JP2007525257A - 医療装置で使用される、高い放射線不透過性を持つ高分子マーカー - Google Patents

Abstract

高分子樹脂と、特定の粒子寸法分布の均一に形作られた粒子を有する、粉末化された放射線不透過性剤と、湿潤剤とを組み合わせることにより、高分子マーカーにおいて高い放射線不透過性が実現される。マーカーを製造する方法は、これらの材料の混ぜ合わせ及びペレット化と、それに続く支持ビーディング上への押し出しとを必要とする。その結果得られる支持チューブは、次いで、ビーディングがそのままその位置にある状態で特定の長さに切断される。ビーディング残存物が取り出された後、マーカーが、マーキングされる装置上の位置へ滑り込まされ、溶融接着により取り付けられる。ガイドワイヤのマーキングは、病巣部が測定されることを許容し、一方、バルーンカテーテルのマーキングは、バルーンが病巣部に対して適切に位置付けられることを許容する。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２００３年９月２２日付けで出願されたシリアル番号１０／６６７，７１０を持つ同時係属中の親出願の一部継続出願であり、その全体の内容はここで参照されることで本文中に組み込まれる。

本発明の背景
本発明は、細長い体内装置に向けられたものであり、より詳細には、ステントの配置、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）及び同様の処置のための腔内装置に向けられたものである。ＰＴＣＡは、冠動脈性心臓病の治療のために幅広く使用されている処置である。この処置においては、バルーン拡張カテーテルが患者の冠動脈内へ向けて前進し、さらに、カテーテル上のバルーンが患者の動脈の狭窄領域内で膨張することで、動脈路をあけ、且つ、動脈を通る血流を増加させる。患者の冠動脈内への拡張カテーテルの前進を促進するため、最初に、予め形作られた遠位端を有するガイディングカテーテルが、セルジンガー法により上腕又は大腿部の動脈を介して経皮的に患者の心臓血管系内へ導入される。カテーテルは、ガイディングカテーテルの予め形作られた遠位端が所望の冠動脈口に隣接した大動脈内に配置されるまで、そこで前進する。バルーン拡張カテーテルは、それから、カテーテル上のバルーンが患者の動脈の狭窄領域内に配置されるまで、ガイディングカテーテルを介して患者の冠動脈内へ向けて前進するとよい。

いったん狭窄部に適切に位置付けられたのであれば、バルーンは、放射線不透過性の液体によって比較的高い圧力（例えば、普通であれば４〜１２気圧）下で所定の寸法となるまで１回又は複数回膨張され、その結果、病的な動脈の狭窄した領域を拡張させる。このような膨張の後、拡張された狭窄部から拡張カテーテルが取り除かれて血流を回復させることができるように、バルーンが最終的に収縮する。

同様に、バルーンカテーテルは、ステントのような内臓式人工臓器装置を配置するために使用されてもよい。ステントは、損傷した動脈内に位置付けられてそれをあけたままに保つ、略円柱状に形作られた血管内装置である。この装置は、再狭窄を避けたり、血管内処置の直後に血管の開通性を維持したりするために使用することが可能である。典型的には、圧縮された又はそうでなければ減少した径のステントが、カテーテルの遠位端上にあるバルーンのような拡張可能な構成要素の近くに配置され、そして、カテーテル及びその上にあるステントが、患者の脈管系を介して前進する。バルーンの膨張は、血管内にてステントを拡張させる。それに続くバルーンの収縮は、拡張されたステントが血管内に残されたままカテーテルが引き抜かれることを許容する。

典型的には、バルーンカテーテル又は他の経皮的装置の遠位部分は、装置の操作者がＸ線又は蛍光透視撮影法の下でその位置及び向きを確認するために、一つ又は複数の放射線不透過性マーカーを有するであろう。一般的には、バンド状又はリング状の固体の放射線不透過性金属がバルーンカテーテルの内側又は外側シャフトの周りに固定されることで、放射線不透過性マーカーとして機能する。このような構成は、しかしながら、固体金属バンドが高分子バルーンカテーテルシャフトに比較して相対的に柔軟性を欠くことから、カテーテルのシャフトを局所的に硬くさせ、またこれにより、それに対して望ましくない不連続性を与えることとなる。その上、金属製のマーカーは、製造するのに比較的費用がかかるものであり、また、下方の装置に確実に固着させるのが比較的困難である。

米国特許第６，５４０，７２１号（ボイルズ他）（その内容はここで参照されることで本文中に組み込まれる）に記載されているように、既存のマーカーの使用に関連した多くの問題は、堅固な貴金属チューブを、適切な放射線不透過性剤が充填又はドープされた高分子に置き換えることにより解決することが可能である。このようなマーカーは、高分子樹脂を、タングステン元素のような、放射線撮影上濃く写る粉末の材料と混合し、次いで、その組成物を押出し成形して適切な内径及び壁厚を持つ管状構造を形成することにより、形成するとよい。押出し成形品は、それから、別々の長さに切断され、さらに、溶融接着プロセスにより意図した構成部品上に装着される。

このような手法の短所は、適切な高分子が放射線撮影上濃く写る材料で充填されることで成功裡に合成されることが可能な組成物であって、マーカー用の適切な寸法に経済的に形作られ、且つ、高分子マトリックスの所望の特性を過度に危うくすることなく構成部品上に容易に組み付けられるような組成物を生産するのに、明らかな限界があるということである。実現可能な充填率は、放射線不透過性の特定の度合いを実現するためにマーカーがどのくらい厚くなければならないかを決定することとなるであろう。ペバックス（Ｐｅｂａｘ）のような高分子内にあるタングステンの場合には、充填率の限界はこれまで約８０重量パーセントであると見られていた。このような重量パーセントは、十分な放射線不透過性を実現するためにマーカーが過度に厚くなることを必要とする、約１８体積パーセントに一致する。

このため、これまでに可能であったものよりも実質的に高い充填率を持つ高分子マーカーが必要とされている。このようなマーカーは、全体の外形を過度に増大させたり、下にある構成部品の柔軟性を危うくしたりすることなく、装置がとても良く視認されることを許容するものである。
米国特許第６，５４０，７２１号明細書

本発明は、上述した高分子放射線不透過性マーカーの短所を、これまでに実現されたものよりも相当程度多量の放射線不透過性剤が高分子に充填又はドープされることを可能にすることにより、解決するものである。増加した充填率は、それにもかかわらず、均一なペレットが合成され、且つ、適切な壁厚を持つ押出し成形品が形成されることを許容する。その結果得られるマーカーは、放射線不透過性及び柔軟性についての先例のない組み合わせを提供する。このようなマーカーは、ガイドワイヤに加えて冠動脈カテーテル、末梢カテーテル及びガイディングカテーテルを含む（ただしこれに限定されない）種々の腔内装置の任意のものが放射線不透過的にマーキングされることを許容するであろう。

本発明のマーカーは、予め選択された粒子形状及び予め選択された粒子寸法分布を持つ放射線不透過性材料を使用することと、高分子／放射線不透過性剤混合物内に一つ又は複数の添加剤を含有させることに依拠したものである。個々の放射線不透過性粒子の濡れ特性、接着特性及び流動特性を高分子により向上させるために、多機能高分子添加剤が組成物へ添加され、その結果、個々の粒子が高分子により包み込まれ、またこれにより、高分子により連続的なバインダーが形成されることを許容する。高分子マトリックスが合成及び押出し成形プロセスに関連して高い温度及び剪断応力に曝されることとなるので、高分子マトリックスの高分子量を保つために、酸化防止剤が随意に添加されてもよい。

充填率を増加させようとする従来の試みは、比較的細かい粒子寸法のタングステン粉末を伴うものであったが、本発明は、このような目的を実現するために、増大した寸法の粒子を使用することに依拠している。粒子寸法の増大は、高分子がより効果的に連続的なバインダーとして機能することを許容し、またこれにより、ある所与の充填率で延性を増加させるか、又は増加した充填率で延性を維持するものであることが見出されている。平均粒子寸法を少なくとも２ミクロンに制約し、且つ、最大粒子寸法を約２０ミクロンに制限すれば、所望の結果が与えられる。ペバックス（Ｐｅｂａｘ）内にあるタングステンの場合には、約９１．３重量パーセント（３６．４体積パーセントに等しい）の充填率が容易に得られる。

種々の代替的な実施形態において、高分子内における放射線不透過性粒子の充填率の増加は、約９５重量パーセントまで可能である。９５重量パーセントの詰込率を実現することが可能な高分子は、ペバックス（Ｐｅｂａｘ）、ポリウレタン、ナイロン、ポリエーテルウレタン、ポリエステル共重合体、オレフィン誘導共重合体、天然ゴム、合成ゴム、熱可塑性エラストマー、及び機能性高分子を含む。

高分子内において放射線不透過性材料の重量パーセントを増加させることは、マーカーの密度を増加させることになる。より高い密度のマーカーは、従来技術より優る幾つかの利点、すなわち、所与の寸法に対して増加した放射線不透過性があり、これにより、同一レベルの放射線不透過性を維持しながらも断面外形を改良する、より小さな断面寸法でマーカーが作られることが可能になるということを含む利点によって利益を得ている。また、放射線不透過性材料のより高い濃度は、マーカーバンドが、随意に、より短い長さで作られ、これにより、それが取り付けられるステント、ガイドワイヤ又は同様の装置についての柔軟性に対して与えられるどんな影響をも最小化することを許容するものである。

その上、タングステン粉末が作り出されるプロセスが、個々の粒子の形状及び粒子寸法分布の両方に対して相当な影響を持つことが分かっている。「推進式」プロセス又は「噴霧式」プロセスのいずれかにより作り出され且つその後に粉砕及び分級されるタングステン粉末は、よりいっそうの等軸形状及び寸法をそれぞれ持つ個々別々の粒子を与えるものであることが分かっており、このため、「回転式」プロセスを用いて作り出される粉末よりも、本発明の目的にとって、よりいっそう理想的に適したものである。

本発明のマーカーは、第１に、高分子樹脂を、無水マレイン酸グラフト化ポリオレフィン樹脂（ＭＡ−ｇ−ＰＯ）のようなペレット化された湿潤剤や酸化防止剤とタンブル混合させ、次いで、その混合物を二軸押出し成形機の一次フィーダー内へ導入することにより、製造される。混合物は、制御された質量流量で供給され、さらに、その溶融温度を超えて加熱され且つ混合されながらバレル長だけ搬送される。下流のある点で、二次フィーダーを介してタングステン粉末が、制御された質量流量で混合物内へ導入される。タングステン粉末及び溶融した構成材料は、、それらが下流へ搬送されてダイを介して溶融ストランドとして排出されるときに緊密に混合された状態となり、この溶融ストランドは、水により冷却され、且つ、それに続いてペレット化される。マーカーは、それに続いて、タングステンが充填された高分子を、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）からなる連続的なビーディング上へ押出し成形し、且つ、所望の壁厚を生じるように絞ることにより、形成される。押出し成形品は、それから、好ましくはビーディングが（支持体をなすように）そのままの位置にある状態で所望の長さに切断される。次いで、ビーディング残存物が取り除かれると、マーカーが、マーキングされる医療装置又はその構成部品上へ滑り込まされ、その位置で溶融接着されることが許容される。溶融接着の信頼性は、マーカーが、下にある装置を完全に取り囲む必要性を取り除く。マーカーは、例えば、長手方向に関して半分に分割されて、Ｃ字形の断面を持つ二つのマーカーを形成するとよい。さもなければ、押出し成形されたマーカー材料の固体ストランドが一側面に溶融接着されて、一つ又は複数の長手方向ストリップ又は螺旋状パターンを形成してもよい。

その高い放射線不透過性、柔軟性及び溶融接着性に起因して、本発明のマーカーは、例えばバルーンカテーテルの内側構成要素、ガイドワイヤ、及びガイドカテーテルの先端にも容易に取り付けられる。知られた寸法の放射線不透過性マーカーのガイドワイヤへの取り付け、又は、知られた離間距離での多数の放射線不透過性マーカーのガイドワイヤへの取り付けは、カテーテルに対して測定能力を与えることとなり、このことは、医者が素早く且つ簡易に病巣部を測定して、適切なステント長を決定することを許容する。

本発明のこれらの特徴及び他の特徴は、添付図面に関連して本発明の原理を一例として例示する好ましい実施形態についての以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

発明を実施するための形態

好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、柔軟で、高度な放射線不透過性があり、且つ、溶融接着により当該装置に容易に取り付けることが可能な、種々の装置で使用される放射線不透過性高分子マーカーを提供する。これらの特性は、マーカーが最小限の厚さを持ち、且つこれにより、マーカーがその全体の外形に対して持つ影響及びマーカーが取り付けられる装置の剛性を最小化することを許容する。さらに、より高い重量パーセントが、マーカーの放射線不透過性をさらに増加させ、且つ、マーカーの断面寸法の減少を可能にする。

所望の放射線不透過性を得るのに必要とされる高い充填率を実現し、且つ、高分子材料の化合性及び加工性や、その最終的な強度及び柔軟性を危うくすることなくそれを行うため、多くの種々のパラメータが重要であることが分かっている。より具体的には、放射線不透過性剤の粒子形状及び粒子寸法の両方が注意深く調整されなければならない一方で、高分子混合物内へのＭＡ−ｇ−ＰＯの含有も決定的に重要なものである。高い処理温度及び剪断応力が高分子特性に対して持つであろう悪影響を減少させるようにするため、酸化防止剤が追加的に含有されていてもよい。

多くの高分子材料が、本発明のマーカーの製造で使用されるのに十分に適したものである。マーカーが十分に柔軟であるようにして、完成したマーカーが取り付けられるべき、下にある医療装置の構成部品の柔軟性を損なわないようにするため、材料は、好ましくは、低デュロメータの高分子を含んでいる。その上、高分子は、マーカーがその位置で溶融接着されることを許容するように作製された構成部品の材料と適合したものでなければならない。高分子は、また、その押出し成形及びマーカーへの形成、それに続く取り扱い及び医療装置への取り付け、及び、医療装置が使用中に曲げられ且つ操作される際のマーカーの完全性の保存を促進するため、マーカーの化合物に対して十分な強度及び延性を与えなければならない。このような高分子の例は、ペバックス（Ｐｅｂａｘ）のようなポリアミド共重合体、ペレセン（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ）のようなポリエーテルウレタン、ハイトレル（Ｈｙｔｒｅｌ）のようなポリエステル共重合体、オレフィン誘導共重合体、シリコーン及びサントプレーン（Ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ）のような天然ゴム及び合成ゴム、クレイトン（Ｋｒａｔｏｎ）のような熱可塑性エラストマー、及び、ＥＶＡやアイオノマー等のような機能性高分子、及びその合金を含む（ただし、これに限定されるものではない）ものである。本発明に従ったマーカーの製造で使用される好ましい高分子は、ポリエーテルブロックポリアミド共重合体である。２５以下のデュロメータが好ましい。

多くの種々の金属が、放射線撮影上濃く写るものとして良く知られており、それらが蛍光透視検査下で視認可能となるように医療装置にマーキングをするために、純金属又は合金の形態で使用することが可能である。一般的に使用されている金属は、白金、金、イリジウム、パラジウム、レニウム及びロジウムを含む（ただし、これに限定されるものではない）ものである。より安価な放射線不透過性剤は、タングステン、タンタル、銀及びスズを含むが、このうち、本発明のマーカーで使用されるものとしてはタングステンが最も好ましい。

粒子寸法の調整は、所望の極度に高い充填率を実現する上で決定的に重要なものであることが分かっている。充填率を増加させるという努力は、以前においては、粒子寸法の押出し成形後の壁厚に対する比を最小化するように小さな平均粒子寸法（１ミクロン以下）を採用するというものであったが、幾分大きい平均粒子寸法を使用することで、より高い充填率が実現し得るということが分かった。高い充填率の化合物の処方設計においては、高分子マトリックスがバルク混合物に延性を与えて固体及び溶融状態の両方での処理可能性を与えるようにするために、次のような属性、すなわち、（１）充填剤粒子の均一分布、（２）取り囲む高分子マトリックスの連続性、及び、（３）充填剤粒子間の十分な空間を持つことが望ましい。

より大きな平均粒子寸法を使用することは、ある所与のパーセンテージの充填剤粒子間の空間がより大きくなることにつながり、これにより、合成及び特にそれに続く押出しコーティングの間における処理可能性を維持する。平均粒子寸法の上限は、被膜の壁厚及び許容不均一性（すなわち、表面欠陥）の度合いにより決定される。少なくとも２ミクロン〜１０ミクロンの平均粒子寸法範囲と約２０ミクロンの最大粒子寸法とを持つ粒子寸法分布が、所望の充填率を生じさせるとともに、それから作られるマーカーに滑らかな表面を与えることが分かった。

粒子形状の調整は、また、所望の極度に高い充填率を実現する上で決定的に重要なものであることが分かっている。多重粒子の凝集を含む不規則な形状の個々の粒子が、表面、及び従って、得られる最大充填率に悪い影響を与えることが分かっているので、等軸形状の個々別々の粒子が特に効果的であることが分かっている。

特定の金属粉末が作り出されるプロセスが、個々の粒子の形状に対して計り知れない影響を持つことが分かっている。金属タングステンの場合には、粉末は、「回転式」、「推進式」又は「噴霧式」プロセスのいずれかにより、粉末化された酸化物を還元することにより形成されるとよい。これらのプロセスのうち、「回転式」プロセスは、最も望ましくない形状及び寸法分布を生じさせるものであることが分かっているが、これは、部分焼結により、粗い凝集体が形成されることとなるからであり、この凝集体は、合成及び押出し成形の際にばらばらにならず、このため、それから製造されるマーカーに悪い影響を与えることとなる。噴霧化された粉末は、「回転式」又は「推進式」で処理された粉末を溶融及び再凝固させることにより再処理されるものであり、本発明での使用に適した略等軸の個々別々の粒子をもたらすものである。「推進式」で処理された粉末は、低コストであり、且つ、個々別々な、均一に形作られた粒子であることから、好ましいものである。

高分子が個々の放射線不透過性粒子を最も効果的に包み込むためには、高分子が粒子の表面を「濡らす」ことを可能にするように、低エネルギー界面がこのような粒子と高分子との間に存在していることが必要である。界面活性剤及びカップリング剤のような特定の添加剤は、当然には適合性のない高分子／金属の組み合わせのための湿潤剤及び接着促進剤として機能するであろう。ポリオレフィン骨格に対してグラフト化した無水マレイン酸を含有する添加物がこの点で重大な利益を与えるものであることが分かっており、ここでは、ロタダー（Ｌｏｔａｄｅｒ）８２００（ＬＬＯＰＥ骨格を持つ）及びリコモント（Ｌｉｃｏｍｏｎｔ）ＡＲ５０４（ＰＰ骨格を持つ）として商業的に入手可能な材料が、タングステン／ペバックス（Ｐｅｂａｘ）の組み合わせで使用されるのに特に効果的であることが分かっている。先進的な押出し成形は、破損に対して敏感でないことが分かっており、また、合成の際の溶融粘度は、押出し成形プロセスの間に生じるトルクの減少により明らかにされているように、より低いものである。このような添加物の使用は、より高い充填率を持つ化合物が成功裡に作り出されることを可能にする。

マーカーの組成物内へ酸化防止剤を含有させることもまた、利益になることが分かっている。イルガノックス（Ｉｒｇａｎｏｘ）Ｂ２２５のような商業的に入手可能な酸化防止剤は、それが合成、押出し成形及び接着のプロセスに関連した多重の熱及び剪断の履歴に曝されるときに、高分子マトリックスの減成反応（すなわち、分子量の減少）を最小化することが分かっている。

本発明のマーカーの製造で使用される化合物は、好ましくは、第１に、高分子樹脂及び湿潤剤、さらに随意に酸化防止剤を、タンブル混合のようなものにより混合し、その後、このような混合物を一次フィーダーを介して二軸押出し成形機内へ導入することにより、作られる。送り速度は、それに続く放射線不透過性剤との組み合わせの際に正確な充填率が実現されることを確実にするため、質量流量に関して注意深く制御される。押出し成形機により搬送される際に材料が受ける熱は、高分子を溶融させて、これにより全ての構成材料の完全な均一化を促進する。上述したような均一な粒子形状及び制御された粒子寸法分布のために選択された放射線不透過性剤の粉末は、それに続いて、目標となる充填率を実現するように注意深く制御された質量流量で再び、二次フィーダーを介して溶融流内へ導入される。固体粉末、溶融高分子及び添加剤は、それらが下流へ搬送されてダイを介して溶融ストランドとして排出されるときに均一化され、この溶融ストランドは、水により冷却され、且つ、それに続いてペレット化される。全ての構成成分を単一の一次フィーダーを介して導入すると、非常に高い機械トルクが必要とされ、且つ、過剰なスクリュー及びバレルの摩損がもたらされるので、好ましい押出し成形装置では、二つの独立したフィーダーを用いている。粉末用フィーダーは、密封された主バレルのポートを介して直接溶融流内へ粉末を搬送するサイドフィーダー装置と協調して優先的に運転される。好ましい組成物は、ペバックス（Ｐｅｂａｘ）４０Ｄに対して９１．３重量パーセントの充填率のタングステン（スタルク社（Ｈ．Ｃ． Ｓｔａｒｃｋ）のＫｕｌｉｔｅ ＨＣ６００ｓ、ＨＣ１８０ｓ及びＫＭＰ−１０３ＪＰ）を含むものである。リコモント（Ｌｉｃｏｍｏｎｔ）ＡＲ５０４の形態の無水マレイン酸供給源が最初に約３ｐｐｈｒの割合で高分子樹脂に追加され、一方、チバガイギー（Ｃｉｂａ Ｇｅｉｇｙ）Ｂ２２５の形態の酸化防止剤が約２ｐｐｈｒ（樹脂に対しての百分率）の割合で追加される。押出し成形機内で材料が受ける温度は、約２２１℃である。

いったんマーカーの材料が合成されると、マーカーは、押出しコーティングプロセスにより適切な寸法で作製し得る。自由押出し成形は可能であるが、この方法は、高分子材料の高い充填率のために問題が多い。ある長さの連続的なビーディング上への押出し成形は、破損を避けるために溶融押出し物に対して必要な支持を与えることが分かっている。支持ビーディングは、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、テフロンコートされたステンレス鋼ワイヤ、又は押出し物に対して容易に接着しない他の耐熱材料から作られた、使い捨て可能な円筒形のマンドレルの形態をとってもよい。面積絞り率（ＡＤＤＲ：area draw down ratio）が１０：１よりも小さくなるように追加的に制限することにより、タングステンが満載された溶融物の寸法を押出しプラーにより成功裡に絞ることができる。ビーディングは、内径を固定するとともに、最終的なタングステン／高分子被膜の全体の寸法安定性を改良するという追加的な利益を与える。０．０２１５インチの直径を持つポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ビーディング上にある、上述した９１．３重量パーセントの充填率のタングステン／ペバックス（Ｐｅｂａｘ）組成物の押出し成形品は、例えばバルーンカテーテルの０．０２２インチの直径の内側部材上に取り付けられる適正に寸法付けられたマーカーを生じさせるように、０．００２５インチの壁厚まで成功裡に絞られた。また、０．００７インチのテフロンコートされたステンレス鋼ワイヤ上にある、９１％化合物の押出し成形被膜が、ガイドワイヤ被膜を作るように、０．００２インチの単一壁厚まで成功裡に絞られた。

いったん押出し物が冷却されたら、押出し成形品は、単純に、かみそり刃及びレチクルを使用することなどにより、好ましくはビーディングがそのままの位置にあって切断の間の支持を与える状態で、個々のマーカーの所望の長さ（例えば、１〜１．５ｍｍ）に切断される。ビーディング残存物が続いて取り出され、且つ、マーカーが医療装置又はその特性の構成部品上へ滑り込まされる。最終的に、マーカーは、好ましくは熱収縮チューブ及び熱源（温風やレーザ等）を使用することにより、その下にある基材に取り付けられるが、ここで、この熱（１７１〜２１０℃までのもの）は、同時に、マーカーを溶融させ、且つ、熱収縮チューブがその下にある溶融材料に対して圧縮力を生じさせるようにする。マーカーをその下にある構成部品上へ熱接着させることは、マーカーの縁に僅かにテーパーを付けることにより、縁が引っかかったり、さらにその上に医療装置の組み立て又は取り扱いの間にマーカー又は医療装置に損傷を与えたりする可能性を減少させるという追加的な利益を与える。

上述した合成、作製及び組み立てのプロセスにより形成されたマーカーであって、９１．３重量パーセント（３６．４体積パーセント）の充填率及び０．００２５インチの壁厚を持つマーカーは、商業的に入手可能な８０重量パーセントの化合物よりも劇的に放射線不透過性があり、且つ、０．００１２５インチの厚さがある既存の白金／１０％イリジウムのマーカーの放射線不透過性に匹敵するものである。

種々の代替的な実施形態において、上述したプロセスにより形成され且つ約９５重量パーセントまでの充填率を持つ高分子マーカーは、所与の寸法に対してさらに高い放射線不透過性を示すものである。充填率が約９１重量パーセント以上で約９５重量パーセントまでの範囲にあり、且つ、その間の任意の値を含むことが好ましい。有利には、これらのより高い重量パーセントの放射線不透過性材料の充填は、マーカーが、より大きなマーカーの放射線不透過性と同一のレベルを維持しながら、より小さな断面寸法に作られることを可能にする。より小さな、しかしながら高い放射線不透過性を持つマーカーは、断面外形を減少させ、且つ、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、又はマーカーが取り付けられ又は装着される類似の装置の柔軟性に対して与える影響を最小化する。従って、放射線不透過性金属バンド、電気めっきされた金バンド、又は、その本来の高い弾性率が例えば従来のガイドワイヤの柔軟性に影響を与えることとなる放射線不透過性コイルは、本発明の高分子マーカーにより置き換えられることが可能である。

図１は、バルーンカテーテル１６の内側部材１４に取り付けられた二つの放射線不透過性マーカー１２を示している。マーカーは、バルーン１８内での内側部材の位置付け及びそれへの２０の位置での取り付けの前に、内側部材に取り付けられる。放射線不透過性マーカーの視認性及びそれらのバルーンに対しての知られた位置のために、装置の蛍光透視照明により、視認不可能なバルーンが病巣部に対して位置付けられることが可能にされる。

図２は、測定用特徴部２２を備えたガイドワイヤの好ましい実施形態を例示しており、ここで、一連の放射線不透過性マーカー２４は、予め選択された離間距離２６でガイドワイヤ２２に取り付けられ、装置が、病巣部の寸法を測定する、ある種のルーラーとして使用されることを可能にするものである。隣接したマーカー間の離間は、下にあるガイドワイヤに同様に溶融接着されることが可能な放射線透過性の管状スペーサ２８を使用することにより制御されるとよい。ガイドワイヤ上への放射線不透過性マーカー及び放射線透過性スペーサの組み立ての際に、十分な長さの熱収縮チューブがガイドワイヤの当該部分の全体に亘って滑り込まされ、且つ、マーカー及びスペーサの両方がガイドワイヤに溶融接着された状態となるように適切な温度まで加熱される。

図３は、測定用特徴部３０を備えたガイドワイヤの他の好ましい実施形態を例示しており、ここで、等しく間隔があけられた一連の異なった寸法の放射線不透過性マーカー３２ａ〜３２ｅは、ガイドワイヤ３４に取り付けられて、装置が病巣部の寸法を計測するに使用されることを可能にする。隣接したマーカー間の離間は、下にあるガイドワイヤに同様に溶融接着されることが可能な放射線透過性の管状スペーサ３６を使用することにより制御されるとよい。ガイドワイヤ上への放射線不透過性マーカー及び放射線透過性スペーサの組み立ての際に、十分な長さの熱収縮チューブがガイドワイヤの当該部分の全体に亘って滑り込まされ、且つ、マーカー及びスペーサの両方がガイドワイヤに溶融接着された状態となるように適切な温度まで加熱される。

本発明の放射線不透過性高分子バンドは、白金−イリジウムのバンド又はコイルと同一又はそれよりも良好な放射線不透過性を提供する。上述したように、放射線不透過性高分子は、金属に比べた場合の高分子の柔軟性により、金属バンドよりも有利である。高分子の低弾性率は、干渉やよじれの発生といったものなしでガイドワイヤがその自然な経路に沿って曲がることを可能にする。また、従来的な貴金属（例えば、金や白金等）のマーカーシステムを使用するのに比べて、放射線不透過性高分子を使用することによる、より低いコストは、大いに有益なものとなる。

上述したガイドワイヤを製造する一つの方法は、押出しコーティングによるものである。具体的には、放射線不透過性高分子がポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のマンドレル上に押出しコーティングされる。その結果得られる円筒状形態の放射線不透過性高分子被膜は、それから、所望の別々の長さに切断され、そして、マンドレルから取り除かれる。これらの別々の長さの高分子は、ガイドワイヤ上に個々に位置付けられ且つ所望の位置及び／又は所定の離間間隔でワイヤコアに溶融接着されることが可能な、スラグ又はバンドの形態をとる。

次いで、ガイドワイヤは、随意に、マーカーを覆うシャフトの部分の長さに亘って別の高分子被膜を有し、これにより、より滑らかな全てが高分子である外径を与えるようにしてもよい。このようなマーカの上にある外側被膜は、その壁厚が約０．００５インチと約０．００５インチの間をとるとよく、さらに、約０．００１インチと約０．００２インチの間の壁厚であることが好ましい。

外側被膜は、種々の方法によりガイドワイヤに塗布することが可能である。一つの方法は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンポリマー（ＦＥＰ）、水素終端化ポリエーテル（ＨＴＰＥ）、又は幾つかの他の柔軟な熱収縮性ポリマーからなる高分子収縮チューブによるものである。収縮チューブは、ワイヤ及び高分子マーカーの一部又は全部に亘って位置付けられ、且つ、収縮チューブは、それから、加熱される。別のコーティング法は、例えば米国特許第６，４１９，７４５号（バーケット他）（その内容はここで参照されることで本文中に組み込まれる）に示されているもののような高分子押出し法によるものである。このプロセスにおいて、ガイドワイヤ及び高分子カートリッジがダイを通して同時に押出し成形される。高分子カートリッジは、ガイドワイヤとともにダイを通して前進される直前に溶融され、その結果、ワイヤを覆う平坦な被膜となる。さらに別の方法は、高分子マーカーを備えたガイドワイヤを浸漬被覆することによるものである。ワイヤコアへの塗布の後に、外側被膜は、それから、親水性のシリコーンベースの被膜又は他の潤滑タイプの被膜がその上に追加されることとなる基材として機能するとよい。

図４の簡略化した部分側面図に示されている一つの好ましい実施形態において、ガイドワイヤ４０は、その遠位部分４８が、高分子被膜４６及び／又は他の種類の高分子被膜（断面で示されている）により覆われた放射線不透過性高分子マーカー４４により覆われている。放射線不透過性マーカー４４は、随意に、放射線撮影上濃く写るタングステン粉末のような要素がドープされた高分子から作られる。タングステン粉末は、所望の放射線不透過性を与えるために、好ましくは、約９１〜９３重量パーセント（ただし約９５重量パーセントの大きさまで可能である）だけドープされる。図４に示されているように、高分子がコーティングされた部分は、好ましくは、ガイドワイヤ４０の遠位部分４８であって、ガイドワイヤ４０の遠位先端４２から約３〜７ｃｍのところに位置付けられている。放射線不透過性高分子マーカー４４は、中空の円筒状形態を有しており、また、好ましくは約１〜２ｍｍの長さであり、且つ、所定の距離だけ離間されている。種々の実施形態において、放射線不透過性高分子マーカー４４は、その長さが約０．５ｍｍから約５ｍｍまでの範囲にあるとよく、ここで、好ましい寸法は約２ｍｍの長さである。放射線不透過性高分子マーカー４４の内径は、好ましくは、約０．００３インチから約０．０１０インチまでである。マーカー４４の好ましい厚さは、約０．００５インチから約０．００８インチまでである。外径は、約０．０１０インチから約０．０１４インチまでであるとよく、ここで、好ましい外径は約０．０１２インチである。

このような構成（すなわち、遠位先端から約３〜７ｃｍのところにあるマーカー）は、小型の寸法（長さが約１〜２ｍｍで厚さが約０．００５〜０．００８インチ）でありながら十分な放射線不透過性（約９１〜９３重量パーセントのドープ）のあるマーカー４４であって、ステントの配置、バルーン形成術及び他の医療処置を行いながら冠動脈組織内の病巣部を測定するのに使用することが可能なものをガイドワイヤ上に提供する。さらに、このような寸法は、高分子マーカー４４が十分な放射線不透過性を持ちながらもガイドワイヤの柔軟性、トルク性又は他の性能品質に通常干渉しないような形で、選択される。

図４の実施形態において、放射線不透過性高分子マーカー４４は、随意に、僅かに平坦でない表面輪郭を作り出すコアの表面上で延びている。しかしながら、平坦でない表面外径を埋める十分に厚い随意的な高分子被膜４６があるので、このようにすることにより、高分子被膜４６が概して滑らかな外径表面輪郭をもたらすことになる。このことは、ガイドワイヤの追従性を改良し、ワイヤ上でのカテーテル又は他の装置の移動の容易さが改良されることを意味する。このような外径輪郭は、ワイヤコアのテーパー状の形状に従ってもよく、又は、図４に示されているように、コアの形状に従わないように、コアが尖ったテーパーを有していながらも先が尖っていないようにしてもよい。

図５は、代替的な実施形態のガイドワイヤ５０の遠位部分５２の簡略化した部分断面図である。ワイヤ５０は、先端コイル５４を有している。放射線不透過性高分子マーカー５６のうちの幾つかが、随意に、コア６０の表面に形成されたそれぞれの溝５８という凹所に置かれ、マーカー５６が、図５に示されているようにコア６０の外表面と相対的に同じ高さに着座することを可能にする。この凹所に置かれた放射線不透過性高分子マーカー５６は、概して滑らかな外径を与え、追従性を改良することが可能である。ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の熱収縮スリーブ６２が、随意に、この例示的な実施形態の先端コイル５４が覆われずに露出した状態となるようにして、高分子マーカー５６の上部上に付けられる。

図５に例示され且つ上述したような実施形態に示されているように、放射線不透過性高分子マーカー５６は、例えば、ガイドワイヤ５０の地金コア上に位置付けられてもよい。マーカー５６は、マーカーをその位置に保つように、接着、溶融、又はこの技術分野で知られた任意の方法により、コアに取り付けられる。一つの代替的な実施形態において、コアは、コアの表面に追加される液体高分子（熱収縮スリーブ６２を置き換えるもの）であって、例えば紫外光又は熱により硬化されるものを含む。その上、液体高分子は、コアをプールすなわち液体高分子に浸漬することにより追加することが可能であり、又は、液体高分子は、ブラシ法又は噴霧法等により人手により塗布することも可能である。目的とされる結果物は、マーカー（それ自体は、ワイヤコアの表面輪郭と同じ高さでも同じ高さでなくともよい）を覆う、均一で且つ滑らかな外面の高分子表面である。放射線不透過性マーカーを覆う液体高分子被膜は、好ましくは約０．０００５インチ〜０．００３インチの壁厚となるように作ることが可能である。この範囲の厚さは、マーカーに対して十分な保護を与え、滑らかな外表面を与え、且つ、所望であれば追加的な上部被膜のための基材として機能する十分な容積を持つこととなる。

追加的な上部被膜について言えば、ガイドワイヤ５０は、随意に、シャフトの長さの少なくとも一部の上に横たわる別の外側高分子カバー６４であって、より滑らかな全てが高分子である外径を与えるように液体高分子表面を覆う外側高分子カバー６４を有していてもよい。この外側高分子カバー６４は、また、親水性のシリコーンベースの被膜又は他の潤滑被膜（図示せず）のための基材として働いてもよい。一つの実施形態において、外側高分子カバー６４は、放射線不透過性すなわち放射線撮影上濃く写るタングステン粉末のような要素がドープされたウレタンである。他のドープ粒子としては、また、白金、金、イリジウム、パラジウム、レニウム、ロジウム、タンタル、銀及びスズのようなものが考えられる。このようなガイドワイヤ５０は、従って、放射線不透過性高分子マーカー５６及び放射線不透過性外側高分子カバー６４の両方を有するであろう。外側高分子カバー６４の放射線不透過性のレベルは、もちろん、放射線撮影上濃く写る要素のドープ量により調整されるとよい。ベースとなる高分子に対する放射線撮影上濃く写る要素の充填率は、数重量パーセントから約９５重量パーセントの範囲にあり且つその間の全てのもの含むとよい。

要するに、外側高分子カバー６４及び高分子マーカー５６のいずれか又は両方は、放射線不透過性となるように作られるとよい。一つの実施形態におけるマーカー５６は、バンド又はリングの形態をとり、一方、カバー６４は、より大きな長さを有し、図５に示すように、遠位先端を覆うとよい。このような放射線不透過性高分子構造が医療装置上で使用されれば、金や白金等の貴金属から作られる既存のマーカーバンドに対する必要性がなくなるであろう。設計の観点から言えば、述べたような高分子放射線不透過性構造は、多くの形態をとることが可能であり、且つ従って、作製するのが困難で且つ高価である貴金属よりもずっと用途が広い。

種々の代替的な実施形態において、高度に放射線不透過性のある高分子マーカーは、ガイドワイヤの他に、種々の腔内医療装置にも適用することが可能である。このような腔内医療装置は、バルーン、塞栓症用フィルター及びステントを含む（ただしこれに限定されない）ものである。腔内医療装置は、少なくとも一つの高分子放射線不透過性マーカーがその上に配置される基材として機能する。マーカーを基材に接合する手段は、以上において既に述べたものと同様である。高分子放射線不透過性マーカーは、上述したような、マーカーの約９１重量パーセントよりも多量の、好ましくは約９１〜９３重量パーセントの量のタングステン粉末のような、放射線不透過性材料又は粒子を含むものである。

本発明の特定の形態について説明してきたが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく各種の変更をなすことが可能であることは明らかであろう。より具体的には、種々の異なった高分子及び放射線不透過性剤が適切な湿潤剤を用いて合成されてもよく、異なった形状及び寸法のマーカーが形成されてもよく、さらに、マーカーが、放射線不透過的にマーキングすることで益する種々の医療装置に取り付けられてもよい。従って、本発明は、従属請求項以外により限定されることを意図したものではない。

バルーンカテーテルに取り付けられた、本発明の放射線不透過性マーカーの拡大側面図。 ガイドワイヤに取り付けられた、本発明の好ましい構成に係る放射線不透過性マーカーの拡大側面図。 ガイドワイヤに取り付けられた、本発明の他の好ましい構成に係る放射線不透過性マーカーの拡大側面図。 ガイドワイヤ上にある、本発明の放射線不透過性マーカーのさらに他の実施形態の、簡略化した側面図。 ガイドワイヤ上にある、本発明の放射線不透過性マーカーのさらに他の実施形態の、簡略化した断面図。

Claims (23)

1. 放射線不透過性マーカーであって、
   高分子と、
   前記高分子内に配置され、少なくとも約２ミクロンの平均直径と、約２０ミクロンの最大直径とを有する放射線不透過性粒子と、
   前記高分子による前記粒子の包み込みを促進する湿潤剤とを備え、
   前記放射線不透過性粒子が前記マーカーの約９１重量パーセントよりも多い、放射線不透過性マーカー。
2. 前記放射線不透過性粒子が前記マーカーの約９１〜９５重量パーセントをなす、請求項１に記載の放射線不透過性マーカー。
3. 前記高分子が、ペバックス（Ｐｅｂａｘ）、ポリエーテルウレタン、ポリエステル共重合体、オレフィン誘導共重合体、天然ゴム、合成ゴム、熱可塑性エラストマー、機能性高分子、ポリウレタン及びナイロンからなる群から選択される、請求項１に記載の放射線不透過性マーカー。
4. 前記放射線不透過性粒子が、白金、金、イリジウム、パラジウム、レニウム、ロジウム、タングステン、タンタル、銀及びスズからなる群から選択される、請求項１に記載の放射線不透過性マーカー。
5. 前記マーカーが管状の形態をなす、請求項２に記載の放射線不透過性マーカー。
6. 放射線不透過性材料で医療装置にマーキングする方法であって、
   ９１重量パーセントよりも多くの放射線不透過性粒子を含有する可撓性のある高分子放射線不透過性マーカーであって、この粒子が、少なくとも２ミクロンの平均直径と、約２０ミクロンの最大直径とを有する、放射線不透過性マーカーを提供すること、
   前記マーカーを前記医療装置上に位置付けること、
   前記マーカーをその位置で溶融接着することを含む、方法。
7. 前記放射線不透過性粒子が前記マーカーの約９１〜９５重量パーセントをなす、請求項６に記載の方法。
8. 前記高分子が、ペバックス（Ｐｅｂａｘ）、ポリエーテルウレタン、ポリエステル共重合体、オレフィン誘導共重合体、天然ゴム、合成ゴム、熱可塑性エラストマー、機能性高分子、ポリウレタン及びナイロンからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
9. 前記放射線不透過性粒子が、白金、金、イリジウム、パラジウム、レニウム、ロジウム、タングステン、タンタル、銀及びスズからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
10. 前記マーカーがポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のマンドレル上に形成される、請求項７に記載の方法。
11. 前記マーカーが、蛍光透視検査下でルーラーとして機能するように、互いに対して等しく間隔があけられている、請求項１０に記載の方法。
12. 体内ガイドワイヤであって、
    遠位部分及び近位部分を有するワイヤコアと、
    前記遠位部分に配置された少なくとも一つの高分子放射線不透過性マーカーであって、放射線不透過性材料を前記マーカーの約９１重量パーセントよりも多くの量だけ含む放射線不透過性マーカーと、
    前記マーカーを覆う高分子被膜とを備えた、体内ガイドワイヤ。
13. 前記放射線不透過性材料が前記マーカーの約９１〜９３重量パーセントをなす、請求項１２に記載のガイドワイヤ。
14. 前記放射線不透過性粒子が、白金、金、イリジウム、パラジウム、レニウム、ロジウム、タングステン、タンタル、銀及びスズからなる群から選択される、請求項１２に記載のガイドワイヤ。
15. 前記マーカー及び少なくとも前記遠位部分が第２の高分子で被膜されている、請求項１２に記載のガイドワイヤ。
16. 少なくとも遠位部分にある前記ワイヤコアが、前記マーカーの外表面が前記ワイヤコアの外面と相対的に同じ高さとなるように前記マーカーを受け入れる溝を有する、請求項１２に記載のガイドワイヤ。
17. 前記高分子被膜が、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンポリマー（ＦＥＰ）及び水素終端化ポリエーテル（ＨＴＰＥ）のうちの少なくとも一つの熱収縮チューブを含む、請求項１２に記載のガイドワイヤ。
18. 前記放射線不透過性材料が、前記マーカーの約９１〜９３重量パーセントのタングステンを含む、請求項１２に記載のガイドワイヤ。
19. 前記高分子被膜の上に親水性の被膜が配置されている、請求項１２に記載のガイドワイヤ。
20. 前記ガイドワイヤが、相対的に等しく間隔があけられた複数のマーカーを含む、請求項１２に記載のガイドワイヤ。
21. 前記高分子被膜が、紫外線又は熱により硬化される液体高分子と、前記液体高分子を少なくとも部分的に覆う、放射線不透過性材料がドープされた外部高分子カバーとを含む、請求項１２に記載のガイドワイヤ。
22. 前記放射線不透過性マーカーが前記ガイドワイヤ上に平坦でない表面輪郭を作り出し、且つ、前記放射線不透過性マーカーを覆う前記高分子被膜が、滑らかな外面を作り出すように前記平坦でない表面輪郭を埋める、請求項１２に記載のガイドワイヤ。
23. 腔内医療装置であって、
    ガイドワイヤ、バルーン、塞栓症用フィルター及びステントからなる群から選択された基材構造と、
    前記基材構造上に配置された少なくとも一つの高分子放射線不透過性マーカーであって、放射線不透過性材料を前記マーカーの約９１重量パーセントよりも多くの量だけ含む放射線不透過性マーカーと、
    前記マーカーを覆う高分子被膜とを備えた、腔内医療装置。

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