲＴで０.０５ｍｌのジオキサンに溶かし、０.１７５ｍｌの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液を加え、混合物を２時間攪拌する。混合物を真空中で蒸発乾固させ、高度真空下で乾燥して一定重量にする。
収率：７.９ｍｇ（理論値の９３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ−４ＨＣｌ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.55-1.95 (m, 8H), 2.85 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 6H), 3.25-3.75 (m, 7H), 4.45 (m_c, 1H), 4.78 (m_c, 1H), 5.70 (m_c, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.57 (d, 1H)。

実施例４２
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛２−［ビス（２−アミノエチル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１７−ヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボキサミド・ペンタ（ヒドロトリフルオロアセテート）

実施例３０Ｍ１からの化合物１１０ｍｇ（０.１１３ｍｍｏｌ）を、酢酸中臭化水素の３３％溶液２ｍｌに溶かし、ＲＴで４５分間攪拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（クロマシル１００Ｃ１８、移動相アセトニトリル／０.２％トリフルオロ酢酸水溶液、勾配）により精製する。
収率：６４.１ｍｇ（理論値の５３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ−５ＴＦＡ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.57-1.74 (m, 3H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.79 (m_c, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.92 (m_c, 2H), 3.0-3.1 (m, 5H), 3.15-3.5 (m, 4H), 3.57 (m_c, 1H), 4.44 (m_c, 1H), 4.80 (m_c, 1H), 5.63 (m_c, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)。

実施例４３
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−５,１４−ジアミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−ヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１^2,6］ヘニコサ−1（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキセン−８−カルボキサミド四塩酸塩

実施例３０Ｐからの化合物３０ｍｇを、２８ｍｌの酢酸／水／エタノール（４：１：１）の混合物に加える。１６ｍｇのパラジウム・活性炭（１０％）を加え、次いで混合物を大気圧下ＲＴで４８時間水素化する。反応混合物を予め洗浄しておいたキーゼルグールにより濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を回転蒸発装置において真空中で濃縮する。残さを１.２ｍｌの０.１Ｎ塩酸と混合し、再び真空中で濃縮する。残存する固体を高度真空下で乾燥する。
収率：２１ｍｇ（理論値の９６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒ_ｔ＝０.７３分。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ−４ＨＣｌ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 1.5-1.9 (m, 4H), 2.85-3.2 (m, 7H), 3.3-3.6 (m, 3H), 4.42 (m_c, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H, D₂O下), 4.87 (m_c, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H)。

三塩酸塩を、分取ＨＰＬＣ（クロマシル１００Ｃ１８、移動相アセトニトリル／０.２％トリフルオロ酢酸水溶液５：９５→９５：５）によりトリ（ヒドロトリフルオロアセテート）に変換する。

Ｂ．生理学的活性の評価
使用されている略語：

本発明化合物のインビトロ効果は、以下の検定法で示され得る：
エシェリキア・コリ（E.coli）抽出物によるインビトロ転写−翻訳
Ｓ３０抽出物を製造するため、対数成長しているエシェリキア・コリ（Escherichia coli）ＭＲＥ６００（M. Mueller；フライブルク・ユニバーシティー）を、インビトロ転写‐翻訳検定法についての記載（Mueller, M. and Blobel, G. Proc Natl Acad Sci USA (１９８４) ８１、７４２１-７４２５頁）に従って採取し、洗浄し、使用する。

反応混合物５０μｌにつき１μｇのｃＡＭＰ（１１.２５ｍｇ／ｍｌ）を、インビトロ転写‐翻訳検定法における反応混合物に追加的に加える。検定混合物は総計１０５μｌとなり、試験される物質５μｌを５％ＤＭＳＯ中に導入する。プラスミドｐＢＥＳＴｌｕｃ（プロメガ、ドイツ国）の混合物１μｇ／１００μｌを転写鋳型として用いる。３０℃で６０分間インキュベーション後、５０μｌのルシフェリン溶液（２０ｍＭのトリシン、２.６７ｍＭのＭｇＳＯ_４、０.１ｍＭのＥＤＴＡ、３３.３ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７.８、２７０μＭのＣｏＡ、４７０μＭのルシフェリン、５３０μＭのＡＴＰ）を加え、発生した生物発光を１分間ルミノメーターで測定する。ホタルルシフェラーゼの翻訳の５０％阻害をもたらす阻害剤の濃度を、ＩＣ_５０として示す。

スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）抽出物によるインビトロ転写−翻訳
スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）ルシフェラーゼリポータープラスミドの構築
スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）からインビトロ転写−翻訳検定法で使用され得るリポータープラスミドを構築するため、プラスミドｐＢＥＳＴｌｕｃ（プロメガ・コーポレーション、米国）を使用する。ホタルルシフェラーゼの正面においてこのプラスミドに存在するエシェリキア・コリ（E.coli）ｔａｃプロモーターを、スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）からの適切なシャイン‐ダルガルノ配列を伴うｃａｐＡ１プロモーターにより置き換える。プライマーＣＡＰＦｏｒ ５'−CGGCCAAGCTTACTCGGATCCAGAGTTTGCAAAATATACAGGGGATTATATATAATGGAAAACAAGAAAGGAAAATAGGAGGTTTATATGGAAGACGCCA−３'および ＣＡＰＲｅｖ ５'−GTCATCGTCGGGAAGACCTG−３'をこれに使用する。プライマーＣＡＰＦｏｒは、ｃａｐＡ１プロモーター、リボソーム結合部位およびルシフェラーゼ遺伝子の５'領域を含む。鋳型としてｐＢＥＳＴｌｕｃを用いるＰＣＲ後に、ｃａｐＡ１プロモーターを融合させたホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むＰＣＲ産物を単離することが可能である。ＣｌａＩおよびＨｉｎｄIIIにより制限後、同じくＣｌａＩおよびＢｉｎｄIIIで消化したベクターｐＢＥＳＴｌｕｃにこれを連結させる。生成したプラスミドｐｌａは、エシェリキア・コリ（E.coli）で複製され、スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）インビトロ転写−翻訳検定法における鋳型として使用され得る。

スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）からのＳ３０抽出物の製造
６リットルのＢＨＩ培地に、スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）株の２５０ｍｌ一晩培養物を接種し、ＯＤ６００ｎｍが２〜４になるまで３７℃で増殖させる。細胞を遠心分離により採取し、５００ｍｌの冷緩衝液Ａ（１０ｍＭのトリスアセテート、ｐＨ８.０、１４ｍＭの酢酸マグネシウム、１ｍＭのＤＴＴ、１ＭのＫＣｌ）で洗浄する。再び遠心分離後、細胞を、５０ｍＭのＫＣｌを含む２５０ｍｌの冷緩衝液Ａ中で洗浄し、生成したペレットを−２０℃で６０分間冷凍する。ペレットを３０〜６０分で氷上において解凍し、緩衝液Ｂ（１０ｍＭのトリスアセテート、ｐＨ８.０、２０ｍＭの酢酸マグネシウム、１ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのＫＣｌ）中にとって総量９９ｍｌとする。緩衝液Ｂ中の１.５ｍｌのリソスタフィン（０.８ｍｇ／ｍｌ）を、３つの予冷遠心分離カップ中に各々導入し、各々３３ｍｌの細胞懸濁液と混合する。試料を時々振とうしながら３７℃で４５〜６０分間インキュベーションした後、１５０μｌの０.５ＭのＤＴＴ溶液を加える。溶解させた細胞を、３００００×ｇおよび４℃で３０分間遠心分離にかける。細胞ペレットを、緩衝液Ｂ中にとり、次いで再び同一条件下で遠心分離にかけ、集めた上清を合わせる。上清を再び同一条件下で遠心分離にかけ、そして０.２５容量の緩衝液Ｃ（６７０ｍＭのトリスアセテート、ｐＨ８.０、２０ｍＭの酢酸マグネシウム、７ｍＭのＮａ_３ホスホエノールピルベート、７ｍＭのＤＴＴ、５.５ｍＭのＡＴＰ、７０μＭのアミノ酸（プロメガから完成））、７５μｇのピルビン酸キナーゼ（シグマ、ドイツ国）／ｍｌを、上清の上部２／３に加える。試料を３７℃で３０分間インキュベーションする。上清を、３５００Ｄａカットオフによる透析管において２リットルの透析緩衝液（１０ｍＭのトリスアセテート、ｐＨ８.０、１４ｍＭの酢酸マグネシウム、１ｍＭのＤＴＴ、６０ｍＭの酢酸カリウム）に対して４℃で一晩、緩衝液交換１回で透析する。４℃の冷ＰＥＧ８０００粉末（シグマ、ドイツ国）で透析管を覆うことにより、透析物を約１０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度に濃縮する。Ｓ３０抽出物は、アリコートに分けて−７０℃で貯蔵され得る。

スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）インビトロ転写−翻訳検定法におけるＩＣ_５０の測定
化合物のタンパク質生合成の阻害は、インビトロ転写−翻訳検定法で示され得る。この検定法は、鋳型としてのリポータープラスミドｐｌａおよびスタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）から得られた無細胞Ｓ３０抽出液を用いるホタルルシフェラーゼの無細胞転写および翻訳に基いている。得られたルシフェラーゼの活性は、ルミネセンス測定により検出され得る。

検定法での最適濃度を確実にするために、使用されるＳ３０抽出物またはプラスミドｐｌａの量を各調製物について新たに試験しなければならない。５％ＤＭＳＯに溶かした試験される物質３μｌを、ＭＴＰ中に導入する。次いで、１０μｌの適切に濃縮されたプラスミド溶液ｐｌａを加える。次いで、２３μｌのプレミックス（５００ｍＭの酢酸カリウム、８７.５ｍＭのトリスアセテート、ｐＨ８.０、６７.５ｍＭの酢酸アンモニウム、５ｍＭのＤＴＴ、５０μｇの葉酸／ｍｌ、８７.５ｍｇのＰＥＧ８０００／ｍｌ、５ｍＭのＡＴＰ、１.２５ｍＭの各ＮＴＰ、２０μＭの各アミノ酸、５０ｍＭのＰＥＰ（Ｎａ_３塩）、２.５ｍＭのｃＡＭＰ、２５０μｇの各エシェリキア・コリ（E.coli）ｔＲＮＡ／ｍｌ）および適量のスタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）Ｓ３０抽出液２３μｌの混合物４６μｌを加え、混合する。３０℃で６０分間インキュベーション後、５０μｌのルシフェリン溶液（２０ｍＭのトリシン、２.６７ｍＭのＭｇＳＯ_４、０.１ｍＭのＥＤＴＡ、３３.３ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７.８、２７０μＭのＣｏＡ、４７０μＭのルシフェリン、５３０μＭのＡＴＰ）を加え、発生した生物発光をルミノメーターで１分間測定する。ホタルルシフェラーゼの翻訳の５０％阻害をもたらす阻害剤の濃度を、ＩＣ_５０として示す。

最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、試験微生物の増殖を１８〜２４時間にわたって阻害する抗生物質の最小濃度である。阻害剤濃度は、これらの場合標準微生物学的方法により測定され得る（例えば、The National Committee for Clinical Laboratory Standards．Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically；承認された標準第５版参照。ＮＣＣＬＳ文書Ｍ７−Ａ５［ＩＳＢＮ１−５６２３８−３９４−９］。ＮＣＣＬＳ、９４０ウエスト・バレー・ロード、スイート１４００、ウエイン、ペンシルベニア１９０８７−１８９８、２０００）。本発明化合物のＭＩＣは、９６ウェルのマイクロタイタープレート規模における液体希釈試験で測定される。細菌性微生物を最小培地（１８.５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、５.７ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、９.３ｍＭのＮＨ_４Ｃｌ、２.８ｍＭのＭｇＳＯ_４、１７.１ｍＭのＮａＣｌ、０.０３３μｇ／ｍｌチアミン塩酸塩、１.２μｇ／ｍｌのニコチン酸、０.００３μｇ／ｍｌビオチン、１％グルコース、フェニルアラニン以外の各タンパク質原性アミノ酸２５μｇ／ｍｌ；［H.‐P.Kroll；未発表］）において０.４％ＢＨブロス（試験培地）を加えて培養する。エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）Ｌ４００１の場合、熱不活化胎児ウシ血清（ＦＣＳ；ギブコＢＲＬ、ドイツ国）を１０％の最終濃度で試験培地に加える。試験微生物の一晩培養物を、新鮮な試験培地中０.００１のＯＤ_５７８に（腸球菌（エンテロコッカス）の場合０.０１に）希釈し、試験培地（２００μｌの最終容量）中で試験物質の希釈物（１：２希釈段階）と１：１でインキュベーションする。培養物を、３７℃で１８〜２４時間インキュベーションする；５％ＣＯ_２の存在下におけるエンテロコッカス。

細菌増殖がもはや見られなくなったそれぞれの場合での最低物質濃度をＭＩＣとして定義する。一連の試験微生物に関する若干の本発明化合物のＭＩＣ値（μＭ）を、例として下表に示す。化合物は、試験微生物のほとんどに対して段階的な抗菌効果を示す。

表Ａ（ビフェノマイシンＢによるとの比較例）

濃度データは全てμＭである。

最小阻害濃度（ＭＩＣ）の代替的測定方法
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、試験微生物の増殖を１８〜２４時間にわたって阻害する抗生物質の最小濃度である。阻害剤濃度は、寒天希釈試験において修飾培地を用いる標準微生物学的方法により測定され得る（例えば、The National Committee for Clinical Laboratory Standards．Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically；承認された標準第５版参照。ＮＣＣＬＳ文書Ｍ７−Ａ５［ＩＳＢＮ １−５６２３８−３９４−９］。ＮＣＣＬＳ、９４０ウエスト・バレー・ロード、スイート１４００、ウエイン、ペンシルベニア１９０８７−１８９８、２０００）。細菌性微生物を、２０％脱線維素ウマ血液を含む１.５％寒天プレートで培養する。試験微生物を、コロンビア血液寒天プレート（ベクトン−ディッキンソン）で一晩インキュベーションし、ＰＢＳ中で希釈し、約５×１０^５微生物／ｍｌの微生物数に調節し、試験プレートにおいて滴状（１〜３μｌ）で培養する。試験物質は、様々な希釈率の試験物質（１：２希釈段階）を含む。培養物を、５％ＣＯ_２の存在下、１８〜２４時間３７℃でインキュベーションする。

眼に見える細菌増殖が起こらなくなった各物質の最低濃度をＭＩＣとして定義し、μｇ／ｍｌで記録する。

表Ｂ（ビフェノマイシンＢとの比較例）

濃度データ：ＭＩＣ、μｇ／ｍｌで；ＩＣ_５０、μＭで。

スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）による全身感染
細菌感染の処置に関する本発明化合物の適合性は、様々な動物モデルで示され得る。この目的については、動物を適切な毒性微生物で全身感染させ、次いで、特定治療モデルに適合させた処方物である試験化合物により処置する。本発明化合物の適合性は、スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）による感染後のマウス敗血症モデルにおける細菌感染の処置について具体的に立証され得る。

この目的については、スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）１３３細胞を、ＢＨブロス（オキソイド、ドイツ国）中で一晩培養する。一晩培養物を新鮮なＢＨブロス中で１：１００に希釈し、３時間拡大させる。対数成長相にある細菌を、遠心分離にかけ、緩衝生理食塩水溶液で２回洗浄する。次いで、５０単位の吸光度を有する食塩水溶液中の細胞懸濁液を、光度計（Dr Lange ＬＰ ２Ｗ）で調節する。希釈段階（１：１５）後、この懸濁液を１０％強度ムチン(mucine)懸濁液と１：１混合する。この感染溶液０.２ｍｌを、マウス２０ｇに対し腹腔内投与する。これは、約１〜２×１０^６微生物／マウスの細胞数に相当する。静脈内治療を感染の３０分後に行う。雌ＣＦＷ１マウスを感染試験に使用する。動物の生存を６日間記録する。未処置動物が感染後２４時間以内に死亡するように、動物モデルを調節する。

スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）に対する自発耐性割合の測定
本発明化合物に関する自発耐性割合は、以下の要領で測定される：細菌性微生物を、３７℃で一晩３０ｍｌの最小培地（１８.５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、５.７ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、９.３ｍＭのＮＨ_４Ｃｌ、２.８ｍＭのＭｇＳＯ_４、１７.１ｍＭのＮａＣｌ、０.０３３μｇ／ｍｌチアミン塩酸塩、１.２μｇ／ｍｌのニコチン酸、０.００３μｇ／ｍｌビオチン、１％グルコース、各タンパク質原性アミノ酸２５μｇ／ｍｌに０.４％のＢＨブロス添加）において培養し、６０００×ｇで１０分間遠心分離にかけ、２ｍｌのリン酸緩衝生理ＮａＣｌ溶液（約２×１０^９微生物／ｍｌ）に再懸濁する。この細胞懸濁液１００μｌ、および１：１０および１：１００希釈物を、それぞれ５×ＭＩＣおよび１０×ＭＩＣと同等の濃度で試験すべき本発明化合物を含む、予め乾燥しておいた寒天プレート（それぞれ１.５％寒天、２０％脱線維素ウマ血液、および１.５％寒天、ＰＢＳで希釈した１／１０ミューラー‐ヒントン培地中の２０％ウシ血清）で培養し、３７℃で４８時間インキュベーションする。形成されたコロニー（ｃｆｕ）を計数する。

表Ｃ

実施例４２についての自発耐性割合を以下の要領でさらに測定する：細菌性微生物を、一晩３７℃でコロンビア血液寒天プレートにおける微好気性培養にかけ、リン酸緩衝生理ＮａＣｌ溶液に再懸濁する（約１.５×１０^１０微生物／ｍｌ）。この細胞懸濁液５０μｌを、１０×ＭＩＣに相当する濃度で試験すべき本発明化合物を含む、予め乾燥しておいた寒天プレート（１.５％寒天、２０％脱線維素ウマ血液）で平板培養し、３７℃で４８時間インキュベーションする。形成されたコロニー（ｃｆｕ）を計数する。スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）１３３について６.７×１０^−１１の自発耐性割合が実施例４２に関して見出された。

ビフェノマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）株ＲＮ４２２０Ｂｉ^ＲおよびＴ１７の単離
スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）株ＲＮ４２２０Ｂｉ^Ｒを、インビトロで単離する。この目的については、１００μｌ分量のスタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）ＲＮ４２２０細胞懸濁液（約１.２×１０^８ｃｆｕ／ｍｌ）を、抗生物質不含有寒天プレート（１８.５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、５.７ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、９.３ｍＭのＮＨ_４Ｃｌ、２.８ｍＭのＭｇＳＯ_４、１７.１ｍＭのＮａＣｌ、０.０３３μｇ／ｍｌチアミン塩酸塩、１.２μｇ／ｍｌのニコチン酸、０.００３μｇ／ｍｌビオチン、１％グルコース、各タンパク質原性アミノ酸２５μｇ／ｍｌに０.４％のＢＨブロスおよび１％アガロースを添加）および２μｇ／ｍｌのビフェノマイシンＢ（１０×ＭＩＣ）を含む寒天プレートで平板培養し、３７℃で一晩インキュベーションする。約１×１０^７細胞が抗生物質不含有プレートで増殖し、１×１０^−５の耐性割合に相当する、約１００コロニーが抗生物質含有プレートで増殖する。抗生物質含有プレートで増殖したコロニーの幾つかをビフェノマイシンＢ ＭＩＣについて試験する。ＭＩＣが５０μＭより大きい一コロニーをさらに使用するために選択し、その株をＲＮ４２２０Ｂｉ^Ｒと称す。

スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）株Ｔ１７をインビボで単離する。ＣＦＷ１マウスを、マウス１匹につき４×１０^７のスタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）１３３細胞により腹腔内感染させる。感染の０.５時間後、動物を５０ｍｇ／ｋｇのビフェノマイシンＢにより静脈内処置する。感染後３日目に生存している動物から腎臓を摘出する。臓器のホモジナイゼーション後、ホモジネートを抗生物質不含有および抗生物質含有寒天プレートにおいてＲＮ４２２０Ｂｉ^Ｒについての記載と同様に平板培養し、３７℃で一晩インキュベーションする。腎臓から単離されたコロニーの約半分は、抗生物質含有プレートで成長を示す（２.２×１０^６コロニー）ことから、処置動物の腎臓におけるビフェノマイシンＢ耐性スタフィロコッカス・アウレウス（S.aureus）細胞の蓄積が立証される。これらのコロニーの約２０を、ビフェノマイシンＢ ＭＩＣについて試験し、ＭＩＣが５０μＭより大きいコロニーをさらなる培養用に選択し、この株をＴ１７と称す。

Ｃ．医薬組成物の製造例
本発明化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換され得る：
静脈内投与され得る溶液
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの注射用水。

製法：
本発明化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコール４００と一緒に水に溶かす。溶液を滅菌濾過（孔直径０.２２μｍ）し、輸液瓶に分配する。これらを輸液栓およびクリンプキャップにより密閉する。

Claims (12)

1. 式
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１はアルキルであり、前記アルキルは、１〜３個の置換基により置換されており、前記置換基は、互いに独立して、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、５−〜７員ヘテロシクリル、５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニル、グアニジノおよびアミジノから成る群から選択され、
   ただし、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１〜２個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから成る群から選択されるものとし、
   Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、
   Ｒ^３は、ヒドロキシまたは−ＮＲ^６Ｒ^７であり、
   Ｒ^４は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、アミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換モノ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルまたはアミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノであり、
   Ｒ^５は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、アミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換モノ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルまたはアミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノであり、
   ただし、Ｒ^４がヒドロキシである場合、Ｒ^５は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、アミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換モノ−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルまたはアミノもしくはモノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ置換（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノであり、
   Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、５−〜７−員ヘテロシクリル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは５−〜７−員ヘテロアリールであり、
   アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、５−〜７−員ヘテロシクリル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、５−〜７−員ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルスルホニルアミノおよび（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールスルホニルアミノから成る群から選択され、
   ここで、アルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノおよびアリールスルホニルアミノは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニルおよびヒドロキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
   Ｒ^７は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、ただし、アルキルは、１〜２個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノから成る群から選択されるか、または
   Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルを形成し、前記ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、所望によりアミノまたはヒドロキシ置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルから成る群から選択される］
   で示される化合物、またはその塩類、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物のうちの一つ。
2. Ｒ^１が、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロパ−１−イル、４−アミノブタ−１−イル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、アミノ−カルボニルメチル、２−アミノカルボニルエチル、２−ヒドロキシカルボニルエチル、３−グアニジノプロパ−１−イル、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ−１−イルまたは４−アミノ−３−ヒドロキシブタ−１−イルであり、
   Ｒ^２が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
   Ｒ^３が、ヒドロキシまたは−ＮＲ^６Ｒ^７であり、
   Ｒ^４が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ニトロまたはメチルであり、
   Ｒ^５が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロまたはメチルであり、
   Ｒ^４がヒドロキシである場合、Ｒ^５は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ニトロまたはメチルであり、
   Ｒ^６が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル、５−〜７−員ヘテロシクリルまたはフェニルであり、
   アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびフェニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、５−〜７−員ヘテロシクリル、フェニル、５−または６−員ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノカルボニルから成る群から選択され、
   ここで、アルキル、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルアミノカルボニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニルおよびヒドロキシカルボニルから成る群から選択されるものとし、
   Ｒ^７が水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、ただし、アルキルは、１〜２個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノから成る群から選択されるか、または
   Ｒ^６およびＲ^７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペラジニルを形成し、前記ピペラジニルは、１〜３個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は、互いに独立してアミノ、ヒドロキシ、所望によりアミノ置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノから成る群から選択される
   ことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１が、２−アミノエチル、３−アミノプロパ−１−イル、４−アミノブタ−１−イルまたは３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ−１−イルであり、
   Ｒ^２が、水素、メチルまたはエチルであり、
   Ｒ^３が−ＮＲ^６Ｒ^７であり、
   Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシまたはメチルであり、
   Ｒ^５が、水素、フッ素またはヒドロキシであり、
   Ｒ^４がヒドロキシである場合、Ｒ^５はフッ素であるものとし、
   Ｒ^６が、式
   

   

   で示される基であり、
   式中、Ｒ^８は水素またはヒドロキシであり、
   Ｒ^９およびＲ^１４は、互いに独立して、水素、メチルまたは式
   

   

   で示される基であって、
   式中、＊は、窒素原子への結合点であり、
   Ｒ^１５は、水素または＊−(ＣＨ_２)_ｆ−ＮＨ_２（式中、ｆは１、２または３の数である）であり、
   ｄは、０、１、２または３の数であり、そして
   ｅは、１、２または３の数であり、
   Ｒ^１０は、水素またはアミノエチルであるか、または
   Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を形成し、
   Ｒ^１２およびＲ^１３は、互いに独立して、式＊−(ＣＨ_２)_Ｚ１−ＯＨまたは＊−(ＣＨ_２)_Ｚ２−ＮＨ_２で示される基であって、
   ＊は窒素原子への結合点であり、
   Ｚ１およびＺ２は互いに独立して１、２、３または４の数であり、
   ｋおよびｔは、互いに独立して、０または１の数であり、
   ｌ、ｗおよびｙは、互いに独立して１、２、３または４の数であり、
   ｍ、ｒ、ｓおよびｖは、互いに独立して１または２の数であり、
   ｎ、ｏ、ｐおよびｑは、互いに独立して０、１または２の数であり、
   ｕは、０、１、２または３の数であり、
   ｗまたはｙが３である場合、
   

   

   は、互いに独立して、３員鎖の中間炭素原子にヒドロキシ基を有していてもよく、
   ＊は窒素原子への結合点であり、
   Ｒ^７が水素である
   ことを特徴とする、請求項１または請求項２記載の化合物。
4. Ｒ^１が、３−アミノプロパ−１−イルまたは３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ−１−イルであり、
   Ｒ^２が、水素またはメチルであり、
   Ｒ^３が−ＮＲ^６Ｒ^７であり、
   Ｒ^４が、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
   Ｒ^５が水素であり、
   Ｒ^６が、式
   

   

   で示される基であって、
   ＊は窒素原子への結合点であり、
   Ｒ^７が、水素である
   ことを特徴とする、請求項１、請求項２または請求項３記載の化合物。
5. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物の一つであり、
   ［Ａ］式
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１記載の意味を有し、ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）
   で示される化合物を、２段階工程で、まず１種またはそれ以上の脱水性試薬の存在下、式
   ＨＮＲ^６Ｒ^７ （III）
   （式中、Ｒ^６およびＲ^７は上記の意味を有する）
   で示される化合物と、次いで酸と反応させることにより、式
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の意味を有する）
   で示される化合物を得るか、または
   ［Ｂ］式
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１記載の意味を有し、Ｚはベンジルオキシカルボニルである）
   で示される化合物を、２段階工程で、まず１種またはそれ以上の脱水性試薬の存在下、式（III）で示される化合物、次いで酸と反応させるかまたは水素化分解にかけることにより、式（Ia）で示される化合物を得るか、または
   ［Ｃ］式（IV）で示される化合物を、酸と反応させるかまたは水素化分解にかけることにより式
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１記載の意味を有する）
   で示される化合物を得るか、または
   ［Ｄ］式
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１記載の意味を有し、そしてＲ^１１は、ベンジル、メチルまたはエチルである）
   で示される化合物を、酸と反応させるかまたは水素化分解にかけ、所望によりそれに続いて塩基と反応させてメチルまたはエチルエステルを加水分解することにより、式（Ｉｂ）で示される化合物を得る
   ことを特徴とする方法。
6. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその溶媒和物の一つの製造方法であって、化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物を、塩基添加によるクロマトグラフィーにより化合物へ変換することを特徴とする方法。
7. 病気の処置および／または予防を目的とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
8. 病気を処置および／または予防する医薬の製造を目的とする請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
9. 細菌疾患を処置および／または予防する医薬の製造を目的とする請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
10. 少なくとも１種の不活性、非毒性の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬。
11. 細菌感染症の処置および／または予防を目的とする請求項１０記載の医薬。
12. 請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物または請求項１０または１１記載の医薬の抗菌有効量の投与による、ヒトおよび動物における細菌感染症の制御方法。