KR20230042049A - 높은 프로스타미드 로딩을 갖는 안구내 임플란트 - Google Patents

Abstract

환자의 눈에서 안압의 즉각적이고 지속적인 감소, 및 녹내장의 치료를 위한, 프로스타미드 화합물을 높은 로딩으로 포함하는 생분해성 안구내 임플란트가 기재된다.

Description

높은 프로스타미드 로딩을 갖는 안구내 임플란트

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2021년 7월 21일자 출원된 미국 임시 출원 제63/054,620호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.

기술분야

높은 프로스타미드(prostamide) 로딩을 갖는 안구내 임플란트가 본원에 기재된다. 특히, 환자의 눈을 치료하기 위한 장치 및 방법, 및 보다 구체적으로 안압(IOP)을 감소시키거나 적어도 유지하는 방식으로 고안압증을 치료하기 위해 임플란트가 배치된 눈에 치료제의 연장 방출을 제공하는 안구내 임플란트, 및 이러한 임플란트를 제조하고 사용하는 방법이 본원에 기재된다.

안압강하제는 수술 후 및 레이저 섬유주절제술(laser trabeculectomy) 후 고안압 에피소드, 녹내장과 같은 다수의 다양한 고안압 병태의 치료에, 및 수술 전 보조약으로서 유용하다.

녹내장은 종종 안압 증가를 특징으로 하는 눈의 질환이다. 녹내장은, 이의 병인에 기반하여, 원발성 또는 속발성으로 분류되었다. 예를 들어, 성인의 원발성 녹내장(선천성 녹내장)은 개방각이거나, 급성 또는 만성 폐쇄각일 수 있다. 속발성 녹내장은 포도막염, 안구내 종양 또는 비대성 백내장과 같은 기존 안구 질환으로 인해 발생한다.

녹내장에서 안압 증가는 안방수(aqueous humor) 유출의 방해로 인한 것이다. 만성 개방각 녹내장에서, 전방(anterior chamber)과 이의 해부학적 구조는 본질적으로 정상으로 보이지만, 안방수의 배출이 방해를 받는다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에서, 전방은 얇아지고, 여과각은 좁아지며, 홍채는 쉴렘관(canal of Schlemm) 입구에서 섬유주대(trabecular meshwork)를 막을 수 있다. 동공의 확장은 홍채의 뿌리를 각도에 대해 앞으로 밀 수 있고, 동공 차단을 발생시켜 급성 발작을 촉발시킬 수 있다. 전방각이 좁은 눈은 다양한 중증도의 급성 폐쇄각 녹내장 발작에 취약하다.

속발성 녹내장은 후방(posterior chamber)에서 전방으로, 이어서 쉴렘관으로의 안방수의 흐름에 대한 임의의 간섭에 의해 유발된다. 전안부의 염증성 질환은 홍채 볼록(iris bombe)에서 완전한 후방 유착을 유발하여 안방수 유출을 막을 수 있으며, 삼출물로 배출 채널을 막을 수 있다. 다른 일반적인 원인은 안구내 종양, 비대성 백내장, 망막중심정맥폐쇄(central retinal vein occlusion), 눈에 대한 외상, 수술 절차 및 안구내 출혈이다.

안압의 감소는 녹내장 또는 녹내장으로 인한 시력 상실을 예방하는 데 도움을 줄 수 있다. 현재, 안압 감소용 치료적 활성제를 함유한 점안액이 녹내장과 관련된 상승된 안압을 감소시키기 위해 1일 1회 이상 점안액을 복용할 수 있는 많은 환자에게 제공되고 있다.

강압제(또는 IOP 강하제)와 같은 치료제를, 연장된 기간 동안 부정적인 부작용이 없거나 거의 없는 양으로 지속된 또는 제어된 속도로 방출하여(즉, 급속 방출(burst release)이 아닌 연장 방출), 비제한적으로, 녹내장을 앓고 있거나 녹내장 발병 위험이 있는 환자를 포함하는 환자의 눈의 안압을 감소시킬 수 있는 안구내 임플란트와 같은 안구 이식형 약물 전달 시스템, 및 이러한 시스템을 사용하는 방법을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 치료제는 인간 눈의 전안부 또는 후안부에서 효과적일 수 있는, 전방내 공간 또는 유리체액으로 전달될 수 있다. 또한, 연장된 기간 동안 선형 약물 방출 프로파일을 얻는 것이 유리할 수 있다. 전달되는 약물의 유효량을 감소시키지 않으면서 임플란트의 크기를 감소시킬 수 있기 때문에, 상대적으로 높은 로딩을 갖는 임플란트 전달 시스템이 바람직할 수 있다.

임플란트 전달 시스템을 제형화활 때 고려해야 하는 추가 매개변수에는, 지속 방출 임플란트로부터 약물의 방출 속도 및 정도, 수성 매질에 위치하는 경우 (초기 크기에 비해) 지속 방출 임플란트가 팽윤되는 정도, 및 약물 방출이 완료된 후 임플란트의 생분해 시간이 포함된다.

임플란트 질량, 치수 및 주입 빈도를 최소화하기 위해, 약물 로딩, 중합체 침식 속도, 및 약물 방출 시간의 지속기간을 동시에 최대화해야 할 필요가 있다. 전형적으로 하나의 구성요소/요인을 최적화하면 다른 구성요소/요인이 손상되기 때문에, 이는 실제로 달성하기 어려운 경우가 많다.

본 개시내용은 하나 이상의 생분해성 안구내 임플란트의 안구내 투여에 의해 제공되는 눈의 안압의 연장된 장기 감소에 관한 것이다. 생분해성 안구내 임플란트는 생분해성 중합체 재료와, 이러한 생분해성 중합체 재료와 회합된 치료제를 포함하거나 이로 이루어진다. 임플란트(들)는 단일요법으로 눈에 투여될 수 있으며, 연장된 기간 동안 눈의 상승된 안압(고안압증)을 감소시키는 데 효과적인 양으로 눈의 안구 영역에 직접 치료제를 제공할 수 있다. 임플란트는 또한 녹내장 또는 안압 상승과 관련된 눈의 다른 의학적 병태를 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.

본 개시내용의 안구내 임플란트에 함유된 치료제는 안압이 높은 눈의 안압을 감소시키는 데 효과적인 화합물을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 화합물 1을 포함하거나 이로 이루어진다:

따라서, 본 개시내용은 연장된 기간 동안 환자의 눈의 안압을 감소시키는 데 효과적인 생분해성 안구내 임플란트로서, 생분해성 중합체 재료와, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하거나 이로 이루어지며, 여기서 화합물 1은 임플란트의 8 중량% 초과, 예컨대 8 중량% 내지 20 중량%(20 중량% 포함, 예컨대 9 중량% 내지 18 중량%, 9 중량% 내지 17 중량%, 9 중량% 내지 16 중량%, 9 중량% 내지 15 중량%, 및 10 중량% 내지 15 중량%), 11 중량%, 12 중량%, 또는 15 중량%의 양으로 존재하는 생분해성 안구내 임플란트를 설명한다.

일부 구현예에서, 생분해성 안구내 임플란트는 생분해성 중합체 재료와 약제학적 활성제로서 화합물 1을 포함하며, 화합물 1 이외의 약제학적 활성제 또는 IOP 강하제를 포함하지 않는다.

화합물 1은 생분해성 중합체 재료와 회합될 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 생분해성 중합체 재료와 혼합되고/되거나 이에 용해되고/되거나 이에 분산되거나, 이에 의해 캡슐화되거나, 또는 이와 결합될 수 있다. 화합물 1은 생분해성 중합체 재료 내에 균일하거나 불균일하게 분산되거나, 생분해성 중합체 재료 전체에 걸쳐 분포될 수 있다. 눈에 배치된 후 임플란트로부터 화합물 1의 방출은 화합물 1의 확산, 중합체 재료의 침식 또는 분해, 용해, 삼투, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 이루어질 수 있다.

본원에 기재된 생분해성 안구내 임플란트는 녹내장을 치료하고, 예를 들어 눈의 상승된 안압(또는 고안압증)을 포함하는 안압을 감소시키기 위해, 눈의 안구 영역, 예를 들어 눈의 유리체 또는 전방 내 배치용으로 특정하게 크기가 지정되고 제형화될 수 있다.

일부 구현예에서, 안구내 생분해성 임플란트는 시험관내 및/또는 생체내, 눈에서, 환자의 눈에 배치된 후 1개월 초과 동안, 예컨대 약 1개월 내지 약 3개월 이상 동안, 약 3개월 내지 약 6개월 동안, 또는 약 6개월 이상 동안 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지속적으로 방출할 수 있다.

본 개시내용의 임플란트는 제어된 방식으로 화합물 1을 방출하도록 설계된다. 일부 형태에서, 임플란트는 1개월 초과 동안, 예를 들어 2개월 초과 동안, 1개월 내지 3개월 동안, 또는 3개월 내지 6개월 동안, 또는 6개월 내지 12개월, 또는 그 이상 동안 화합물 1의 선형 또는 거의 일정한 방출 속도를 제공할 것이다.

하나의 구현예는, 화합물 1 약 8 중량% 내지 약 20 중량%(20 중량% 포함, 예컨대 약 9 중량% 내지 약 18 중량%, 약 9 중량% 내지 약 17 중량%, 약 9 중량% 내지 약 16 중량%, 약 9 중량% 내지 약 15 중량%, 및 약 10 중량% 내지 약 15 중량%), 예컨대 약 11 중량%, 약 12 중량% 또는 약 15 중량%와, 선택적으로 헥사데칸-1-올(헥사데칸올) 약 2 중량% 내지 약 6 중량%를 포함하는 압출된 전방내 생분해성 임플란트로서, 시험관내에서 37℃의 인산염 완충 염수 중에서 2개월 내지 5개월 동안 화합물 1을 지속적으로 방출하는 압출된 전방내 생분해성 임플란트이다.

생분해성 안구내 임플란트는 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함할 수 있으며, 여기서 i) 화합물 1은 임플란트의 약 8 중량% 내지 약 20 중량%(20 중량% 포함, 예컨대 약 9 중량% 내지 약 18 중량%, 약 9 중량% 내지 약 17 중량%, 약 9 중량% 내지 약 16 중량%, 약 9 중량% 내지 약 15 중량%, 및 약 10 중량% 내지 약 15 중량%)의 양으로 존재하고, ii) 임플란트는 시험관내 및/또는 생체내, 눈에서 1개월 초과 동안 화합물 1을 지속적으로 방출하고, iii) 임플란트는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는다.

이러한 임플란트의 일부 형태에서, 생분해성 중합체 재료는 산 말단기를 갖고 내재 점도(inherent viscosity)가 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)(중합체 1), 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)(중합체 2), 및 에스테르 말단기를 갖고 D,L-락티드 대 글리콜리드 몰비가 약 75:25(예를 들어, 73:27 대 77:23)이고 내재 점도가 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)(중합체 3)를 포함하며, 여기서 각각의 중합체 및 공중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체 또는 공중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 것이다. 이러한 임플란트의 일부 형태에서, 중합체 1은 약 0 중량% 내지 약 20 중량%(예컨대, 약 4 중량% 내지 약 10 중량% 또는 약 4 중량% 내지 약 20 중량%, 예를 들어 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량% 또는 약 20 중량%)의 양으로 존재한다. 이러한 임플란트의 일부 형태에서, 중합체 2는, 중합체 3보다 적은 양으로, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%(예컨대, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 예를 들어 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량% 또는 약 40 중량%)의 양으로 존재한다. 이러한 임플란트의 일부 형태에서, 중합체 3은 약 30 중량% 내지 약 70 중량%(예컨대, 약 35 중량% 내지 약 50 중량%, 예를 들어 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%)의 양으로 존재한다. 이러한 임플란트의 일부 형태에서, 중합체 2 대 중합체 3의 중량비는 2:5 내지 4:3, 예컨대 1:2 내지 1:1, 1:2, 5:9, 5:8, 2:3, 3:4, 6:7 또는 1:1이다.

생분해성 임플란트는 약 100 μm 내지 약 200 μm 직경 임플란트(예를 들어, 약 150 μm 직경 임플란트)에 적어도 약 3 μg 내지 약 10 μg(예를 들어, 약 5 μg 또는 약 7.5 μg)의 화합물 1을 포함하도록 제형화될 수 있다.

하나의 구현예는, 치료적 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자의 눈(들)에 투여하는 단계를 포함하는, 안압을 감소시키는 것이 필요한 환자에서 안압을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예는, 치료적 유효량의 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물을 환자의 눈(들)에 투여하는 단계를 포함하는, 안압을 감소시키는 것이 필요한 환자에서 안압을 감소시키는 방법을 제공한다. 안압을 감소시키기 위한 약제학적 조성물은 일반적으로 눈에 생체적합성이며, 치료적 유효량의 화합물 1과 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 것이다. 생체적합성 임플란트 및 중합체는 독성 효과가 없거나 거의 없고, 해롭거나 생리학적으로 반응성이 아니며, 면역 반응을 일으키지 않는다.

다른 구현예는, 치료제, 생분해성 중합체 재료, 및 선택적으로, 하나 이상의 부형제를 포함하거나 이로 이루어진, 환자의 안압을 감소시키는 데 효과적인 생분해성 안구내 임플란트를 제조하는 방법으로서, a) 치료제를, 하나의 생분해성 중합체 또는 둘 이상의 생분해성 중합체, 및 존재하는 경우 하나 이상의 부형제와 블렌딩하여 혼합물을 형성하는 단계, b) 혼합물을 압출하여 필라멘트를 형성하는 단계, 및 c) 상승된 안압으로 고통받는 환자의 눈에 배치하기에 적합한 길이로 필라멘트를 절단하여 안구내 임플란트를 형성하는 단계를 순서대로 포함하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 필라멘트는 눈의 전방에 배치하기에 적합한 길이로 절단된다. 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 중합체(들)와 블렌딩하는 단계(단계 a)에 사용되는 치료제는 고체 형태일 수 있다. 혼합물은 약 60℃ 내지 약 150℃의 온도에서 압출될 수 있다.

또 다른 구현예는, 녹내장 또는 고안압증(즉, 상승된 안압)으로 고통받는 환자의 눈의 안구 영역에, 본원에 기재된 구현예 중 임의의 것에 따른 생분해성 안구내 임플란트를 이식하거나 주입하기 위한 장치로서, 세로축을 갖는 긴 하우징과 하우징으로부터 세로 방향으로 연장되는 캐뉼라를 포함하며, 여기서 캐뉼라는 이를 통해 연장되는 루멘을 갖고, 루멘은 안구내 임플란트를 수용하도록 구성되고, 상기 장치는 본원에 기재된 구현예 중 임의의 것에 따른 안구내 임플란트를 추가로 포함하는 장치를 제공한다. 임플란트는 캐뉼라 루멘 내에 위치하거나 캐뉼라 루멘에 근접한 위치에 위치할 수 있다. 장치의 특정 형태에서, 캐뉼라의 치수는 21, 22, 25, 27, 28 또는 30 게이지 바늘의 치수와 동일하거나 그보다 크지 않으며, 캐뉼라는 안구 조직의 침투를 용이하게 하기 위해 비스듬한 또는 날카로운 팁(tip)을 가질 것이다. 일부 형태에서, 캐뉼라의 외부 및 내부 직경은 25 또는 27 게이지 바늘의 직경보다 크지 않다.

또한, 상기 기재된 바와 같은 장치를 사용하여 녹내장 또는 상승된 안압으로 고통받는 환자의 눈에 안구내 임플란트를 전달하는 방법으로서, 상기 장치는 근위 단부, 원위의 날카로운 단부, 및 이를 통해 연장되는 루멘을 갖는 캐뉼라, 본원에 기재된 것들 중 임의의 것에서 선택되는 안구내 임플란트, 및 작동장치(actuator)를 포함하며, 작동장치의 움직임으로 인해 장치에서 임플란트가 배출되고, 캐뉼라 루멘은 안구내 임플란트를 수용하고 이를 통해 임플란트의 병진운동을 가능하게 하는 크기를 가지며, 상기 방법은 환자의 눈의 안구 영역에 캐뉼라를 삽입하는 단계, 및 작동장치를 누르거나 활성화시켜, 캐뉼라로부터 환자 눈으로 임플란트를 배출하는 단계를 포함하는 방법이 본 개시내용의 범위 내에 속한다. 일부 구현예에서, 임플란트가 주입되는 눈의 안구 영역은 눈의 전방 또는 유리체일 수 있다.

일부 비제한적인 예시적인 구현예가 하기에 제시되어 있다.

예시적인 구현예 1: 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트로서,

여기서 화합물 1은 임플란트의 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, 임플란트는 시험관내에서 2개월 내지 6개월 동안 화합물 1을 지속적으로 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 2: 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트로서,

여기서 화합물 1은 임플란트의 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, 임플란트는 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 30% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 3: 예시적인 구현예 2에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 35% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 4: 예시적인 구현예 2에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 20% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 5: 예시적인 구현예 2에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 15% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 6: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1의 시험관내 방출이 pH 7.4 ± 0.05 및 37℃의 인산염 완충 염수(PBS) 용액에서 측정되고, 여기서 PBS 용액은 마그네슘과 칼슘이 없고, 25℃에서 pH가 7.4 ± 0.05인 PBS 용액인, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 7: 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트로서,

여기서 i) 화합물 1은 임플란트의 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, ii) 임플란트는 시험관내 및/또는 생체내, 눈에서 1개월 초과 동안 화합물 1을 지속적으로 방출하고, iii) 임플란트는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 8: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 생분해성 중합체 재료가 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체, 및 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체를 포함하며, 여기서 각각의 중합체 및 공중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체 또는 공중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 것인, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 9: 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트로서,

여기서 i) 화합물 1은 임플란트의 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, ii) 생분해성 중합체 재료는 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체, 및 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체를 포함하며, 여기서 각각의 중합체 및 공중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체 또는 공중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 것이고, (iii) 제2 중합체는, 제3 중합체와 동일하거나 그보다 적은 양으로, 20 중량% 내지 40 중량%의 양으로 존재하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 10: 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트로서,

여기서 i) 화합물 1은 임플란트의 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, ii) 생분해성 중합체 재료는 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체, 및 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체를 포함하며, 여기서 각각의 중합체 및 공중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체 또는 공중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 것이고, (iii) 제2 중합체 대 제3 중합체의 중량비는 2:5 내지 4:3인, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 11: 예시적인 구현예 10에 있어서, 제3 중합체가 약 30 중량% 내지 70 중량%의 양으로 존재하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 12: 예시적인 구현예 10 또는 11에 있어서, 제1 중합체가 약 4 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 13: 예시적인 구현예 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 30% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 14: 예시적인 구현예 13에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 25% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 15: 예시적인 구현예 13에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 20% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 16: 예시적인 구현예 13에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 15% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 17: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 세틸 알코올을 추가로 포함하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 18: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 부틸화 히드록시아니솔을 추가로 포함하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 19: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1이 임플란트의 11 중량%, 12 중량% 또는 15 중량%의 양으로 존재하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 20: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 약 12 중량%,

산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 16 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 25 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 40 중량%, 세틸 알코올 약 5 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 21: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 약 12 중량%,

산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 6 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 30 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 45 중량%, 세틸 알코올 약 5 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 22: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 약 15 중량%,

산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 15 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 25 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 40 중량%, 세틸 알코올 약 3 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 23: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 약 15 중량%,

산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 5 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 30 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 45 중량%, 세틸 알코올 약 3 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 24: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 약 11 중량%,

산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 14 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 35 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 35 중량%, 세틸 알코올 약 3 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 25: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 약 11 중량%,

산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 12 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 30 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 40 중량%, 세틸 알코올 약 5 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 26: 예시적인 구현예 20 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 30% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 27: 예시적인 구현예 26에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 25% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 28: 예시적인 구현예 26에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 20% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 29: 예시적인 구현예 26에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 15% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 30: 예시적인 구현예 7, 13 내지 16, 및 26 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1의 시험관내 방출이 pH 7.4 ± 0.05 및 37℃의 인산염 완충 염수(PBS) 용액에서 측정되고, 여기서 PBS 용액은 마그네슘과 칼슘이 없고, 25℃에서 pH가 7.4 ± 0.05인 PBS 용액인, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 31: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 눈의 전방 내 배치용으로 크기가 지정된, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 32: 상기 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 직경이 약 150 μm이고, 화합물 1을 약 5 μg 또는 약 7.5 μg 함유하는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 33: 예시적인 구현예 1 내지 32 중 어느 하나의 생분해성 안구내 임플란트를 환자의 눈에 배치하는 단계를 포함하는, 환자의 안압을 감소시키는 방법.

예시적인 구현예 34: 예시적인 구현예 33에 있어서, 환자가 상승된 안압 또는 녹내장으로 고통받고 있거나, 이로 진단받았거나 또는 이의 발병 위험이 있는 환자인, 방법.

예시적인 구현예 35: 예시적인 구현예 33 또는 34에 있어서, 안구내 임플란트가 환자의 눈의 전방에 배치되는, 방법.

예시적인 구현예 36: 예시적인 구현예 33 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 환자가 인간인, 방법.

예시적인 구현예 37: 예시적인 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 안구내 임플란트를 환자의 눈에 배치하는 단계를 포함하는 환자의 안압을 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 38: 예시적인 구현예 37에 있어서, 환자가 상승된 안압 또는 녹내장으로 고통받고 있거나, 이로 진단받았거나 또는 이의 발병 위험이 있는 환자인, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 39: 예시적인 구현예 37 또는 38에 있어서, 환자의 눈의 전방에 배치되는, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 40: 예시적인 구현예 37 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 환자가 인간인, 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 41: 환자의 안압을 감소시키기 위한 약제의 제조에서의, 예시적인 구현예 1 내지 32 중 어느 하나의 생분해성 안구내 임플란트의 용도.

예시적인 구현예 42: 예시적인 구현예 41에 있어서, 환자가 상승된 안압 또는 녹내장으로 고통받고 있거나, 이로 진단받았거나 또는 이의 발병 위험이 있는 환자인, 용도.

예시적인 구현예 43: 예시적인 구현예 41 또는 42에 있어서, 생분해성 안구내 임플란트가, 환자에게 투여될 때, 환자의 눈의 전방에 배치되는, 용도.

예시적인 구현예 44: 예시적인 구현예 41 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 환자가 인간인, 용도.

예시적인 구현예 45: 안구내 임플란트를 환자의 눈에 배치하는 단계를 포함하는 환자의 안압을 감소시키는 방법에서의, 예시적인 구현예 1 내지 32 중 어느 하나의 생분해성 안구내 임플란트의 용도.

예시적인 구현예 46: 예시적인 구현예 45에 있어서, 환자가 상승된 안압 또는 녹내장으로 고통받고 있거나, 이로 진단받았거나 또는 이의 발병 위험이 있는 환자인, 용도.

예시적인 구현예 47: 예시적인 구현예 45 또는 46에 있어서, 생분해성 안구내 임플란트가 환자의 눈의 전방에 배치되는, 용도.

예시적인 구현예 48: 예시적인 구현예 45 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 환자가 인간인, 용도.

예시적인 구현예 49: 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은 생분해성 안구내 임플란트.

예시적인 구현예 50: 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트:

도 1은, 포유류 눈의 단면도를 나타낸다.
도 2는, 6개의 별개의 임플란트(임플란트 1 내지 6)에 대한 37℃에서 시간 경과에 따른 인산염 완충 염수(0.01 M; pH 7.4)로의 화합물 1의 시험관내 누적 총 방출%를 나타낸다. 각각의 임플란트의 조성은 표 2에 기재되어 있다.
도 3은, 임플란트 1, 2 4 및 7에 대한 37℃에서 시간 경과에 따른 인산염 완충 염수(0.01 M; pH 7.4)로의 화합물 1의 시험관내 누적 총 방출%를 나타낸다. 각각의 임플란트의 조성은 표 2에 제시되어 있다.
도 4는, 임플란트 1 및 5에 대한 37℃에서 시간 경과에 따른 인산염 완충 염수(0.01 M; pH 7.4)로의 화합물 1의 시험관내 누적 총 방출%를 나타낸다. 각각의 임플란트의 조성은 표 2에 제시되어 있다.
도 5는, 임플란트 1 및 5에 대한 37℃에서 시간 경과에 따른 인산염 완충 염수(0.01 M; pH 7.4)로의 화합물 1의 시험관내 1일 방출률을 나타낸다. 각각의 임플란트의 조성은 표 2에 제시되어 있다.
도 6은, 화합물 1을 상이한 로딩(wt%)으로 갖는 R202H의 임플란트에서 화합물 1(API)의 시험관내 누적 총 방출%를 나타낸다.
도 7은, 임플란트 1 및 5에 대한 팽윤 연구 결과를 이미지로 나타낸 것이다.
도 8은, 임플란트 1 및 5에 대한 팽윤 연구 결과를 그래프로 나타낸 것이다.

정의

"누적 방출 프로파일"은 임플란트로부터 시간 경과에 따라 생체내 안구 영역으로 또는 시간 경과에 따라 시험관내 특정 방출 매질(예를 들어, PBS)로 방출된 화합물 1의 누적 총%를 나타낸다.

"전구약물"은 화합물의 활성 형태를 생성하기 위해 생체내에서 변환되는 화합물(예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은, 예를 들어 가수분해와 같은 다양한 메커니즘(예를 들어, 대사 과정 또는 화학적 과정)을 통해 일어날 수 있다.

"안구내 임플란트"는 눈에 배치되도록 구성된 장치 또는 요소를 나타낸다. 예에는, 생분해성 중합체 재료와 약제학적 활성제(예컨대, 중합체 재료와 회합된 화합물 1)를 포함하고, 눈에 배치하기에 적합한 길이로 절단된 압출된 필라멘트가 포함된다. 안구내 임플란트는 일반적으로 눈의 생리학적 조건과 생체적합성이며, 눈에서 유해 반응을 일으키지 않는다. 본원에 기재된 특정 구현예에서, 안구내 임플란트는 눈의 전방 또는 유리체 내 배치용으로 크기가 지정되고 제형화될 수 있다. 안구내 임플란트는 눈의 시력을 유의하게 방해하지 않으면서 눈에 배치될 수 있다. 하나 이상의 생분해성 중합체와, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안구내 임플란트는 본 개시내용의 범위 내에 속하는 안구내 임플란트(약물 전달 시스템)의 예이다.

"전방내" 임플란트는 눈의 전방 내 배치용으로 크기가 지정되고 제형화된 안구내 임플란트이다. 비제한적인 예에는, 표 2에 기재된 임플란트 2 내지 6이 포함된다.

"유리체내" 임플란트는 눈의 유리체 내 배치용으로 크기가 지정되고 제형화된 안구내 임플란트이다.

임플란트에 관하여 "안구 영역 또는 부위 내(또는 내로의) 삽입, 이식 또는 배치에 적합하거나, 이를 위해 구성되거나, 이를 위해 크기가 지정되거나, 또는 이를 위해 구조화된"이란, 과도한 조직 손상을 일으키거나 임플란트가 이식되거나 삽입되는 환자의 기존 시력을 유의하게 손상시키지 않으면서, 눈의 전방 또는 유리체와 같은 안구 영역에 삽입, 이식 또는 배치될 수 있도록 하는 크기(예를 들어, 치수 및 중량)를 갖는 임플란트를 의미한다.

본원에 사용된 "치료하는" 및 "치료"는 본 발명의 방법에 의해 생성되는 환자의 눈에서의 임의의 유익한 효과를 포함한다. 고안압증 또는 상승된 안압, 또는 녹내장과 같은 안구 병태의 치료는 안구 병태를 감소시키거나 해소하거나, 또는 안구 병태의 또는 안구 병태와 관련된 하나 이상의 징후, 증상 또는 위험 인자의 진행을 감소시키거나 지연시킬 수 있다. 치료에 의해 긍정적인 영향을 받는 징후(들) 또는 증상(들)은 특정 병태에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 방법에 의해 생성되는 유익한(및 따라서 긍정적인) 효과는 안압, 안구 통증(즉, 눈 통증), 안구 팽윤 및/또는 안구 염증의 감소를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 안구내 임플란트 중 하나 이상을 사용하는 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 의한 치료는, 일부 경우에, 또한 눈의 일반적인 웰빙, 편안함 및/또는 시각 성능을 개선시킬 수 있다.

"활성제", "약물", "치료제", "치료적 활성제" 및 "약제학적 활성제"는 화합물 1을 나타낸다.

"환자"는 치료를 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유류일 수 있다.

"눈"은 시각을 위한 감각 기관이며, 이는 빛을 수용하고 시각 정보를 중추 신경계로 전달하는 안와 감각 기관인 안구 또는 구를 포함한다. 대체로, 눈에는 안구와, 안구를 구성하는 안구 영역, 조직 및 유체, 안구주위 근육(예컨대, 사근 및 직근), 및 안구 내 또는 안구에 인접한 시신경 부분이 포함된다.

"치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는, 일반적으로 활성제가 투여되는 눈 또는 눈의 영역에 유의하게 부정적이거나 유해한 부작용을 유발하지 않으면서, 안구 병태를 치료하는 데 필요한 활성제의 수준 또는 양을 나타낸다.

"생분해성 중합체"라는 용어는, 생체내에서 분해되는 중합체 또는 중합체들을 나타내며, 여기서 시간 경과에 따른 중합체 또는 중합체들의 분해는 치료제의 방출과 동시에 또는 그 이후에 일어난다. 생분해성 중합체는 동종중합체, 공중합체, 또는 2가지 초과의 상이한 구조 반복 단위를 포함하는 중합체일 수 있다.

"안구 영역" 또는 "안구 부위"라는 용어는, 일반적으로 눈의 전안부와 후안부를 포함하는 안구의 임의의 영역을 나타내며, 이에는, 일반적으로, 비제한적으로, 안구에서 발견되는 임의의 기능적(예를 들어, 시력) 또는 구조적 조직, 또는 안구의 내부 또는 외부를 부분적으로 또는 완전히 감싸는 조직 또는 세포 층이 포함된다. 눈의 안구 영역의 특정예에는, 전방, 후방, 유리체강(유리체), 맥락막, 맥락막위공간, 결막, 결막하공간, 테논낭하공간(sub-Tenon space), 공막외공간, 각막내공간, 상각막공간, 공막, 편평부분, 수술적으로 유도된 무혈관 영역, 황반 및 망막이 포함된다.

본원에 사용된 "안구 병태"는 눈, 또는 눈의 부분 또는 영역 중 하나에 영향을 미치거나 이와 관련이 있는 질환, 질병 또는 병태이다. 대체로, 눈에는 안구와, 안구를 구성하는 조직 및 유체, 안구주위 근육(예컨대, 사근 및 직근), 및 안구 내 또는 안구에 인접한 시신경 부분이 포함된다.

본원에서 달리 지시되지 않는 한, 값(예를 들어, 중량 백분율)과 관련하여 사용되는 경우 "약"이라는 용어는, 개별 성분(예를 들어, 활성 성분 또는 부형제), 조성물 또는 구현예의 기능성의 측면에서 동등한(예를 들어, 생물학적으로 동등한) 언급된 값(및/또는 값의 범위)에 근접한 값을 포함하는 것으로 의도된다. 나아가, 당업자가 이해하는 바와 같이, 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 표현하는 것들을 포함하는 모든 숫자는 근사값이며, 모든 경우에, "약"이라는 용어에 의해 선택적으로 변형될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 값은 본원의 설명의 교시를 이용하여 당업자가 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있다. 또한, 이러한 값은 각각의 시험 측정에서 확인되는 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 가변성을 본질적으로 함유하고 있으며, 일부 값 및 양은 또 다른 값 또는 양과 "대략 동일"하도록 올림 또는 내림될 수 있다고 이해된다.

전안구 병태는 전안구 영역 또는 부위(즉, 눈의 앞부분), 예컨대 안구주위 근육, 눈꺼풀, 또는 수정체낭 또는 모양체근의 후벽 전방에 위치하는 안구 조직 또는 유체에 영향을 미치거나 이와 관련이 있는 질환, 질병 또는 병태이다. 따라서, 전안구 병태는 주로 결막, 각막, 전방, 홍채, 후방(망막의 뒤쪽이지만 수정체낭의 후벽의 앞에 있음), 수정체 또는 수정체낭, 및 전안구 영역 또는 부위에 혈관을 형성하거나 신경을 분포시키는 혈관 및 신경에 영향을 미치거나 이와 관련이 있다. 녹내장 치료의 임상 목표가 눈의 전방에서 방수(aqueous fluid)의 고압을 감소시키는 것(즉, 안압을 감소시키는 것)일 수 있기 때문에, 녹내장은 전안구 병태로 간주될 수 있다.

후안구 병태는 후안구 영역 또는 부위(즉, 눈의 뒷부분), 예컨대 맥락막 또는 공막(수정체낭의 후벽에 걸친 평면의 후방 위치에 있음), 유리체, 유리체방, 망막, 시신경(즉, 시신경 유두(optic disc)), 및 후안구 영역 또는 부위에 혈관을 형성하거나 신경을 분포시키는 혈관 및 신경에 영향을 미치거나 이와 관련이 있는 질환, 질병 또는 병태이다. 녹내장의 치료 목표가 망막 세포 또는 시신경 세포의 손상 또는 상실로 인한 시력의 상실을 예방하거나 시력 상실 발생을 감소시키는 것(즉, 신경세포보호)이기 때문에, 녹내장은 또한 후안구 병태로 간주될 수 있다.

생분해성 안구내 임플란트의 크기 및 구성

생분해성 중합체 재료(또는 매트릭스)에 분산된 화합물 1을 포함하고, 환자의 눈 내 배치용으로 크기가 지정되고 제형화된 생분해성 임플란트(안구내 임플란트)는 안압을 감소시키고 녹내장을 치료하는 데 유용할 수 있다. 화합물 1은 눈의 전방으로 직접 투여될 때 눈의 안압을 감소시키는 데 특히 효과적이다. 생분해성 임플란트는 이러한 화합물을 전방에 투여하는 안전하고 비독성이며 효과적인 수단일 수 있다.

이러한 전달 부위와 일치하게, 본원에 기재된 임플란트는 눈, 특히 각막 내피에 대한 유해한 영향이 없거나 거의 없고, 환자의 시력을 방해하거나 이를 유의하게 손상시키지 않으면서, 눈(예를 들어, 인간 눈)의 전방, 및 특히 눈의 전방각 내에 수용되도록 크기가 지정되고 제형화될 수 있다. 임플란트를 받는 환자는 치료적 유효량의 화합물 1을 받게 될 것이며, 이상적으로는 임플란트를 눈에 배치한 후 눈에 충혈 또는 염증이 없거나 거의 없을 수 있다. 따라서, 이와 관련하여, 눈에 생체적합성이기 때문에 눈에서 면역 반응 또는 염증을 거의 또는 전혀 일으키지 않고, 연장된 기간 동안 눈의 안압을 감소시키는 데 효과적일 수 있는, 눈의 전방 내 배치용으로 크기가 지정되고 제형화된 안구내 임플란트가 본원에 개시된다. 예를 들어, IOP를 강하시키는 화합물 1의 탁월한 효능은, 전방과 같은 눈의 표적 조직 및 부위에 치료적 유효 용량의 IOP 강하제를 전달하는 데 필요한 안구내 임플란트의 크기를 감소시키는 것을 가능하게 하여, 가능하게는 눈의 조직에 대한 잠재적인 자극 또는 손상을 최소화하고, 보다 일반적으로는 환자에게 증가된 안전성과 더 큰 전반적인 유익 및 편안함을 제공할 수 있다. 나아가, 더 작은 임플란트를 사용하면 약물 방출 후 눈에서 임플란트를 완전히 분해시키는 데 필요한 시간을 감소시킬 수 있다. 나아가, 화합물 1을 갖는 다른 임플란트에서 확인된 화합물 1의 초기 급속 방출 없이, 더 많은 양의 화합물 1(예를 들어, 8 중량% 이하와 같은 적은 양과 대조적인 15 중량%)을 임플란트에 로딩하는 능력이 또한 더 유익한 더 작은 임플란트를 생성할 수 있다.

임플란트는 눈의 전방, 후방 또는 유리체와 같은 안구 영역 또는 부위에의 삽입, 배치 또는 이식에 적합한 크기를 가질 수 있다. 임플란트의 크기는 방출 속도, 치료 기간 및 치료된 조직 내 화합물 1의 농도에 영향을 미칠 수 있다. 동일한 활성제 로딩에서, 임플란트가 클수록 비례적으로 더 큰 용량이 전달될 수 있다.

전방 내 배치용으로 크기가 지정된 임플란트(전방내 임플란트)는 일반적으로 약 100 μm 내지 약 400 μm의 직경(또는 비원통형 필라멘트의 경우 적절한 다른 치수)과 약 0.5 mm 내지 약 6 mm의 길이를 갖는다. 임플란트는 일반적으로 단일 또는 이중 압출 공정에 의해 형성될 수 있고, 원통형 또는 비원통형일 수 있으며, 총 중량이 약 10 μg 내지 약 500 μg 범위일 수 있다. 중량은, 부분적으로, 목적하는 투여량에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 눈의 전방에 배치하기에 적합하고 본 개시내용에 따라 사용하기에 적합한 임플란트의 직경은 약 100 μm 내지 약 300 μm이고, 길이는 약 0.5 mm 내지 약 3 mm(예를 들어, 약 2 mm)이며, 총 중량은 약 10 μg 내지 약 200 μg 또는 약 10 μg 내지 약 100 μg일 수 있다. 일부 경우에, IOP 저하용 전방내 임플란트의 총 중량은 약 10 μg 내지 약 100 μg, 또는 보다 구체적으로 약 30 μg 내지 약 100 μg이고, 활성 화합물(예를 들어, 화합물 1)의 용량은 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 중량 백분율에 따라 달라진다(예를 들어, 화합물 1이 약 15% 중량인 경우, 대략 33.3 μg의 임플란트는 대략 5 μg 양의 화합물 1을 함유하고, 대략 50 μg의 임플란트는 대략 7.5 μg 양의 화합물 1을 함유할 것임). 하나의 구현예는, 눈의 전방에 배치하기에 적합하며, 직경이 약 200 μm 또는 약 150 μm이고, 길이가 약 1.5 mm 또는 약 2 mm인 압출된 생분해성 안구내 임플란트이다.

녹내장 또는 보다 일반적으로 고안압증으로 고통받는 일부 환자의 눈(들)은 생분해성 임플란트를 눈의 유리체에 배치하는 것을 더 잘 받아들일 수 있다. 유리체는 동일한 일반 제형의 더 큰 임플란트를 수용할 수 있다. 예를 들어, 유리체내 임플란트의 길이는 약 1 mm 내지 약 10 mm이고, 직경은 약 0.5 mm 내지 약 1.5 mm이며, 총 중량은 약 50 μg 내지 약 5000 μg일 수 있다. 임플란트는 눈의 투여 부위와, 환자의 크기 또는 유리체 부피에 따라 확대 또는 축소될 수 있다. 대부분의 경우, 단일 임플란트가 지속적인 기간 동안 눈의 안압을 감소시킨다는 것을 확인할 수 있지만, 일부 경우에, 의사는 치료 효과를 개선시키기 위해 본원에 기재된 임플란트 중 2개 이상을 눈의 안구 영역에 배치하는 것이 유용하다는 것을 확인할 수 있다.

구성과 관련하여, 안구내 임플란트는 상기 기재된 치수를 갖는, 압출된 막대 형태 또는 비원통형 필라멘트의 형태일 수 있다. 웨이퍼, 시트 또는 필름, 및 일부 경우에 압축된 정제가 또한 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다.

생분해성 중합체 재료 및 다른 임플란트 구성요소

일반적으로, 본 개시내용에 따른 임플란트는 생분해성 중합체 재료와, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하거나 이로 이루어질 것이다. 중합체 재료는 임플란트의 안정성 및/또는 방출 특성을 추가로 개선시키기 위해 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 생분해성 중합체, 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 본질적으로 이로 이루어질 수 있다.

유용한 생분해성 중합체의 예에는, 폴리락티드(락트산) 중합체와 폴리글리콜리드(글리콜산) 중합체, 및 이들의 공중합체(예를 들어, 폴리(락티드-co-글리콜리드) 공중합체)가 포함된다. 일부 구현예에서, 생분해성 중합체 재료는 폴리락티드, 폴리(락티드-co-글리콜리드), 둘 이상의 폴리락티드 중합체(예를 들어, 제1 및 제2 폴리락티드 중합체)의 혼합물, 둘 이상의 폴리(락티드-co-글리콜리드) 공중합체의 혼합물, 또는 폴리락티드 중합체와 폴리(락티드-co-글리콜리드) 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 임플란트 중 임의의 것의 특정 형태에서, 폴리락티드 중합체는 폴리(D,L-락티드)일 수 있고, 폴리(락티드-co-글리콜리드) 공중합체는 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)일 수 있다. 상기 언급된 조합 중 임의의 것에서, 둘 이상의 중합체는 이들의 말단기(예를 들어, 산 및 에스테르 말단기), 반복 단위, 내재 점도, 또는 이들의 임의의 조합에 기반하여, 서로 상이할 수 있다. 본 발명의 임플란트에 사용되는 폴리락티드 중합체와 폴리(락티드-co-글리콜리드) 중합체는 카르복실(-COOH) 말단기 또는 에스테르 말단기를 가질 수 있다. 또한, 둘 이상의 폴리(락티드-co-글리콜리드) 중합체는 각각의 중합체에서 락티드:글리콜리드 비에 따라 서로 상이할 수 있으며, 이러한 비는, 중합체에 따라 약 85:15 내지 약 50:50 내지 약 75:25로 다양할 수 있다.

폴리(D,L-락티드) 또는 PLA는 CAS 번호 26680-10-4로 식별될 수 있으며, 하기 제시되는 바와 같을 수 있다:

.

폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드) 또는 PLGA는 CAS 번호 26780-50-7로 식별될 수 있으며, 하기 제시되는 바와 같을 수 있다:

(여기서, x는 D,L-락티드 반복 단위의 수이고, y는 글리콜리드 반복 단위의 수이고, n은 D,L-락티드-co-글리콜리드 반복 단위의 수임). 따라서, 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)(PLGA)는 하나 이상의 D,L-락티드 반복 단위 블록과 하나 이상의 글리콜리드 반복 단위 블록을 포함하며, 각각의 블록의 크기와 수는 다양할 수 있다.

PLGA 공중합체 내 각각의 단량체 또는 반복 단위의 몰%는 0% 내지 100%, 약 15% 내지 85%, 약 25% 내지 75%, 또는 약 35% 내지 65%일 수 있다. 일부 구현예에서, D,L-락티드는, 몰 기준으로, PLGA 중합체의 약 50% 내지 약 75%, 약 48% 내지 약 52%, 또는 약 50%; 약 73% 내지 약 77%, 또는 약 75%일 수 있다. 중합체의 나머지는 본질적으로 글리콜리드 반복 단위일 수 있다. 예를 들어, 글리콜리드는, 몰 기준으로, PLGA 중합체의 약 25% 내지 약 50%, 약 23% 내지 약 27%, 또는 약 25%; 약 48% 내지 약 52%, 또는 약 50%일 수 있다. 종결 또는 캡핑 기(말단기)와 같은 다른 기가 소량으로 존재할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 일부 구현예에서, PLGA 공중합체는 PLA 중합체와 함께 사용된다. 일부 임플란트에서, 에스테르 말단기를 갖는 75/25 PLGA 중합체가 사용된다.

말단기의 친수성 또는 소수성 특성이 다양한 중합체 재료 분해에 유용할 수 있다. 친수성 기는 물을 흡수할 수 있기 때문에, 친수성 말단기를 갖는 중합체가 소수성 말단기를 갖는 중합체보다 빠르게 분해될 수 있다. 적합한 친수성 말단기의 예에는, 비제한적으로, 카르복실(산 말단기), 히드록실 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 이러한 기들은 적절한 개시제를 사용하여 도입될 수 있다. 말단기는 또한 말단 히드록실기를 다른 말단기로 전환시키기 위해 중합이 완료된 후에 도입될 수 있다. 예를 들어, 에틸렌 옥시드는 히드록실을 폴리에틸렌 글리콜로 전환시킬 수 있다. 소수성 말단화된(캡핑된 또는 말단 캡핑된 것으로도 지칭됨) 중합체는 중합체 말단에 본질적으로 소수성인 에스테르 결합을 가지고 있다.

다른 관심 중합체는 히드록시지방족 카르복실산(동종중합체 또는 공중합체), 히알루론산, 소듐 히알루로네이트, 폴리카프로락톤, 다당류, 폴리에테르, 칼슘 알기네이트, 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리에스테르 및 이들의 조합을 포함하거나 이들에서 선택될 수 있다.

유용한 다당류는, 비제한적으로, 칼슘 알기네이트, 및 예를 들어 수불용성이고, 분자량이 약 5 kD 내지 약 500 kD인 것을 특징으로 하는 카르복시메틸셀룰로오스 에스테르와 같은 관능화된 셀룰로오스를 포함할 수 있다.

생분해성 중합체 재료로부터 약물의 방출은 여러 메커니즘 또는 메커니즘들의 조합의 결과이다. 이러한 메커니즘 중 일부에는 임플란트 표면으로부터의 탈착, 용해, 수화된 중합체의 다공성 채널을 통한 확산, 및 매트릭스를 구성하는 중합체(들)의 침식이 포함된다. 침식은 벌크 또는 표면, 또는 이들의 조합일 수 있다. 중합체 매트릭스는 눈에 이식된 후 1개월 초과 동안, 2개월 내지 3개월 동안, 3개월 내지 6개월 동안, 또는 6개월 이상 동안 일정량의 작용제(예를 들어, 화합물 1)의 방출을 지속시키는 데 효과적인 속도로 치료제를 방출할 수 있다. 예를 들어, 임플란트는 화합물 1을 포함할 수 있고, 임플란트의 중합체 재료(또는 매트릭스)는 시험관내에서, 또는 눈에 배치된 후, 또는 보다 구체적으로 눈의 전방에 배치된 후 1개월 초과, 예컨대 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 동안 치료적 유효량의 화합물 1의 방출을 지속시키는 데 효과적인 속도로 분해될 수 있다.

매트릭스(임플란트의 중합체 재료)를 형성하는 데 사용되는 하나 이상의 생분해성 중합체는 바람직하게는 효소적 또는 가수분해적 불안정성을 갖는다. 중합체(들)의 추가적인 특징에는 생체적합성, 치료 성분과의 상용성, 본 개시내용의 임플란트를 제조하는 데 있어서 중합체의 사용 용이성, 적어도 약 6시간, 예를 들어 약 1일 초과의 생리학적 환경에서의 반감기, 및 수불용성이 포함된다.

생분해성 중합체 재료는 점안액 제형으로 투여될 때 작용제의 생체내 수명보다 유의하게 더 긴 기간 동안 치료적 유효량의 치료제의 방출을 제공하는 방식으로 생체내에서 분해된다. 상기 논의된 바와 같이, 중합체 재료는 단일 중합체 또는 공중합체, 또는 일부 경우에, 생분해성 중합체 및/또는 공중합체의 조합 또는 블렌드일 수 있다.

생분해성 중합체(들)와, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 더하여, 본 개시내용에 따른 안구내 임플란트는 최종 임플란트에서 치료제의 안정성(예를 들어, 저장 수명), 임플란트의 제조 및 취급 용이성, 및/또는 임플란트의 방출 특성을 개선시키기 위해 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 다양한 제조, 제형 및 보관 조건 하에서 산화 분해되기 쉽다. 주요 분해 생성물은 본 발명자들에 의해 C-15 케톤인 것으로 여겨진다.

이러한 목적 중 임의의 것을 위한 부형제의 예는 보존제, 항산화제, 킬레이트제, 전해질 또는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 부형제는, 존재하는 경우, 임플란트의 0.001 중량% 내지 10 중량% 또는 최대 15 중량%를 차지할 수 있으며, 하기 명명된 것들 중 임의의 것에서 선택될 수 있다.

유용한 수용성 보존제는 소듐 바이설파이트, 소듐 바이설페이트, 소듐 티오설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 니트레이트, 메틸파라벤, 벤질 알코올, 폴리비닐 알코올 및 페닐에틸 알코올을 포함할 수 있다.

적합한 전해질은 염화소듐, 염화포타슘, 및 MgCl₂을 비롯한 기타의 것들을 포함할 수 있다. 아연 염이 또한 관심 대상일 수 있다.

항산화제의 예에는, 아스코르베이트, 아스코르브산, L-아스코르브산, 멜라토닌, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 티올, 폴리페놀, 토코페롤(예컨대, 알파-토코페롤), 만니톨, 환원된 글루타티온, 다양한 카로테노이드, 시스테인, 타우린, 티로신, 수퍼옥시드 디스뮤타아제, 루테인, 제아잔틴, 크립토잔틴, 아스타잔틴, 리코펜, N-아세틸시스테인, 카르노신, 감마-글루타밀시스테인, 퀘르세틴, 락토페린, 비타민 E 또는 비타민 E의 에스테르, 레티닐 팔미테이트, 및 이들의 유도체가 포함된다.

유용한 킬레이트제는, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌디아민, 포르핀 및 비타민 B-12에서 선택될 수 있다.

다른 부형제는, 예를 들어 헥사데칸올(세틸 알코올 및 헥사데칸-1-올로도 지칭되며, 때때로 C16-OH로 표시됨)과 같은 알코올을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트는 길이가 10개 탄소 초과인 직쇄 또는 분지형 알코올을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 임플란트는 상기 명명된 부형제 중 둘 이상의 조합을 포함할 수 있다.

산소는 화합물 1과 같은 치료제의 분해 경로에서 중요한 요소일 수 있다. 저장 수명을 연장시키고 제조된 임플란트의 효능을 보존하기 위한 다른 또는 추가적인 수단은, 산소 흡수제 팩을 포함하는 밀봉된 파우치(예를 들어, 알루미늄 파우치)와 같은 산소가 고갈된 또는 산소가 부족한 분위기에서 임플란트를 보관하는 단계를 포함할 수 있다. 추가 단계는, 파우치에서 산소를 추가로 제거하기 위해 파우치를 밀봉하기 전, 파우치에 질소 또는 아르곤 가스, 또는 일부 다른 불활성 가스를 충전하는 단계를 포함할 수 있다.

하나의 구현예는, 25℃에서, 산소 흡수제 및/또는 불활성 가스를 포함하는 밀봉된 파우치에서 1개월 또는 3개월 동안 압출된 임플란트를 보관한 후, 초기 효능의 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 또는 약 95% 초과, 또는 적어도 약 98%를 보유하는(또는 초기 효능의 약 5% 이하 또는 약 2% 이하를 손실하는) 항산화제를 포함하는 본 개시내용에 따른 안구내 임플란트이다. 초기 효능은 임플란트 제작 직후 임플란트에 존재하는 중량 대 중량 기준(w/w)으로의 활성제 화합물 1의 실제 또는 이론적 양을 기준으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트는 추가로 파우치 내 바늘이 달린 안구 임플란트 전달 장치에 포함될 수 있으며, 파우치는 건조제를 추가로 함유할 수 있다.

하나의 구현예에서, 생분해성 중합체 재료는 제1, 제2 및 제3 생분해성 중합체를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어질 수 있다. 제1 중합체와 제2 중합체는 이의 말단기(에스테르 또는 산) 및/또는 내재 점도(25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정 시)가 서로 상이한 폴리(D,L-락티드) 중합체일 수 있으며, 제3 중합체는 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)일 수 있다. 임플란트는 선택적으로 헥사데칸올 및/또는 부틸화 히드록시아니솔(BHA)을 추가로 포함할 수 있다.

하나의 구현예에서, 제1 중합체는 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g(25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정 시)인 폴리(D,L-락티드)(예를 들어, R203S)이고; 제2 중합체는 산 말단기(즉, 카르복실 말단기)를 갖고 내재 점도가 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g(25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정 시)인 폴리(D,L-락티드)(예를 들어, R203H)이고; 제3 중합체는 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g(25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정 시)이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)(예를 들어, RG752S)이다.

일부 구현예에서, 제1, 제2 및 제3 생분해성 중합체는 하기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택된다:

산 말단기를 갖고, 25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정 시 내재 점도가 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인, R202H;

에스테르 말단기를 갖고, 25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정 시 내재 점도가 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인, R202S;

산 말단기를 갖고, 25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정 시 내재 점도가 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인, R203H;

에스테르 말단기를 갖고, 25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정 시 내재 점도가 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인, R203S; 및

에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g(25℃에서 클로로포름 중 0.1% 용액에 대해 측정 시)이고 D,L-락티드:글리콜리드 몰비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인, RG752S.

상기 언급된 R202H, R202S, R203H, R203S 및 RG752S PLA 및 PLGA 중합체는 Evonik Industries AG(Germany)에서 생산되는 RESOMER® 중합체 제품 라인의 것들이며, 이들은 Sigma-Aldrich/Millipore Sigma 및 본 개시내용을 읽을 때 당업자가 인식할 수 있는 다른 업체와 같은 화학 공급업체에서 입수 가능하다.

하나의 구현예에서, 제1 중합체는 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)이고, 제2 중합체는 산 말단기를 갖고 내재 점도가 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)이고, 제3 중합체는 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)이며, 여기서 각각의 중합체 또는 공중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체 또는 공중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 것이다.

하나의 특정 구현예에서, 제1 중합체는 R203S이고, 제2 중합체는 R202H이고, 제3 중합체는 RG752S이며, 임플란트는 부형제인 헥사데칸-1-올 및/또는 BHA를 추가로 포함한다. 특정 형태에서, 임플란트는 헥사데칸-1-올을 0.001 중량% 내지 10 중량% 포함한다.

또 다른 구현예에서, 생분해성 중합체 재료는 제1 및 제2 생분해성 중합체를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어지며, 여기서 제1 중합체는 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g(25℃에서 클로로포름 중 0.1% w/v 용액에 대해 측정 시)인 폴리(D,L-락티드)(예를 들어, R203S)이고, 제2 중합체는 산 말단기(즉, 카르복실)를 갖고 내재 점도가 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g(25℃에서 클로로포름 중 0.1% w/v 용액에 대해 측정 시)인 폴리(D,L-락티드)(예를 들어, R203H)이다.

또 다른 구현예에서, 생분해성 중합체 재료는 산 말단기(즉, 카르복실 말단기)를 갖고 내재 점도가 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g(25℃에서 클로로포름 중 0.1% w/v 용액에 대해 측정 시)인 폴리(D,L-락티드)(예를 들어, R202H)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진다.

또 다른 구현예에서, 생분해성 중합체 재료는 산 말단기(즉, 카르복실 말단기)를 갖고 내재 점도가 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g(25℃에서 클로로포름 중 0.1% w/v 용액에 대해 측정 시)인 폴리(D,L-락티드)(예를 들어, R203H)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진다.

하나의 구현예는, 화합물 1, 헥사데칸-1-올(헥사데칸올) 및 생분해성 중합체 재료를 포함하는 압출된 생분해성 전방내 임플란트로서, 여기서 생분해성 중합체 재료는 제1, 제2 및 제3 중합체를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어지며, 여기서 제1 중합체는 R203S이고, 제2 중합체는 R202H이고, 제3 중합체는 RG752S인 압출된 생분해성 전방내 임플란트이다. 임플란트는 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 비제한적인 예에는 임플란트 2 내지 7이 포함되며, 이의 제형은 하기 표 2에 제시되어 있다.

하나의 구현예는, 생분해성 중합체 재료, 헥사데칸-1-올, BHA, 및 화합물 1 약 15 중량%를 포함하는 생분해성 안구내 임플란트로서,

여기서 생분해성 중합체 재료는 i) 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)(예를 들어, R203S), ii) 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)(예를 들어, R202H), 및 iii) 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)(예를 들어, R752S)를 포함하며, 여기서 상기 제시된 바와 같은 폴리(D,L-락티드) 및 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드) 각각의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 것인, 생분해성 안구내 임플란트이다. 일부 구현예에서, 임플란트는 압출된 임플란트이다.

하나의 구현예에서, 임플란트는 항산화제, 킬레이트제, 또는 항산화제와 킬레이트제를 모두 추가로 포함한다. 특정 형태에서, 항산화제는 부틸화 히드록시아니솔 또는 아스코르브산이고, 킬레이트제는 EDTA이다. 안구내 임플란트는 눈의 전방 내 배치용으로 크기가 지정될 수 있다.

상기 열거된 구현예 중 임의의 것에 따른 임플란트는 화합물 1을 약 8 중량% 초과 내지 약 20 중량% 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 임플란트의 약 11 중량%, 약 12 중량%, 또는 약 15 중량%의 양으로 임플란트에 존재할 수 있다. 임플란트는 화합물 1을 약 15 중량% 함유할 수 있다.

하나의 예시적인 구현예는, 화합물 1 약 12 중량%, 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 16 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 25 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 40 중량%, 세틸 알코올 약 5 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하는 안구내 임플란트로서, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는 안구내 임플란트이다.

또 다른 예시적인 구현예는, 화합물 1 약 12 중량%, 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 6 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 30 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 45 중량%, 세틸 알코올 약 5 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하는 임플란트로서, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는 임플란트이다.

또 다른 예시적인 구현예는, 화합물 1 약 15 중량%, 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 15 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 25 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 40 중량%, 세틸 알코올 약 3 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하는 임플란트로서, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는 임플란트이다.

또 다른 예시적인 구현예는, 화합물 1 약 15 중량%, 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 5 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 30 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 45 중량%, 세틸 알코올 약 3 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하는 임플란트로서, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는 임플란트이다.

또 다른 예시적인 구현예는, 화합물 1 약 11 중량%, 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 14 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 35 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 35 중량%, 세틸 알코올 약 3 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하는 임플란트로서, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는 임플란트이다.

또 다른 예시적인 구현예는, 화합물 1 약 11 중량%, 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 12 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 30 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 40 중량%, 세틸 알코올 약 5 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하는 임플란트로서, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는 임플란트이다.

치료제

화합물 1은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,602,900호, 제6,124,344호, 제5,741,810호 및 제5,834,498호 참조.

본 개시내용은 연장된 기간 동안 환자의 눈의 안압을 감소시키는 데 효과적일 수 있는, 압출 공정에 의해 제조된 생분해성 안구내 임플란트를 포함한다. 일반적으로, 임플란트는 생분해성 중합체 재료와, 화합물 1을 포함하는 치료제를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어지며, 안구내 임플란트는 눈의 전방에 배치하기에 적합하다. 안구내 임플란트는 시험관내에서 적어도 1개월 동안 1일 약 10 ng 내지 약 50 ng의 치료제를 방출할 수 있다.

일반적으로, 임플란트의 치료제는 임플란트의 총 중량의 1% 내지 약 90%를 차지할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 임플란트의 총 중량의 8% 초과 내지 20%에 해당할 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트 내 화합물 1의 양은, 중량 대 중량 기준(w/w)으로, 임플란트의 총 중량의 15%를 초과하지 않는다. 따라서, 화합물 1을 포함하는 임플란트에서, 화합물 1은 임플란트의 8 중량% 초과 내지 15 중량%를 차지할 수 있으며, 특정 형태에서, 임플란트의 11 중량%, 12 중량% 또는 15 중량%를 차지한다. 이러한 선결된 수준(예를 들어, 15%)의 임플란트 내 화합물 1의 중량 백분율은, 임플란트를 눈과 같은 액체 환경에 배치할 때 약물의 바람직하지 않은 신속 또는 급속 방출을 회피할 수 있다.

본 개시내용에 따른 임플란트에서, 화합물 1은 생분해성 중합체 재료에 분산 또는 분포되고/되거나, 생분해성 중합체 재료로 커버되고/되거나, 생분해성 중합체 재료로 둘러싸일 수 있다. 임플란트가 생체내에서 안구 유체(예를 들어, 안방수)와 같은 생리학적 유체와 접촉하는 경우, 생리학적 유체는 임플란트의 표면 상에 있는 화합물 1의 일부와 접촉할 수 있지만, 중합체 재료 내부에 분산된 화합물의 일부와는 접촉하지 않을 수 있다. 이식되면, 생분해성 중합체는 수화되기 시작할 수 있다. 임플란트의 수화는 화합물 1의 확산과 방출을 개선시킬 수 있다. 추가로, 임플란트는 시간 경과에 따라 분해되거나 침식되기 시작할 수 있다. 분해는 수화를 증가시키고, 중합체 사슬의 이동성을 증가시키며, 더 빠른 확산을 위한 공극을 형성할 수 있다. 따라서, 임플란트는, 중합체 재료가 생체내에서 수화되고/되거나 분해됨에 따라 중합체 재료에서 화합물이 방출되도록 구성될 수 있다. 임플란트의 수화 분해 및/또는 분해는 상당한 시간이 걸릴 수 있기 때문에(통상적인 점안액 제형에 의해 투여될 때 화합물의 통상적인 붕괴 기간보다 유의하게 더 길 수 있음), 임플란트는 지속 방출을 제공할 수 있다. 지속 방출은 화합물 1의 적어도 일부를 함유하는 생분해성 중합체 재료의 적어도 일부가 온전하게 남아있는 한 지속될 수 있다.

화합물 1이 임플란트로부터 방출되는 속도와 임플란트가 화합물 1을 방출하는 지속기간은, 비제한적으로, 임플란트 크기 및 형상, 화합물의 입자 크기, 화합물의 용해도, 화합물 대 중합체 재료의 비, 사용되는 중합체(들)(사용되는 중합체 내 단량체 비, 중합체 말단기, 및 중합체 분자량), 중합체 결정화도, 제조 방법, 노출되는 표면적, 중합체 재료 침식 속도, 및 투여 후 임플란트가 존재하는 생물학적 환경 등을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.

상기 기재된 유형의 생분해성 중합체 재료를 포함하는 임플란트는 1개월 초과, 예컨대 2개월, 3개월, 4개월 내지 5개월, 또는 6개월과 같은 연장된 기간 동안 화합물 1의 일정하고 지속적인 방출을 제공할 수 있다. 특히, 놀랍게도, 발명자들은, 본원에 기재된 임플란트 제형이, 예를 들어 15%(w/w)의 약물 로딩에서, 화합물 1의 제어된 방출(낮은 급속 방출 포함)을 제공한다는 것을 발견하였다.

특히, 생분해성 안구내 임플란트는 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함하며, 여기서 화합물 1은 임플란트의 약 8 중량% 내지 약 20 중량%(예컨대, 약 9 중량% 내지 약 18 중량%, 약 9 중량% 내지 약 17 중량%, 약 9 중량% 내지 약 16 중량%, 약 9 중량% 내지 약 15 중량%, 및 약 10 중량% 내지 약 15 중량%)의 양으로 존재하고, 임플란트는 시험관내에서 1일차(예를 들어, 이식 후 처음 24시간)에 약물 로딩의 약 30% 미만, 예를 들어 약 1% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 약 5% 미만, 약 6% 미만, 약 7% 미만, 약 8% 미만, 약 9% 미만, 약 10% 미만, 약 11% 미만, 약 12% 미만, 약 13% 미만, 약 14% 미만, 약 15% 미만, 약 16% 미만, 약 17% 미만, 약 18% 미만, 약 19% 미만, 약 20% 미만, 약 21% 미만, 약 22% 미만, 약 23% 미만, 약 24% 미만, 약 25% 미만, 약 26% 미만, 약 27% 미만, 약 28% 미만, 약 29% 미만, 및 이러한 양들 사이의 범위를 방출한다. 1일차에 약물 로딩의 약 30% 초과의 시험관내 방출은 급속 방출로 간주될 수 있다.

따라서, 일부 구현예에서, 1일차 약물 로딩의 시험관내 방출률은 약 1% 내지 약 30%, 약 2% 내지 약 30%, 약 3% 내지 약 30%, 약 4% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 30%, 약 6% 내지 약 30%, 약 7% 내지 약 30%, 약 8% 내지 약 30%, 약 9% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 30%, 약 11% 내지 약 30%, 약 12% 내지 약 30%, 약 13% 내지 약 30%, 약 14% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 30%, 약 16% 내지 약 30%, 약 17% 내지 약 30%, 약 18% 내지 약 30%, 약 19% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 30%, 약 21% 내지 약 30%, 약 22% 내지 약 30%, 약 23% 내지 약 30%, 약 24% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 30%, 약 26% 내지 약 30%, 약 27% 내지 약 30%, 약 28% 내지 약 30%, 약 29% 내지 약 30%, 및 이들 사이의 범위일 수 있다.

다른 구현예에서, 1일차 약물 로딩의 시험관내 방출률은 약 1% 내지 약 25%, 약 2% 내지 약 25%, 약 3% 내지 약 25%, 약 4% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 25%, 약 6% 내지 약 25%, 약 7% 내지 약 25%, 약 8% 내지 약 25%, 약 9% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 25%, 약 11% 내지 약 25%, 약 12% 내지 약 25%, 약 13% 내지 약 25%, 약 14% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 25%, 약 16% 내지 약 25%, 약 17% 내지 약 25%, 약 18% 내지 약 25%, 약 19% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 25%, 약 21% 내지 약 25%, 약 22% 내지 약 25%, 약 23% 내지 약 25%, 약 24% 내지 약 25%, 및 이들 사이의 범위일 수 있다.

다른 구현예에서, 1일차 약물 로딩의 시험관내 방출률은 약 1% 내지 약 20%, 약 2% 내지 약 20%, 약 3% 내지 약 20%, 약 4% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 20%, 약 6% 내지 약 20%, 약 7% 내지 약 20%, 약 8% 내지 약 20%, 약 9% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 20%, 약 11% 내지 약 20%, 약 12% 내지 약 20%, 약 13% 내지 약 20%, 약 14% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 20%, 약 16% 내지 약 20%, 약 17% 내지 약 20%, 약 18% 내지 약 20%, 약 19% 내지 약 20%, 및 이들 사이의 범위일 수 있다.

다른 구현예에서, 1일차 약물 로딩의 시험관내 방출률은 약 1% 내지 약 15%, 약 2% 내지 약 15%, 약 3% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 15%, 약 6% 내지 약 15%, 약 7% 내지 약 15%, 약 8% 내지 약 15%, 약 9% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 15%, 약 11% 내지 약 15%, 약 12% 내지 약 15%, 약 13% 내지 약 15%, 약 14% 내지 약 15%, 및 이들 사이의 범위일 수 있다.

미국 특허 제9,889,142호('142 특허)에는, 화합물 1을 포함하는 하나 이상의 생분해성 안구내 임플란트의 안구내 투여에 의해 제공되는 눈의 안압의 연장된 장기간 감소가 기재되어 있다. 하지만, '142 특허에는, 화합물 1을 8.0 중량% 이하의 양으로 포함하는 임플란트와 비교하여, '142 특허에 기재된 생분해성 중합체 양과 함께 치료제를 8.0 중량% 초과의 양으로 포함하는 임플란트가, 화합물 1의 유의한 초기 급속 방출을 나타내고/내거나 일반적으로 의도된 치료 용도에 적합하지 않은 것으로 간주되는 매우 빠른 방출 속도(방출률)(예를 들어, 12% 약물 로딩을 갖는 임플란트의 경우 1일차에 약 55% 방출)를 제공했다고 기재되어 있다. 이러한 초기 급속 방출은 놀랍게도 본원에 기재된 임플란트 제형을 이용한 경우 8 중량% 초과(예를 들어, 15 중량%)의 약물 로딩에서도 나타나지 않았다.

임플란트로부터 화합물 1의 시험관내 방출률은 USP 승인 용해 또는 방출 시험 방법(USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798)에 따라 측정될 수 있다. 예를 들어, 무한 싱크 방법(infinite sink method)을 사용하여, 칭량된 임플란트 샘플을 부피가 측정된 0.9% NaCl(수용액) 또는 인산염 완충 염수가 함유된 용액(방출 매질)에 첨가하며, 여기서 용액 부피는 방출 후 치료적 활성제 농도가 포화도의 20% 미만, 및 일부 구현예에서 5% 미만이 되는 부피일 수 있다. 혼합물을 37℃로 유지하고, 임플란트로부터 치료적 활성제의 확산을 보장하기 위해 서서히 교반하거나 진탕시킨다. 분광광도법, HPLC, 질량분석법 등과 같은 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해, 시간의 함수로서 용액 또는 방출 매질에서 치료적 활성제의 출현을 확인할 수 있다.

특히, 일부 구현예에서, 화합물 1의 시험관내 방출률은 pH 7.4 ± 0.05 및 37℃에서 인산염 완충 염수(PBS) 용액 중에서 측정되며, 여기서 PBS 용액은 마그네슘과 칼슘이 없고, 25℃에서 pH가 7.4 ± 0.05인 PBS 용액이다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 인산염 완충 염수(PBS)는 인산수소이소듐, 염화소듐, 염화포타슘 및 인산이수소포타슘을 함유하는 완충 염수 용액이다. PBS는 또한 상기 언급된 염화소듐과 염화포타슘에 더하여 염화칼슘과 염화마그네슘을 함유하도록 제조될 수 있거나, 염화칼슘과 염화마그네슘 없이(즉, 마그네슘과 칼슘이 없음) 제조될 수 있다. PBS는 약 7.4(예를 들어, 7.4 ± 0.05)의 대략적인 생리학적 pH를 모방할 수 있을 뿐 아니라, 눈의 유체를 포함하는 다수의 생리학적 유체의 대략적인 삼투압 및 이온 농도를 모방할 수 있는 완충액이다. 따라서, 화합물 1의 시험관내 방출률을 측정하는 데 사용되는 PBS는 마그네슘과 칼슘이 없고, 25℃에서 pH가 7.4 ± 0.05인, 인산수소이소듐, 염화소듐, 염화포타슘 및 인산이수소포타슘을 함유하는 PBS이며, 이는 Cold Spring Harbor 제조법과 같은 공지된 제조법(예를 들어, www web page cshprotocols.cshlp.org/content/2006/1/pdb.rec8247 참조)에 따라 제조할 수 있거나, 제조업체의 지침에 따라 물에서 재구성될 수 있는 분말(또는 물이 아닌 성분의 다른 고체 혼합물)(예를 들어, Sigma-Aldrich/Millipore-Sigma 카탈로그 번호 P5368 참조)로 구입할 수 있다.

화합물의 시험관내 방출률은 온건한 교반(50 rpm) 하 37℃에서, 유리 신틸레이션 바이알 내 상기 언급된 PBS(pH 7.4) 약 1 mL 내지 약 3 mL 중에서 임플란트를 인큐베이션하는 방식으로 측정할 수 있다. 지정된 시점에서, 방출 매질을 완전히 제거하고, 새로운 PBS로 대체할 수 있다. 회수된 방출 매질 중 약물의 양을, 예를 들어 HPLC로, 목적하는 경우, 3중으로 분석할 수 있다.

본 개시내용에 따른 안구내 임플란트는 약 1개월 초과 동안, 약 2개월 초과 동안, 약 1개월 내지 약 3개월 동안, 또는 약 3개월 내지 약 6개월 동안, 또는 약 6개월 내지 약 12개월, 또는 그 이상 동안, 하루에 약 5 ng(나노그램) 내지 약 100 ng의 화합물 1, 약 5 ng 내지 약 200 ng의 화합물 1, 하루에 약 10 ng 내지 약 200 ng의 화합물 1, 하루에 약 5 ng 내지 약 100 ng의 화합물 1, 하루에 약 10 ng 내지 약 100 ng의 화합물 1, 하루에 약 10 ng 내지 약 50 ng의 화합물 1, 하루에 적어도 약 10 ng 내지 약 50 ng 이하의 화합물 1, 하루에 약 10 ng 내지 약 35 ng의 화합물 1, 또는 하루에 약 20 ng 내지 약 35 ng의 화합물 1을 방출할 수 있다.

특정 구현예에는, 비제한적으로, 눈의 전방 내 배치용으로 크기가 지정되고, 표 2의 임플란트 번호 2 내지 7에 대해 제공된 제형 중 어느 하나를 포함하는 압출된 안구내 임플란트가 포함된다.

제조 방법

본원에 기재된 안구내 임플란트를 제조하는 데 다양한 기술이 이용될 수 있다. 유용한 기술은 막대형 임플란트(또는 섬유)를 생산하는 압출 방법(예를 들어, 고온 용융 압출), 정제, 웨이퍼 또는 펠릿을 생산하는 압축 방법, 및 생분해성 시트, 필름 및 건조 분말을 생산하는 용매 캐스팅 방법을 포함할 수 있다. 복수의 미소구체를 생산하는 에멀젼 방법이 또한 환자의 눈으로의 화합물 1의 지속 방출을 위한 생분해성 안구내 약물 전달 시스템을 제조하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 하나의 구현예는 눈의 안구 영역에 배치하기에 적합하고, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 캡슐화하는 복수의 생분해성 미소구체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

압출된 임플란트는 단일 또는 이중 압출 방법으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 피스톤 또는 이축 압출기를 이용하여 제조될 수 있다. 임플란트를 제조하는 데 이용되는 기술의 선택과 기술 매개변수의 조작은 약물의 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다. 압출 방법은 임플란트의 대규모 제조를 가능하게 하며, 생산 온도가 증가함에 따라 연속 중합체 매트릭스 내에서 약물의 점진적으로 더 균질한 분산을 갖는 임플란트를 생성할 수 있다. 압출 방법은 약 50℃ 내지 약 150℃, 또는 약 70℃ 내지 약 100℃, 또는 필요한 경우 그 이하의 온도를 사용할 수 있다.

하나의 구현예에서, 본 개시내용에 따른 안구내 임플란트는 압출 공정에 의해 제조된다. 중합체와 부형제(존재하는 경우)를, 일반적으로 치료제와 블렌딩한 후, 선택된 온도에서 공압출하여, 생분해성 중합체 매트릭스(또는 재료)와, 매트릭스(또는 재료) 내에 분산되고/되거나 매트릭스(또는 재료) 전체에 걸쳐 분포된 치료제를 포함하는 필라멘트를 형성한다. 목적하는 경우, 필라멘트를 분쇄하고 재압출하여 이중 압출된 임플란트를 형성할 수 있다.

압출 공정에 의해 임플란트를 제조하는 하나의 변형에서, 치료제, 생분해성 중합체(들), 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 먼저 실온에서 혼합(컨테이너 내에서 블렌딩)한 후, 1분 내지 60분의 기간, 예컨대 1분 내지 30분, 5분 내지 15분, 또는 10분 동안 50℃ 내지 150℃ 범위의 온도로 가열한다. 이어서, 혼합물을 60℃ 내지 130℃, 또는 80℃의 온도에서 노즐을 통해 압출한다. 이어서, 압출된 필라멘트를 목적하는 길이로 절단하여 특정 중량을 갖는 안구내 임플란트를 생성한다. 혼합물이 압출되는 노즐의 오리피스(orifice)는 일반적으로 임플란트의 목적하는 직경에 적절한 직경을 가질 수 있지만, 필요한 경우, 압출된 필라멘트를 노즐에서 당겨 임플란트의 직경을 추가로 감소시킬 수 있다. 압출된 임플란트는 일반적으로 전방 또는 유리체와 같은 눈의 안구 영역에 배치하기에 적합한 길이와 직경(또는 비원통형 섬유에 적절한 다른 치수)을 갖는 원통형 또는 비원통형일 수 있다.

본 개시내용의 안구내 임플란트를 제조하는 하나의 가능한 방법은 용매 캐스팅과 고온 용융 압출의 조합을 사용하는 것이다. 예를 들어, US 2010/0278897 참조. 이러한 방법에서, 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매 중에 모든 재료(활성제, 중합체(들) 및 부형제(존재하는 경우))를 용해시켜 용액을 형성하는 방식으로 먼저 건조 분말 또는 필름을 제조한다. 이어서, 용액을 적합한 컨테이너(예를 들어, TEFLON.RTM. 디쉬)로 캐스팅하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 건조 필름을 형성한다. 이어서, 필름을 입자로 분쇄하고, 이를 수집하고, 고온 용융 압출에 의해 압출하여 활성제와 하나 이상의 생분해성 중합체를 함유하는 필라멘트를 제조한다. 필라멘트는 눈에 배치하기에 적합한 길이, 및 따라서 중량으로 절단될 수 있다. 이러한 공정의 압출 온도는 50℃ 내지 150℃ 범위일 수 있다.

따라서, 본 개시내용은 눈의 상승된 안압을 포함하는 안압을 감소시키기 위해 환자의 눈에 배치하기에 적합한 압출된 생분해성 임플란트(일반적으로 압출된 막대 또는 섬유로 지칭될 수 있음)를 제조하고 사용하는 방법을 포함한다.

투여 방식 및 부위, 및 치료 방법

녹내장을 앓고 있는 환자를 포함하는 환자에서 의도된 치료 효과(예를 들어, 안압의 장기적 감소)를 제공하기 위해, 본 개시내용에 따른 임플란트를 눈의 전방에 배치할 수 있다. 전방은 홍채와 가장 안쪽의 각막 표면(내피) 사이에 있는 눈의 내부 공간을 나타낸다. 하지만, 일부 환자에서, 임플란트를 눈의 유리체에 배치해야 할 수도 있다. 후방은 홍채의 후면과 유리체의 전면 사이에 있는 눈의 내부 공간을 나타낸다. 후방은 수정체와 섬모체돌기 사이의 공간을 포함하며, 각막, 홍채 및 수정체에 영양을 공급하고 안압을 유지하는 안방수를 생성한다. 도 1을 참조로, 눈(100)의 이러한 및 다른 안구 영역이 단면도로 제시되어 있다. 눈(100)의 특정 영역에는, 전방(106)을 둘러싸고 있는 각막(102)과 홍채(104)가 있다. 홍채(104) 뒤에는, 후방(108)과 수정체(110)가 있다. 전방 내에는, 전방각(112)과 섬유주대(114)가 있다. 각막 내피(118), 공막(116), 유리체(119), 섬모체띠(ciliary zonule)(120) 및 섬모체돌기(121)가 또한 제시되어 있다. 눈의 후안부는 안구의 뒤쪽(수정체 뒤) 2/3이며, 유리체, 망막 및 시신경을 포함한다.

환자의 안압을 감소시키고 녹내장을 치료하기 위해, 본원에 기재된 임플란트를 단일요법으로 포유류의 눈의 전방(또는 다른 안구 영역)에 이식하여 점안액 필요 없이 치료제(예컨대, 화합물 1)를 눈의 전방에 전달할 수 있다. 대안적으로, 임플란트는 보조 요법으로 점안액과 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 임플란트를 눈의 전방에 삽입하면, 눈의 안압을 기준선 IOP와 비교하여, 적어도 약, 예를 들어 20% 또는 30% 또는 그 이상 감소시킬 수 있다. 환자는 상승된 안압 또는 녹내장으로 고통받고 있어, 이에 대한 치료를 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유류일 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트는 임플란트를 눈에 배치한 후 적어도 1개월 동안 선형 또는 유사 0차 반응속도론에 따라 화합물 1을 방출할 수 있다.

생분해성 임플란트는 집게, 투관침, 또는 휴대용 바늘 장착(또는 바늘이 달린) 전달 장치(어플리케이터)에 의한 배치를 포함하는 다양한 방법으로 눈에 삽입될 수 있다. 일부 휴대용 어플리케이터는 눈에 하나 이상의 생분해성 임플란트를 삽입하는 데 사용될 수 있다. 휴대용 어플리케이터는 18 GA(게이지) 내지 30 GA 스테인리스 강 바늘, 레버(lever), 작동장치, 및 임플란트의 배출을 용이하게 하는 플런저(plunger) 또는 밀대(push rod)를 포함한다. 임플란트는 전방에 접근하기 위해 공막, 윤부, 각막 경로를 통해 삽입될 수 있다. 대안적으로, 임플란트는 표적 부위에의 접근 및 임플란트의 전달에 적합한 길이를 갖는 바늘 또는 캐뉼라가 장착된 적절한 어플리케이터를 사용하여 유리체에 삽입될 수 있다. 임플란트를 삽입하는 일부 방법에는 바늘, 투관침 또는 이식 장치를 이용하여 안구 영역 내 표적 영역에 접근하는 것이 포함된다. 표적 영역, 예를 들어 전방 또는 유리체 내에 도달하면, 휴대용 장치의 레버를 눌러 작동장치가 플런저 또는 밀대를 앞으로 구동하게 할 수 있다. 플런저가 앞으로 이동함에 따라, 장치 또는 임플란트를 표적 영역(예컨대, 유리체 또는 전방)으로 밀어 넣을 수 있다. 안구 임플란트 전달 장치의 하나의 예는, 미국 특허 출원 공개공보 제2004/0054374호에 개시되어 있다. 또 다른 예는 미국 특허 제6,899,717호에서 확인할 수 있다.

따라서, 본원에 논의된 바와 같이 환자의 눈에서 녹내장을 치료하고 안압을 감소시키는 방법은, 눈의 전방(전방내 주입) 또는 유리체(유리체내 주입)에 주입하는 방식으로 본원에 개시된 유형의 생분해성 안구내 임플란트를 눈에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 적절한 크기의 바늘(예를 들어, 22, 25, 27, 28 또는 30 게이지 바늘)을 포함하는 시린지 장치는 눈의 이러한 영역에 하나 이상의 임플란트를 주입하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 임플란트의 폭 또는 직경은 선택된 바늘 게이지의 루멘에 임플란트가 수용되고 이러한 루멘을 통해 병진운동을 할 수 있도록 선택될 수 있다.

대상에게 사용하기 전, 임플란트는, 예를 들어 적합한 선량의 베타-방사선을 이용하여 멸균될 수 있다. 바람직하게는, 멸균 방법은 임플란트 내 치료제의 치료 활성을 실질적으로 감소시키지 않거나, 초기 활성의 적어도 50% 또는 80%, 또는 그 이상을 보존한다.

전방에 직접 전달 또는 방출되는 경우, 약 5 ng 내지 약 100 ng, 약 5 ng 내지 약 200 ng, 약 10 ng 내지 약 100 ng, 또는 심지어 약 5 ng 내지 약 50 ng 범위의 화합물 1의 1일 투여량이, 환자의 눈의 안압을 감소시키기 위한 치료적 유효량일 수 있다.

환자는 전형적으로 한쪽 또는 양쪽 눈에서 상승된 안압 또는 고안압증을 경험하거나 상승된 안압 또는 고안압증으로 진단받은 인간 또는 비인간 포유류이다. 녹내장은 흔히 상승된 안압을 포함하기 때문에, 환자는 녹내장을 앓고 있는 환자로 추가로 정의될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 임플란트는 일반적으로 눈의 상승된 안압을 감소시키고 환자에서 녹내장을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 하나의 구현예는 고안압 또는 상승된 안압의 감소를 필요로 하는 환자에서 고안압 또는 상승된 안압을 감소시키는 방법으로서, 본 개시내용에 따른 생분해성 안구내 임플란트를 환자의 눈에 배치하는 단계를 포함하는 방법이다.

화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 생분해성 전방내 임플란트로 효과적으로 치료될 수 있는 환자는, 녹내장, 개방각 녹내장, 폐쇄각 녹내장, 만성 폐쇄각 녹내장, 특허 홍채절개술, 고안압증, 상승된 안압, 가성박리 녹내장 또는 색소성 녹내장을 앓고 있거나, 이로 고통받고 있거나, 또는 이로 진단받은 환자들을 포함할 수 있다. 본 개시내용에 따른 임플란트는 안압이 낮거나, 정상이거나 또는 상승된 눈에서 안압을 감소시키는 데 효과적일 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 따른 임플란트는 상승된 안압을 특징으로 하는 녹내장뿐 아니라, 저안압 또는 정상안압 녹내장을 포함하는 모든 형태의 녹내장을 치료하는 데 효과적일 수 있는 데, 이는 이러한 환자들 또한 안압을 추가로 감소시키는 것이 잠재적으로 유익할 수 있기 때문이다. 치료적 유효량의 강력한 안압 감소제(예컨대, 화합물 1)를 지속적인 기간 동안 방출하는 능력으로 인해, 본 개시내용의 임플란트는, 국소 요법에서 필요할 수 있는 빈번한 안구내 주입 또는 안구 표면에의 정기적인 점안액 점적 주입 필요 없이, 이러한 환자에서 장기간 동안 안압을 감소시킬 수 있는 것으로 예상된다. 나아가, 일부 다른 프로스타미드와 녹내장 치료제에 비해 IOP를 강하시키는 화합물 1의 더 큰 효능은, 눈, 및 따라서 환자에게 더 안전하고 더 바람직한, 투여 기간이 더 긴 더 작은 임플란트를 생성할 수 있다.

따라서, 본 개시내용의 하나의 구현예는, 눈의 안압(IOP)을 감소시키는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 생분해성 안구내 임플란트를 눈에 배치하는 단계를 포함하며, 여기서 임플란트가 연장된 기간 동안 눈의 안압을 감소시키는 방법이다. 임플란트는 눈의 안구 영역에 배치될 수 있기 때문에, 눈의 안구 영역 내 배치용으로 크기가 지정될 수 있다. 환자는 낮은 또는 정상 안압을 가질 수 있거나, 때때로 고안압증으로 지칭되는 상승된 안압으로 고통받을 수 있거나, 또는 환자는 녹내장을 앓고 있을 수 있다. 더욱 특정한 형태에서, 환자는 녹내장 또는 상승된 안압으로 고통받고 있거나 이로 진단받은 환자이며, 임플란트는 영향을 받은 눈(들)의 전방 또는 유리체에 배치된다. 특정한 구현예에서, 임플란트는 영향을 받은 눈(들)의 전방각(또는 홍채각막각), 및 보다 구체적으로 하부 홍채각막각에 배치된다. 이러한 방법 중 임의의 것에서, 임플란트 내 화합물(즉, 치료제)은 화합물 1, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어지며, 임플란트는 전방내 또는 유리체내 주입을 통해 눈의 전방 또는 유리체에 배치될 수 있다. 특정 구현예에서, 임플란트는 눈의 전방각(또는 홍채각막각)에 배치된다. 임플란트는 또한 눈의 결막하 영역에 배치될 수 있다.

따라서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 생분해성 안구내 임플란트를 환자의 눈에 배치하는 단계를 포함하는, 환자에서 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다. 임플란트는 눈의 전방 또는 눈의 다른 안구 영역에 배치되어, 녹내장을 치료할 수 있다.

일부 구현예는, 점안액 없이 화합물 1을 투여하는 방법으로서, 본원에 기재된 임플란트를 이를 필요로 하는 환자의 눈에 삽입하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 임플란트는 눈의 전방에 배치될 수 있다.

치료 방법의 특정 형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 하나 이상의 안구내 임플란트를 눈의 전방에 투여하거나, 또는 보다 구체적으로 주입하여, 눈의 안압 및 고안압증을 감소시킬 수 있다. 따라서, 안구내 임플란트는, 예를 들어 눈의 전방 내 배치용으로 크기가 지정되고 제형화될 수 있다. 이러한 임플란트는 "전방내" 임플란트로도 지칭될 수 있다.

본 개시내용의 임플란트는 치료적 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 지속적이고 연속적인 방출을 눈의 전방과 같은 영향을 받은 눈의 영역에 직접 제공하는 방식으로, 상승된 안압(또는 고안압증)의 오래 지속되는 경감을 제공하도록 설계된다. 이러한 맥락에서, 화합물 1의 치료적 유효량은 하루에 약 5 ng/일 내지 약 100 ng/일, 약 5 ng/일 내지 약 200 ng/일, 약 10 ng/일 내지 약 200 ng/일, 약 5 ng/일 내지 약 50 ng/일, 또는 보다 구체적으로 약 10 ng/일 내지 약 50 ng/일, 또는 보다 더 구체적으로 약 15 ng/일, 약 20 ng/일, 약 30 ng/일, 약 40 ng/일, 또는 약 50 ng/일의 투여량일 수 있다. 환자는 고안압증(상승된 안압) 또는 녹내장의 치료를 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유류일 수 있다. 임플란트는 압출된 필라멘트 또는 압축 정제의 형태일 수 있다. 다른 형태는 웨이퍼, 필름 또는 시트를 포함할 수 있다. 압출된 필라멘트는 눈, 예컨대 눈의 전방 또는 유리체에 배치하기에 적합한 직경을 갖고 이에 적합한 길이로 절단된 원통형 또는 비원통형 막대일 수 있다.

실시예

하기 실시예는 단지 본 개시내용의 방법을 예시하기 위한 것으로 의도되며, 본 개시내용의 방법을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1

임플란트의 제작

표 2의 임플란트 1 내지 6은 하기와 같이 제작하였다. 약물 물질, 중합체 및 첨가제를 2개의 10 mm SS 볼이 함유된 스테인리스 강(SS) 컨테이너에 첨가하였다. 분말을 Turbula 믹서에서 15분 동안 블렌딩하고, 스패출라를 사용하여 수동으로 혼합한 후, Turbula 믹서에서 추가 15분 동안 다시 블렌딩하였다. 이어서, 생성된 분말 블렌드를 2축 마이크로컴파운더(microcompounder)/압출기를 사용하여 필라멘트로 가공하였다. 압출은 표 1에 요약된 공정 설정에 따라 수행하였다.

제형 조성과 노트북 참조는 표 2에 요약되어 있다.

압출된 필라멘트를 무작위로 선택하고, 자동 절단기를 사용하여 특정 중량의 임플란트를 생성하도록 절단하였다. 각각의 임플란트 번호에 대해 총 50개의 임플란트를 절단하였다. 150 μm 직경 필라멘트의 목표 임플란트 중량은 50 ± 2.5 μg(5%)이었다. 임플란트를 유리 바이알에 보관하고, 건조제와 함께 포일 파우치에 밀봉하고, 시험 전 25±10% kGy에서 e-빔으로 멸균화하였다.

실시예 2

시험관내 약물 방출률 검정

10 ml 유리 바이알 내 수성 인큐베이션 완충액(방출 매질) 2 ml 중에 각각의 임플란트를 배치하는 방식으로 시험관내 약물 방출 연구를 수행하였다. 바이알을 37℃ 및 50 rpm의 진탕 수조에서 유지시켰다. 이러한 인큐베이션 완충액은 pH 7.4의 인산염 완충 염수(PBS)(137 mM NaCl, 2.7 mM KCl 및 10 mM 인산염 완충액)로 구성되어 있었다. 각각의 지정된 시점에서, 각각의 바이알 내 방출 매질 2 ml를 모두 샘플링하고, 동일한 부피의 새로운 방출 매질로 대체하였다. 연구 전반에 걸쳐 방출 매질에서 싱크 조건(sink condition)을 유지하였다.

표 1에 명시된 조건 하에서 압출된 표 2의 임플란트에 대한 약물 방출 프로파일은 도 2 및 도 3에 제시되어 있다. 상기 도면에는 또한 비교 임플란트로서 화합물 1 8 중량%를 포함하는 임플란트 1 제형이 포함되어 있다. 데이터 포인트는 상대 중량으로 정규화되지 않은 3개의 복제 임플란트 샘플의 평균 방출을 나타낸다. 15% 약물 로딩의 임플란트 5는 임플란트 1과 유사한 방출 프로파일을 나타냈으며(도 4), 1일 방출률은 1일차에 화합물 1의 30% 미만 방출로 임플란트 1과 유사하거나 그보다 더 높았다(도 5). 하지만, 임플란트 5는 임플란트에 화합물 1의 양을 거의 두배 함유할 수 있으면서도 급속 방출을 나타내지 않았다. 중합체로서 R202H만을 이용하여 제조된 임플란트와 비교하여 알 수 있는 바와 같이(도 6), 표 2의 임플란트는, R202H 임플란트의 경우 8%(w/w) 초과의 약물 로딩에서 나타났던 초기 급속 방출을 나타내지 않았다는 점에서 더 나은 방출 프로파일을 나타냈다. 예를 들어, 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 15% 약물 로딩으로 임플란트에 표 2의 중합체 혼합물을 사용한 경우와 반대로 R202H만 사용한 경우, 1일차 방출률은 대략 28%였으며; 반면, 도 3 및 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 임플란트 4 및 5(둘 모두 또한 15% 약물 로딩)는 1일차에 약 12%의 방출률을 나타냈다. 또한, 8% 초과의 로딩을 갖는 임플란트에서, 1일차에 약 55% 정도의 높은 약물 방출일 수 있는 급속 방출을 나타낸 미국 특허 제9,889,142호 참조.

상기 내용에 기반하여, 본원에 기재된 임플란트 제형을 이용하면, 8 중량% 임플란트에서와 유사한 허용 가능한 약물 방출 프로파일을 볼 수 있지만(예를 들어, 초기 급속 방출 없이 상당히 일정한 방출), 본 발명의 임플란트는 8 중량%보다 유의하게 더 높은(예를 들어, 15 중량%) 약물 로딩에서 이러한 허용 가능한 방출을 보인다는 것을 알 수 있다.

실시예 3

임플란트 팽윤

중합체 임플란트 팽윤 작업 지침 가이드에 따라 팽윤 연구를 수행하였다. Keyence 디지털 현미경(Model VHX-600)을 사용하여 임플란트 샘플의 물리적 외관 및 치수 측정을 연구하였다. 압출된 임플란트에 대한 이미지를 100X 및 150X 배율로 수집하였다. 본 연구에 사용된 매질은 0.01 M PBS(pH 7.4, 37℃)였다. 모든 임플란트의 팽윤 거동은 도 7에 요약되어 있다. 임플란트 1 및 임플란트 5의 최대 팽윤 직경 비교는 도 8에 제시되어 있다. 임플란트 5 최대 팽윤 직경은 임플란트 1 최대 팽윤 직경보다 작았으며, 임플란트 5 최대 팽윤 직경은 임플란트 1 최대 팽윤 직경의 약 75% 내지 약 85%였다.

실시예 4

시험관내 중합체 분해

임플란트 2 내지 6의 시험관내 중합체 수명을 임플란트 1과 비교하였다. 본 연구는 37℃의 수성 완충액(0.01 M PBS, pH 7.4)에서 24주 동안 수행하였다. 시간 경과에 따른 중합체 매트릭스의 평균 분자량(MW_peak) 감소를 1차 반응 속도식에 핏팅하여 분해 속도 상수를 추정하였다. 전체 반응속도 상수와 추정된 시험관내 수명(t₁₀₀₀, 1000 g/mol의 MW_peak에 도달하는 데 걸리는 시간)에 기반한 제형의 순위는 표 3에 요약되어 있다. 보고된 분자량 데이터는 폴리스티렌 표준물을 기준으로 하였다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 미국 및 외국 특허 출원, 논문, 도서 챕터 등과 같은 간행물이 참조된다. 이러한 모든 간행물은, 달리 지시되지 않는 한, 모든 목적을 위해, 해당 참고문헌과 함께 공개된 보충/뒷받침 정보 섹션을 포함하여 그 전문이 명백하게 참조로 인용된다.

다수의 예시적인 양태 및 구현예가 상기에 논의되어 있지만, 당업자는 이의 특정 변형, 치환, 부가 및 하위조합을 포함한다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 하기 첨부되는 청구범위와 이하 도입되는 청구범위는, 청구범위의 진정한 사상 및 범위 내에 있는 이러한 모든 변형, 치환, 부가 및 하위조합을 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (50)

1. 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트로서,
   

   

   
   여기서 화합물 1은 임플란트의 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, 임플란트는 시험관내에서 2개월 내지 6개월 동안 화합물 1을 지속적으로 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
2. 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트로서,
   

   

   
   여기서 화합물 1은 임플란트의 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, 임플란트는 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 30% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
3. 제2항에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 35% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
4. 제2항에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 20% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
5. 제2항에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 15% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 시험관내 방출이 pH 7.4 ± 0.05 및 37℃의 인산염 완충 염수(PBS) 용액에서 측정되고, 여기서 PBS 용액은 마그네슘과 칼슘이 없고, 25℃에서 pH가 7.4 ± 0.05인 PBS 용액인, 생분해성 안구내 임플란트.
7. 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트로서,
   

   

   
   여기서 i) 화합물 1은 임플란트의 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, ii) 임플란트는 시험관내 및/또는 생체내, 눈에서 1개월 초과 동안 화합물 1을 지속적으로 방출하고, iii) 임플란트는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는, 생분해성 안구내 임플란트.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 중합체 재료가 산 말단기를 갖고 내재 점도(inherent viscosity)가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체, 및 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체를 포함하며, 여기서 각각의 중합체 및 공중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체 또는 공중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 것인, 생분해성 안구내 임플란트.
9. 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트로서,
   

   

   
   여기서 (i) 화합물 1은 임플란트의 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, (ii) 생분해성 중합체 재료는 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체, 및 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체를 포함하며, 여기서 각각의 중합체 및 공중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체 또는 공중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 것이고, (iii) 제2 중합체는, 제3 중합체와 동일하거나 그보다 적은 양으로, 20 중량% 내지 40 중량%의 양으로 존재하는, 생분해성 안구내 임플란트.
10. 생분해성 중합체 재료와 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트로서,
    

    

    
    여기서 (i) 화합물 1은 임플란트의 10 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하고, (ii) 생분해성 중합체 재료는 산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체, 및 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체를 포함하며, 여기서 각각의 중합체 및 공중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체 또는 공중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 것이고, (iii) 제2 중합체 대 제3 중합체의 중량비는 2:5 내지 4:3인, 생분해성 안구내 임플란트.
11. 제10항에 있어서, 제3 중합체가 약 30 중량% 내지 70 중량%의 양으로 존재하는, 생분해성 안구내 임플란트.
12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 제1 중합체가 약 4 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하는, 생분해성 안구내 임플란트.
13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 30% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
14. 제13항에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 25% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
15. 제13항에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 20% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
16. 제13항에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 15% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 세틸 알코올을 추가로 포함하는, 생분해성 안구내 임플란트.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 부틸화 히드록시아니솔을 추가로 포함하는, 생분해성 안구내 임플란트.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1이 임플란트의 11 중량%, 12 중량% 또는 15 중량%의 양으로 존재하는, 생분해성 안구내 임플란트.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 약 12 중량%,
    

    

    
    산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 16 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 25 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 40 중량%, 세틸 알코올 약 5 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 약 12 중량%,
    

    

    
    산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 6 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 30 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 45 중량%, 세틸 알코올 약 5 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 약 15 중량%,
    

    

    
    산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 15 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 25 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 40 중량%, 세틸 알코올 약 3 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 약 15 중량%,
    

    

    
    산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 5 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 30 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 45 중량%, 세틸 알코올 약 3 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 약 11 중량%,
    

    

    
    산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 14 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 35 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 35 중량%, 세틸 알코올 약 3 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 약 11 중량%,
    

    

    
    산 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제1 중합체 약 12 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.25 dl/g 내지 0.35 dl/g인 폴리(D,L-락티드)인 제2 중합체 약 30 중량%, 에스테르 말단기를 갖고 내재 점도가 약 0.16 dl/g 내지 0.24 dl/g이고 D,L-락티드:글리콜리드 비가 약 75:25인 폴리(D,L-락티드-co-글리콜리드)인 제3 중합체 약 40 중량%, 세틸 알코올 약 5 중량% 및 부틸화 히드록시아니솔 약 2 중량%를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 중합체의 내재 점도는 25℃에서 클로로포름 중 중합체의 0.1% 용액에 대해 측정된 바에 상응하는, 생분해성 안구내 임플란트.
26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 30% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
27. 제26항에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 25% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
28. 제26항에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 20% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
29. 제26항에 있어서, 시험관내에서 처음 24시간 동안 화합물 1의 15% 미만을 방출하는, 생분해성 안구내 임플란트.
30. 제7항, 제13항 내지 제16항, 및 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1의 시험관내 방출이 pH 7.4 ± 0.05 및 37℃의 인산염 완충 염수(PBS) 용액에서 측정되고, 여기서 PBS 용액은 마그네슘과 칼슘이 없고, 25℃에서 pH가 7.4 ± 0.05인 PBS 용액인, 생분해성 안구내 임플란트.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 눈의 전방 내 배치용으로 크기가 지정된, 생분해성 안구내 임플란트.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 직경이 약 150 μm이고, 화합물 1을 약 5 μg 또는 약 7.5 μg 함유하는, 생분해성 안구내 임플란트.
33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 생분해성 안구내 임플란트를 환자의 눈에 배치하는 단계를 포함하는, 환자의 안압을 감소시키는 방법.
34. 제33항에 있어서, 환자가 상승된 안압 또는 녹내장으로 고통받고 있거나, 이로 진단받았거나 또는 이의 발병 위험이 있는 환자인, 방법.
35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 안구내 임플란트가 환자의 눈의 전방에 배치되는, 방법.
36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인, 방법.
37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 안구내 임플란트를 환자의 눈에 배치하는 단계를 포함하는 환자의 안압을 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 생분해성 안구내 임플란트.
38. 제37항에 있어서, 환자가 상승된 안압 또는 녹내장으로 고통받고 있거나, 이로 진단받았거나 또는 이의 발병 위험이 있는 환자인, 생분해성 안구내 임플란트.
39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 환자의 눈의 전방에 배치되는, 생분해성 안구내 임플란트.
40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인, 생분해성 안구내 임플란트.
41. 환자의 안압을 감소시키기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 생분해성 안구내 임플란트의 용도.
42. 제41항에 있어서, 환자가 상승된 안압 또는 녹내장으로 고통받고 있거나, 이로 진단받았거나 또는 이의 발병 위험이 있는 환자인, 용도.
43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 생분해성 안구내 임플란트가, 환자에게 투여될 때, 환자의 눈의 전방에 배치되는, 용도.
44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인, 용도.
45. 안구내 임플란트를 환자의 눈에 배치하는 단계를 포함하는 환자의 안압을 감소시키는 방법에서의, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 생분해성 안구내 임플란트의 용도.
46. 제45항에 있어서, 환자가 상승된 안압 또는 녹내장으로 고통받고 있거나, 이로 진단받았거나 또는 이의 발병 위험이 있는 환자인, 용도.
47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 생분해성 안구내 임플란트가 환자의 눈의 전방에 배치되는, 용도.
48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인, 용도.
49. 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은 생분해성 안구내 임플란트.
50. 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 생분해성 안구내 임플란트:
    

    

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