JP2007534617A - 純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−3E−及び−3Z−オキシム異性体、並びにそれらの異性体混合物及び純異性体の合成方法 - Google Patents
純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−3E−及び−3Z−オキシム異性体、並びにそれらの異性体混合物及び純異性体の合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、化学式(IA)の純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−3E−オキシム異性体、
化学式(IB)の純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−3Z−オキシム異性体に関し、
これらは黄体ホルモン活性を備え、並びに上記異性体の混合物及び純異性体の合成方法に関する。本発明は、化学式(IA)の純異性体あるいは化学式(IB)の純異性体のみを有効成分として含み、あるいは別の有効成分(例えばエストロゲン剤)と組合わせて通常実際に使用される薬剤副原料と共に含まれる、医薬合成物及びそれらの合成方法に関する。
化学式(IB)の純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−3Z−オキシム異性体に関し、
これらは黄体ホルモン活性を備え、並びに上記異性体の混合物及び純異性体の合成方法に関する。本発明は、化学式(IA)の純異性体あるいは化学式(IB)の純異性体のみを有効成分として含み、あるいは別の有効成分(例えばエストロゲン剤)と組合わせて通常実際に使用される薬剤副原料と共に含まれる、医薬合成物及びそれらの合成方法に関する。
Description
本発明は、化学式(IA)の純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−3E−オキシム異性体、
化学式(IB)の純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−3Z−オキシム異性体であって、
これらは黄体ホルモン活性を備え、並びに上記異性体の混合物及び純異性体の合成方法に関する。本発明はさらに医薬合成物及びそれらの合成方法に関し、これは化学式(IA)の純異性体及び化学式(IB)の純異性体のみを有効成分として含み、あるいは別の有効成分(例えばエストロゲン物質)と組合わせて通常実際に使用される薬剤副原料と共に含まれる。
これら異性体は本明細書においては「純」異性体とし、実施例で得られた異性体と同じ純度を有する。
本発明の医薬合成物は好適にはタブレット、糖衣錠、経皮性膏薬となる。このタブレットは有効成分に加えて、通常の担体、賦形剤、希釈剤、安定剤、調味料及び、芳香剤、並びに製剤促進補助剤、あるいは製剤供与補助剤が含まれる。タブレットの形成は従来から実際に使用される方法で実施可能である。糖衣錠の生成は通常の方法に従って、タブレットと同様に生成される、種をコーティングすることにより実施される。
膏薬は好適には3層からなるマトリックス型の経皮性膏薬である。これらの外側層は膜であり、これは有効成分及びマトリックスの別の成分に対して不透過性であり、PVC、ポリエチレン、ポリプロピレンあるいはポリウレタン薄膜からなる。ホルモンを含有するマトリックスはこの外側層上に配置される。このマトリックスは感圧接着剤成分を含み、これはポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、あるいはポリイソブチレンである。これらの接着剤のうちの一つは、有効成分及び結晶化を阻害するポリビニルピロリドン副原料と混合する。皮膚を介してステロイドの吸着を促進する助剤(促進剤)は好適にはマトリックス内に分散された方がよい。これらの成分は例えば乳酸ラウリル、オレイン酸等の脂肪族アルコールエステル類である。このように得られた分散されたものは膏薬の外側層上に配置され更に乾燥される。
塗布されるまで、このマトリックスは膏薬の第3層により被覆され、この保護層は例えばポリエチレンテレフタレート膜である。この保護層は膏薬の塗布(皮膚上に粘着する)前に取り除かれる。
ステラン骨格を含む3−オキシミノ−アンドロステン−及びゴネン誘導体の合成及び生物学的研究は1960年代に開始された。性交後避妊薬として、dl−(17α)−13−エチル−17−アシルオキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシム誘導体は米国特許第3,780,073号明細書において示唆される。
治療で使用される各有効成分ごとに有効成分の塗布用量を減少させることは非常に重要であり、このことは特に高い生物活性を有するステロイド誘導体に対しては重要であり、この研究の目的としてステロイド誘導体の純光学対掌体の生物学的作用を合成及び研究することであり、これはラセミ混合物として以前から文献に記載されてきた。d−(17α)−13−エチル−17−アセトキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシム(ノルゲスティメイト)は米国特許第4,027,019号明細書に記載される。
ノルゲスティメイトの生物学的及び臨床研究は受胎能力に対してより有効に阻害することを証明した。エチニル−エストラジオールと組合わせた化合物はORTHO−CYCLEN及びCILESTとして治療用塗布を得た。この光学活性異性体の利用はラセミ混合物の場合よりもより少ない用量で有効成分の塗布を可能にした。
この研究のさらなる進展として、17−デアセチル−ノルゲスティメイト(ノルエルゲストロミン)の合成及びそれらの薬理学的並びに臨床的研究であった。以下の文献の著者、Am.J.Obstet.Gynecol.,166.1969〜77(1992)およびAm.J.Obstet.Gynecol.,163.2127〜31(1990)は、経口投与されたノルゲスティメイトの代謝産物は17−デアセチル−ノルゲスティメイト及び3−ケト−ノルゲスティメイト(レボノルゲストレルアセテート)、並びにd−ノルゲストレル(レボノルゲストレル)であり、これらは主に生物活性に関与することを発見した。
米国特許第4,906,169号明細書は経皮膏薬においてエストロゲン成分と組合わせたd−ノルゲストレルおよびノルゲスティメイトの利用について記載される。
PCTの公報番号国際公開第96/40355号パンフレットにおいては、デアセチル−ノルゲスティメイト、これはノルゲスティメイトの代謝産物の一つであり、経皮膏薬において単独かあるいはエストロゲン成分と組合わせて利用されることが記載される。
dl−及びd−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシムの合成はハンガリー国特許第165,356号明細書に記載される。この化合物は、ラセミ型の光学活性ノルゲストレルの合成における中間体として記載されるが、これらの生物活性は記載されていない。
上記特許は本質的にはオキシム誘導体の合成方法と同じ方法が記載される。これらは、試薬として塩酸ヒドロキシルアンモニウム、溶剤としてピリジン、及び塩基を使用し、このステロイドは水槽中で加熱により溶解し、更にこの反応が完了するまで加熱する。この生成物は水を加えて分離し再結晶化させる。このようにして得られたオキシム誘導体のE/Z異性体比率はおよそ60:40〜64:36である。
高圧クロマトグラフィーによる、いくつかの公知のステロイドの分離の中でも、ノルエルゲストロミンの分離について以下の文献、J.Chromatogr.,392,464〜9(1987)に記載されるが、クロマトグラフィーのパラメータのみが記載され、分離されたオキシム異性体の構造を立証する物理化学的特性については記載されていない。
高速液体クロマトグラフィー及びガス液体クロマトグラフィーによるノルゲストレル合成のいくつかの中間体における実験について、以下の文献、J.Chromatogr.,191(1),145〜54(1980)に記載される。上記化合物の中には、ラセミ混合体及び光学的純オキシム誘導体が同じく存在し、これらはハンガリー国特許第165,356号明細書に記載される。しかしながら、この記載からは光学的純粋なあるいはラセミ混合ステロイドオキシム誘導体のいずれを実験したかは明確ではない。上記公報からはオキシム異性体が順相分析HPLCにより分離され、その構造が解明された。この構造解明に対して、ハラ及びその共同研究者の公報(Chem.Ind.(London),832(1967))において、テストステロンの共及び抗オキシム異性体が分離され、これらの構造がNMR及びUV分光法により実験され;この2つのオキシム異性体は242nm波長でのモル吸光度の測定において有意な差が際立った。
薬理学的産業における通常の試みとして、構造上均質で、且つ立体化学的に純粋な有効成分の合成であり、且つ治療におけるそれらの利用であり、このことはより明瞭な生物活性プロファイルを有する有効成分をより低用量で塗布し従って副作用を減少させることを意味する。
この試みによりd−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシムにおける化学式(IA)のE−異性体オキシム及び化学式(IB)のZ−異性体オキシムを合成することとなり、これをE/Zオキシムの異性体立体化学的混合物として治療に使用される。純異性体の使用は生物活性プロファイルの均一性を増加させることを可能にし、更に治療においてより適切な塗布方法を実現するために、個別の異性体における異なる物理的特性(例えば、溶解性、吸収性、運搬性)をうまく利用できるようになる。
上述のように、第3の位置にオキシム基を含むステロイド化合物、すなわちノルゲスティメイト及び17−デアセチル−ノルゲスティメイトなど、の公知の合成方法において、オキシムの異性体混合物を生じ、この異性体の比率はおよそ60:40〜64:36のE/Z−オキシムである。
驚くべきことに、オキシム化反応及び得られたオキシム混合物の精密検査方法に関する本発明の方法を使用すると、d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−あるいは−(3Z)−オキシム、並びに−(3E及び3Z)−オキシムの混合物のいずれかが必要に応じて合成されることを発見した。本発明に関する方法は以下の:
a)1モルのd−ノルゲストレルを1.2〜5モル当量の酢酸ヒドロキシルアンモニウム、あるいはヒドロキシルアンモニウム塩と及びそれと同当量未満であるアルカリ金属アセテートとを、50質量%以内の水を含有する酢酸中にて、15〜50℃で15〜45分間反応し、得られたノルエルゲストロミンの異性体混合物を含有する反応混合物は、
α)およそ10倍量の水で希釈され更に沈降異性体混合物は分離され、56:44〜64:36の比率でE/Z異性体混合物を得て、あるいは場合により、
β)およそ10−25容量%の水を添加した後、10〜30℃で24〜72時間攪拌され、場合により水をその反応混合物に添加し更に沈降生成物を分離することにより、化学式(IA)の(3E)−オキシム異性体を得て、あるいは場合により
γ)10倍量の水を添加した後沈降した異性体混合物を分離しジクロロメタン中にて攪拌し、化学式(IA)の不溶性の(3E)−オキシム異性体を濾過により除去し、この濾液が吸着剤としてシリカゲル、溶離剤として非極性−極性溶媒混合液を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して化学式(IB)の(3Z)−オキシムを得るか、あるいは
b)いずれかの比率のノルエルゲストロミンのE/Z異性体混合物は
α)酢酸ヒドロキシルアンモニウムと、あるいはヒドロキシルアンモニウム塩及びそれと同当量未満であるアルカリ金属アセテートと、50質量%以内の水を含有する酢酸において15〜30℃で24〜72時間攪拌し、更に場合により水を更に添加した後に生成物を分離し化学式(IA)の(3E)−オキシム異性体を得るか、あるいは
β)ジクロロメタンにおいて攪拌し、化学式(IA)の不溶性(3E)−オキシム異性体を濾過除去し、濾液を吸着剤としてシリカゲル、溶離剤として非極性−極性溶媒混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し化学式(IB)の(3Z)−オキシムを得るか、あるいは
c)ノルゲスティメイトの3E−あるいは3Z−異性体の17の位置における酢酸基を同当量のアルカリ金属水酸化物によりアルコール溶液中にて5〜30℃で加水分解し、更に出発材料と同じ構造を有する得られた生成物を分離し化学式(IA)の(3E)−オキシム異性体あるいは化学式(IB)の(3Z)−オキシム異性体を得て、
更に、上記a)〜c)工程で得られた化学式(IA)及び(IB)の異性体を結晶化により精製する。
a)1モルのd−ノルゲストレルを1.2〜5モル当量の酢酸ヒドロキシルアンモニウム、あるいはヒドロキシルアンモニウム塩と及びそれと同当量未満であるアルカリ金属アセテートとを、50質量%以内の水を含有する酢酸中にて、15〜50℃で15〜45分間反応し、得られたノルエルゲストロミンの異性体混合物を含有する反応混合物は、
α)およそ10倍量の水で希釈され更に沈降異性体混合物は分離され、56:44〜64:36の比率でE/Z異性体混合物を得て、あるいは場合により、
β)およそ10−25容量%の水を添加した後、10〜30℃で24〜72時間攪拌され、場合により水をその反応混合物に添加し更に沈降生成物を分離することにより、化学式(IA)の(3E)−オキシム異性体を得て、あるいは場合により
γ)10倍量の水を添加した後沈降した異性体混合物を分離しジクロロメタン中にて攪拌し、化学式(IA)の不溶性の(3E)−オキシム異性体を濾過により除去し、この濾液が吸着剤としてシリカゲル、溶離剤として非極性−極性溶媒混合液を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して化学式(IB)の(3Z)−オキシムを得るか、あるいは
b)いずれかの比率のノルエルゲストロミンのE/Z異性体混合物は
α)酢酸ヒドロキシルアンモニウムと、あるいはヒドロキシルアンモニウム塩及びそれと同当量未満であるアルカリ金属アセテートと、50質量%以内の水を含有する酢酸において15〜30℃で24〜72時間攪拌し、更に場合により水を更に添加した後に生成物を分離し化学式(IA)の(3E)−オキシム異性体を得るか、あるいは
β)ジクロロメタンにおいて攪拌し、化学式(IA)の不溶性(3E)−オキシム異性体を濾過除去し、濾液を吸着剤としてシリカゲル、溶離剤として非極性−極性溶媒混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し化学式(IB)の(3Z)−オキシムを得るか、あるいは
c)ノルゲスティメイトの3E−あるいは3Z−異性体の17の位置における酢酸基を同当量のアルカリ金属水酸化物によりアルコール溶液中にて5〜30℃で加水分解し、更に出発材料と同じ構造を有する得られた生成物を分離し化学式(IA)の(3E)−オキシム異性体あるいは化学式(IB)の(3Z)−オキシム異性体を得て、
更に、上記a)〜c)工程で得られた化学式(IA)及び(IB)の異性体を結晶化により精製する。
工程c)において水酸化リチウム一水和物を好適にはアルカリ金属水酸化物として使用し更にこの反応はメタノールで実施される。
本発明に関し、オキシムの形成は予め調整された、酢酸ヒドロキシルアンモニウムあるいはヒドロキシルアンモニウム塩酸塩及び酢酸ナトリウムにより氷酢酸中あるいは酢酸水溶液中で実施され、得られた粗異性体混合物におけるE/Z異性体の比率は混合物の更なる処理に従って56:44〜94:6の間で変化可能である。このことは例えば、反応混合物から直接E−オキシム異性体を分離することを可能にするが、カラムクロマトグラフィーによりZ−オキシム異性体を、例えば56:44の混合物から分離可能であり、これはこの比率がジクロロメタン中で攪拌後65.5:34.5まで変化可能なためである。このZ異性体は例えばカラムクロマトグラフィーによりこの混合物から容易に分離可能である。
本発明の工程b)を使用することにより、純E−異性体はE/Z異性体混合物あるいは異性化により純Z−異性体からさえ生成可能である。この詳細な説明は実施例に示す。
本発明の工程c)に関して、純E−あるいはZ−オキシム異性体は公知のd−(17α)−13−エチル−17−アセトキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−あるいは−(3Z)−オキシム(Journal of Chromatography,635,342−345(1993))から17の位置におけるアセトキシ基を加水分解して得られる。本発明に関してこの立体化学純度は加水分解における穏やかな反応条件下では変化しない。
本発明に関する以下の方法で好適に実施可能であり:
1.2〜5モル当量(d−ノルゲストレルの1モルによって算出した)の塩酸ヒドロキシルアンモニウムおよびそれと同当量未満の酢酸ナトリウムは氷酢酸で懸濁され、更に得られた懸濁液(塩化ナトリウム沈降物)は30分間攪拌され、次にこの塩化ナトリウムは濾過除去される。d−ノルゲストレルは濾液に加えられ更にこの反応混合物は反応が完了するまで攪拌された後に、水で洗浄され、乾燥され再結晶化される。
1.2〜5モル当量(d−ノルゲストレルの1モルによって算出した)の塩酸ヒドロキシルアンモニウムおよびそれと同当量未満の酢酸ナトリウムは氷酢酸で懸濁され、更に得られた懸濁液(塩化ナトリウム沈降物)は30分間攪拌され、次にこの塩化ナトリウムは濾過除去される。d−ノルゲストレルは濾液に加えられ更にこの反応混合物は反応が完了するまで攪拌された後に、水で洗浄され、乾燥され再結晶化される。
本発明のもう一つ別の実施態様に関し、水を添加した後に溶解され且つ生成物の収率及び質に影響しないため、塩化ナトリウムは濾過除去されない。
このようにして得られたオキシム異性体混合物のE/Z比率はおよそ60:40である。
予め調整された酢酸ヒドロキシルアンモニウムは試薬としても利用可能である。
この反応混合物に対し、形成されたオキシムを分離することなく、出発材料を消費した後更に24〜72時間、好適には48時間攪拌し、さらに溶媒としての85%酢酸水溶液あるいは氷酢酸を使用する、上記反応条件下で反応を実施し、さらに形成された生成物は水を添加した後に濾過除去あるいは分離される場合、得られた異性体混合物はおよそ94:6の比率でE/Z異性体を含有する。
本発明の別の実施例に関して、例えば60:40のE/Z異性体混合物あるいは純Z−異性体は塩酸ヒドロキシルアンモニウムとそれと同当量未満の酢酸ナトリウムとを含む酢酸中に懸濁され更に上述の反応条件が適用される。この場合に異性体混合物は90:10〜96:4の比率のE/Z異性体を得る。
工程a)の第一部分において、オキシム化反応が反応混合物を均一にすることにより実施され、更に出発材料の消費後すぐに反応混合物は水で希釈され、更に沈降した固形生成物は分離される場合に、得られた混合物の異性体の比率は56:44のE/Zオキシムである。この異性体混合物は工程a)のγ)工程においてジクロロメタンで攪拌される。この場合に、不溶性E−異性体は濾過除去され、更に濾液中の異性体の比率はZ−異性体に関して変更可能であり(およそE/Z=33:77)、このことはカラムクロマトグラフィーによりZ−異性体を分離し易くする。
E−異性体とZ−異性体の分離は好適には吸着剤としてシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより実施され更に大部分が非極性の混合溶媒で溶出を開始し、更により極性のある溶媒の濃度を徐々に増加させる。同じ異性体からなるフラクションは濃縮され更に残留物は再結晶化される。
純E−あるいはZ−異性体の合成の更なる可能性は工程c)に記載される。本工程において、ノルゲスティメイトのE/Z異性体混合物は公知のクロマトグラフィー法[J.Chromatogr.,635,342−345(1993)]により分離され、さらに純E−あるいはZ−異性体オキシムの17の位置における酢酸基は同当量のアルカリ金属水酸化物、好適には水酸化リチウムあるいは水酸化ナトリウムによりアルコール溶液中において穏やかな条件下、好適には5〜20℃で加水分解される。加水分解がこれらの条件で実施されれば、3の位置にあるオキシム基のヒドロキシル基の立体化学性は変化しない。
本発明の新規な方法において、純E−オキシム異性体は工業規模で製造可能である。E/Z異性体の比率はZ−異性体オキシムに対して変更可能であり、更にZ−異性体はカラムクロマトグラフィーによりこの混合物から分離可能であるため、Z−オキシム異性体の分離は経済的である。
新規な方法である上に、化学式(IA)及び(IB)の純異性体も同様に新規であり、それらの構造を明確に立証する固有性が本発明において示される。
ノルエルゲストロミンのオキシム基のヒドロキシル基の相対配置に関して、この化合物に2つの幾何異性体が存在する。これらの異性体は通常のカラムクロマトグラフィーで分離可能であり、且つZ−異性体はE−異性体よりも極性が高い。経皮膏薬にノルエルゲストロミンの異性体混合物を適用する際に生じる疑問として、異なる極性を有する異性体を皮膚を介して吸収させることが困難ではないかということである。次にこの憶測について研究した。本研究には純異性体の物理化学的特性並びにそれらの生体外の薬物動力学の研究が含まれる。
物理化学的研究において、水に対する異性体の溶解性及び旧来の世界共通のHPLCによりそれらの親油性を決定した。生体外の薬物動力学研究には化合物の代謝安定性、代謝クリアランス及びCaco−2浸透性を含んだ。
溶解度測定の手順
ノルエルゲストロミンのE−異性体及びZ−異性体の平衡溶解度は蒸留水中で決定された。20mgのノルエルゲストロミンは室温で20mlの蒸留水を添加した。この懸濁液は連続して攪拌されると共に試料を時々搾取した。これら試料は濾過されこの濾液におけるノルエルゲストロミン含有量は分光光度法で決定された。分光光度の測定は室温でVARIAN Cary 3E分光光度計により実施された。
ノルエルゲストロミンのE−異性体及びZ−異性体の平衡溶解度は蒸留水中で決定された。20mgのノルエルゲストロミンは室温で20mlの蒸留水を添加した。この懸濁液は連続して攪拌されると共に試料を時々搾取した。これら試料は濾過されこの濾液におけるノルエルゲストロミン含有量は分光光度法で決定された。分光光度の測定は室温でVARIAN Cary 3E分光光度計により実施された。
親油性測定の手順
親油性はHPLC法により決定された。HPLCの測定はThermo Separation Product(SpectraSystem P4000 及び SpectraFOCUS Forward Optical Scanning Detector)HPLC機器で実施された。データはChromQuest(ver.2.51)ソフトウェアで分析された。
親油性はHPLC法により決定された。HPLCの測定はThermo Separation Product(SpectraSystem P4000 及び SpectraFOCUS Forward Optical Scanning Detector)HPLC機器で実施された。データはChromQuest(ver.2.51)ソフトウェアで分析された。
逆層HPLC測定に対して、Nova−Pak C18カラム(4μm×4.6mm×250mm:Waters,Ireland)を使用しλ=280
nmで25℃で検出を行った。移動層の流速は1.0ml/minであった。HPLC勾配度アセトニトリルは有機成分(Merck KGaA.,Darmstadt,Germany)として利用した。2つの異性体の保持値は異なる量のアセトニトリルを含む移動層の定組成分析により得られた。空隙時間(t0)はメタノール注入により決定された。
nmで25℃で検出を行った。移動層の流速は1.0ml/minであった。HPLC勾配度アセトニトリルは有機成分(Merck KGaA.,Darmstadt,Germany)として利用した。2つの異性体の保持値は異なる量のアセトニトリルを含む移動層の定組成分析により得られた。空隙時間(t0)はメタノール注入により決定された。
試料はアセトニトリル:水の1:1混合物中で1mg/4mlの濃度で溶解した。このlogK’値は2つ連続した10μl容量を注入した後測定された平均保持時間から計測された(logk’=log((tR−t0)/t0))。このlogk’値は1フラクション当りのアセトニトリル濃度で示された。この空隙時間(t0)はこの実験装置では1.49分となることが分かった。
クロマトグラフィーの疎水性指標(ψ0)は逆層HPLC測定における化合物の親油性度を示す。ψ0パラメータは移動層のアセトニトリル濃度と定義するとlogk’=0である。
代謝的安定性及びクリアランスの査定手順
ノルエルゲストロミンE及びZ異性体の代謝安定性はヒト肝ミクロソームで実験した。2.5mlの培養混合物は6mMのNa−ピロリン酸塩、5mMのMgCl2、5mMのグルコース−6−リン酸、1U/mlのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヒト肝ミクロソーム(1mg/ml)及び5μMのノルエルゲストロミンEあるいはZ異性体を含有した。このpHは100mMのトリス−HClバッファーによりpH7.4まで調整された。この反応は5mMのNADPHを添加して開始された。0.5mlの試料は0、5及び20分において0.5mlの冷メタノールによる即時沈殿で採取された。1mlの沈殿した試料は30分間1200gで遠心分離され10μlの上清はHPLC内に注入された。
ノルエルゲストロミンE及びZ異性体の代謝安定性はヒト肝ミクロソームで実験した。2.5mlの培養混合物は6mMのNa−ピロリン酸塩、5mMのMgCl2、5mMのグルコース−6−リン酸、1U/mlのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヒト肝ミクロソーム(1mg/ml)及び5μMのノルエルゲストロミンEあるいはZ異性体を含有した。このpHは100mMのトリス−HClバッファーによりpH7.4まで調整された。この反応は5mMのNADPHを添加して開始された。0.5mlの試料は0、5及び20分において0.5mlの冷メタノールによる即時沈殿で採取された。1mlの沈殿した試料は30分間1200gで遠心分離され10μlの上清はHPLC内に注入された。
分析測定はMerck−Hitachi HPLCシステムを利用して244nmのUVモニタリングにより実施された。不変材料が測定され内因性クリアランス(Clint)及び代謝生物学的利用能(F%)は以下の方程式で計算された:
dc/dt/c0=Clint1(ml/min×gプロテイン)、
ここでdc/dtは一定期間における濃度変化を示し且つc0はノルエルゲストロミン異性体の初期濃度(0分の試料で測定された)である。同様に、
Clint1×45=Clint2(ml/min×g肝)及び
EH=Clint2/Clint2+HBF、
ここで、EHは肝抽出であり、HBFは肝血流量である。最終的に代謝安定性は:
F%=(100−EH)×100
dc/dt/c0=Clint1(ml/min×gプロテイン)、
ここでdc/dtは一定期間における濃度変化を示し且つc0はノルエルゲストロミン異性体の初期濃度(0分の試料で測定された)である。同様に、
Clint1×45=Clint2(ml/min×g肝)及び
EH=Clint2/Clint2+HBF、
ここで、EHは肝抽出であり、HBFは肝血流量である。最終的に代謝安定性は:
F%=(100−EH)×100
統計的分析に対してスチューデントt−検定が使用された(マイクロソフトエクセル)。表1にまとめた結果は3つの並行測定の平均値として計算される。
Caco−2浸透率測定の手順
生体外モデルとしてCaco−2ヒト腺癌(上皮)細胞系単層を使用して薬物吸収研究を実施した。Caco−2単層を通過する薬物の受動フラックス特性はヒトの経口バイオアベイラビリティと相関することが示された。
生体外モデルとしてCaco−2ヒト腺癌(上皮)細胞系単層を使用して薬物吸収研究を実施した。Caco−2単層を通過する薬物の受動フラックス特性はヒトの経口バイオアベイラビリティと相関することが示された。
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックビル、MD、(ATCC)から得られたCaco−2細胞は、5%CO2雰囲気下で37℃で10%の熱不活性化ウシ胎仔血清(GIBCOBRL 11360−039)及び抗生物質:ペニシリン100U/mL及びストレプトマイシン100μg/mL(GIBCOBRL 15140−031)で補足されたダルべコの改質イーグル培地中で成長させた。
培養器(37℃、5%CO2/95%O2及び95%湿度)で成長した融合性細胞単層は、7日おきに1mMのEDTAを含有する0.25%トリプシンで処理することにより継代培養された。
完全に分化されたCaco−2細胞の19〜23日目の融合性単層が6〜10継代後における搬送研究に使用された。
EHS細胞付着マトリックス(Promega G5971)、アール塩を含む最小必須イーグル培地(MEM)、L−グルタミン(GIBCOBRL 41500−091)及びトランスウェルポリカーボネート膜(Costar 3401)が使用された。
EHS細胞付着マトリックス(Promega G5971)を有する被覆トランスウェル及び200000〜500000 Caco−2細胞が塗布/挿入される。Caco−2単層がトランスウェルの区画の腔側/先端部上で成長させた。
ノルエルゲストロミン(norelgestromin)のE−あるいはZ−異性体は50μMの濃度でアッセイされた。[14C]マンニトールは傍細胞マーカー(3,7×104Bq/試験室)として使用された。
細胞培養液を除去した後、3つの並行Caco−2細胞単層は、各試験化合物に対して、予め温められた(37℃)HBBS−TRIS(腔側/区画に対して400μL、側底部/区画に対して1.5mL)により37℃、20分間前培養された。
培地の変更は挿入物の腔側/先端区画に対して、50〜100μMの作用濃度の調査される分子及び対照分子を0.4mL添加して実行した。
吸収測定(腔側から側底部へ)は、ゼロ時点における腔側/先端(「供与者」)の区画からと、15分ごと(3×)の側底部(「受容者」側)からのサンプルを得ることにより実施された。
異性体の濃度は紫外線による液体クロマトグラフィー(HPLC/UV)分析により決定された。方法:35℃での勾配溶離。溶離液A:メタノール−0.05M、酢酸アンモニウム=300−200+500μLの10%酢酸。溶離液B:メタノール。流速:0.50mL/min。検出:240nm。カラムタイプ:Merck Purospher C−18。
Dim.:125〜3mm.+guard。Chrom Type:HPLCチャンネル:2。ピーク定量法:高さ;計算法:EXT−STD。
透過された異性体の腔外の濃度は表1に示される。
上記データは、ノルエルゲストロミンのZ−異性体は、E−異性体よりも水中における安定性が高いことを示す。Z−異性体の場合、E−異性体と比較して、上皮細胞層への浸透がより早く、代謝安定性がより高く、且つ代謝クリアランスがより小さい。これらの特徴は、経口投与後のZ−異性体の吸収がE−異性体のものよりも良く、従って経口的投与される製剤(例えばタブレット)への適用がより有利であることを示す。
Siddiqui及び共同研究者により[J.Pharm.Biopharm.,17.405(1989)]、単離されたヒトの皮膚標本により実験を実施し、脂溶性ステロイドは極性ステロイドよりもより早くヒトの上皮に浸透されるが、除去速度は両方ともだいたい同じであることが示された。溶解度及び極性に関する本実験において、ノルエルゲストロミンのE−異性体はZ−異性体よりも、より脂溶性が高い。Siddiqui及び共同研究者の実験に基づき、Z−異性体と比較して、より脂溶性の低いE−異性体は表皮への浸透がZ−異性体のものよりもより早く、従って、経皮膏薬に対してE−異性体を適用することはより有利である。
経皮吸収に対して、脂溶性の増加が有利である効果に関し、6つの異なるステロイドで構造吸収実験を実施することにより証明した。以下の文献:Int.J.Pharm.2001,217,1,及びJ.Chromatography,49,631(1993)において、同一条件下で測定されたクロマトグラフ疎水性指標(CHI)は非常に良好な脂溶性記述子であることが示された。本願においてこれらの実験に基づき目的のステロイドのCHI値を決定すると共に、測定された角質層/水分の分配係数と相関させた。得られた良好な相関関係(r2=0.88)から、より高いCHI指数を有するステロイドがより良好に角質層に浸透されることが示される。本発明の測定値から、E−異性体のCHI指数はZ−異性体のものよりも高く、従ってこの分析結果もE−異性体の経皮への適性を証明する。角質層/水分の透過係数(logkp)とCHI指数との関係は図1に示される。
本発明の実施例を以下に説明するが、これに限定されない。
実施例1
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(E/Z)−オキシム
塩酸ヒドロキシルアンモニウム34.7g(0.5モル)及び酢酸ナトリウム34g(0.41モル)が氷酢酸500mlに懸濁され、更に1時間攪拌した後d−ノルゲストレル31.2g(0.1モル)が窒素下で添加される。異種反応混合物は反応が完了するまで攪拌され、その後に水3000mlに注がれる。沈降物は濾過され、水、5%水酸化アンモニウム水溶液、水で連続的に洗浄され、真空下にて60℃未満で乾燥される。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(E/Z)−オキシム
塩酸ヒドロキシルアンモニウム34.7g(0.5モル)及び酢酸ナトリウム34g(0.41モル)が氷酢酸500mlに懸濁され、更に1時間攪拌した後d−ノルゲストレル31.2g(0.1モル)が窒素下で添加される。異種反応混合物は反応が完了するまで攪拌され、その後に水3000mlに注がれる。沈降物は濾過され、水、5%水酸化アンモニウム水溶液、水で連続的に洗浄され、真空下にて60℃未満で乾燥される。
得られた粗生成物はエタノール320mlで溶解され、活性炭で浄化され、活性体を濾過した後の溶液は原液の10%容量まで濃縮される。その残留物は0℃まで冷却され更に5時間後に濾過される。この固形物質はエタノール洗浄され且つ乾燥されて表題化合物29.4g(90%)を生じる。
融点:110〜130℃(幾何異性体の混合物)
オキシム異性体の割合:E−異性体=58%;Z−異性体=42%
オキシム異性体の割合:E−異性体=58%;Z−異性体=42%
実施例2
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
窒素下において、塩酸ヒドロキシルアンモニウム2.5g(0.035モル)、酢酸ナトリウム2g(0.024モル)及び70%酢酸水溶液55mlで激しく攪拌された懸濁液に対し、d−ノルゲストレル5g(0.016モル)が加えられ、更に50時間攪拌を続ける。次に反応混合物を500mlの水に注がれ、沈降生成物は濾過除去され、水、5%水酸化アンモニウム水溶液、水で連続的に洗浄され、60℃未満で乾燥される。得られた粗生成物(オキシム異性体の割合:E−オキシム=94.5%;Z−オキシム=5.5%)はジクロロメタンで再結晶され、表題化合物の純粋E−異性体を4.65g(88.7%)得る。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
窒素下において、塩酸ヒドロキシルアンモニウム2.5g(0.035モル)、酢酸ナトリウム2g(0.024モル)及び70%酢酸水溶液55mlで激しく攪拌された懸濁液に対し、d−ノルゲストレル5g(0.016モル)が加えられ、更に50時間攪拌を続ける。次に反応混合物を500mlの水に注がれ、沈降生成物は濾過除去され、水、5%水酸化アンモニウム水溶液、水で連続的に洗浄され、60℃未満で乾燥される。得られた粗生成物(オキシム異性体の割合:E−オキシム=94.5%;Z−オキシム=5.5%)はジクロロメタンで再結晶され、表題化合物の純粋E−異性体を4.65g(88.7%)得る。
融点:198〜200℃
実施例3
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
塩酸ヒドロキシルアンモニウム5g(0.07モル)、酢酸ナトリウム5.8g(0.07モル)は氷酢酸100ml中に懸濁され、懸濁液は1時間攪拌され更に形成された塩化ナトリウムは濾過除去される。窒素下において、d−ノルゲストレル10g(0.032モル)が攪拌されたろ液に添加され更に反応が完了するまで攪拌が続けられる。次に水30mlが反応混合物に添加され更に50時間攪拌が続けられる。反応混合物は水1000mlに注がれ、沈殿生成物は濾過除去され、実施例2に記載される方法に基づき洗浄され更に乾燥される。粗生成物はアセトニトリルにより再結晶され、表題化合物、純粋E−異性体を9.1g(86.8%)得る。融点:198〜200℃
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
塩酸ヒドロキシルアンモニウム5g(0.07モル)、酢酸ナトリウム5.8g(0.07モル)は氷酢酸100ml中に懸濁され、懸濁液は1時間攪拌され更に形成された塩化ナトリウムは濾過除去される。窒素下において、d−ノルゲストレル10g(0.032モル)が攪拌されたろ液に添加され更に反応が完了するまで攪拌が続けられる。次に水30mlが反応混合物に添加され更に50時間攪拌が続けられる。反応混合物は水1000mlに注がれ、沈殿生成物は濾過除去され、実施例2に記載される方法に基づき洗浄され更に乾燥される。粗生成物はアセトニトリルにより再結晶され、表題化合物、純粋E−異性体を9.1g(86.8%)得る。融点:198〜200℃
実施例4
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
窒素下において、d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−3(E/Z)−オキシム[異性体の割合:E−オキシム=58%;Z−オキシム=42%]10g(0.027モル)及び氷酢酸100mlを激しく攪拌した懸濁液に対して、塩酸ヒドロキシルアンモニウム2.5g(0.035モル)及び水20ml中の酢酸ナトリウム2.9g(0.035モル)が添加される。反応混合物は50時間攪拌され、次に水1000mlに注がれる。実施例2に記載される方法に基づき更に実施され粗生成物9.6g(96%)が得られる。この得られた粗生成物[異性体の割合:E−オキシム94%;Z−オキシム6%]は実施例2に記載される方法に基づき酢酸エチルにより再結晶され表題化合物、純粋E−異性体9.1g(91%)を得る。融点:197〜199℃。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
窒素下において、d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−3(E/Z)−オキシム[異性体の割合:E−オキシム=58%;Z−オキシム=42%]10g(0.027モル)及び氷酢酸100mlを激しく攪拌した懸濁液に対して、塩酸ヒドロキシルアンモニウム2.5g(0.035モル)及び水20ml中の酢酸ナトリウム2.9g(0.035モル)が添加される。反応混合物は50時間攪拌され、次に水1000mlに注がれる。実施例2に記載される方法に基づき更に実施され粗生成物9.6g(96%)が得られる。この得られた粗生成物[異性体の割合:E−オキシム94%;Z−オキシム6%]は実施例2に記載される方法に基づき酢酸エチルにより再結晶され表題化合物、純粋E−異性体9.1g(91%)を得る。融点:197〜199℃。
実施例5
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム
酢酸ナトリウム43.8g(0.53モル)、塩酸ヒドロキシルアンモニウム50g(0.72モル)、及び90%酢酸水溶液100mlの懸濁液は室温で1時間激しく攪拌される。沈降塩酸ナトリウムは濾過除去され、d−ノルゲストレル100g(0.32モル)が窒素下においてろ液に添加され、その結果生じた混合物は1.5時間攪拌される。この期間に反応温度は45℃まで上昇する。この反応混合物が均一になると反応の完了を示す。反応混合物は水4000mlに注がれ、沈殿物は濾過除去され、水、5%水酸化アンモニウム水溶液、水で連続的に洗浄され、乾燥される。得られたオキシムの異性体混合物104g[異性体の割合:E−オキシム57.4%,Z−オキシム42.6%]は20倍容量のジクロロメタンで30分間激しく攪拌され、不溶性物質は濾過除去され、60℃未満で乾燥され生成物45.6g[異性体の割合:E−オキシム94.4%、Z−オキシム4.6%]を得る。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム
酢酸ナトリウム43.8g(0.53モル)、塩酸ヒドロキシルアンモニウム50g(0.72モル)、及び90%酢酸水溶液100mlの懸濁液は室温で1時間激しく攪拌される。沈降塩酸ナトリウムは濾過除去され、d−ノルゲストレル100g(0.32モル)が窒素下においてろ液に添加され、その結果生じた混合物は1.5時間攪拌される。この期間に反応温度は45℃まで上昇する。この反応混合物が均一になると反応の完了を示す。反応混合物は水4000mlに注がれ、沈殿物は濾過除去され、水、5%水酸化アンモニウム水溶液、水で連続的に洗浄され、乾燥される。得られたオキシムの異性体混合物104g[異性体の割合:E−オキシム57.4%,Z−オキシム42.6%]は20倍容量のジクロロメタンで30分間激しく攪拌され、不溶性物質は濾過除去され、60℃未満で乾燥され生成物45.6g[異性体の割合:E−オキシム94.4%、Z−オキシム4.6%]を得る。
上記生成物を分離後得られた母液は濃縮され生成物58gを得る[異性体の割合:Z−オキシム65.5%、E−オキシム33.2%]。これはジクロロメタン2300ml(40倍容量)で溶解され、5時間0〜5℃で保持される。沈降した結晶生成物は濾過除去され、ジクロロメタンで洗浄され、乾燥され生成物17.6gを得る[異性体の割合:E−オキシム9%、Z−オキシム91%]。
こうして得られる母液は再び濃縮され、更に残留物39gは吸着剤としてシリカゲル700g及び溶離液としてトルエン、そのカラムクロマトグラフィーにより精製される後より極性の高いトルエン−アセトン混合液を利用する。同じ異性体を含有する画分は濃縮されE−オキシム(異性体純度:94%)3.7g及びZ−オキシム(異性体純度:95%)25.2gを得る。
結晶化及びカラムクロマトグラフィーにより得られる対応する結晶は混合され、更に最初に20倍容量のアセトニトリル、次に23倍容量の酢酸エチルにより再結晶化され、Z−オキシム(純度:99.3%)29g及びE−オキシム(純度:99.7%)38.4gを得る。融点:Z−オキシム:206〜207℃。融点:E−オキシム:199〜200℃。
NMRデータ:
Z−オキシム:
Z−オキシム:
E−オキシム:
実施例6
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
窒素下において、d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム10g(0.027モル)及び80%酢酸水溶液100mlを激しく攪拌した懸濁液に対して、塩酸ヒドロキシルアンモニウム2.5g(0.035モル)及び酢酸ナトリウム2.9g(0.035モル)が添加される。反応混合物は50時間攪拌され、次に実施例4に記載される方法に従って処理され、表題化合物、純粋E−異性体8.5g(85%)を得る。融点:196〜198℃。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
窒素下において、d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム10g(0.027モル)及び80%酢酸水溶液100mlを激しく攪拌した懸濁液に対して、塩酸ヒドロキシルアンモニウム2.5g(0.035モル)及び酢酸ナトリウム2.9g(0.035モル)が添加される。反応混合物は50時間攪拌され、次に実施例4に記載される方法に従って処理され、表題化合物、純粋E−異性体8.5g(85%)を得る。融点:196〜198℃。
実施例7
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
窒素下において、d−(17α)−13−エチル−17−アセトキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム5g(0.01モル)及びメタノール50mlを激しく攪拌させた溶液に対して、水酸化リチウム一水和物1.7g(0.04モル)を0〜5℃において添加し、更に2時間攪拌を続ける。薄層クロマトグラフィーにより検査することにより、反応終了後、反応混合物は水500mlに注がれ、更に得られた懸濁液のpHは酢酸によって、7.5〜9に調整される。沈降生成物は濾過除去され、水で洗浄され真空にて60℃未満に乾燥される。得られた粗生成物(4.5g)はアセトニトリルで再結晶され、d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム4g(90.2%)を得る。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
窒素下において、d−(17α)−13−エチル−17−アセトキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム5g(0.01モル)及びメタノール50mlを激しく攪拌させた溶液に対して、水酸化リチウム一水和物1.7g(0.04モル)を0〜5℃において添加し、更に2時間攪拌を続ける。薄層クロマトグラフィーにより検査することにより、反応終了後、反応混合物は水500mlに注がれ、更に得られた懸濁液のpHは酢酸によって、7.5〜9に調整される。沈降生成物は濾過除去され、水で洗浄され真空にて60℃未満に乾燥される。得られた粗生成物(4.5g)はアセトニトリルで再結晶され、d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム4g(90.2%)を得る。
融点:203〜204℃
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシムは、上述の方法に従って、d−(17α)−13−エチル−17−アセトキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム5gから生成される。収率:4.1g(92.45%)。
融点:198〜200℃。
実施例8
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
窒素下において、塩酸ヒドロキシルアンモニウム1.25g(0.017モル)、酢酸ナトリウム1.45g(0.017モル)および50%酢酸水溶液60mlを激しく攪拌させた懸濁液に対して、d−ノルゲストレル2.5g(0.008モル)を添加する。薄層クロマトグラフィーにより検査することにより、反応終了後、反応混合物は水500mlに注がれる。沈降生成物は濾過除去され、水、5%水酸化アンモニウム水溶液、水で連続的に洗浄され、60℃未満で乾燥される。粗生成物はジクロロメタンで再結晶化され表題化合物2.27g(86.7%)を得る。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム
窒素下において、塩酸ヒドロキシルアンモニウム1.25g(0.017モル)、酢酸ナトリウム1.45g(0.017モル)および50%酢酸水溶液60mlを激しく攪拌させた懸濁液に対して、d−ノルゲストレル2.5g(0.008モル)を添加する。薄層クロマトグラフィーにより検査することにより、反応終了後、反応混合物は水500mlに注がれる。沈降生成物は濾過除去され、水、5%水酸化アンモニウム水溶液、水で連続的に洗浄され、60℃未満で乾燥される。粗生成物はジクロロメタンで再結晶化され表題化合物2.27g(86.7%)を得る。
融点:198〜200℃
実施例9
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシム(異性体混合物)
酢酸ナトリウム5.8g(0.07モル)および氷酢酸80mlを激しく攪拌させた懸濁液に対して、水22ml中の塩酸ヒドロキシルアンモニウム5g(0.07モル)を添加する。次にd−ノルゲストレル10g(0.032モル)は窒素下において反応混合物に添加され反応が完了するまで攪拌を続ける。薄層クロマトグラフィーにより検査することにより、反応終了後、反応混合物は水800mlに注がれる。沈降生成物は濾過除去され、水、5%水酸化アンモニウム水溶液、水で連続的に洗浄され、60℃未満で乾燥され、E/Z−異性体の混合割合が55.88:44.05である表題化合物8.9g(84.92%)を得る。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−オキシム(異性体混合物)
酢酸ナトリウム5.8g(0.07モル)および氷酢酸80mlを激しく攪拌させた懸濁液に対して、水22ml中の塩酸ヒドロキシルアンモニウム5g(0.07モル)を添加する。次にd−ノルゲストレル10g(0.032モル)は窒素下において反応混合物に添加され反応が完了するまで攪拌を続ける。薄層クロマトグラフィーにより検査することにより、反応終了後、反応混合物は水800mlに注がれる。沈降生成物は濾過除去され、水、5%水酸化アンモニウム水溶液、水で連続的に洗浄され、60℃未満で乾燥され、E/Z−異性体の混合割合が55.88:44.05である表題化合物8.9g(84.92%)を得る。
融点:110〜130℃
実施例10
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム及び錠剤の活性成分としてのエチニル−エストラジオールを含有する医薬合成物
ノルエルゲストロミンのZ−異性体250mg及びエチニル−エストラジオール35mgはラクトース75.715g、微結晶性セルロース22.5g、コロイド状二酸化ケイ素(エアロシル)1g及びステアリン酸マグネシウム500mgと均一に混合される。こうして得られた粉末混合物は造粒なしで100mgのタブレットに圧縮される。約1000ピースの錠剤が得られる。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム及び錠剤の活性成分としてのエチニル−エストラジオールを含有する医薬合成物
ノルエルゲストロミンのZ−異性体250mg及びエチニル−エストラジオール35mgはラクトース75.715g、微結晶性セルロース22.5g、コロイド状二酸化ケイ素(エアロシル)1g及びステアリン酸マグネシウム500mgと均一に混合される。こうして得られた粉末混合物は造粒なしで100mgのタブレットに圧縮される。約1000ピースの錠剤が得られる。
実施例11
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム及び錠剤の活性成分としてのエチニル−エストラジオールを含有する医薬合成物
ノルエルゲストロミンのZ−異性体250mg及びエチニル−エストラジオール35mgはエタノール10mlに溶解され、更に得られた混合物はラクトース75.715g及びコーンスターチ20.5gからなる均一な混合物上に噴霧される。エタノールは流動化乾燥により混合物から除去される。活性成分を含有する得られた粉末混合物は流動装置におけるポリビニルピロリドン(PVP)2gの水溶液で粒状化され、次に乾燥される。コロイド状二酸化ケイ素1g及びステアリン酸マグネシウム0.5gは粒状材料物に均質化され、更に錠剤100mgまで圧縮される。約1000ピースの錠剤が得られる。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム及び錠剤の活性成分としてのエチニル−エストラジオールを含有する医薬合成物
ノルエルゲストロミンのZ−異性体250mg及びエチニル−エストラジオール35mgはエタノール10mlに溶解され、更に得られた混合物はラクトース75.715g及びコーンスターチ20.5gからなる均一な混合物上に噴霧される。エタノールは流動化乾燥により混合物から除去される。活性成分を含有する得られた粉末混合物は流動装置におけるポリビニルピロリドン(PVP)2gの水溶液で粒状化され、次に乾燥される。コロイド状二酸化ケイ素1g及びステアリン酸マグネシウム0.5gは粒状材料物に均質化され、更に錠剤100mgまで圧縮される。約1000ピースの錠剤が得られる。
実施例12
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム及び錠剤の活性成分としてのエチニル−エストラジオールを含有する医薬合成物
ノルエルゲストロミンのZ−異性体250mg、エチニル−エストラジオール35mg及びポリビニルピロリドン(PVP)2gはエタノール10mlに溶解され、更に得られた混合物は高剪断混合機内のラクトース75.715g、コーンスターチ20.5gの均一な混合物上に噴霧される。混合物は粒状にされ、更にエタノールはマイクロ波真空乾燥機において除去される。コロイド状二酸化ケイ素1g及びステアリン酸マグネシウム0.5gは粒状材料物に均質化され、更に錠剤100mgまで圧縮される。約1000ピースの錠剤が得られる。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム及び錠剤の活性成分としてのエチニル−エストラジオールを含有する医薬合成物
ノルエルゲストロミンのZ−異性体250mg、エチニル−エストラジオール35mg及びポリビニルピロリドン(PVP)2gはエタノール10mlに溶解され、更に得られた混合物は高剪断混合機内のラクトース75.715g、コーンスターチ20.5gの均一な混合物上に噴霧される。混合物は粒状にされ、更にエタノールはマイクロ波真空乾燥機において除去される。コロイド状二酸化ケイ素1g及びステアリン酸マグネシウム0.5gは粒状材料物に均質化され、更に錠剤100mgまで圧縮される。約1000ピースの錠剤が得られる。
実施例13
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム及び経皮製剤の活性成分としてのエチニル−エストラジオールを含有する医薬合成物
膏薬型
3層からなるマトリックスタイプの経皮膏薬の1ピースはノルエルゲストロミンのE−異性体6.0mg及びエチニル−エストラジオール0.75mgを含有する。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム及び経皮製剤の活性成分としてのエチニル−エストラジオールを含有する医薬合成物
膏薬型
3層からなるマトリックスタイプの経皮膏薬の1ピースはノルエルゲストロミンのE−異性体6.0mg及びエチニル−エストラジオール0.75mgを含有する。
各膏薬単位ごとに、ノルエルゲストロミンのE−異性体6.0mg、エチニル−エストラジオール0.75mg、ポリビニルピロリドン25mg、乳酸ラウリル(吸着促進剤)20mg及びポリイソブチレン248mgはヘキサン/酢酸エチル/エタノールが8:1:1の割合の混合液中に室温で約45分間分散される。こうして得られた分散液は膏薬の外膜に注がれ、約45分間70℃で乾燥される。保護膜は乾燥されたマトリックスの表面上に覆われる。
実施例14
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム及び経皮製剤の活性成分としてのエチニル−エストラジオールを含有する医薬合成物
膏薬型
3層からなるマトリックスタイプの経皮膏薬の1ピースはノルエルゲストロミンのE−異性体6.0mg及びエチニル−エストラジオール0.75mgを含有する。
d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム及び経皮製剤の活性成分としてのエチニル−エストラジオールを含有する医薬合成物
膏薬型
3層からなるマトリックスタイプの経皮膏薬の1ピースはノルエルゲストロミンのE−異性体6.0mg及びエチニル−エストラジオール0.75mgを含有する。
各膏薬単位ごとに、ポリジメチルシロキサン261mgとポリビニルピロリドン17mgは室温で均質化される。メチルラウリエート15mg、ノルエルゲストロミンのE−異性体6.0mg、エチニル−エストラジオール0.75mgがこの混合液に添加され、エタノール350mlにより45分間室温で分散される。得られた分散液は膏薬の外膜に注がれ更に約45分間70℃で乾燥される。保護膜は乾燥されたマトリックスの表面上に覆われる。
Claims (7)
- 黄体ホルモン活性成分として化学式(IA)の純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム異性体あるいは化学式(IB)の純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシム異性体のいずれかのみ、あるいは通常の担体、賦形剤、希釈剤、安定剤、調味料あるいは、芳香剤、並びに製剤促進補助剤、あるいは製剤供与補助剤と共にエストロゲン物質と組合わせて含有される医薬合成物。
- 黄体ホルモン活性成分として化学式(IA)の純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシムを含有することを特徴とする請求項3記載の膏薬型医薬合成物。
- 黄体ホルモン活性成分として化学式(IB)の純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシムを含有することを特徴とする請求項3記載の経口投与用医薬合成物。
- ノルエルゲストロミンのE/Z−異性体混合物、並びに化学式(IA)の純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3E)−オキシム及び化学式(IB)の純d−(17α)−13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグ−4−エン−20−イン−3−オン−(3Z)−オキシムの合成方法において、
a)1モルのd−ノルゲストレルを1.2〜5モル当量の酢酸ヒドロキシルアンモニウム、あるいはヒドロキシルアンモニウム塩と及びそれと同当量未満であるアルカリ金属アセテートとを、50質量%以内の水を含有する酢酸において、15〜50℃で15〜45分間反応し、得られたノルエルゲストロミンの異性体混合物を含有する反応混合物は、
α)およそ10倍量の水で希釈され更に沈降異性体混合物は分離され、56:44〜64:36の比率でE/Z異性体混合物を得て、あるいは場合により、
β)およそ10−25容量%の水を添加した後、10〜30℃で24〜72時間攪拌され、場合により水を反応混合物に添加し更に沈降生成物を分離することにより、化学式(IA)の(3E)−オキシム異性体を得て、あるいは場合により
γ)およそ10倍量の水を添加した後沈降異性体混合物を分離し更にジクロロメタン中にて攪拌し、化学式(IA)の不溶性の(3E)−オキシム異性体を濾過により除去し、この濾液を吸着剤としてシリカゲル、溶離剤として非極性−極性溶媒混合液を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し化学式(IB)の(3Z)−オキシムを得るか、あるいは
b)いずれかの比率のノルエルゲストロミンのE/Z異性体混合物は
α)酢酸ヒドロキシルアンモニウム、あるいはヒドロキシルアンモニウム塩及びそれと同当量未満であるアルカリ金属アセテートと、50質量%以内の水を含有する酢酸において、15〜30℃で24〜72時間攪拌し、更に場合により水を更に添加した後に、生成物を分離し化学式(IA)の(3E)−オキシム異性体を得るか、あるいは
β)ジクロロメタンにおいて攪拌し、化学式(IA)の不溶性(3E)−オキシム異性体を濾過除去し、濾液を吸着剤としてシリカゲル、溶離剤として非極性−極性溶媒混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し化学式(IB)の(3Z)−オキシムを得るか、あるいは
c)ノルゲスティメイトの3E−あるいは3Z−異性体の17の位置における酢酸基を同当量のアルカリ金属水酸化物により、アルコール溶液中にて5〜30℃で加水分解し、更に出発材料と同じ構造を有する得られた生成物を分離し化学式(IA)の(3E)−オキシム異性体あるいは化学式(IB)の(3Z)−オキシム異性体を得て、
更に、上記a)〜c)工程で得られた化学式(IA)及び(IB)の異性体を結晶化により精製することを特徴とする合成方法。 - 加水分解をメタノール中において水酸化リチウムで実施することを特徴とする請求項6記載のc)の合成方法。
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