JP2007530226A - 遊離基スカベンジャーを含有する新しい粘弾性組成物及びその使用方法とパッケージ - Google Patents

Abstract

本発明は、粘弾性ポリマーを、粘弾性組成物の全容積に対して最小約0.01%w/v及び最大約20%w/v含む水溶液を含有する弾性組成物に関する。一般に、その粘弾性組成物は、さらに、トリス[ヒドロキシメチル］アミノメタン及びポリオール(例えばソルビトール)を含有している。本発明には、この新しい粘弾性組成物の使用方法及びパッケージング器具も含まれている。

Description

本発明は、粘弾性組成物、その使用方法及び粘性外科の用途(viscosurgical application)に使用する関連器具に関し、より詳しくの述べると、白内障除去手術などの眼外科の用途で使用される粘弾性組成物に関する。

過去10年間で、眼外科の技術が進歩して、眼の疾患及び異常の外科治療が、代替医療にとって魅力的な治療法になっている。白内障を除く治療は、より一般的な外科的処置のひとつである。白内障は眼の水晶体が混濁する疾患であり、一般に、高齢者に起こる。白内障の外科的処置は、一般に、白内障の水晶体を水晶体嚢から取り出し、その白内障の水晶体を、合成の眼内レンズと取り替えることからなっている。現在この処置法には、患者の眼の強膜を通じて前眼房への切開口を作るステップが含まれている。別の切開口を、水晶体嚢に作る。超音波水晶体乳化吸引法などの方法で、白内障の水晶体を、水晶体嚢内で破壊し、次いで吸引などの方法で水晶体嚢から取り出す。その後、眼内レンズを水晶体嚢中に挿入して配置する。

この処置法は、全体にわたって、水晶体嚢及び前眼房の周りの組織に外傷を起こす可能性がある。外科的処置中に患者の眼の生組織に起こる外傷の量を減らすことは有利である。特に水晶体嚢中の水晶体内皮細胞は損傷に敏感である。水晶体内皮細胞の外傷は、永久的になることが多い。重篤な損傷は、失明を起こしたりその外科処置を失敗させたりすることがある。

その上に、超音波水晶体乳化吸引法は、遊離基及び/又はオキシダントを生成する。遊離基及び/又はオキシダントは、不安定なので、組織中の生物分子と幾分無差別に反応する。例えば超音波水晶体乳化吸引法で生じる遊離基及び/又はオキシダントは、タンパク質、細胞壁又は細胞のDNAさえも損傷することがある。これらの遊離基及び/又は高度に反応性のイオンによって起こる損傷を減らすことは有利である。

粘弾性組成物を、外科処理中、眼の前眼房や水晶体嚢のなかに注入しておいて、組織を物理的外傷から保護する。その粘弾性組成物は、器具と組織の間に物理的なバリアー又はクッションを提供する。さらに、粘弾性組成物は、前眼房及び水晶体嚢を含む空洞の形状を、手術中、保持する。粘弾性組成物が、遊離基スカベンジャー及び/又は酸化防止剤である薬剤を含有していることは知られている。

遊離基の活性及び/又は酸化防止剤を制御するため粘弾性組成物の成分を選択するにはいくつかの基準を満たす必要がある。その成分は、粘弾性特性に不利に作用し、組織を刺激し又は有害な免疫応答を起こしてはならない。成分は、所望のpHと浸透圧質量モル濃度の条件下で、遊離基スカベンジャー及び/又は酸化防止剤として有効でなければならない。もちろん、遊離基の活性を低下させる遊離基スカベンジャーの有効性は重要な要因である。

米国特許第5,880,107号には、眼外科で使用する粘弾性組成物が開示されている。その粘弾性組成物は、適切な粘弾性を提供する一次成分(primary ingredient)としてヒアルロン酸を含有している。この組成物は、さらに、クエン酸塩の一般にクエン酸三ナトリウム、眼内組織が耐えられる酸化防止剤及びリン酸緩衝剤を含有していた。その酸化防止剤は、グルコース、スルフィド類、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、システイン、及びその誘導体からなる群から選択される。さらに、使用できるその外の酸化防止剤としては、少なくとも一つの−SH基又は−CHO基、ペプチド及び酵素を有する酸化防止剤が含まれている。

米国特許第6,086,597号には、スーパーオキシドジムスターゼ、マンニトール及びグルタチオンを含む化合物を、スカベンジャーとして含有するヒアルロン酸ナトリウム粘性外科用組成物(viscosurgical composition)が開示されている。

米国特許第5,631,243号には、コラーゲンを基剤とする粘性外科組成物が開示されている。この組成物は、中性pHに近いpH値において高い溶解性を有している。グリセリン、ソルビトール、キシリトール、トレイトール、マンニトールなどを含む非イオンの溶質を使うと、浸透圧質量モル濃度が増大する。

トリス[ヒドロキシメチル]-アミノメタンは、局所用眼科製剤の緩衝剤系の成分として知られている第四級アンモニウム化合物である(米国特許願公開第2003-0232089号及び国際特許願公開第WO03/072081号参照)。

粘弾性組成物の流動特性はかなり改善されてきているが、粘弾性組成物の粘弾性に不利に影響せずに、遊離基及び/又はオキシダントの失活活性（quenching activity）を低下させる組成物が依然として要望されている。本発明はこれらの及びその外の要望に対応している。

本発明は、粘弾性ポリマーを、粘弾性組成物の全容積に対して、最小約0.01%w/v及び最大約20%w/v含む水溶液を含有する粘弾性組成物に関する。一般に、この粘弾性組成物は、さらに、トリス[ヒドロキシメチル]-アミノメタンを含有している。この粘弾性組成物と粘弾性ポリマーは好ましくは粘性外科学的に純粋である。

一実施態様では、粘弾性組成物は、さらに、ポリオールを含有しているが、そのポリオールとしては、限定されないが、５価のアルコール類、６価のアルコール類及び７価のアルコール類並びにその混合物がある。一実施態様では、そのポリオールはマンニトール又はソルビトール又はその混合物である。

一実施態様として、ヒトの組織中の空洞の空間を保持する方法がある。この方法は、本願に開示されている実施態様、側面、特徴、組合わせ又は概念による粘弾性組成物を、空洞に注射するステップを含んでいる。その後、その粘弾性組成物を空洞から取り出す。好ましくは、その空洞は、眼の前眼房又は水晶体嚢である。

さらに別の実施態様として、外科的処置中、組織を外傷から保護する方法がある。この方法は、組織の少なくとも一部分を、本願に開示されている実施態様、側面、特徴、組合わせ又は概念による粘弾性組成物でコートするステップを含んでいる。その後、外科的処置が、組織の近くで行われる。その外科的処置が完了したならば、粘弾性組成物の少なくとも一部分を組織から取り出す。

一実施態様として、眼の天然の水晶体を取り替える方法がある。この方法は、強膜を通じて眼の前眼房中に向けて通路を設けるステップを含んでいる。眼房水の少なくとも一部分が前眼房から取り出される。本願に開示されている実施態様、側面、特徴、組合わせ又は概念による粘弾性組成物を、前眼房中に注入する。眼の水晶体嚢内の水晶体を、例えば超音波水晶体乳化吸引法で取り出す。水晶体の実質的にすべてを水晶体嚢から取り出す。その水晶体嚢中に、粘弾性組成物を注入する。眼内レンズを水晶体嚢中に挿入する。その後、粘弾性組成物の少なくとも一部分を、水晶体嚢及び/又は前眼房から、一般に吸引によって取り出す。粘弾性組成物を、少なくとも一部分、前眼房から取り出した後、強膜を縫合して閉鎖する。

別の実施態様として、粘弾性組成物のパッケージ、すなわち本願に開示されている実施態様、側面、特徴、組合わせ又は概念による粘弾性組成物が入っているシリンジを含むパッケージがある。

緒言
本発明は、粘弾性ポリマーを、粘弾性組成物の全容積に対して、最小約0.01%w/v及び最大約20%w/v含む水溶液を含有する粘弾性組成物に関する。一般に、その粘弾性組成物は、さらにトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンを含有している。本発明は、使用方法と器具も含んでいる。

定義
粘弾性組成物又はその成分に関連する場合の粘性外科学的に純粋とは、本願が出願された時点で有効な、粘性外科用粘弾性組成物に関する米国食品医薬品局の基準を満たし又は超えるよう、十分に不純物を含有していない純度のレベルと定義する。

多糖類は、10個以上の糖のモノマー単位を有する糖類と定義する。

ゼロせん断粘度は、34℃でプレートアンドコーンレオメーター(plate and cone rheometer)によって測定した、せん断速度がゼロに近づいたときの粘度の測定値から、液体の粘度を、ゼロせん断速度まで外挿した値と定義する。

高せん断粘度は、34℃にてせん断速度300s^-1で、プレートアンドコーンレオメーターによって測定した液体の粘度と定義する。

擬似塑性の材料は、低せん断の条件下では比較的高い粘度を有し、高せん断の条件下では比較的低い粘度を有する材料と定義する。

用語「実質的にすべてを除く」は、水晶体と水晶体の破片に関連する場合、眼内レンズの有効な移植がその後阻害されないように、十分な量を除くことと定義する。一実施態様によれば、水晶体を有効に除くには、水晶体の、最小約90%w/v、95%w/v又は98%w/vを除く必要がある

カニューレは、組織を貫通して、器具を送達するように配置構成された通路を有する管状部材と定義する。

本願の目的を達成するために使用されるポリオールは、ヒドロキシル基を有する炭化水素であって、そのヒドロキシル基が、その炭化水素の各炭素原子に結合している炭化水素と定義する。

5価のアルコールは、5個の炭素原子を有する線状ポリオールと定義する。
6価のアルコールは、６個の炭素原子を有する線状ポリオールと定義する。
7価のアルコールは、7個の炭素原子を有する線状ポリオールと定義する。

本願の諸実施例以外に記載されている失活の百分率は、2-デオキシ-D-リボース(2-DR)酸化法によって測定される遊離基の活性が阻止された百分率の量と定義する。これは、フェントン反応、放射線又は超音波によって生成するOH-ラジカルの通常の検出法である。この方法は、2-DRとOHラジカルとの反応に基づいている。生成した分解生成物は、チオバルビツル酸(TBA)との熱活性化反応の後に、ピンク色のクロモゲンを生成し、これはHPLCで定量される。

配合
本発明の一実施態様によれば、粘弾性ポリマーを、粘弾性組成物の全容積に対して、最小約0.01%w/v及び最大約20%w/v含む水溶液を含有する粘弾性組成物がある。一般に、この粘弾性組成物は、さらに、トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンを含有している。

一実施態様では、粘弾性組成物のトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンの濃度が、粘弾性組成物の全質量に対して、最大約50mM及び最小約0.1mMである。一般に、トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンの濃度は、粘弾性組成物の全容積に対して、最大約30mM及び最小約0.5mMである。好ましくは、トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンの濃度は、本発明の一側面では、粘弾性組成物の全容積に対して、最小約0.5mM、約0.7mMもしくは約0.9mM及び/又は最大約15mM、約20mMもしくは25mMである。

一実施態様では、粘弾性組成物はポリオールも含有している。粘弾性組成物中のポリオールは、随意選択的に、5価のアルコール、6価のアルコール及び7価のアルコール並びにその混合物からなる群から選択される。ポリオールは、好ましくは6価のアルコールである。より好ましくは、ポリオールは、キシリトール、マンニトール及び/又はソルビトールである。

粘弾性組成物は、限定されないが5価のアルコール、6価のアルコール及び7価のアルコール並びにその混合物を含むポリオールの濃度が、粘弾性組成物の全容積に対して、最小約0.1%w/v及び/又は最大約15%w/vである。一般に、限定されないが5価のアルコール、6価のアルコール及び7価のアルコール並びにその混合物を含むポリオールの濃度は、粘弾性組成物の全容積に対して、最小約0.3%w/v、約0.5%w/vもしくは約1%w/v及び/又は最大約10%w/v、約6%w/vもしくは約4%w/vである。キシリトール、マンニトール及び/又はソルビトールの濃度は、随意選択的に、ポリオールについて先に開示した範囲内の一種以上の濃度である。

本発明の一実施態様の粘弾性組成物は、ポリオールとトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンを含有していない比較粘弾性組成物の粘度に対するこの一実施態様の粘弾性組成物の粘度の比率が、最小約1及び最大約2.5である。比較粘弾性組成物は、ポリオールとトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンを含有していないことを除いて、本発明の粘弾性組成物と同じすべての化学成分を同じ濃度で含有している粘弾性組成物と定義する。一般に、比較粘弾性組成物の粘度に対する本発明の粘弾性組成物の粘度の比率は、最小約1、約1.1及び約1.2並びに最大約2.5、約2.2及び約2である。

さらに別の実施態様の粘弾性組成物は、化学的スカベンジャーを有効に失活させ、失活の百分率は、最小約75%である。一般に、失活の百分率は、本願の例9の試験法によって、約80%、約85%、約87%、約90%又は約92%より大きい。

粘弾性組成物は、粘性外科用具として有用で知られている一種以上の粘弾性ポリマーを含有している。一実施態様では、その粘弾性ポリマーは、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボポール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、硫酸コンドロイチン、ポリカルボフィル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリ酸化エチレン類、アルギネート、ペクチン、キサンタンガム、デキストラン類、コラーゲン及びその誘導体と塩、並びにその組合わせからなる群から選択される。

一実施態様では、多糖類を含む粘弾性ポリマーの平均分子量は最小約20kD及び最大約5,000kDである。一般に、多糖類を含む粘弾性ポリマーの平均分子量は、最小約30kD、約50kD、約70kD、約400kD、約500kD、約750kD又は約1,000kDである。一般に、多糖類を含む粘弾性ポリマーの平均分子量は、最大約50kD、約80kD、約100kD、約200kD、約400kD、約500kD、約1,000kD又は約3,000kDである。

一般に、粘弾性組成物には、二種類の一般的なクラスがある。分散性の粘弾性組成物は、分散性でありすなわち組織を十分にコートしかつ組織に十分接着する特性を有している。分散性の粘弾性組成物(「接着性粘弾性組成物」としても知られている)は、一般に分子量が低い。凝集性の粘弾性組成物は、ヒトの組織中の空洞の空間を保持するのに優れているので、低せん断又はゼロせん断の条件下では空洞から漏洩することは少ないであろう。一般に、凝集性の粘弾性組成物は分子量が高い。

一実施態様では、分散性の粘弾性組成物中の粘弾性ポリマーの平均分子量は、最小約20kD、約30kD、約50kD又は約70kDである。一般に、分散性の粘弾性組成物中の粘弾性ポリマーの平均分子量は、最大約50kD、約80kD、約100kD、約200kD、約400kD又は約500kDである。

別の実施態様では、凝集性の粘弾性組成物中の粘弾性ポリマーの平均分子量は、最小約400kD、約500kD、約750kD又は約1,000kDである。一般に、凝集性の粘弾性組成物中の粘弾性ポリマーの平均分子量は、最大約1,000kD、約3,000kD又は約5,000kDである。

粘弾性ポリマーの濃度は、一実施態様では、粘弾性組成物の全質量に対して、最小約0.01%w/vの量及び最大約20%w/vの量である。 一般に粘弾性ポリマーの濃度は、粘弾性組成物の全質量に対して、最小約0.1%w/v、約0.2%w/v、約1.0%w/vもしくは約2.0%w/v及び/又は最大約0.3%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約2%w/v、約3%w/v、約5%w/vもしくは約15%w/vである。

さらに別の実施態様では、粘弾性ポリマーは、ヒアルロン酸及び/又はその塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含有している。

ヒアルロン酸及び/又はその塩の濃度は、一実施態様では、その粘弾性組成物の容積に対して、最小約0.1%w/v及び最大約6%w/vである。一般に、ヒアルロン酸及び/又はその塩の濃度は、その粘弾性組成物の容積に対して、最小約0.3%w/v、約0.6%w/vもしくは約1%w/v及び/又は最大約6%w/v、約4%w/vもしくは約2%w/vである。

ヒアルロン酸及び/又はその塩の平均分子量は、一実施態様では、最小約500kD及び/又は最大約5000kDである。一般に、ヒアルロン酸及び/又はその塩の平均分子量は、最小約500kD、約700kDもしくは約1000kD及び/又は最大約4000kD、約3000kDもしくは約2000kDである。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は、一実施態様では、粘弾性組成物の容積に対して、最小約0.05%w/v及び/又は最大約5%w/vである。一般にヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は、粘弾性組成物の容積に対して、最小約0.2%w/v、約0.4%w/vもしくは約0.8%w/v及び/又は最大約5%w/v、約3%w/vもしくは約1%w/vである。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースの平均分子量は、一実施態様では、最小約10kD及び/又は約最大約120kDである。一般に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの平均分子量は、最小約10kD、約12kDもしくは約20kD及び/又は最大約120kD、約90kDもしくは約86kDである。

一実施態様では、粘弾性ポリマーは、多糖類を含有している。別の実施態様では、その粘弾性ポリマーは、好ましくは、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、硫酸コンドロイチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アルギネート、ペクチン、デキストラン類、コラーゲン、プロテオグリカン類、ケラチンカラゲナン類及びその誘導体と塩、並びにその組合わせからなる群から選択される多糖類である。

粘弾性ポリマーは、一実施態様では、アルギネートを含有している。一般に、アルギネートの濃度は、粘弾性組成物の容積に対して、最小約0.05%w/v及び/又は最大約9%w/vである。随意選択的に、アルギネートの最小濃度は、粘弾性組成物の全質量に対して約1%w/v、約1.5%w/v、約2%w/v、約3%w/v又は約4%w/vである。随意選択的に、アルギネートの最大濃度は、粘弾性組成物の全質量に対して約10%w/v、約8%w/v、約6%w/v、約4%w/v、約3%w/v又は約2%w/vである。好ましくは、アルギネートの濃度は、最小約2%w/v及び/又は最大約5.25%w/vである。

一実施態様では、アルギネートの平均分子量は、最小約50kD及び/又は最大約5,000kDである。一般に、アルギネートの平均分子量は、最小約100kD、約200kD、約500kD又は約1000kDである。一般に、アルギネートの平均分子量は、最大約2000kD、約1000kD、約750kD又は約500kDである。

本発明の粘弾性組成物は、限定されないが、浸透圧質量モル濃度、pH、ゼロせん断粘度及び高せん断粘度を含む一種以上の特性を有している。本発明の粘弾性組成物の浸透圧質量モル濃度は、一実施態様では、最小約200mOsmol/kg及び最大約400mOsmol/kgである。一般に、本発明の粘弾性組成物の浸透圧質量モル濃度は、最小約220mOsmol/kg、約260 mOsmol/kg、約280 mOsmol/kg、約300 mOsmol/kgもしくは320 mOsmol/kg及び/又は最大約400 mOsmol/kg、約380 mOsmol/kg、約360 mOsmol/kgもしくは約340 mOsmol/kgである。

本発明の粘弾性組成物のゼロせん断粘度は、最小約6x10⁴cps及び/又は最大約4x10⁶cpsである。一般に、本発明の粘弾性組成物のゼロせん断粘度は、最小約6x10⁴cps、約4x10⁵もしくは約8x10⁵cps及び/又は最大約3.5x10⁶cps、約1.8x10⁶cpsもしくは約1.2x10⁶cpsである。

本発明の粘弾性組成物の高せん断粘度は、最小約500cps及び/又は最大約2000cpsである。一般に、本発明の粘弾性組成物の高せん断粘度は、最小約500cps、約600cpsもしくは約700cps及び/又は最大約2000cps、約1500cpsもしくは約1000cpsである。

一実施態様の粘弾性組成物のpHは、最小約5及び最大約8である。一実施態様では、粘弾性組成物のpHは、最小約5.5、約6もしくは約6.5及び/又は最大約7.5、約7.2もしくは約7である。

一実施態様の粘弾性組成物は表1に記載されている配合の組成物である。

好ましい一実施態様では、粘弾性組成物は、以下の成分：
2.3%w/vのヒアルロン酸(MW 1.98x10⁶)
0.8%w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース(MW 86,000)
4.4%w/vのソルビトール
20mMのトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン
精製水(100mlまで適量添加)
pH 7.3
335ｍOsm/kg
を含有している。

別の好ましい実施態様では、粘弾性組成物は、以下の成分：
2%w/vのヒアルロン酸(MW 1.98x10⁶)
0.8%w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース(MW 86,000)
4.4%w/vのソルビトール
20mMのトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン
精製水(100mlまで適量添加)
pH 7.3
335ｍOsm/kg
を含有している。

別の好ましい実施態様では、粘弾性組成物は、以下の成分：
2%w/vのヒアルロン酸(MW 1.98x10⁶)
1%w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース(MW 86,000)
4.4%w/vのソルビトール
20mMのトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン
精製水(100mlまで適量添加)
pH 7.3
335ｍOsm/kg
を含有している。

別の好ましい実施態様では、粘弾性組成物は、以下の成分：
5.25%w/vのアルギネート
4.4%w/vのソルビトール
20mMのトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン
精製水(100%w/vになるまで適量添加)
を含有している。

別の好ましい実施態様では、粘弾性組成物は、以下の成分：
1.4%w/vのヒアルロン酸)
0.6%w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース
4.4%w/vのソルビトール
20mMのトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン
pH 7.3
精製水(100%w/vになるまで適量添加)
を含有している。

使用方法
上記実施態様の組合わせ及び変形を含む上記実施態様、概念又は側面の一種又は二種以上による粘弾性組成物は、以下の一種又は二種以上の方法で使用できる。

一実施態様として、ヒトの組織内の空洞の空間を保持する方法がある。この方法は、本願に開示されている実施態様、側面、特徴、組合わせ又は概念による粘弾性組成物を、前記空洞中に注入するステップを含んでいる。その後、その粘弾性組成物は空洞から取り出される。好ましくは、その空洞は眼の前眼房又は水晶体嚢である。

さらに別の実施態様として、外科的処置をしている間の外傷から組織を保護する方法がある。この方法は、本願に開示されている実施態様、側面、特徴、組合わせ又は概念による粘弾性組成物で、組織の少なくとも一部分をコートするステップを含んでいる。好ましくは、被覆される組織は、眼の前眼房内及び/又は水晶体内の組織である。次いで、外科的処置がその組織の近くで行われる。外科的処置が完了したならば、粘弾性組成物の少なくとも一部分はその組織から取り出される。

一実施態様として、眼の天然の水晶体を取り替える方法がある。患者の眼から水晶体を取り出す処置の例としては、限定されないが、米国特許第3,589,363号(白内障外科)、同第3,693,613号(超音波水晶体乳化吸引法)及び同第5,718,676号(ミクロフローニードル(micro flow needle)を使う方法)がある。なお、これらの特許文献はすべて、全体を本願に援用するものである。この方法は、一般に、眼の前眼房内に向けて、強膜又は角膜を通じて通路を設けるステップを含んでいる。この方法は、強膜又は角膜に小さい切り口を作るステップを含んでいる。あるいは又は追加して、カニューレ又は套管針を使って、強膜又は角膜を通じて通路を作製する。その切り口又は通路はできるだけ小さいほうが好ましい。その切り口又は通路は、約5mm、約4mm又は約3mmより小さいほうが好ましい。その後、眼房水を、眼の前眼房から引き出すか又は取り出す。

本願に開示されている実施態様、側面、概念、組合わせ又は特長のうちの一つによる粘弾性組成物を、前眼房内に挿入する。その粘弾性組成物は、前眼房内の空間を保持する。その粘弾性組成物は、前眼房の壁の組織をコートする。

一実施態様として、送達器具を含む、粘弾性組成物のパッケージがある。その器具は、粘弾性組成物を、患者の眼の前眼房中に送達する。その器具は、本願に開示されている実施態様、側面、組合わせ、概念又は特長による粘弾性組成物の入っているシリンジを含んでいる。

そのシリンジは、さらに、出口ポート、及び随意選択的に、その出口ポートに密閉接続するように配置構成されたカニューレを含んでいる。そのカニューレは、最大内径が約2mmである。一般に、その最大内径は約1.8mm、約1.5mm又は約1mmである。一般に、その最小内径は、約0.8mm、約0.6mm又は約0.4mmである。

一実施態様では、粘弾性組成物は、長さが2.2cmで内径が0.5mmのステンレス鋼製カニューレを、送達速度0.02ml/secで通過するには最大30 Nの力が必要である。好ましくは、粘弾性組成物は、長さが2.2cmで内径が0.5mmのステンレス鋼製カニューレを、送達速度0.02ml/secで通過するには最大約27 Nの力、約25N、約20N又は約18Nの力が必要である。

粘弾性組成物が前眼房中に注入されたならば、角膜レンズ(corneal lens)を除去する。そのレンズを除く方法は、水晶体破嚢法を行い次いで超音波水晶体乳化吸引法などの公知の方法で、水晶体をより小さい破片に破断するステップからなっている。その後、その破片を、例えば吸引によって取り出す。

空間を保持するために、粘弾性組成物を水晶体嚢中に注入する。さらに、その粘弾性組成物は、水晶体嚢をコートして、外科的処置の追加のステップに対して水晶体嚢を保護する。

一実施態様によれば、眼内レンズが水晶体嚢中に挿入される。一般に、眼の水晶体嚢中に眼内レンズを挿入する方法がある。この方法は、眼内レンズを受け入れるように配置構成された装填可能なチャンバー、その装填可能なチャンバーに接続された第一末端、及び第二末端を有するテーパー付き導管を含むレンズ挿入器具を提供することを含んでいる。その第二末端は、角膜レンズの通路を通じて水晶体嚢に向けて貫通している。レンズ挿入器具の一例は、米国特許第6,558,419号にみられる。なお、この特許文献は、全体を本願に援用するものである。このレンズ挿入器具には、さらに、摺動可能なアクチュエーターが配置構成されている。一実施態様の摺動可能なアクチュエーターは、眼内レンズを、前記導管を通じて第二末端を通過して移動させるように配置構成されている。一般に、テーパー付き導管の第二末端は、内径が最大約5mmである。好ましくは、テーパー付き導管の第二末端は、内径が最大約4mm、約3.5mm、約3mm又は約2.8mmである。眼内レンズは、カニューレを通じて送達するのに、好ましくは、最大約30Nの力が必要である。より好ましくは、眼内レンズは、カニューレを通じて送達するのに、最大約27N、約25N、約20N又は18Nの力が必要である。

眼内レンズは、配置する前に、その少なくとも一部分を、本発明の実施態様、側面、特徴、組合わせ又は概念のいずれか一つによる粘弾性組成物でコートする。眼内レンズは、コートされる前又は後に、装填可能なチャンバー中に装填される。前記導管を、前記通路を通じて挿入する。前記アクチュエーターによって、眼内レンズを、前記通路を通じて水晶体嚢中に押し込む。眼内レンズを配置した後、前記導管を、前記通路から取り出す。

一般に、粘弾性組成物の少なくとも一部分を、水晶体嚢及び/又は前眼房から取り出す。次に生理的溶液を使って前眼房を満たす。強膜及び/又は角膜を縫合して前記通路を閉じる。

例1：配合物1の調製
下記混合物を調製して配合物1と標記した。
2.3%w/vのヒアルロン酸(MW 1.98x10⁶)
0.8%w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース(MW 86,000)
4.4%w/vのソルビトール
20mMのトリス-[ヒドロキシメチル]アミノメタン（「トリス」）
純水を100mlになるまで適量添加
pH 7.3
335mOsm/kg

例2：配合物2の調製
下記混合物を調製して配合物2と標記した。
2.%w/vのヒアルロン酸(MW 1.98x10⁶)
0.8%w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース(MW 86,000)
4.4%w/vのソルビトール
20mMのトリス
純水を100mlになるまで適量添加
pH 7.3
335mOsm/kg

例3：配合物3の調製
下記混合物を調製して配合物2と標記した。
2.%w/vのヒアルロン酸(MW 1.98x10⁶)
1%w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース(MW 86,000)
4.4%w/vのソルビトール
20mMのトリス
純水を100mlになるまで適量添加
pH 7.3
335mOsm/kg

例4：配合物4の調製
下記配合物を調製して配合物2と標記した。
2.3%w/vのヒアルロン酸(MW 1.98x10⁶)
0.8%w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース(MW 86,000)
4.4%w/vのソルビトール
純水を100mlになるまで適量添加
pH 7.3
335mOsm/kg

例5：配合物5の調製
下記配合物を調製して配合物2と標記した。
2.3%w/vのヒアルロン酸(MW 1.98x10⁶)
0.8%w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース(MW 86,000)
純水を100mlになるまで適量添加
pH 7.3
335mOsm/kg

例6：配合物6の調製
下記配合物を調製して配合物2と標記した。
2.3%w/vのヒアルロン酸(MW 1.98x10⁶)
0.8%w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロース(MW 86,000)
20mMのトリス
純水を100mlになるまで適量添加
pH 7.3
335mOsm/kg

例7：配合物7の調製
下記配合物を調製して配合物7と標記した。
2.3.%w/vのヒアルロン酸(MW 1.98x10⁶)
4.4%w/vのソルビトール
20mMのトリス
純水を100mlになるまで適量添加
pH 7.3
335mOsm/kg

例8：配合物8の調製
市販試料のViscoat（登録商標）を配合物8と標記した。

例9：配合物1-8の遊離基の測定
粘弾性物質がOHを捕捉するする活性を、2-デオキシ-D-リボース(2-DR)酸化法で評価した。この方法は、フェントン反応、放射線又は超音波によって生成するOHラジカルの通常の検出法である。この方法は、2-DRの分解性生物の特にマロンジアルデヒド(MDA)を蓄積する、OHラジカルの2-DRとの反応に基づいている。生成した生成物は、チオバルビツル酸(TBA)と熱活性化反応した後、ピンク色のクロモゲンを生成し、そのクロモゲンはHPLCによって定量される。

2-DR(40mM)、Fe²⁺/EDTA（10mM）、H₂O₂（10mM）の水による原溶液(室温にて30分間窒素でバブリングした)を、試験を行う直前に調製して、氷上に貯蔵した。分取した配合物1-8及び水(対照として使用)500μlずつそれぞれを、リン酸緩衝溶液(0.1M、pH 7.4)900μlに添加して、その溶液が均一になるまで渦巻き撹拌を行った。次いで、2-DR( 200μl)、1mMFe²⁺/EDTA (200μl)及び”H₂O₂₍200μl)を添加して、その溶液を1分間、渦巻き撹拌を行った。その試料溶液を37℃で1時間インキュベートした後、1mlのTBA(0.1Mリン酸緩衝液pH7.4中2%）及び1mlのTCA(0.1Mリン酸緩衝液pH7.4中2%）を添加した。その試料を再び100℃で30分間インキュベートして氷冷した。配合物1-8由来の試料100μlを、移動相で1mlの容積まで希釈してHPLCに注入した。

上記処理をした配合物1-8をC18カラムのクロマトグラフィーにかけて、532nmにてUV-VIS検出器を使って、前記ピンク色のクロモゲン生成物(TBA-MDA複合体)を検出した。配合物1-8のクロマトグラムを、比較標準のクロマトグラムと比較した。配合物1-8中のTBA-MDA複合体生成の百分率を標準溶液(対照)と比較し、計算し表2に示した。TBA-MDA複合体が生成しないことは、遊離基の活性が100%失活していることを表している。比較標準(対照)中のTBA-MDA複合体の量は、遊離基の失活が起こっていないので、ゼロ%である。トリス-[ヒドロキシメチル］アミノメタン及び/又はソルビトールを含有している配合物は各々、そのどちらかを含有していない試料より高い遊離基の失活を示した。トリス[ヒドロキシメチル］アミノメタン及びソルビトールは、個々に遊離基を失活させる特性を有している。トリス-［ヒドロキシメチル］アミノメタン及びソルビトールの組合わせが、最高の遊離基失活特性を有している。

好ましい実施態様を記載して詳細に説明してきたが、諸実施例を含む本明細書が、本発明の範囲を限定しようとせずに作成されたものであり、各種の変形、付加、置換などは、本発明の精神から逸脱することなく実施することができ、したがって本明細書の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲内にあるとみなされることは、当業者には明らかであろう。

Claims (43)

1. 粘弾性ポリマーを、粘弾性組成物の全容積に対して、最小約0.01%w/v及び最大約20%w/v含み、さらにトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンを含む水溶液を含有する粘弾性組成物。
2. トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンの濃度が、粘弾性組成物の全質量に対して最大約50mM及び最小約0.1mMである請求項1に記載の組成物。
3. さらに、ポリオールを含有する請求項1に記載の組成物。
4. 少なくとも一種のポリオールが、5価のアルコール類、6価のアルコール類及び7価のアルコール類並びにその混合物からなる群から選択される請求項3に記載の組成物。
5. ポリオールが6価のアルコールである請求項4に記載の組成物。
6. ポリオールがマンニトールである請求項5に記載の組成物。
7. ポリオールがソルビトールである請求項5に記載の組成物。
8. ポリオールの濃度が、粘弾性組成物の全容積に対して最小約0.1%w/v及び最大約15%w/vである請求項3に記載の組成物。
9. トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンの濃度が、最小約0.5mM及び最大約30mMである請求項1に記載の組成物。
10. ポリオール及びトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンを含有しない比較粘弾性組成物の粘度に対する該粘弾性組成物の粘度の比率が、最小約1及び最大約2.5である請求項1に記載の組成物。
11. 失活の百分率が、最小約45%である請求項1に記載の組成物。
12. 粘弾性ポリマーが、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボポール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、硫酸コンドロイチン、ポリカルボフィル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリ酸化エチレン類、アルギネート、ペクチン、キサンタンガム、デキストラン類、コラーゲン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、並びにそれらの組合わせからなる群から選択される請求項1に記載の組成物。
13. 粘弾性ポリマーが多糖類を含有している請求項1に記載の組成物。
14. 多糖類が、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、硫酸コンドロイチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アルギネート、ペクチン、デキストラン類、コラーゲン、プロテオグリカン類、ポリビニルピロリドン、ケラチンカラゲナン類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、並びにそれらの組合わせからなる群から選択される請求項13に記載の組成物。
15. 粘弾性ポリマーがアルギネートを含んでいる請求項1に記載の組成物。
16. アルギネートの濃度が、粘弾性組成物の容積に対して最小約0.05%w/v及び最大約9%w/vである請求項15に記載の組成物。
17. アルギネートの平均分子量が、最小約50kD及び最大約5,000kDである請求項15に記載の組成物。
18. 粘弾性ポリマーが、ヒアルロン酸及び/又はその塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む請求項1に記載の組成物。
19. ヒアルロン酸及び/又はその塩の濃度が、粘弾性組成物の容積に対して、最小約0.1%w/v及び最大約6%w/vである請求項18に記載の組成物。
20. ヒアルロン酸及び/又はその塩の平均分子量が、最小約500kD及び最大約5000kDである請求項19に記載の組成物。
21. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が、粘弾性組成物の容積に対して最小約0.05%w/v及び最大約5%w/vである請求項18に記載の組成物。
22. ヒドロキシプロピルメチルセルロースの平均分子量が、最小約10kD及び最大約120kDである請求項21に記載の組成物。
23. 粘弾性ポリマーの平均分子量が、最小約20kD及び最大約5000kDである請求項1に記載の組成物。
24. 粘弾性ポリマーの濃度が、粘弾性組成物の全質量に対して、最小量約0.01%w/v及び最大量約20%w/vである請求項1に記載の組成物。
25. 粘弾性組成物の浸透圧質量モル濃度が、最小約200mOsmol/kg及び最大約400mOsmol/kgである請求項1に記載の組成物。
26. 粘弾性組成物のゼロせん断粘度が、最小約6x10⁴cps及び最大約4x10⁶cpsである請求項1に記載の組成物。
27. 粘弾性組成物の高せん断粘度が、最小約500cps及び最大約2000cpsである請求項1に記載の組成物。
28. 粘弾性組成物のpHが、最小約5及び最大約8である請求項1に記載の組成物。
29. (a) 請求項1に記載の粘弾性組成物を空洞中に注入し、次いで
    (b) その粘弾性組成物を空洞から取り出す
    ステップを含んでなるヒトの組織中の空洞内の空間を一時的に保持する方法。
30. 空洞が、眼の前眼房又は水晶体嚢である請求項29に記載の方法。
31. (a) 組織の少なくとも一部分を、請求項1に記載の粘弾性組成物でコートし、
    (b) (a)コーティングのステップの後、組織の近くで外科的処置を実施し、次いで
    (c) (b)のステップを実施した後、粘弾性組成物の少なくとも一部分を、組織から取り出す
    ステップを含んでなる、外科的処置中の外傷から組織を保護する方法。
32. (a)コーティングのステップによって、眼の前眼房内の組織の少なくとも一部分が被覆される請求項31に記載の方法。
33. (a)コーティングのステップによって、眼の水晶体嚢内の組織の少なくとも一部分が被覆される請求項31に記載の方法。
34. (a) 強膜を通じて眼の前眼房中へ向けて通路を設け、
    (b) 眼房水の少なくとも一部分を前眼房から取り出し、
    (c) 請求項1に記載の粘弾性組成物を、前眼房中に注入し、
    (d) 眼の水晶体嚢中の水晶体を超音波水晶体乳化吸引法にかけ、
    (e) 水晶体の実質的にすべてを、水晶体嚢から取り出し、
    (f) 粘弾性組成物を水晶体嚢中に注入し、次いで
    (g) 眼内レンズを水晶体嚢中に挿入する
    スッテプを含んでなる眼の天然の水晶体を取り替える方法。
35. (b)粘弾性組成物の少なくとも一部分を水晶体嚢から取り出すステップをさらに含む請求項34に記載の方法。
36. (b)粘弾性組成物の少なくとも一部分を前眼房から取り出すステップをさらに含む請求項34に記載の方法。
37. (g)眼内レンズを挿入するステップの後、強膜を縫合するステップをさらに含む請求項36に記載の方法。
38. (g)挿入するステップが、眼内レンズを粘弾性組成物でコートし次にその眼内レンズをカニューレを通じて送達するステップを含んでいる請求項34に記載の方法。
39. カニューレが、水晶体嚢中に挿入されるように配置構成された先端を有し、そのカニューレの先端の内径が最大約1mmである請求項38に記載の方法。
40. 眼内レンズを挿入するステップが、最大約30Nの力を必要とする請求項38に記載の方法。
41. パッケージが、請求項1に記載の粘弾性組成物の入っているシリンジを含んでいる粘弾性組成物用パッケージ。
42. シリンジが出口ポートを有し、パッケージが、最大内径が約2mmの出口ポートに密閉接続するように配置構成されたカニューレをさらに含む請求項41に記載のパッケージ。
43. 粘弾性組成物が、カニューレを通過するのに、最大約30Nの力を必要とする請求項41に記載のパッケージ。