JP2007535903A - Il−18結合タンパク質の活性変異体とその医学的応用 - Google Patents
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Abstract
Description
同義アミノ酸の好ましいグループ
アミノ酸 同義グループ
セリン セリン、トレオニン、グリシン、アスパラギン
アルギニン アルギニン、グルタミン、リシン、グルタミン酸、ヒスチジン
ロイシン イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、メチオニン、バリン ロイシン
プロリン グリシン、アラニン、トレオニン、プロリン
トレオニン プロリン、セリン、アラニン、グリシン、ヒスチジン、グルタミン トレオニン
アラニン グリシン、トレオニン、プロリン、アラニン
バリン メチオニン、チロシン、フェニルアラニン、イソロイシン、
ロイシン、バリン
グリシン アラニン、トレオニン、プロリン、セリン、グリシン
イソロイシン メチオニン、チロシン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン
フェニルアラニン トリプトファン、メチオニン、チロシン、イソロイシン、バリン、
ロイシン、フェニルアラニン
チロシン トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、イソロイシン、
バリン、ロイシン、チロシン
システイン セリン、トレオニン、システイン
ヒスチジン グルタミン酸、リシン、グルタミン、トレオニン、アルギニン、
ヒスチジン
グルタミン グルタミン酸、リシン、アスパラギン、ヒスチジン、トレオニン、
アルギニン、グルタミン
アスパラギン グルタミン、アスパラギン酸、セリン、アスパラギン
リシン グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、リシン
アスパラギン酸 グルタミン酸、アスパラギン、アスパラギン酸
グルタミン酸 アスパラギン酸、リシン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン アルギニン、グルタミン酸
メチオニン フェニルアラニン、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニン
トリプトファン トリプトファン
同義アミノ酸のより好ましいグループ
アミノ酸 同義グループ
セリン セリン
アルギニン ヒスチジン、リシン、アルギニン
ロイシン ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン
プロリン アラニン、プロリン
トレオニン トレオニン
アラニン プロリン、アラニン
バリン バリン、メチオニン、イソロイシン
グリシン グリシン
イソロイシン イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン
フェニルアラニン メチオニン、チロシン、イソロイシン、ロイシン、
フェニルアラニン
チロシン フェニルアラニン、チロシン
システイン システイン、セリン
ヒスチジン ヒスチジン、グルタミン、アルギニン
グルタミン グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン
アスパラギン アスパラギン酸、アスパラギン
リシン リシン、アルギニン
アスパラギン酸 アスパラギン酸、アスパラギン
グルタミン酸 グルタミン酸、グルタミン
メチオニン メチオニン、フェニルアラニン、イソロイシン、バリン、ロイシン
トリプトファン トリプトファン
同義アミノ酸の最も好ましいグループ
アミノ酸 同義グループ
セリン セリン
アルギニン アルギニン
ロイシン ロイシン、イソロイシン、メチオニン
プロリン プロリン
トレオニン トレオニン
アラニン アラニン
バリン バリン
グリシン グリシン
イソロイシン イソロイシン、メチオニン、ロイシン
フェニルアラニン フェニルアラニン
チロシン チロシン
システイン システイン、セリン
ヒスチジン ヒスチジン
グルタミン グルタミン
アスパラギン アスパラギン
リシン リシン
アスパラギン酸 アスパラギン酸
グルタミン酸 グルタミン酸
メチオニン メチオニン、イソロイシン、ロイシン
トリプトファン トリプトファン
化学天秤 モデルAG145 メトラー-トレド社
アクアポアRP300 30×4.6mmカートリッジ コード0711-0055ブラウンリー社
自動シーケンサ モデル プロサイス494 アプライド・バイオシステムズ社
自動化ピペット(P1000、P200、P100、P20) ギルソン社
細胞カウンタ カウンタ-Z1社
CO2インキュベータ ヘレウス社
エクセル・ソフトウエア
フリーザ-20℃±5℃ アンジェラントーニ社
フリーザ-80℃±10℃ アンジェラントーニ社
グラフ・パッド・プリズム・ソフトウエア
HPLC モデル アリアンス2690 ウォーターズ社
HPLC-ポンプ モデル600S、カラム・ヒーター付き ウォーターズ社
インテグレータD2500 メルク社
層流フード フロー・ラボラトリーズ社
MALDI-ToF モデル ボイジャーDE-プロ パーセプティブ・バイオシステム社
質量分析器 モデルZQ ウォーターズ・マイクロマス社
マルチフォアII ファルマシア社
マルチテンプII ファルマシア社またはそれと同等なもの
パーソナル・コンピュータ コンパック社
pHメータMA235 メトラー社またはそれと同等なもの
pHメータMP225 メトラー-トレド社
電源EPS3501XL ファルマシア社またはそれと同等なもの
冷蔵庫+5℃±3℃ アンジェラントーニ社
スキャナー・アグファ・アーカスII アグファ社またはそれと同等なもの
分離モジュール2690 アリアンス ウォーターズ社
ソフトウエア・アグファ・フォトルック バージョン3.0
アグファ社またはそれと同等なもの
ソフトウエア・ミレニアム32 バージョン3.20 ウォーターズ社
ソフトウエア・フォレティックス1D フォレティックス社またはそれと同等なもの
ソフトウエア・ピクチャー・パブリッシャー バージョン8
マイクログラフィックス社またはそれと同等なもの
スペクトロリンカーXL1000架橋装置(紫外線源) スペクトロニクス社
スタットグラフィックス・プラス・シンメトリーC18 3.5μm75×4.6mmカラム コードWAT066224 ウォーターズ社
テクニカル天秤 モデルPEG2002 メトラー-トレド社
UV検出器 モデル2487 ウォーターズ社
UV検出器 モデル996 ウォーターズ社
トリス コード1.08382 メルク社
EDTA コード1.08418 メルク社
アセトニトリル(ACN)コード1.00030 メルク社
炭酸水素アンモニウム コード1.01131 メルク社
アンモニア25% コード1.05432 メルク社
塩化カルシウム・2H2O コードI3381 シグマ社
エンドプロテイナーゼ ウシのトリプシン(修飾されたもの)、シークエンシング・グレード コード1418-025 ロッシュ社
ノイラミニダーゼ(シアリダーゼ)コード1080-725 ロッシュ社
水(H2O)ミリQグレード ミリポア社
トリフルオロ酢酸(TFA)コード9470 ベーカー社
氷酢酸 コード00063 メルク社
水酸化ナトリウム コード7067 ベーカー社
ヨード酢酸 コードI2512 シグマ社
酢酸ナトリウム3M、pH5.5 コード400471 アプライド・バイオシステム社
塩酸37% コード1.000314 メルク社
β-メルカプトエタノール コードM6250 シグマ社
ジエチルエーテル コード447521 カルロ・エルバ社
グアニジン コードN24115 ピアース社
NaCsI コード700000889-2 ウルトラ・サイエンティフィック社
窒素UPP カラッチョロ社
メタノール(勾配グレード)コード1.06007 メルク社
エッペンドルフ1.5ml エッペンドルフ社
モジュラブ2020(登録商標)で精製した水(H2O) コンティネンタル社
アセトニトリル(HPLCグレード)コード1.00030 メルク社
o-リン酸(H3PO4)85% コード1.00573 メルク社
硫酸ナトリウム(Na2SO4)コード1.06649 メルク社
カラムTSK G2000 SWXL 7.8×300 コード08540 トソハアス社
ヤギ抗マウスIgG HRP共役体 コード170-6516 バイオラド社
モノクローナル抗体 抗r-hIL-18BPクローン582.10 IPL社
エクセルゲルSDS緩衝液ストリップ コード17-1342-01 ファルマシア社
エクセルゲルSDS均一12.5% コード80-1261-01 ファルマシア社
ハイパーフィルムECL18×24cm コードRPN2103 ファルマシア-バイオテック社
キットECL コードRPN2106 ファルマシア-バイオテック社
キット・シルバー・プラスワン コード17-1150-01 ファルマシア社
ニトロセルロース膜0.2mm コードBA-83 シュライヒャー&シュエル社
I-ブロック コードAI300 トロピックス社
暫定参照材料ST1P01/r-hIL-18BP IFS社
分子量マーカー(97〜14kDa)コード17-0446-01 ファルマシア社
トゥイーン20 メルク社
カルシウム・イオンとマグネシウム・イオンを含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)
シグマ社
96ウエルのプレート ファルコン社
96ウエルのマイクロタイタープレート マクシ・ソープ・ナンク社
IMDM ギブコ社
2-メルカプトエタノール シグマ社
ペニシリン/ストレプトマイシン ギブコ社
ウシ胎仔血清(FBS) ギブコ社
ヒトIFN-γイムノアッセイ・キット - デュオ・セットELISA開発システム
R&Dシステムズ社
ウシ血清アルブミン(BSA) シグマ社
基質溶液 R&Dシステムズ社
硫酸(H2SO4) メルク社
組み換えヒト腫瘍壊死因子-α(TNF-α) R&Dシステムズ社
組み換えヒト・インターロイキン-18(r-hIL-18) 自家製
組み換えヒト・インターロイキン-18結合タンパク質(r-hIL-18BP)
自家製
(アミノ酸分析によると46.39mg/ml)
カラム:アクアポアRP300(4.6×30mm)コード0711-0055、ブラウンリー社
溶離液A:0.1%水性TFA
溶離液B:0.1%TFAを含むCH3CN
温度:+40℃
UV検出器を214nmに設定
カラム:ウォーターズ社シンメトリーC18 3.5μm(4.6×75mm)
溶離液A:0.1%水性TFA
溶離液B:0.1%TFAを含むCH3CN
温度:+45℃
UV検出器を214nmに設定
カラム:ウォーターズ社シンメトリーC18 3.5μm(4.6×75mm)
溶離液A:0.1%水性TFA
溶離液B:0.1%TFAを含むCH3CN
温度:+45℃
UV検出器を214nmに設定
キャピラリーの電圧:3.5kV
コーンの電圧:35V
HVレンズ:0.45kV
電源の温度:80℃
解像度:14HM;14LM
アミノ酸 三文字コード 一文字コード 数 %
アラニン Ala A 13 7.9%
アルギニン Arg R 7 4.3%
アスパラギン Asn N 4 2.4%
アスパラギン酸 Asp D 2 1.2%
システイン Cys C 6 3.7%
グルタミン Gln Q 12 7.3%
グルタミン酸 Glu E 9 5.5%
グリシン Gly G 9 5.5%
ヒスチジン His H 4 2.4%
イソロイシン Ile I 2 1.2%
ロイシン Leu L 19 11.6%
リシン Lys K 3 1.8%
メチオニン Met M 0 0.0%
フェニルアラニン Phe F 5 3.0%
プロリン Pro P 17 10.4%
セリン Ser S 18 11.0%
トレオニン Thr T 15 9.1%
トリプトファン Trp W 4 2.4%
チロシン Tyr Y 1 0.6%
バリン Val V 14 8.5%
・一致しないペプチド・マッピング・プロファイルが存在していた(還元してアルキル化したタンパク質を精製している間にすでに別の1つの大きなピークが現われた);
・異常なSE-HPLCプロファイルが得られた;
・2つのバンドがSDS-PAGEで検出された;
・似たプロファイルがRP-PAGEで検出された;
・血清含有培地の中で産生された均一なIL-18BP(“参照基準”)と比べた比活性は同じ程度であった。
r-hIL-18BP → シアル酸の除去 → 還元とアルキル化 → アルキル化されたタンパク質のRP-HPLCによる精製(すべてのピークを回収する) → トリプシンを用いた消化 → タンパク質分解した断片のRP-HPLCによる分析。
6.分子量マーカー 5.分子量マーカー
7.r-hIL-18BP CT20(2μg) 6.r-hIL-18BP CT20(200ng)
8.r-hIL-18BP CT20(2μg) 7.ST1P01/r-hIL-18BP(200ng)
9.r-hIL-18BP CT20(2μg) 8.分子量マーカー
10.ST1P01/r-hIL-18BP
・残基15で切断されたタンパク質。すなわち残基16から始まって残基163/164で終わる配列。
・残基30で切断されたタンパク質。すなわち残基1から残基163/164までの完全長配列であり、残基30と残基31の間に互いにジスルフィドで結合された内部クリッピングがある。
・残基15から先が切れていて、残基30で開裂しているタンパク質。すなわち残基16から始まって残基163/164で終わっており、残基30と残基31の間に互いにジスルフィドで結合された内部クリッピングがある配列。
・サンプルに対してSDS-PAGEを行なうことにより、2つのバンドが検出される。この2つのバンドは、銀染色とウエスタン・ブロッティングの両方で検出される。
・SE-HPLC分析により、異常なプロファイルが見つかる。
・還元してアルキル化したサンプルに対してRP-HPLCクロマトグラフィを行なって得られるプロファイルは、完全なサンプルのプロファイルとは異なっている。
・ペプチド・マッピング・プロファイルから、余分なピークの存在がわかった。
・N末端配列の分析により、分子の先端が切れた形態の存在が確認される。
・先端が切れた形態が存在するにもかかわらず、比活性は完全なr-hIL-18BPと同等である。
2.DiDonato, J.A.、Hayakawa, M.、Rothwarf, D.M.、Zandi, E.、Karin, M.、1997年、Nature、第388巻、16514〜16517ページ。
3.Engelmann, H.、D. Novick、D. Wallach、1990年、「ヒトの尿から精製した2つの腫瘍壊死因子結合タンパク質。細胞表面の腫瘍壊死因子受容体と免疫交差反応をしている証拠」、J. Biol. Chem.、第265巻、1531〜1536ページ。
4.Gracie, J.A.、Robertson, S.E.、McInnes, I.B.、J. Leukoc. Biol.、2003年2月、第73巻(2)、213〜224ページ。
5.Kim S.H.、Eisenstein M.、Reznikov L.、Fantuzzi G.、Novick D.、Rubinstein M.、Dinarello C.A.、「IL-18を抑制するIL-18結合タンパク質の自然に発生する6つのアイソフォームの構造的条件」、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2000年、第97巻、1190〜1195ページ。
6.Micallef, M.J.、T. Ohtsuki、K. Kohno、F. Tanabe、S. Ushio、M. Namba、T. Tanimoto、K. Torigoe、M. Fujii、M. Ikeda、S. Fukuda、M. Kurimoto、1996年、「インターフェロンγ誘導因子は、ヒトT細胞を刺激することによってTヘルパー1サイトカインの産生を促進する:インターロイキン-12との相乗作用によるインターフェロンγの産生」、Eur-J-Immunol.、第26巻、1647〜1651ページ、issn:0014-2980。
7.Nakamura K.、Okamura H.、Wada M.、Nagata K.、Tamura T.、Infect. Immun.、1989年2月、第57巻(2)、590〜595ページ。
8.Novick, D.、Kim, S-H.、Fantuzzi, G.、Renznikov, L.、Dinarello, C.、Rubinstein, M.、1999年、Immunity、第10巻、127〜136ページ。
9.Okamura H.、Nagata K.、Komatsu T.、Tanimoto T.、Nukata Y.、Tanabe F.、Akita K.、Torigoe K.、Okura T.、Fukuda S.他、Infect. Immun.、1995年10月、第63巻(10)、3966〜3972ページ。
10.Rothe H.、Jenkins N.A.、Copeland N.G.、Kolb H.、J. Clin. Invest.、1997年2月、第99巻(3)、469〜474ページ。
11.Yoshimoto, T.、Takeda, K.、Tanaka, T.、Ohkusu, K.、Kashiwamura, S.、Okamura, H.、Akira, S.、Nakanishi, K.、1998年、J. Immunol.、第161巻、3400〜3407ページ。
12.XiangとMoss、J. Biol. Chem.、2001年、第276巻、17380〜17386ページ。
13.XiangとMoss、J. Virol.、2001年、第75巻(20)、9947〜9954ページ。
Claims (25)
- 配列ID番号2、配列ID番号3、配列ID番号4、配列ID番号5、配列ID番号6、配列ID番号7の中から選択した1つのアミノ酸配列を含むが、配列ID番号1は含まないIL-18結合タンパク質(IL-18BP)、またはその機能性誘導体、またはその融合タンパク質、またはその塩。
- C末端のグリシン残基が欠けた、請求項1に記載のIL-18結合タンパク質(IL-18BP)。
- 配列ID番号1のアミノ酸配列からなり、アスパラギン49、アスパラギン73、アスパラギン117の位置がN-グリコシル化されているが、アスパラギン64の位置はN-グリコシル化されていないIL-18結合タンパク質(IL-18BP)、またはその機能性誘導体、またはその融合タンパク質、またはその塩。
- C末端のグリシン残基が欠けた、請求項3に記載のIL-18結合タンパク質(IL-18BP)。
- 配列ID番号1のアミノ酸1〜30からなる第1のポリペプチドと、アミノ酸31〜164またはアミノ酸31〜163からなる第2のポリペプチドとを含んでいて、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドがジスルフィド結合によって結合しているIL-18BP。
- 配列ID番号1のアミノ酸15〜30からなる第1のポリペプチドと、アミノ酸31〜164またはアミノ酸31〜163からなる第2のポリペプチドとを含んでいて、第1のポリペプチドと第2のポリペプチドがジスルフィド結合によって結合しているIL-18BP。
- 上記融合タンパク質が免疫グロブリン融合体を含んでいる、請求項1〜6のいずれか1項に記載のIL-18BP。
- 上記機能性誘導体が、アミノ酸残基上の1つ以上の側鎖として存在している1つ以上の官能基と結合した少なくとも1つの部分を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のIL-18BP。
- 上記部分がポリエチレングリコール(PEG)部である、請求項8に記載のIL-18BP。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のIL-18BPをコードしている核酸。
- 請求項10に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のIL-18BPを製造する方法であって、IL-18結合タンパク質の発現に適した条件下で請求項11に記載の宿主細胞を培養するステップを含む方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のIL-18BPを製造する方法であって、請求項11に記載の宿主細胞の細胞培養物の上澄からIL-18BPを単離するステップを含む方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のIL-18BPを含む組成物。
- して調製した、IL-18を媒介とした疾患の治療および/または予防のための薬の調製のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載のIL-18BPの使用。
- IL-18を媒介とした疾患が、乾癬、関節炎(特に関節リウマチ)、炎症性腸疾患(特にクローン病)、肝臓の損傷、アテローム性動脈硬化症、敗血症、心筋梗塞、外傷性脳損傷、アレルギー、末梢血管疾患、多発性硬化症の中から選択される、請求項15に記載の使用。
- インターフェロンをさらに含んでおり、そのインターフェロンと上記IL-18BPが同時に、または順番に、または別々に使用される、請求項15または16に記載の使用。
- 上記インターフェロンがインターフェロンβである、請求項17に記載の使用。
- 腫瘍壊死因子(TNF)阻害剤をさらに含んでおり、そのTNF阻害剤と上記IL-18BPが同時に、または順番に、または別々に使用される、請求項15または16に記載の使用。
- 上記TNF阻害剤が可溶性TNF受容体である、請求項19に記載の使用。
- IL-18BPの使用量が、体重1kgにつき約0.001〜1000mg、または体重1kgにつき約0.01〜100mg、または体重1kgにつき約0.1〜10mg、または体重1kgにつき約5mgである、請求項15〜20のいずれか1項に記載の使用。
- IL-18BPの変異体が皮下投与される、請求項15〜21のいずれか1項に記載の使用。
- IL-18BPの変異体が筋肉内投与される、請求項15〜21のいずれか1項に記載の使用。
- IL-18を媒介とした疾患の治療および/または予防のための薬の製造のための、請求項9に記載の核酸を含む発現ベクターの使用。
- IL-18を媒介とした疾患の治療および/または予防のための薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載のIL-18BPを産生するように遺伝子改変された細胞の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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