JP2007536495A - 容器中の液体をシェル凍結する装置 - Google Patents

Abstract

医薬バイアルなどの複数の容器（１０１０）を運搬方向に運ぶのに適合し、コンベア（１００）による運搬中に前記容器を回転させる複数のローラー（１０６）が組み込まれた運搬長さ部（１０１）と、戻り長さ部（１０２）とを有するエンドレスループコンベアを含み、容器中の液体内容物をシェル凍結するための装置であって、前記戻り長さ部（１０２）の少なくとも一部に沿って、前記ローラー（１０６）が、前記容器の前記液体内容物の凝固点以下の温度とした冷却液体中に浸漬され、前記運搬長さ部（１０１）に沿って、前記ローラー（１０６）が前記冷却液体の表面から完全に上にある装置。好ましい冷却液体は液体窒素であり、その蒸発する蒸気を用いて、前記運搬長さ部上のバイアルを遮蔽することができる。
【選択図】 図２

Description

本発明は、凍結乾燥の準備におけるバイアル中の医薬製品をシェル凍結する装置、ならびにこの装置を用いて実施することが可能な凍結乾燥の準備におけるバイアル中の医薬製品をシェル凍結する方法に関するものである。

医薬およびワクチンなどの医薬製品は凍結乾燥されることが多い。すなわち製品の水溶液を冷凍し、次に凍結状態で真空に曝露して（本明細書において、「真空」という用語は、凍結した液体含有物の蒸発を引き起こす上で十分な減圧を含むものである。）、低温で水分を蒸発させて、再生して使用される乾燥製品を得るものである。多くの場合でこの方法は、水の蒸気が逃げることができるようにする開口した口部もしくはストッパーを有するバイアル中の溶液により行われる。

多くの機械が、凍結乾燥または凍結乾燥プロセスの各種段階の実施に関して知られている。そのような装置の１つが、国際公開第0812411号パンフレットに開示されており、シェル凍結を用いるものである。欧州特許出願公開第0048194号明細書には、バイアルをそれの円柱軸を中心として回転させて、遠心力によってバイアル側部周囲に液体内容物を延展させて薄層とすることで、表面積を大きくしてから凍結を行う、いわゆる「シェル凍結」の方法が開示されている。表面積が大きいと、蒸発が促進される。欧州特許出願公開第0048194号明細書では、水平方向に向いたバイアルをローラーコンベア上で回転させ、コンベア上にある間、バイアルを冷エタノールに部分的に浸漬する。

本発明の目的は、改良された装置およびその装置によって行うことができる、凍結乾燥法の一部として好適なシェル凍結方法を提供することにある。本発明の他の目的および長所については、下記の説明から明らかになろう。

本発明によれば、容器中の液体内容物をシェル凍結する装置が提供され、その装置は、複数の容器を運搬方向に運ぶのに適合し、コンベアによる運搬中に前記容器を回転させる複数のローラーが組み込まれた運搬長さ部と、戻り長さ部とを有するエンドレスループコンベアを有するものであって、前記コンベアの前記戻り長さ部が、前記戻り長さ部の少なくとも一部に沿って、前記ローラーの少なくとも一部が、前記容器の前記液体内容物の凝固点以下の温度とした冷却液体中に浸漬されるような構造となっており、前記運搬長さ部が、前記運搬長さ部に沿って、前記ローラーが前記冷却液体の表面から完全に上にあるような構造となっていることを特徴とする。

本発明の好ましい装置は、医薬化合物またはワクチンの水溶液または懸濁液である液体内容物が入った医薬バイアルを有するコンベアを運搬および回転させることで、遠心力によってバイアル側部周りに液体内容物を延展させて薄層とすることで、凍結前の表面積を大きくし、凍結乾燥の準備でこの液体内容物をシェル凍結、すなわち冷凍状態で真空に曝露することで低温にて水分を蒸発させて、再生使用される乾燥製品を得るよう適合されている。典型的には医薬バイアルは、円柱形本体および口開口部を終端とする円柱形頸部領域を有し、本体と頸部の間には内部段差があることで、バイアルが水平に配置されている時は、それが液体内容物を保持して、液体内容物が漏れ出ないようにすることができる。バイアルなどの容器の液体内容物を展延させて、遠心力によって容器内部周囲に薄層とする上で好適な回転速度は、実験的に決めることができる。

このような装置の好ましい形態は、好ましくは、バイアルの円柱形長軸を横断する、たとえば円柱形長軸に対して垂直である運搬方向に、このような概して円柱形状の複数のバイアルを運搬するように適合されている。好ましくはこの装置では、この軸は水平方向である。すなわち、バイアルは、それらの円柱軸が運搬方向を横切る方向に配列されて水平方向に運搬される。

装置のこの好ましい形態では、そのようなバイアルは好ましくは、運搬方向を横切って水平方向に配列された、回転軸としての口部−底部の長手方向円柱軸を中心として回転することで、シェル凍結の業界で従来行われている形態で、バイアルの側部周囲に液体内容物を層状に形成する。

本発明の装置には、バイアルなどの容器がコンベアによって運搬されていく時に、その溶液を回転させるために、複数のローラーがあり、そのローラーはコンベアの一部を構成し、コンベアが容器を運搬している間に回転軸を中心として回転し、容器と接触することで、容器に回転を与える。好ましくはそのようなローラーは、それらの回転軸が運搬方向を横切って水平方向、好ましくは運搬方向に対して垂直に配列されるように配置されている。例えば、ローラーが回転軸を水平方向にして配置されていると、バイアルがローラー上、好ましくは運搬方向で隣接する一対のローラー上に乗っていることで、バイアルの回転軸がローラーの回転軸間の面内にあることができ、ローラーの回転によってその上に乗っているバイアルに回転が与えられる。

本発明の装置では、バイアルなどの容器を、低温金属ローラーのように液体内容物の凝固点以下の温度であって、好ましくは高い熱伝導度を有する冷ローラーと接触させることで、容器およびそれの液体内容物を、液体内容物の凝固点以下に冷却する。例えばローラーは、ステンレス製とすることができる。バイアルなどの容器と接触しながら低温ローラーが回転してそれら容器を回転させると、同時にローラーは容器から熱を奪って、その容器および内容物を冷却し、液体内容物を凍結させる。

従って、本発明の装置の好ましい構成は、
医薬化合物またはワクチンの水溶液または懸濁液である液体内容物が入った複数の円柱形バイアルを、水平な運搬方向であって長手の円柱軸に対して垂直な方向に運搬するように、コンベアが適合されており、
コンベアがバイアルを運搬する時に、運搬方向を横切って水平方向に配列された回転軸を中心として回転する、コンベアの一部を構成する複数のローラーがコンベアに組み込まれており、そのローラーは、運搬されるバイアルが運搬方向で隣接する一対のローラー上に乗ることで、ローラーの回転がその上に乗っているバイアルに対して回転を与えるように適合されており、
ローラーが冷却媒体中に浸漬されることで冷却され、運搬長さ部に沿ってそれらが液体内容物の凝固点以下の温度となることで、容器から熱が奪われて容器およびその内容物が冷却され、液体内容物が冷凍される、という特徴を有する。

本発明の装置の構成のいくつかの好ましい特徴について、下記で説明する。

コンベアの構造
好ましくはコンベアは、運搬方向に容器を運搬する運搬長さ部とコンベアが運搬方向に対して反対の戻りの方向に動く戻り長さ部とを有するエンドレスループコンベアとして構成される。

好ましくはコンベアは、運搬長さ部が戻り長さ部より上にあり、戻り長さ部が運搬長さ部の下を水平方向に移動できるように構成されている。そのような構成によって、戻り長さ部に沿って、ローラーが冷却液体に浸漬され、運搬長さ部が冷却液体の表面から完全に上にあるような構造を簡便に実現することができる。

そのようなコンベアは、ローラーが上に回動可能に取り付けられる、複数のローラーのための連結された搭載台からなるエンドレス鎖を含むことができる。例えばローラーには、回転軸方向に延在するスピンドルを設けることができ、搭載台は、運搬方向に対して横切る方向に配列されたスピンドルが回動可能に取り付けられるベアリングを有することができる。スピンドルまたはローラーは、それが運搬方向に移動する時に、コンベアに並行する軌道と係合することで、その係合によってスピンドルが、従ってローラーが回転するようになる構成を有することができる。例えば、スピンドルには、コンベアと並行する歯付きラックに係合する歯付きピニオンを設けることができる。あるいは、その装置には、ローラーを駆動させてそれらを回転させる手段を設けることができる。例えばスピンドルには、歯付きピニオンおよびラックを設けることができるか、または従動ネジをコンベアに並行して配置して、ピニオンを係合および駆動することができる。そのようなローラーを回転させる他の方法は、当業者には明らかであろう。上記のように、そのようなローラーの回転速度は実験的に決めることができる。

コンベアは、ほぼ従来の形でガイドホイールによって上流および下流で支持することができ、従来の方法で駆動することで、１以上のそのようなガイドホイールをモーター、代表的には電動モーターで回転させることによって、上側の運搬長さ部を運搬方向に移動させることができる。そのようなガイドホイールは好適には、回転軸が水平方向となるように回動可能に取り付けられている。

ローラーの冷却
好適な冷却液体は、容器の液体内容物の凝固点以下の温度で液体である物質であり、好ましくはその液体は不燃性で無毒の環境的に安全なものである。好適には冷却液体は液化ガスである。好ましい冷却液体は、代表的には温度−１９６℃である液体窒素である。液体窒素への浸漬によって、金属ローラーを約−１９６℃まで冷却することができる。

例えば、戻り長さ部の少なくとも一部の上で、コンベアまたはローラーの少なくとも一部が、液体窒素などの冷却液体中に浸ることができる。冷却液体が液体窒素などの液化ガスである場合、例えば運搬長さ部に沿ったローラーの少なくとも一部が、蒸発する冷却液体からの低温蒸気に曝露されても良い。例えば、運搬長さ部の下に、戻り長さ部もしくはローラーの少なくとも一部が、中に入っている液体窒素などの冷却液体中に浸漬され得るような構成となったトラフ部が設けられていても良い。そのようなトラフ部は、細長いものであることができ、コンベアの全長にわたって延在することができる。そのようなトラフ部は、トラフ部にある液体窒素から蒸発する窒素ガスなどの低温ガスがコンベアの上側の運搬長さ部周囲の雰囲気を形成するように、コンベアの運搬長さ部に対して構成されていても良い。この構成により、窒素ガスなどの蒸気により、環境の汚染からコンベアの運搬長さ部を遮蔽することが可能となり、それは滅菌状態に維持すべき医薬製品をバイアルが含んでいる場合に重要である。特に、低温ガス蒸気のそのような遮蔽は、容器を湿った環境雰囲気から遮蔽することができることで、容器上および容器内で霜が形成される可能性を低下させることができる。これは、冷却液体から蒸発する低温蒸気が上側の運搬長さ部周囲に雲を形成する上で十分な高さの、上方向に延在する側壁をトラフ部に設けることで達成することが可能である。滅菌性の維持を支援するため、例えばクラスＡ以上の純粋空気流を、公知の方法で、好適には下方向に、コンベアの運搬長さ部周囲に向けることができる。

冷却液体、特には液体窒素などの液化ガスが入ったそのようなトラフ部は、環境温度から隔離する必要がある。多くの隔離方法が公知である。好ましい構造では、トラフ部は壁間に空隙部がある二重壁であることができ、トラフ部にある冷却液体から蒸発する低温蒸気をその壁間の空隙部に流し込んで、断熱の提供と蒸気除去手段の提供の両方を行うことができる。例えば、そのような二重壁配置は、液体窒素の入った内側トラフ部と外側トラフ部を有し、内側トラフ部と外側トラフ部の間に空隙があるようにすることができ、それによって窒素ガスが内側トラフ部から溢れ出し、内側トラフ部と外側トラフ部の壁間を下降するようにすることができ、排気多岐管などの排出手段を外側トラフ部に設けて、窒素ガスを除去することができる。

好ましい実施形態では、戻り長さ部に沿って、ローラーが回転軸を鉛直として冷却液体に浸漬されるように、コンベアが構成されている。ローラーのこの配置により、冷却液体の比較的深いが狭いトラフ部を用いやすくなり、それが冷却液体の蒸発損失を減らす上で役立つ。

上記の構造は、バイアルに冷却液体が入っていない例えば欧州特許出願公開第0048194号明細書に勝る利点を提供することから、バイアル内部の汚染のリスクが低減される。液体窒素を冷却液体として用いることで、ローラーを冷却して、バイアルからローラーへの熱移動を急速として、バイアルを冷却液体に接触させる必要がないようにすることができる。さらに、冷却液体として液体窒素などの液化ガスを用いることで、低温蒸気雲により、冷却されるバイアルを環境の湿気および他の汚染から遮蔽することができる。

搭載および除荷
コンベアには好ましくは、上流端にコンベア上のバイアルなどの容器を乗せるための搭載手段および下流端に冷凍内容物が入った容器を取り除くための除荷手段を設ける。

搭載手段が、バイアルなどの容器を鉛直方向で、すなわち口部を最も上にしてコンベア上に乗せるように構成されていることが好ましい。従って、装置の好ましい構造ではコンベアは搭載位置を有しており、そこでは複数のローラーが、その回転軸を運搬方向を横切って鉛直方向に配列され、また複数のバイアルをコンベアに提供する手段（コンベアに提供されるバイアルが運搬方向で隣接する一対のローラー間で受け取られるように適合されている）を有する。ローラーがこの搭載位置から運搬方向で下流に移動することから、ローラーが運搬方向に平行で、運搬長さ部に対して垂直である回転軸を中心として動いて、例えばそれを中心として回転して、それらの回転軸が上記のように運搬方向を横切って水平方向に配列されるようになるよう、コンベアを構成することができる。これは、ローラーが運搬方向に平行な軸を中心として旋回できることで、それらの回転軸が鉛直配列と水平配列の間で旋回可能となるように、コンベア上にローラーを取り付けることで達成することが可能である。

ローラーは運搬方向を横切って水平方向に配列された以外の回転軸を有する間は、ローラーはその回転軸を中心として回転する必要がないため、それらと接触している容器、例えばバイアルがその結果として回転することがない。好ましくはローラーは、容器内容物の全てまたは大部分が、ローラーが水平方向を取るまではなお液体であるような十分な速度で、運搬方向に移動する。

ローラーは運搬方向を横切って水平方向に配列された以外の回転軸を有する間は、ローラーが水平配列を取った時には、重力によって容器がローラーと接触した状態で保持されるまで、ローラーと接触しているバイアルなどの容器を支持する必要がある。装置には、コンベアに隣接するレールなどの好適な支持手段を設けることができる。

好適には、例えば従来の搭載トレイから鉛直方向でバイアルなどの容器を受け取り、それを回転させて、それがコンベアに隣接してコンベアによって受け取られる位置に入れるための従来の手段、好ましくは例えば周囲にノッチを有する回転スターホイールによって、この搭載位置でバイアルなどの容器をコンベアに乗せることができる。好ましくは、２つのそのようなスターホイールを直列で設けて、搭載トレイからバイアルを受け取り、それをコンベアに渡すことができる。すなわち、第１のスターホイールがあり、それが搭載トレイから容器を受け取り、その容器を第２のスターホイールに渡して、それが次に、容器をコンベアに渡す。そのような配置では、第２のスターホイールを、コンベアに対して若干制限された動きを行うことができるように取り付けることで、容器がコンベアに受け取られる時に容器に加わる応力を処理して、壊れやすいガラス製バイアルの破損を回避することができる。

除荷手段が、コンベアからバイアルなどの容器を鉛直に向いた状態で取り出すように構成されていることが好ましい。従って、装置の好ましい構造では、コンベアは、複数のローラーが運搬方向を横切って鉛直に配列された回転軸を有する除荷位置とコンベアから複数のバイアルを受け取る手段（バイアルが、運搬方向で隣接している一対のローラーからコンベアから受け取られるように適合されている）とを有する。ローラーがこの除荷位置から運搬方向で上流に移動することから、ローラーが運搬方向に平行な回転軸を中心として動いて、例えばそれを中心として回転して、ローラーの回転軸が上記のように運搬方向を横切って鉛直方向に配列されるようになるよう、コンベアを構成することができる。搭載位置の場合と同様に、ローラーが運搬方向を横切って水平方向に配列された以外の回転軸を有する間は、ローラーはその回転軸を中心として回転する必要がないため、それらと接触している容器、例えばバイアルがその結果として回転することがない。同様に、搭載位置の場合のように、ローラーが運搬方向を横切って水平方向に配列された以外の回転軸を有する間は、ローラーと接触しているバイアルなどの容器を支持する必要があり、装置には、コンベアに隣接するレールなどの好適な支持手段を設けることができる。

好適には、例えばコンベアから鉛直方向でバイアルなどの容器を受け取り、それを従来の受け取りトレイに送る従来の手段、好ましくは例えば周囲にノッチを有する回転スターホイールによって、この除荷位置でバイアルなどの容器をコンベアから取り除くことができる。好ましくは、さらに別のスターホイールを、この受け取りスターホイールからコンベアの反対側に設け、それにはローラー間に進入してバイアルなどの容器を押してコンベアから離し、受け取りスターホイールのノッチ中に入れる、放射方向に延在するフィンガーがある。

装置の連続運転を支援するため、装置には、複数の受け取りトレイを設けることができ、それによって、一つが一杯である場合、それに代わって別のものを用いることが可能である。好ましくは受け取りトレイは液体内容物の凝固点以下の温度で冷却された状態に維持することで、容器が受け取りトレイ上で待機している間も液体内容物が冷凍状態に維持されるようにする。冷却管などの熱交換手段を用いて、これを行うことが可能である。液体窒素などの液体ガスである冷却液体の上記トラフを装置に組み込む時は、冷却手段の好適な構造は、バイアルなどの容器を受け取ることができるトレイおよびトレイの下側を蒸発する冷却液体の低温蒸気に曝露する手段を有する。例えば、このトレイの下であるが非常に近接した位置にプレートを設けることで、トレイとプレート間に狭い空間を設けることができ、この空間に液体窒素を導入することで、トレイを冷却し、トレイを液体内容物の凝固点以下の温度に維持することができる。

本発明の装置は、バイアルなどの容器中の医薬品の凍結乾燥を行うための全体の装置の一部を構成することができ、その場合に上記の装置は、真空を加えて冷凍液体内容物の蒸発を引き起こす手段と組み合わせて提供される。従来の公知の真空チャンバを用いることができる。

本発明はさらに、容器中の液体内容物をシェル凍結する方法をも提供するものであり、この方法は、上述のような装置の使用を含む。好適にはこの方法では、複数の容器を運搬方向に運搬するよう適合されたコンベア上で複数の容器を運搬し、その装置には、容器がコンベアによって運搬されている時に容器を回転させる手段が組み込まれており、その装置には、容器およびその液体内容物を、液体内容物の凝固点以下まで冷却する手段が組み込まれている。好ましくは前記方法は、上記のようにバイアルに適用され、本発明の方法での使用におけるそのような装置の好ましい特徴については前述の通りである。

好ましくはその方法は、医薬化合物またはワクチンの水溶液または懸濁液である液体内容物の入った複数の円柱形バイアルが、長手の円柱軸に対して横切る方向、すなわちそれに対して垂直であって、しかも水平である運搬方向にそのようなバイアルを運搬するよう適合されたコンベアによって運搬され、
コンベアがバイアルを運搬する時に、運搬方向を横切って水平方向に配列された回転軸周りに回転する、コンベアの一部を構成する複数のローラーがコンベアに組み込まれており、そのローラーは、運搬されるバイアルが運搬方向で隣接する一対のローラー上に乗ることで、ローラーの回転がその上に乗っているバイアルに対して回転を与えるように適合され、
ローラーが液体内容物の凝固点以下の温度であることで、容器から熱を奪って容器および容器の内容物を冷却し、液体内容物を冷凍させる方法である。

以下、例示のみを目的として、添付の図面を参照しながら、本発明について説明する。

図１、２および３について説明すると、これは本発明の装置の構成の全体的な模式的斜視図である。図１および２には、コンベアを通って矢印で示した運搬方向で切断した長手方向断面を示している。図３には、図１の線ＩＩＩ−ＩＩＩで運搬方向を横切って切断されたコンベアを通る断面図を示してある。図４および６は、それぞれ位置ＩＶ−−ＩＶおよびＶＩ−−ＶＩで運搬長さ部を横切って切断された部分断面図を示している。

この装置は、矢印で示した運搬方向に動く上側の運搬長さ部１０１および反対方向に戻り、運搬長さ部１０１の下に位置する下側の戻り長さ部１０２を有するエンドレスループであるコンベア１００（全体）を含む。上流端１０１Ａおよび下流端１０１Ｂそれぞれには、回転軸が水平方向となるように回動可能に取り付けられたガイドホイール１０３、１０４があり、それらは電動モーター（不図示）によって従来のように駆動される。図４について説明すると、コンベア１００は、コンベア１００上に回動可能に取り付けられた複数ローラー１０６用の一連の連結された搭載台１０５を有する。ローラー１０６は、ほぼ円柱形であり、それの回転軸、すなわちその円柱形形状の長軸が運搬方向に対して垂直で水平方向となるように配列される配置を取る。各ローラー１０６は、回転軸方向に延在するスピンドル１０７と一体で形成されており、各搭載台１０５は、スピンドルが回動可能にネジ式に通るようなベアリングを有する。これらのベアリングには潤滑剤を使用せず、かなりの緩みがあることから、ジャミングの可能性は低減されている。ローラー１０６と反対側のスピンドル１０７の末端には、運搬長さ部１０１に沿って延在するラック１０９と係合する歯付きピニオンギア１０８がある。このラック１０９のピニオン１０８との係合によって、ピニオン１０８、スピンドル１０７およびローラー１０６の回転が生じる。

図１、２および４には、運搬方向で隣接している２本のローラー１０６１および１０６２を示してある。ローラー１０６１、１０６２の回転方向の軸に沿った方向で見たとき運搬方向に対して水平および垂直である、図２および４Ａでわかるように、このように配置されたローラー１０６１、１０６２によって、円柱形本体を有し、円柱軸方向で見て図２の外観を有するバイアル１０１０が一対のローラー１０６１，１０６２上に乗り、その回転軸は、２本のローラー１０６１、１０６２の回転軸の間の面内にある。図２Ａには、ローラー１０６１、１０６２およびバイアル１０１０が運搬方向に運搬される時に、矢印によって示した方向でのローラー１０６１、１０６２の回転によって、その上に乗っているバイアル１０１０に対し対応する回転がどのように加わるかをより明瞭に示している。これによって、バイアル１０１０中の液体内容物１０１１は、バイアル１０１０の側部周囲に薄層を形成するようになる。図４Ａには、長手方向の断面におけるバイアル１０１０を示してあり、口開口部１０１０Ｃを終端とする円柱形本体１０１０Ａおよび円柱形頸部領域１０１０Ｂを示してあり、本体１０１０Ａと頸部１０１０Ｂの間に内部段差１０１０Ｄがあることで、バイアル１０１０が水平方向に配置された時に、それが液体内容物１０１１を保持して、漏れないようにすることができる。

ローラー１０６はステンレス製であり、液体内容物１０１０の凝固点以下の温度となっている。これによって、ローラー１０６は、図２に示したようにバイアル１０１０と接触すると、バイアル１０１０およびその液体内容物１０１０から熱を奪って、液体内容物１０１０を凍結させるようになる。コンベアの運搬長さ部１０１およびその運搬方向での速度は、バイアルが下流端１０１Ｂに到達するまでに液体内容物１０１０が冷凍されるのに十分な時間、バイアル１０１０が低温ローラー１０６と接触した状態となっているような速度である。

ローラー１０６は、下記のようにして、液体内容物の凝固点以下の温度まで冷却される。コンベア１０１（図３に模式的に図示）は、運搬方向に伸びるトラフ部２００内に取り付けられている。トラフ部２００には液体窒素２０１が入っており、コンベアの戻り長さ部１０２に沿って、ローラー１０６が液体窒素２０１に浸るような構成となっている。トラフ部は、コンベア１００の全長にわたって延在している。コンベア１００およびトラフ部２００は、コンベア１００の運搬長さ部１０１が液体窒素２０１の表面より上にあり、液体窒素２０１から蒸発する低温窒素ガスがコンベア１００の上側の運搬長さ部１０１の周囲に雲２０３を形成するのに十分な高さの上方向に延在する側壁２０２をトラフ部が有するように構成されている。この窒素ガス雲２０３は、周囲の汚染から、特には湿った周囲雰囲気からコンベアの運搬長さ部１０１を遮蔽することで、バイアル１０１０上およびその内部に霜が形成される可能性を低下させている。滅菌性維持を支援するため、クラスＡ以上の精製空気流２０４が、公知の方法でコンベア１００の運搬長さ部１０１の周囲に下降している。

トラフ部２００は二重壁構造となっており、外側壁２０５を有して壁２０４、２０５の間には空隙部２０６がある。トラフ部２００にある液体窒素２０１から蒸発する低温窒素ガス２０３が、内側壁上を流れ、壁２０２、２０４間のこの空隙部２０６に流れ込み、排気多岐管２０７が設けられていることで窒素ガスが除去される。この二重壁配置は、トラフ部２００を断熱する上で役立つものである。トラフ部２００は、従来のスタンド（不図示）によって支えられている。

図１、４および５には、コンベア１００上へバイアル１０１０がどのように搭載されるかを示してある。図４Ｂには、運搬方向とは反対に見た図１の線ＩＶ−−ＩＶでのコンベア１００を通る断面図を示してある。図４Ｂでわかるように、搭載台１０５がコンベア１００上にピボット式に取り付けられている。図４Ｂに示した搭載位置では、例えばコンベア１００に隣接して配置されたガイドカムまたは傾斜部（不図示）を用いることで、ローラー１０６が、その円柱軸をローラー１０６３として示すように鉛直方向とするように、搭載台が向いている。この方向にローラー１０６があると、バイアル１０１０がローラーに提供されることで、コンベアに提供されたバイアル１０１０が、運搬方向で隣接する一対のローラー１０６３、１０６４間で受け取られ、バイアル１０１０が図４Ｂに示したように口部が最も高くなるような鉛直配置となる。

ラック１０９の位置は、ローラー１０６がこの鉛直方向にある間、ラック１０９がピニオン１０８と係合していないことで、ローラーがそれの回転軸周りに回転せず、それと接触しているバイアル１０１０がその結果として回転しないようなものとなっている。この鉛直方向にある間、バイアル１０１０は、コンベア１００に隣接するガイドレール１０１２によって支えられている。

ローラー１０６がこの搭載位置から運搬方向の下流に移動すると、搭載台１０５が旋回して、ローラー１０６が運搬方向に対して平行な回転軸を中心として動き、それによって、ローラー１０６の回転軸が、図４Ａでわかるように運搬方向を横切って水平方向に配列されるようになる。すなわち運搬長さ部１０１０の長さ１０１Ｃに沿って、バイアルが図面の面内にある軸を中心として旋回し、その旋回はバイアルが水平方向に配列されて、ローラー１０６が図４Ａのようになり、ローラー１０６１、１０６２として識別される状態となるまで続く。これは、好適に配置されたカムまたは傾斜表面（不図示）によって行うこともできる。

図４Ａでわかるようにバイアル１０１０が水平方向１０１０にある時、コンベア１００の運搬長さ部の領域１０１Ａにおいて、ラック１０９がピニオン１０８と係合することで、ローラーがその回転軸周りに回転し、結果的に、それと接触している水平方向のバイアル１０１０Ｂが回転する。

図２には、３つの状態でのバイアル１０１０中の液体内容物１０１１を示してある。すなわち、バイアル１０１０が鉛直方向であって液体状態の１０１１Ａ；バイアルが水平方向で回転している時の１０１１Ｂであって、バイアル１０１０が運搬方向に移動するにつれて液体内容物１０１１Ｂが液体から冷凍状態に変わる状態；そしてバイアル１０１０が再度鉛直方向となって１０１１Ｃが冷凍状態になる状態である。

図５の平面図には、コンベア１００の搭載システム３００および除荷システム４００の模式的詳細を示してある。バイアル１０１０は、鉛直方向の状態で、従来のローディングテーブル３０１上に供給され、その上でバイアルはコンベア１００の方向に向かう。バイアル１０１０は、この搭載位置で、第１の回転するノッチ付きスターホイール３０２によってコンベア１００上に乗せられ、そのホイールはローディングテーブル３０１から鉛直方向の状態でバイアル１０１０を受け取る。第１のスターホイール３０２は、バイアル１０１０を第２の回転するノッチ付きスターホイール３０３に送り、そのホイールは回転時にコンベアの鉛直方向に向いているローラー１０６に隣接し、上記のようにそれによって受け取られる位置に、バイアル１０１０を移動させる。スターホイール３０３はガイドホイール１０３と同期されていることで、スターホイール３０３のノッチ中のバイアルは、ローラー１０６と適切に整列させられる。

図５の平面図はまた、コンベア１００の除荷システム４００も示している。バイアル１０１０は、水平方向であるコンベア１００の下流端１０１Ｂに近づく。すなわち図４Ｂにある通りである。バイアル１０１０が端部１０１Ｂに近づくにつれて、たとえばカムまたは傾斜表面（不図示）の動作によって搭載台１０５が旋回することで、バイアル１０１０が回転して、図４Ｂに示したように鉛直方向の１０１０Ａとなるが、その内容物１０１１は、バイアル１０１０の壁周囲で凍結した薄層となる。別のガイドレール１０１３が、１０１２と同様に、下流端１０１Ｂに配置されていることで、鉛直方向にある間はバイアル１０１０を支える。端部１０１Ｂにおいて、バイアル１０１０は、回転するノッチ付きスターホイール４０１によって受け取られ、そのホイールはバイアル１０１０を鉛直の方向で、コンベア１０１からそのノッチ中に受け取ることができる。さらに別のスターホイール４０２が、スターホイール４０１からコンベア１０１の反対側に回動可能に取り付けられている。スターホイール４０２は鉛直方向に向いているローラー１０６間に伸び、バイアル１０１０を押してスターホイール４０１のノッチ中に入れる、放射方向に延在するフィンガーを有する。スターホイール４０１が回転すると、それがバイアル１０１０を移動させて、バイアル１０１０が隣接する受け取りトレイ４０３に送られる位置に来るようにする。ガイドレール１０１４が設けられていることで、バイアル１０１０がガイドされて、スターホイール４０１から外れる。好ましい形態では、２つの受け取りトレイ４０３および４０４があることで、これらトレイ４０３、４０４のうちの一方が一杯になった時に、それを取り出し、他方の別のバイアル１０１０に置き換えることで、連続操作を維持することが可能となる。コンベア１００の全領域ならびに搭載領域および除荷領域３００、４００の上に、滅菌空気２０４の下降流が維持される。

受け取りトレイ４０３、４０４を、液体内容物の凝固点以下の温度に冷却された状態で維持することで、容器が受け取りトレイ４０３上で待機している間、液体内容物は冷凍状態のままである。これは、トレイ４０３、４０４の下にプレート４０５を配置し、トレイ４０３、４０４の間に鉛直方向に狭い空間（不図示）があって、そこに液体窒素が導入されるようにすることで達成される。あるいは、トレイ４０３、４０４の下に熱交換パイプを配置しても良い。さらに、または別法として、トラフ部２００から蒸発する低温窒素ガスがトレイ４０３の下側と接触する方向に流れて、トレイを冷却し液体内容物１０１１の凝固点以下の温度に維持できるように、液体窒素のトラフ部２００を構成することができる。

その後、シェル凍結した内容物が入ったバイアル１０１０を、オペレータが取り出して従来の真空チャンバ（不図示）に入れ、そこでバイアルを真空に曝露することで、従来の凍結乾燥システムで冷凍内容物の蒸発を行う。

図６には、位置ＶＩ−−ＶＩでの戻り長さ部１０２を横切る部分断面を示してある。ここでは、どのようにローラー１０６が旋回して図４Ｂと同様の鉛直形態となっているかがわかるが、逆になっている。この構成では、ローラー１０６がトラフ部２００にある液体窒素２０１に浸されていることで、冷却されている。図１および２から明らかなように、下流端１０１Ｂで鉛直方向にあるローラー１０６がガイドホイール１０４周囲を通る時、ローラー１０６はガイドホイール１０４の周囲で回転して、トラフ部２００にある液体窒素２０１に入る。

図７には、コンベア１００の搭載端部１０１Ａの斜視図を示してあり、図１〜６に相当する部分にはそれに応じた番号が割り当ててある。明瞭を期すため、ローラー１０６およびその搭載台１０５の一部のみを示してある。側プレート１０１５間にガイドホイール１０３を取り付け、駆動ホイール１０１６によってコンベア１００を駆動する方法がわかる。ローラー１０６がどのように鉛直配向１０６３から水平配向１０６１に回転するかが明瞭にわかる。

図８には、コンベア１００の全体の斜視図を示してある。運搬長さ部１０１の中心部分のほとんどにわたって、ローラー１０６が水平方向に向いている状況がわかる。ローラー１０６がどのように鉛直方向１０６３から水平方向１０６１に回転するかが明瞭にわかる。コンベア１００の戻り長さ部１０２上で、図６に示したものとは逆の方向にローラー１０６があることも明瞭にわかる。

図９には、スピンドル１０７およびピニオン１０８を有する、ローラー１０６の搭載台１０５の斜視図を示してある。搭載台１０５は低摩擦材料であるＰＴＦＥ製であり、それはピボット車軸１０１８でピボット式に取り付けられており、その軸周りに、ローラー１０６は鉛直方向（図４Ｂ参照）と水平方向（図４Ａ参照）の間で旋回することができる。図１０に示した構造では、コンベア１００に隣接して配置された歯付きラック１０９によってピニオン１０２０が駆動され、ピニオン１０８が運搬方向に移動するにつれて、ピニオン１０８がそのラックと係合する。

図１０には、図５と同様のより詳細な平面図を示してある。図１０では、適切なギアリングによってコンベア１００およびスターホイール３０２、３０３、４０１、４０２を駆動するのに使用される２個のモーター１０１８、１０１９を示している。２組のスターホイール３０２、３０３および４０１、４０２が、それぞれ搭載位置および除荷位置３００、４００で使用されている。モーター１０２０、１０２１および１０２２が、搭載および受け取りトレイ３０１、４０３、４０４を振動させる。支持ホイール１０３（図８にもある）が、コンベア１００に沿って各所に回動可能に取り付けられている。

図示の装置では、バイアル１０１０中の液体内容物１０１１は６０〜７５秒で凍結し、搭載および除荷の頻度は１秒当たり約１個のバイアル１０１０であることが分かっている。

本発明の装置の全体的な模式的構成を示す図である。 コンベア上にバイアルが搭載されている本発明の装置の全体的な模式的構成を示す図である。 コンベア上にバイアルが搭載されている本発明の装置の全体的な模式的構成を示す図である。 図１のコンベアの断面図である。 バイアルをどのように図１および２のコンベア上に乗せ、輸送するかを示す図である。 バイアルをどのように図１および２のコンベア上に乗せ、輸送するかを示す図である。 図１および２のコンベアの模式的平面図である。 コンベアのローラーの冷却を示す図である。 ローラーの搭載台のより詳細な図である。 コンベアの全体的構造をより詳細に示す図である。 ローラーを回転させるためのラックおよびピニオンシステムを示す図である。 より詳細な平面図である。

符号の説明

１００ コンベア（全体）
１０１ 上側の運搬長さ部
１０１Ａ 上流端
１０１Ｂ 下流端
１０２ 下側の戻り長さ部
１０３、１０４ ガイドホイール
１０５ 搭載台
１０６、１０６１、１０６２、１０６３、１０６４ 複数のローラー
１０７ スピンドル
１０８ 歯付きピニオンギア
１０９ ラック
１０１０ バイアル
１０１１ 液体内容物
１０１０Ａ バイアル本体
１０１０Ｂ バイアル頸部
１０１０Ｃ バイアル口開口部
１０１０Ｄ 内部段差
１０１１ 液体内容物
１０１２ ガイドレール
１０１３ ガイドレール
２００ トラフ部
２０１ 液体窒素
２０２ トラフ部の側壁
２０３ 窒素ガス
２０４ 精製空気流
２０５ 外側壁
２０６ 空隙部
２０７ 排気多岐管
３００ 搭載システム
３０１ ローディングテーブル
３０２ 第１のスターホイール
３０３ 第２のスターホイール
４００ 除荷システム
４０１ 受け取りスターホイール
４０２ 別のスターホイール
４０３ 受け取りトレイ
４０４ 受け取りトレイ
４０５ プレート
１０１５ 側プレート
１０１６ 駆動ホイール
１０１７ ピボット車軸
１０１８〜１０２２ モーター
１０２３、１０２４ 支持ホイール

Claims (10)

1. 複数の容器を運搬方向に運ぶのに適合し、コンベアによる運搬中に前記容器を回転させる複数のローラーが組み込まれた運搬長さ部と、戻り長さ部とを有するエンドレスループコンベアを含み、容器中の液体内容物をシェル凍結するための装置であって、前記コンベアの前記戻り長さ部が、前記戻り長さ部の少なくとも一部に沿って、前記ローラーの少なくとも一部が前記容器の前記液体内容物の凝固点以下の温度とした冷却液体中に浸漬されるような構造となっており、前記運搬長さ部が、前記運搬長さ部に沿って、前記ローラーが前記冷却液体の表面から完全に上にあるような構造となっていることを特徴とする前記装置。
2. 医薬化合物またはワクチンの水溶液または懸濁液である液体内容物が入った複数の円柱形バイアルを、その長手方向の円柱軸に対して垂直である水平の運搬方向に運搬するように、前記コンベアが適合され、
   前記コンベアが前記バイアルを運搬する時に運搬方向を横切って水平方向に配列された回転軸周りに回転する、前記コンベアの一部を構成する複数のローラーがコンベアに組み込まれ、そのローラーは、運搬されるバイアルが運搬方向で隣接する一対のローラー上に乗ることで、該ローラーの回転がその上に乗っているバイアルに対して回転を与えるように適合され；
   前記ローラーが冷却媒体中に浸漬されることで冷却され、前記運搬長さ部に沿って、液体内容物の凝固点以下の温度となる請求項１に記載の装置。
3. コンベアが、戻り長さ部より上にある運搬長さ部を有するエンドレスループコンベアとして構成されている請求項１または２に記載の装置。
4. 冷却液体が液化ガスである請求項１、２または３に記載の装置。
5. 冷却液体が液体窒素である請求項４に記載の装置。
6. コンベアが、運搬長さ部に沿ったローラーの少なくとも一部も、蒸発する冷却液体からの低温窒素ガスに曝露されるよう構成されている請求項４または５に記載の装置。
7. 運搬長さ部の下にトラフ部が設けられ、該トラフ部は、戻り長さ部またはローラーの少なくとも一部が冷却液体中に浸るように構成され、前記トラフ部には、前記冷却液体から蒸発する低温蒸気が上側の運搬長さ部の周囲に雲を形成するのに十分な高さの上方向に延在する側壁が設けられている請求項４、５または６に記載の装置。
8. トラフ部が、壁間に空隙部を有する二重壁構造であり、トラフ部において冷却液体から蒸発する低温蒸気が前記壁間にあるこのような空隙部に流れ込むことができる請求項７に記載の装置。
9. 戻り長さ部に沿って、ローラーが、その回転軸を鉛直方向とした状態で冷却液体中に浸漬されるようにコンベアが構築されている請求項１〜８のいずれかに記載の装置。
10. 凍結した内容物が入った容器を取り除き、該容器を受け取りトレイへ送るための下流端除荷手段を有し、前記受け取りトレイが、液体内容物の凝固点以下の温度で冷却された状態に維持されていることにより、蒸発する冷却液体の低温蒸気にトレイの下側を曝露することで、容器が受け取りトレイ上で待機している間に液体内容物が冷凍状態に維持される請求項４〜９のいずれかに記載の装置。

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