JP2007522823A - オリゴ糖、その調製方法並びに使用、及び同含有薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
−出発多糖類を医薬製品として使用する際に起こる、副作用を制限するために、更に低い平均分子量のオリゴ糖を得ることを目的とし;
−解重合後、満足のいく抗血栓活性を維持することである。
Parish CR,et al.Evidence that sulphated polysaccharides inhibit tumor metastasis by blocking tumor−cell−derived heparanases, Int. J. Cancer 40:511−518,1987。
GPC
2つのTSK Super SW2000カラム(300×4.6mm)及び1つのTSK Super ガードカラム(35×4.6mm)(TOSOH BIOSEP)を用いて、ゲル排除クロマトグラフィーを実行する。UV域232nmにおいて、吸光光度分析法により、検出を行なう。移動相は、0.1M酢酸アンモニウムである。注入された量は5μlである。
CTA−SAX方法により、HPLCのモニタリングを実行する。使用したカラムは、45℃で、0.2ml/分にて、4時間、水/メタノール(68/32)v/vの混合物中の、1mM セチルトリメチルアンモニウムリン酸水素溶液の浸透により、セチルトリメチルアンモニウムがその上に吸着された、3μm粒子のHypersil BDS(150×2.1mm)である。
45℃で、2ml/分にて、4時間、水/メタノール(68/32)v/vの混合物中の、1mM セチルトリメチルアンモニウムリン酸水素溶液の浸透により、セチルトリメチルアンモニウム鎖がその上にグラフト化された、5μm粒子のHypersil BDSカラム(250×20mm)上のクロマトグラフィー。室温で分離を実行する。使用される溶出勾配:溶媒Aは、HClを添加することによってpHを2.5にした水である。溶媒Bは、pH2.5に調節された、2N NaCl溶液である。
ヘパラナーゼ1を用いたヘパリンのATIIIの親和性部位の開裂によって、六糖ΔIs−IIaid−IIsglu(六糖iso ATIII)を得る。ヘパラナーゼ1を用いたヘパリンの解重合は、内因性溶解性であり:それらの非還元末端が不飽和のオリゴ糖の混合物をもたらす。反応終了後、二糖、四糖及び六糖の混合物を得る。ヘパリンの最も硫酸化された全領域を開裂し、二糖及び四糖へ転換する。アセチル化された部分のみが、六糖形態を維持し、特に、−GlcNS(6S又は6OH)−IdoA−GlcNAc(6S又は6OH)−GlcA−GlcNS(3S又は3OH,6S又は6OH)−型の鎖を維持する。
ヘパラナーゼの阻害能力に関するHexa Iso ATIII関連の評価を、次のように実行した。
まず、ヘパラナーゼアッセイを、この研究の必要性に応じて最適化した。実用的な理由から、分解アッセイにおけるインキュベーション時間を18時間の時点で確立した。標識化の効率性及びヘパラン硫酸(プロテオグリカン)の含有量に応じて、ヘパラン硫酸(プロテオグリカン)総計数を、約2200cpm/試料に固定し、ヘパラン硫酸(プロテオグリカン)の1バッチで全アッセイの実行を可能にした。図1aは、天然試料のTSK4000ゲル浸透クロマトグラフィーを示す。図1bは、その試料の分子分布における、ヘパラナーゼ誘起シフトを示す。次いで、ヘパラン硫酸プロテオグリカン約80%を分解できるヘパラナーゼ量を決定する(ヘパラン硫酸プロテオグリカン約35%及びコンドロイチン/デルマタン硫酸プロテオグリカン約65%を含有する試料)。従って、10−80%の範囲の分解は、比較的直線状であり、阻害剤の効果の決定において許容される。図1cは、97.3%の阻害で、ヘパラナーゼ活性の1μg/mlの未分画ヘパリン(UFH)の効果を示す。
フォンダパリヌクスを分解する能力により、ヘパラナーゼの活性を決定する。フォンダパリヌクスの濃度を、その抗Xa因子の活性によって決定する。
ヘパラナーゼは、Sanofi−Synthelabo(Labege、フランス)によって、調製される。
a)反応混合物
酢酸ナトリウムバッファ(0.2M、pH4.2)50μlを、フォンダパリヌクス(0.45μg/ml)50μl及びヘパラナーゼ溶液59μlと混合する。混合物を37℃で、1時間、インキュベートし、次いで95℃で、5分間、インキュベートする。pHは、2.4から7となる。次いで、反応混合物100μlを、175mM NaCl及び75mM EDTAを含有するpH14の50mMトリスバッファ50μlのと混合する。
段階a)で得た溶液100μlを、AT(0.5μg/ml)100μlと混合する。この混合物を37℃で、2分間、維持し、次いで、Xa因子(7nkat/ml)100μlを添加する。その混合物を37℃で、2分間、維持し、発色基質(参照番号:S2222)(1mM)100μlを添加する。この混合物を37℃で、2分間、維持し、次いで酢酸(50%)100μlを添加する。
Claims (43)
- 特に、Xa因子及びIIa因子の阻害による、抗血栓活性が、実質的に消滅されるまで(<35IU/mg)、多糖類がヘパリナーゼ1で解重合される段階を含むことを特徴とする、抗血栓特性を有する多糖を解重合する方法。
- 多糖が、ヘパリンであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 混合物が、硫酸化六糖ΔIs−Isid−Isid及びΔIs−Isid−IIsgluが実質的に存在しない六糖画分を含むまで、解重合が遂行されることを特徴とする、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 解重合が、5ないし40℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 解重合が、10ないし20℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 5000Da未満の平均分子量が達成されるまで解重合が遂行されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 3000Da未満の平均分子量が達成されるまで解重合が遂行されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 多糖の解重合の生成物が、pH8未満かつ5超で、ゲル浸透クロマトグラフィーにより精製される段階も含むことを特徴とする、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 固定相が、(i)C18−グラフト化され、且つ(ii)セチルトリメチルアンモニウム(CTA−SAX)でグラフト化された逆相である、高速液体クロマトグラフィーによる精製段階も含むことを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 脱塩段階も含むことを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 脱塩段階が、200nmと250nmの間で実質的に透明な水溶液中に電解質を含有する移動相の使用を含む、請求項10に記載の方法。
- 電解質が、Naなどのアルカリ金属の、過塩素酸塩、メタンスルホン酸塩又はリン酸塩から選択されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 脱塩が、例えば、Sepharose Q(R)型の、陰イオン交換樹脂を使用して実施されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 特に、Sephadex G10(R)型の、分子排除ゲルを使用する、第2の脱塩段階を含むことを特徴とする、請求項10から13のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の方法により得られる生成物。
- Mが、Li、Na及びKから選択されることを特徴とする、請求項16に記載の生成物。
- n=0であることを特徴とする、請求項16又は請求項17に記載の生成物。
- M=Naであることを特徴とする、請求項15又は請求項16に記載の生成物。
- 式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ij、Ik及びImの生成物から選択されることを特徴とする、請求項31に記載の式(I)の生成物の使用。
- 細胞増殖を調節するための、請求項31から33のいずれか一項に記載の生成物の使用。
- 細胞増殖が癌に関連することを特徴とする、請求項34に記載の生成物の使用。
- 細胞増殖が転移過程に関連することを特徴とする、請求項35に記載の生成物の使用。
- 細胞分裂停止剤としての、請求項35又は請求項36に記載の生成物の使用。
- 疾患の初期段階で実施されることを特徴とする、請求項36又は請求項37に記載の生成物の使用。
- 第2の抗癌生成物と組み合わされた、請求項37及び38のいずれか一項に記載の生成物の使用。
- 第2の抗癌生成物が細胞毒性であることを特徴とする、請求項39に記載の生成物の使用。
- 第2の抗癌生成物が、シスプラシン又はオキサリプラチンなどのプラチナ誘導体、ドセタキセル又はパクリタキセルなどのタキソイド、5−FU、カペシタビン又はゲムシタビンなどのプリン塩基又はピリミジン塩基誘導体、ビンクリスチン又はビンブラスチンなどのビンカ、マスタード、スタウロスポリン、エリプチシン又はイリノテカン、トポテカンなどのカンプトテシンなどの縮合芳香族複素環、CA4Pなどのコンブレタスタチン、並びにリン酸コルチノールなどのコルヒチン誘導体から選択されることを特徴とする、請求項40に記載の生成物の使用。
- 第2の抗癌生成物が、ドセタキセル、オキサリプラチン又はイリノテカンであることを特徴とする、請求項41に記載の生成物の使用。
- 癌が、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌又は膵臓癌であることを特徴とする、請求項34から42のいずれか一項に記載の生成物の使用。
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