CN1938056A - 含有粘弹性组合物的新型自由基清除剂、使用及包装方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含水溶液的粘弹性组合物，以粘弹性组合物的总体积计，所述粘弹性组合物含有最少约0.01％w/v、最多约20％w/v的粘弹性聚合物。典型地，该粘弹性组合物还含有三羟甲基氨基甲烷和多元醇(例如山梨糖醇)。本发明还包括新型粘弹性组合物的使用方法及包装装置。

Description

含有粘弹性组合物的新型自由基清除剂、使用及包装方法
技术领域
本发明涉及一种粘弹性组合物、其使用方法以及用于粘稠物质手术应用的相关装置，尤其是涉及用于诸如白内障清除手术等眼科手术应用的粘弹性组合物。
背景技术
在过去十年里，眼外科技术的进步使得眼科疾病和畸形的手术治疗比其它疗法更有吸引力。白内障清除是较常见的手术方法之一。白内障是眼晶状体上的不透明物，通常发生在年长的人群中。典型地，白内障手术涉及从囊袋中切除白内障晶状体以及用合成人工晶状体取代白内障晶状体。目前，该方法涉及从巩膜或角膜切入到病人眼睛的前房。另一种切法是切入到囊袋。白内障晶状体通过诸如晶状体乳化等方法在囊袋中被破碎，并且通过抽吸的方法从囊袋中除去。然后，将人工晶状体插入囊袋中并使其在其中展开。
整个方法会对前房周围的囊袋和组织产生潜在的创伤。在手术过程中减少患者眼睛活组织的创伤量是有利的。尤其是，囊袋中的角膜内皮细胞易于受损。而晶状体内皮细胞的损伤经常是永久性的。严重的损伤会导致失去视力和手术过程的失败。
此外，晶状体乳化方法会产生自由基和/或氧化剂。自由基和/或氧化剂不稳定，并会某种程度上不加选择地与组织中的生物分子发生反应。例如，晶状体乳化中产生的自由基和/或氧化剂会损坏蛋白质、细胞壁或者甚至细胞DNA。减少这些自由基和/或高活性离子所引起的损伤是有利的。
粘弹性组合物在手术期间被注入到眼的前房和囊袋中，以保护组织免受物理创伤。粘弹性组合物可在器械与组织之间提供物理阻隔或缓冲。此外，粘弹性组合物还可在手术期间保持包括前房和囊袋的窝洞的形状。已经知道，粘弹性组合物含有自由基清除剂和/或抗氧剂的制剂。
选择用于控制自由基活性目的的粘弹性组合物和/或抗氧剂组分时要求满足若干标准。该组分对粘弹特性不能有负面影响，不能刺激组织或引起不良的免疫反应。在要求的pH和同渗质量摩尔浓度的条件下，所述组分应是有效的自由基清除剂和/或抗氧剂。当然，自由基清除剂抑制自由基活性的效力是一个重要的因素。
US 5,880,107公开了一种用于眼部手术的粘弹性组合物。该粘弹性组合物含有作为主要成分的透明质酸，以提供合适的粘弹性。该组合物还含有典型地为柠檬酸三钠的柠檬酸盐、眼内组织能耐受的抗氧剂及磷酸盐缓冲剂。所述抗氧剂选自以下组中：葡萄糖、硫化物、超氧化物歧化酶(SOD)、半胱氨酸及其衍生物。此外，可以使用的其它抗氧剂包括具有至少一个-SH或-CHO基团、肽和酶的抗氧剂。
US 6,086,597公开了一种透明质酸钠粘稠物质手术组合物，该组合物含有作为清除剂的化合物，其包括超氧化物歧化酶、甘露醇和谷胱甘肽。
US 5,631,243公开了一种基于胶原的粘稠物质手术组合物。该组合物在pH值接近中性pH时具有较高的溶解度。使用包括甘油、山梨糖醇、木糖醇、苏糖醇和甘露醇等非离子溶质时同渗质量摩尔浓度增加。
三羟甲基氨基甲烷为局部眼科制剂中所发现的作为缓冲体系组分的季铵化合物。参见US公开2003-0232089和WO 03/072081。
虽然粘弹性组合物的流变性能已得到显著改善，仍然需要能减少自由基和/或氧化剂抑制活性而对粘弹性组合物的粘弹特性没有负面影响的组合物。本发明针对的就是这些及其它一些需要。
发明内容
本发明涉及一种包含水溶液的粘弹性组合物，以粘弹性组合物总体积计，所述粘弹性组合物含有最少约0.01％w/v、最多约20％w/v的粘弹性聚合物。典型地，该粘弹性组合物还含有三羟甲基氨基甲烷。优选所述粘弹性组合物和粘弹性聚合物在粘稠物质手术上是纯的。
在一个实施方案中，所述粘弹性组合物进一步包括多元醇，其包括但不限于五元醇、六元醇和七元醇及其混合物。在一个实施方案中，所述多元醇为甘露醇或山梨糖醇或其混合物。
在一个实施方案中，提供了一种在人体组织的窝洞中保持空间的方法。该方法包括将根据在此公开的任何实施方案、方面、特征、组合或概念的粘弹性组合物注入窝洞的步骤。此后，从所述窝洞中除去粘弹性组合物。优选所述窝洞为眼的前房或囊袋。
在又另一个实施方案中，提供了一种在手术方法期间保护组织免于受损的方法。该方法包括至少对部分组织涂敷根据在此公开的任何实施方案、方面、特征、组合或概念的粘弹性组合物的步骤。然后在组织的附近实施手术过程。手术过程完成后，从所述组织除去至少部分的粘弹性材料。
在一个实施方案中，提供了一种从眼中更换天然晶状体的方法。该方法包括提供通过眼巩膜进入前房的通道。从所述前房中除去至少部分房水。根据在此应用中公开的任何实施方案、方面、特征、组合或概念的粘弹性组合物被注入前房中。通过例如晶状体乳化的方法除去眼囊袋中的晶状体。基本上全部晶状体被从囊袋中除去。将粘弹性组合物注射到所述囊袋中。将人工晶状体插入囊袋中。其后，从囊袋和/或前房中除去至少部分粘弹性组合物-通常通过抽吸。然后在从前房中至少部分地除去粘弹性组合物后缝合或封闭巩膜。
在另一个实施方案中，提供了用于粘弹性组合物的包装，该包装包括注射器，所述注射器含有根据在此公开的任何实施方案、方面、特征、组合或概念的粘弹性组合物。
介绍
本发明涉及一种包含水溶液的粘弹性组合物，以粘弹性组合物的总体积计，所述粘弹性组合物含有最少约0.01％w/v、最多约20％w/v的粘弹性聚合物。典型地，所述粘弹性组合物还含有三羟甲基氨基甲烷。本发明还包括使用的方法和装置。
定义
关于粘弹性组合物或其组分的粘稠物质手术上纯定义为不含杂质的纯度水平足以满足或超过在提出本申请时有效的United StatesFood and Drug Administration关于粘稠物质手术粘弹性的标准。
多糖定义为具有10个及以上糖单体单元的糖类。
零剪切粘度定义为在锥板流变仪上34℃下进行测量时，随着剪切速率接近零时液体粘度到零剪切速率时的外推值。
高剪切粘度定义为在锥板流变仪上34℃下进行测量时，当剪切速率为300s-1时测得的液体粘度。
假塑性材料的定义是在低剪切条件下有相对较高粘度，而在高剪切条件下有相对较低粘度的材料。
在涉及晶状体和晶状体碎片时的术语“基本上全部除去”定义为除去足够的量，使得其后人工晶状体的有效移植不会受到影响。根据一个实施方案，晶状体的有效去除要求至少90％w/v的晶状体、95％w/v的晶状体或98％w/v的晶状体。
插管定义为任何具有通道的管状器件，其配备成能穿透组织并且能通过通道输送器件。
用于本申请目的的多元醇定义为在烃的每个碳原子上有羟基与其相连的烃。
五元醇定义为具有五个碳原子的直链多元醇。
六元醇定义为具有六个碳原子的直链多元醇。
七元醇定义为具有七个碳原子的直链多元醇。
本申请中所述的抑制(quenching)百分率除实施例以外定义为通过2-脱氧-D-核糖(2-DR)氧化方法所评价的自由基活性受阻的百分比值。这是通过Fenton反应、辐射或超声形成的OH-自由基的常规检测方法。它基于与2-DR的反应。得到的降解产物在与硫代巴比妥酸(TBA)热活化反应后产生经HPLC量化的粉色发色团。
配制
根据本发明的一个实施方案，提供了一种包含水溶液的粘弹性组合物，以粘弹性组合物的总体积计，所述粘弹性组合物含有最少约0.01％w/v、最多约20％w/v的粘弹性聚合物。典型地，该粘弹性组合物还含有三羟甲基氨基甲烷。
在一个实施方案中，以粘弹性组合物的总重量计，所述粘弹性组合物具有的三羟甲基氨基甲烷浓度为最高约50mM、最低约0.1mM。典型地，以粘弹性组合物的总体积计，三羟甲基氨基甲烷的浓度为最高约30mM、最低约0.5mM。优选在本发明的一个方面，以粘弹性组合物的体积计，三羟甲基氨基甲烷的浓度为最低约0.5mM、约0.7mM或约0.9mM，和/或最高约15mM、约20mM或约25mM。
在一个实施方案中，粘弹性组合物还含有多元醇。任选地，所述粘弹性组合物中的多元醇选自以下组中：五元醇、六元醇和七元醇及其混合物。优选所述为六元醇。更优选所述多元醇为木糖醇、甘露醇和/或山梨糖醇。
以粘弹性组合物的总体积计，所述粘弹性组合物具有的包括但不限于五元醇、六元醇和七元醇及其混合物的多元醇浓度为最低约0.1％w/v和/或最高约15％w/v。典型地，以粘弹性组合物的总体积计，包括但不限于五元醇、六元醇和七元醇及其混合物的多元醇的浓度为最低约0.3％w/v、约0.5％w/v或约1％w/v，和/或最高约10％w/v、约6％w/v或约4％w/v。任选地，木糖醇、甘露醇和/或山梨糖醇的浓度为以上公开的多元醇浓度范围内的一个或多个浓度。
本发明一个实施方案的粘弹性组合物所具有的粘弹性组合物粘度与不含多元醇和三羟甲基氨基甲烷的对比粘弹性组合物的粘度比值为最低约1，最高约2.5。对比粘弹性组合物定义为一种粘弹性组合物，除了不含多元醇和三羟甲基氨基甲烷外，其具有与所述粘弹性组合物浓度一样的全部相同的化学组分。典型地，所述粘弹性组合物的粘度与对比粘弹性组合物粘度之比为最低约1、约1.1和约1.2，最高约2.5、约2.2和约2。
又另一个实施方案的粘弹性组合物有效抑制化学清除剂，其中抑制百分率为最低约75％。典型地，根据本申请实施例9的测试方法，所述抑制百分率为高于约80％、约85％、约87％、约90％或约92％。
所述粘弹性组合物包含一种或多种用作并且被认为是粘稠物质手术装置的粘弹性聚合物。在一个实施方案中，所述粘弹性聚合物选自以下组中：透明质酸、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、卡巴普(carbapol)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素(condroitin)、聚卡波菲(polycarbophil)、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚环氧乙烷、藻酸盐、果胶、黄原胶、葡聚糖、胶原、及它们的衍生物、它们的盐以及它们的组合。
在一个实施方案中，包含多糖的粘弹性聚合物的平均分子量为最低约20kD，最高约5,000kD。一般来说，包含多糖粘弹性聚合物的平均分子量为最低30kD、约50kD、约70kD、约400kD、约500kD、约750kD或约1,000kD。典型地，包含多糖的粘弹性聚合物的平均分子量最高约50kD、约80kD、约100kD、约200kD、约400kD、约500kD、约1,000kD或约3,000kD。
典型地，有两大类粘弹性组合物。分散性粘弹性组合物具有能良好地分散或涂敷组织，并且良好地结合在组织上的性能。分散性粘弹性组合物(也称为“粘性(adhesive)粘弹性组合物”)典型地具有低的分子量。内聚型(cohesive)粘弹性组合物能更好地保持人体组织窝洞中的空间，并且不太容易在低剪切或零剪切条件下从腔中渗出。典型地，内聚型粘弹性组合物具有高的分子量。
在一个实施方案中，分散性粘弹性组合物中的粘弹性聚合物的平均分子量为最低约20kD、30kD、约50kD或约70kD。典型地，分散性粘弹性组合物中粘弹性聚合物的平均分子量为最高约50kD、约80kD、约100kD、约200kD、约400kD或约500kD。
在另一个实施方案中，内聚型粘弹性组合物中粘弹性聚合物的平均分子量为最低约400kD、约500kD、约750kD或约1,000kD。典型地，所述内聚型粘弹性组合物中粘弹性聚合物的平均分子量为最高约1,000kD、3,000kD或约5,000kD。
在一个实施方案中，以粘弹性组合物的总重量计，粘弹性聚合物浓度的最低量为约0.01％w/v，最高量为约20％w/v。典型地，以粘弹性组合物的总重量计，所述粘弹性聚合物浓度为最低约0.1％w/v、约0.2％w/v、约1.0或约2.0％w/v，最高为约0.3％w/v、约0.5％w/v、约l％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约5％w/v或约15％w/v。
在还另一个实施方案中，所述粘弹性聚合物包括透明质酸和/或其盐及羟丙基甲基纤维素的混合物。
在一个实施方案中，以粘弹性组合物的体积计，所述透明质酸和/或其盐的浓度为最低约0.1％w/v和最高约6％w/v。典型地，以粘弹性组合物的体积计，所述透明质酸和/或其盐的浓度为最低约0.3％w/v、约0.6％w/v或约1％w/v，和/或最高约6％w/v、约4％w/v或约2％w/v。
在一个实施方案中，透明质酸和/或其盐的平均分子量为最低约500kD和/或最高约5000kD。典型地，所述透明质酸和/或其盐的平均分子量为最低约500kD、约700kD或约100OkD，和/或最高约4000kD、约3000kD或约2000kD。
在一个实施方案中，以粘弹性组合物的体积计，羟丙基甲基纤维素的浓度为最低约0.05％w/v和/或最高约5％w/v。典型地，以粘弹性组合物的体积计，所述羟丙基甲基纤维素的浓度为最低约0.2％w/v、约0.4％w/v或约0.8％w/v，和/或最高约5％w/v、约3％w/v或约1％w/v。
根据一个实施方案，羟丙基甲基纤维素的平均分子量为最低约10kD和/或最高约120kD。典型地，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量为最低约10kD、约12kD或约20kD，和/或最高约120kD、约90kD或约86kD。
在一个实施方案中，粘弹性聚合物包括多糖。在另一个实施方案中，优选粘弹性聚合物为选自以下组中的多糖：透明质酸、羟丙基甲基纤维素、硫酸软骨素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、藻酸盐、果胶、葡聚糖、胶原、蛋白多糖、角蛋白角叉菜胶，以及其衍生物、其盐以及其组合。
在一个实施方案中，粘弹性聚合物包括藻酸盐。典型地，以粘弹性组合物的体积计，藻酸盐的浓度为最低约0.05％w/v和/或最高约9％w/v。任选地，以粘弹性组合物的总重量计，最低藻酸盐浓度为约1％w/v、约1.5％w/v、约2％w/v、约3％w/v或约4％w/v。任选地，以粘弹性组合物的总重量计，最高藻酸盐浓度为约10％w/v、约8％w/v、约6％w/v、约4％w/v、约3％w/v或约2％w/v。优选藻酸盐浓度为最低约2％w/v和/或最高约5.25％w/v。
在一个实施方案中，藻酸盐平均分子量为最低约50kD和/或最高约5,000kD。典型地，所述藻酸盐的平均分子量为最低约100kD、约200kD、约500kD或约1000kD。典型地，所述藻酸盐的平均分子量为最高约2000kD、约1000kD、约750kD或约500kD。
粘弹性组合物所具有的一个或多个特性包括但不限于同渗质量摩尔浓度、pH、零剪切粘度和高剪切粘度。在一个实施方案中，粘弹性组合物的同渗质量摩尔浓度为最低约200mOsmol/Kg和最高约400mOsmol/Kg。典型地，所述粘弹性组合物的同渗质量摩尔浓度为最低约220mOsmol/Kg、约260mOsmol/Kg、约280mOsmol/Kg、约300mOsmol/Kg或约320mOsmol/Kg，最高约400mOsmol/Kg、约380mOsmol/Kg、约360mOsmol/Kg或约340mOsmol/Kg。
粘弹性组合物的零剪切粘度为最低约6×104cps，最高约4×106cps。通常，所述粘弹性组合物的零剪切粘度为最低约6×104cps、约4×105cps或约8×105cps，和/或最高约3.5×106cps、约1.8×106cps或约1.2×106cps。
粘弹性组合物的高剪切粘度为最低约500cps，和/或最高约2000cps。通常，所述粘弹性组合物的高剪切粘度为最低约500cps、约600cps或约700cps，和/或最高约2000cps、约1500cps或约1000cps。
一个实施方案的粘弹性组合物pH为最低约5且最高约8。在一个实施方案中，所述粘弹性组合物的pH为最低约5.5、约6或约6.5，和/或最高约7.5、约7.2或约7。
一个实施方案的粘弹性组合物具有表1所列的配方。
                                表1
粘弹性组合物的组成或特性 量
分子量1.0×106～3×106的透明质酸或其盐的形式 0.5％w/v～3％w/v
分子量20,000～200,000的羟丙基甲基纤维素 0.1％w/v～2％w/v
山梨糖醇 0.1％w/v～20％w/v
三羟甲基氨基甲烷 1mM～100mM
缓冲至pH为 6.9～7.5
同渗质量摩尔浓度调节至 290～350mOsm/Kg
在一个优选实施方案中，粘弹性组合物包括以下：
2.3％w/v的透明质酸(MW 1.98×106)
0.8％w/v的羟丙基甲基纤维素(MW 86,000)
4.4％w/v的山梨糖醇
20mM的三羟甲基氨基甲烷
纯水适量至100ml
pH7.3
335mOsm/Kg。
在另一个优选的实施方案中，粘弹性组合物包括以下：
2％w/v的透明质酸(MW1.98×106)
0.8％w/v的羟丙基甲基纤维素(MW 86,000)
4.4％w/v的山梨糖醇
20mM的三羟甲基氨基甲烷
纯水适量至100ml
pH7.3
335mOsm/Kg。
在另一个优选实施方案中，粘弹性组合物包括以下：
2％w/v的透明质酸(MW 1.98×106)
1％w/v的羟丙基甲基纤维素(MW 86,000)
4.4％w/v的山梨糖醇
20mM的三羟甲基氨基甲烷
纯水适量至100ml
pH7.3
335mOsm/Kg。
在另一个优选实施方案中，粘弹性组合物包括以下：
5.25％w/v的藻酸盐
4.4％w/v的山梨糖醇
20mM的三羟甲基氨基甲烷
纯水适量添加至100％w/v
在另一个优选实施方案中，粘弹性组合物包括以下：
1.4％w/v的透明质酸
0.6％w/v的羟丙基甲基纤维素
4.4％w/v的山梨糖醇
20mM的三羟甲基氨基甲烷
pH7.3
纯水适量添加至100％w/v
使用方法
根据任何一个或多个上述的包括所述实施方案的组合及变化的实施方案、概念或方面的粘弹性组合物可以根据以下一种方法或多种方法使用。
在一个实施方案中，提供了一种在人体组织的窝洞中保持空间的方法。该方法包括将根据在此公开的任何实施方案、方面、特征、组合或概念的粘弹性组合物注入所述窝洞的步骤。此后，从该窝洞中除去粘弹性组合物。优选所述窝洞为眼的前房或囊袋。
在又另一个实施方案中，提供了一种在手术方法期间保护组织免于受损的方法。该方法包括至少对部分组织涂敷根据在此公开的任何实施方案、方面、特征、组合或概念的粘弹性组合物的步骤。优选被覆盖的组织是眼的前房和/或囊袋。然后在组织的附近实施手术过程。手术过程完成后，从所述组织除去至少部分的粘弹性材料。
在一个实施方案中，提供了一种从眼中更换天然晶状体的方法。从患者眼中去除晶状体方法的实例包括但不限于US 3,589,363(白内障手术)、3,693,613(晶状体乳化)和5,718,676(使用微流针的方法)，这些专利的全部内容通过引用结合在此。所述方法一般包括提供穿过巩膜或角膜进入到眼前房的通道。此方法涉及向巩膜或角膜做一个小的切口。作为替代或另外地，可以使用插管或套针产生穿过巩膜或角膜的通道。切口或通道优选尽量的小。优选所述切口或通道小于约5mm、约4mm或约3mm。此后，从眼前房中吸出或除去房水。
根据任何一个实施方案、方面、概念、组合或特征的粘弹性组合物被插入到前房中。所述粘弹性组合物保持前房的空间。粘弹性组合物涂敷前房壁上的组织。
根据一个实施方案，提供了包括输送装置的用于粘弹性组合物的包装。该装置将粘弹性组合物输送到患者的眼前房。所述装置包括注射器，该注射器包含根据在此公开的任何实施方案、方面、组合、概念或特征的粘弹性组合物。
所述注射器还包括出口，及任选地配置为可密封连接到所述出口的插管。插管的最大内径为约2mm。典型地，所述最大内径为约1.8mm、约1.5mm或约1mm。通常最小内径为约0.8mm、约0.6mm或约0.4mm。
在一个实施方案中，粘弹性组合物要求最大30N的力，以便所述组合物能够以0.02ml/sec的输送速度穿过长度2.2cm、内径0.5mm的不锈钢插管。优选粘弹性组合物要求的最大力为约27N、约25N、约20N或约18N的力，以便其能够以0.02ml/sec的输送速度下通过长度2.2cm、内径0.5mm的不锈钢插管。
在粘弹性组合物插入到前房中后立即除去角膜晶状体。除去晶状体的技术包括进行撕囊术切割以及通过晶状体乳化或其它已知技术将晶状体分解成更小的碎片。此后，通过例如抽吸将碎片除去。
将粘弹性组合物插入囊袋中以保持空间。此外，用粘弹性组合物涂敷囊袋，在手术过程的其它步骤中对其进行保护。
根据一个实施方案，将人工晶状体插入到囊袋中。典型地，有一种将人工晶状体插入眼囊袋中的方法。该方法包括提供晶状体插入装置，该装置包括配置为接受人工晶状体的可受载腔室、具有连接到可受载腔室的第一末端和第二末端的锥形导管。第二末端配置为通过角膜晶状体中的通道深入到囊袋中。在US 6,558,419中可找到所述晶状体插入装置的实例，该专利的全部内容通过引用结合在此。晶状体插入装置还配置有可滑动的执行机构。一个实施方案的该执行机构配置为可驱使人工晶状体经过导管通过第二末端。典型地，锥形导管的第二末端内径最大为约5mm。优选锥形导管第二末端的内径最大为约4mm、约3.5mm、约3mm或约2.8mm。优选需要最高为30N的力通过插管输送人工晶状体。更优选需要最高约27N、约25N、约20N或约18N的力通过插管输送人工晶状体。
在放置之前，至少部分人工晶状体已涂敷有根据本发明的任何一个实施方案、方面、概念、组合或特征的粘弹性组合物。人工晶状体可在涂敷前或涂敷后装载到可受载腔室。通过通道插入导管。执行机构通过通道将人工晶状体压入到囊袋。在放置好人工晶状体后，将导管从通道移开。
典型地，将至少部分粘弹性组合物从囊袋和/或前房除去。然后使用生理溶液充满前房。缝合巩膜和/或角膜封闭通道。
具体实施方式
实施例
实施例1：配置物1的制备
制备以下混合物并标示为配置物1：
2.3％w/v透明质酸(MW 1.98×106)
0.8％w/v羟丙基甲基纤维素(MW 86,000)
4.4％w/v山梨糖醇
20mM三羟甲基氨基甲烷
纯水适量至100ml
pH7.3
335mOsm/Kg
实施例2：配置物2的制备
制备以下混合物并标示为制备物2：
2％w/v透明质酸(MW 1.98×106)
0.8％w/v羟丙基甲基纤维素(MW 86,000)
4.4％w/v山梨糖醇
20mM三羟甲基氨基甲烷
纯水适量添加至100ml
pH7.3
335mOsm/Kg
实施例3：配置物3的制备
制备以下混合物并标示为配方3：
2％w/v透明质酸(MW 1.98×106)
1％w/v羟丙基甲基纤维素(MW 86,000)
4.4％w/v山梨糖醇
20mM三羟甲基氨基甲烷
纯水适量添加至100ml
pH7.3
335mOsm/Kg
实施例4：配置物4的制备
制备以下配方并标示为配置物4：
2.3％w/v透明质酸(MW 1.98×106)
0.8％w/v羟丙基甲基纤维素(MW 86,000)
4.4％w/v山梨糖醇
纯水适量添加至100ml
pH7.3
335mOsm/Kg
实施例5：配置物5的制备
制备以下配方并标示为配置物5：
2.3％w/v透明质酸(MW 1.98×106)
0.8％w/v羟丙基甲基纤维素(MW 86,000)
纯水适量添加至100ml
pH7.3
335mOsm/Kg
实施例6：配置物6的制备
制备以下配方并标示为配置物6：
2.3％w/v透明质酸(MW 1.98×106)
0.8％w/v羟丙基甲基纤维素(MW 86,000)
20mM三羟甲基氨基甲烷
纯水适量添加至100ml
pH7.3
335mOsm/Kg。
实施例7：配置物7的制备
制备以下配方并标示为配置物7：
2.3％w/v透明质酸(MW 1.98×106)
4.4％w/v山梨糖醇
20mM三羟甲基氨基甲烷
纯水适量添加至100ml
pH7.3
335mOsm/Kg。
实施例8：配置物8的制备
Viscoat的商业样品标示为配置物8。
实施例9：配置物1～8的自由基测定
通过2-脱氧-D-核糖(2-DR)氧化方法对粘弹性物质的OH-清除活性进行评价。这是通过Fenton反应、辐射或超声形成的OH-自由基常规检测方法。它基于与2-DR的反应，可带来2-DR降解产物的累积，尤其是丙二醛(MDA)。得到的产物在与硫代巴比妥酸(TBA)的热活化反应后，产生经HPLC量化的粉色发色团。
在即将试验前制备2-DR(40mM)、Fe2+/EDTA(10mM)、H2O2(10mM)的原料溶液(在室温下N2鼓泡30分钟)，并保存在冰上。将配置物1至8的等分试样(500μl)和水(用作对照)加入900μl磷酸盐缓冲剂溶液(0.1M，pH7.4)中，用涡旋摇动直至溶液均匀。然后加入200μl2-DR、200μl 1mM Fe2+/EDTA和200μl H2O2，并且用涡旋摇动溶液1分钟。在37℃下培养样品溶液1小时，然后加入1ml TBA(2％0.1M磷酸盐缓冲液中，pH为7.4)和1ml TCA(2％，0.1M磷酸盐缓冲液中，pH为7.4)。再在100℃下培养样品30分钟，并且在冰中冷却。将得自配置物1～8的100μl样品用流动相稀释到1ml的体积，并注射到HPLC中。
处理后的配置物1～8在C18的柱子上用UV-VIS检测器在532nm用色谱分析检测粉红发色团产物(TBA-MDA络合物)。将配置物1～8的色谱图与比照标准的色谱图比较。配置物1～8中TBA-MDA络合物产量的比例与标准溶液(对照)进行比较和计算，结果在表2中给出。没有任何TBA-MDA络合物产量对应于百分之一百的自由基活性抑制率。对比标准物(对照)中的TBA-MDA络合物的量显示为零，因为对自由基活性没有抑制。含有三羟甲基氨基甲烷和/或山梨糖醇的任何一种配置物都比不含任何一种组分的样品具有更高的自由基抑制率。三羟甲基氨基甲烷和山梨糖醇各自具有自由基抑制特性。三羟甲基氨基甲烷和山梨糖醇的组合具有最佳的自由基抑制特性。
                            表2.自由基活性抑制百分率
配置物  ％w/v HA(mw1.98×106)   ％w/vHPMC(mw8.6×104) ％w/v山梨糖醇  (mM)三羟甲基氨基甲烷 ％抑制率
    1  2.3   0.8  4.4  20   92
    2  2   0.8  4.4  20   82
    3  2   1.0  4.4  20   80
    4  2.3   0.8  4.4  --   90
    5  2.3   0.8  --  --   80
    6  2.3   0.8  --  20   87.6
    7  2.3   --  4.4  20   94
    8  --   --  --  --   79
    对照  --   --  --  --   0
虽然已对优选实施方案进行了详细描写和叙述，对本领域技术人员来说显而易见的是，包括实施例的本说明书的本意并非是限定本发明的范围，在不偏离本发明精神的情况下，可以进行各种修改、增加或替代等，这些都应视为在如下权利要求所规定的本发明的范围内。

Claims (43)

1、一种包含水溶液的粘弹性组合物，以粘弹性组合物的总体积计，所述粘弹性组合物含有最少约0.01％w/v、最多约20％w/v的粘弹性聚合物，并进一步含有三羟甲基氨基甲烷。
2、权利要求1的组合物，其中以粘弹性组合物的总重量计，所述三羟甲基氨基甲烷的浓度为最高约50mM，最低约0.1mM。
3、权利要求1的组合物，其还包含多元醇。
4、权利要求3的组合物，其中至少一种多元醇选自以下组中：五元醇、六元醇和七元醇及它们的混合物。
5、权利要求4的组合物，其中所述多元醇为六元醇。
6、权利要求5的组合物，其中所述多元醇为甘露醇。
7、权利要求5的组合物，其中所述多元醇为山梨糖醇。
8、权利要求3的组合物，其中以粘弹性组合物的总体积计，所述多元醇的浓度为最低约0.1％w/v，最高约15％w/v。
9、权利要求1的组合物，其中所述三羟甲基氨基甲烷的浓度为最低约0.5mM，最高约30mM。
10、权利要求1的组合物，其中所述粘弹性组合物的粘度与不含多元醇和三羟甲基氨基甲烷的对比粘弹性组合物粘度的比值为最低约1，最高约2.5。
11、权利要求1的组合物，其中抑制百分率为最低约45％。
12、权利要求1的组合物，其中所述粘弹性聚合物选自以下组中：透明质酸、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、卡巴普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸软骨素、聚卡波菲、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚环氧乙烷、藻酸盐、果胶、黄原胶、葡聚糖、胶原、及它们的衍生物和它们的盐、以及它们的组合。
13、权利要求1的组合物，其中所述粘弹性聚合物包括多糖。
14、权利要求13的组合物，其中所述多糖选自以下组中：透明质酸、羟丙基甲基纤维素、硫酸软骨素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、藻酸盐、果胶、葡聚糖、胶原、蛋白多糖、聚乙烯吡咯烷酮、角蛋白角叉菜胶、及它们的衍生物和它们的盐、以及它们的组合。
15、权利要求1的组合物，其中所述粘弹性聚合物包括藻酸盐。
16、权利要求15的组合物，其中以粘弹性组合物的体积计，所述藻酸盐的浓度为最低约0.05％w/v，最高约9％w/v。
17、权利要求15的组合物，其中所述藻酸盐组分的平均分子量为最低约50kD，最高约5,000kD。
18、权利要求1的组合物，其中所述粘弹性聚合物包括透明质酸和/或其盐与羟丙基甲基纤维素的混合物。
19、权利要求18的组合物，其中以粘弹性组合物的体积计，所述透明质酸和/或其盐的浓度为最低约0.1％w/v，最高约6％w/v。
20、权利要求19的组合物，其中所述透明质酸和/或其盐组分的平均分子量为最低约500kD，最高约5000kD。
21、权利要求18的组合物，其中以粘弹性组合物的体积计，所述羟丙基甲基纤维素的浓度为最低约0.05％w/v，最高约5％w/v。
22、权利要求21的组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素组分的平均分子量为最低约10kD，最高约120kD。
23、权利要求1的组合物，其中所述粘弹性聚合物的平均分子量为最低约20kD，最高约5,000kD。
24、权利要求1的组合物，其中以粘弹性组合物的总重量计，所述粘弹性聚合物的浓度为最低量约0.01％w/v，最高量约20％w/v。
25、权利要求1的组合物，其中所述粘弹性组合物的同渗质量摩尔浓度为最低约200mOsmol/Kg，最高约400mOsmol/Kg。
26、权利要求1的组合物，其中所述粘弹性组合物的零剪切粘度为最低约6×104cps，最高约4×106cps。
27、权利要求1的组合物，其中所述粘弹性组合物的高剪切粘度为最低约500cps，最高约2000cps。
28、权利要求1的组合物，其中所述粘弹性组合物的pH为最低约5，最高约8。
29、一种在人体组织中的窝洞中临时保持空间的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将权利要求1的粘弹性组合物注入所述窝洞中；以及
(b)从所述窝洞中除去粘弹性组合物。
30、权利要求29的方法，其中所述窝洞为眼的前房或囊袋。
31、一种在手术过程期间保护组织免于受损的方法，该方法包括以下步骤：
(a)用权利要求1的粘弹性组合物涂敷至少部分组织；
(b)在步骤(a)的涂敷后于所述组织附近实施手术过程；以及
(c)在步骤(b)的实施后，从所述组织上除去至少部分的粘弹性组合物。
32、权利要求31的方法，其中步骤(a)的涂敷覆盖了眼前房中的至少部分组织。
33、权利要求31的方法，其中步骤(a)的涂敷覆盖了眼囊袋中的至少部分组织。
34、一种从眼更换天然晶状体的方法，该方法包括以下步骤：
(a)提供通过巩膜进入眼前房的通道；
(b)从所述前房除去至少部分房水；
(c)将权利要求1的粘弹性组合物插入前房中；
(d)在所述眼的囊袋中对晶状体实施晶状体乳化；
(e)从所述囊袋中除去基本上全部的晶状体；
(f)将所述粘弹性组合物注入囊袋中；以及
(g)将人工晶状体插入到所述囊袋中。
35、权利要求34的方法，其进一步包括从所述囊袋除去至少部分粘弹性组合物的步骤(b)。
36、权利要求34的方法，其进一步包括从所述前房除去至少部分粘弹性组合物的步骤(b)。
37、权利要求36的方法，其进一步包括在步骤(g)插入人工晶状体后缝合巩膜的步骤。
38、权利要求34的方法，其中所述插入步骤包括用粘弹性组合物涂敷人工晶状体，以及通过插管输送人工晶状体。
39、权利要求38的方法，其中所述插管具有配备为插入囊袋中的顶端，其中所述插管顶端的内径为最大约1mm。
40、权利要求38的方法，其中插入人工晶状体的步骤需要的最大力为约30N。
41、用于粘弹性组合物的包装，该包装包括含有权利要求1的粘弹性组合物的注射器。
42、权利要求41的包装，其中所述注射器具有出口，该包装还包括配置为可密封连接到所述出口的插管，其最大内径为约2mm。
43、权利要求41的包装，其中所述粘弹性组合物要求最大为30N的力，以便穿过所述插管。
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