JP2007508248A - フィブラートを含む固体投与形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はフィブラート、例えばフェノフィブラートを適切なビヒクルに溶解させること、及び固体投与形態(即ち、液体形態にある材料を除く投与形態)を調製するために得られる組成物を使用することにより、生物学的利用能を有意に増強させることができることをここに見出した。フィブラート、特にフェノフィブラートは、水に不溶性であることは公知であるが、本発明はそれらを必要とする患者におけるin vivoでの有意に増加した生物学的利用能を有すことを意図する速放プロファイルを示す医薬組成物及び医薬製剤を提供する。特に、発明者等は、溶解した形態においてフィブラートを含む固体投与形態、錠剤等、を調製することを成し遂げた。経口投与のために有用である固体及び安定な投与形態の利点は周知である。
本明細書で使用される用語”活性成分”又は”活性医薬成分”とは、薬理活性又は疾患の診断、緩和、処置、又は予防に他に直接影響を与えること、或いは人又は他の動物の体の構造または任意の機能に影響を与えることを意図する任意の成分を意味する。当該用語は、薬物製品の製造において化学変化し得るそれらの構成要素を含み、そして特化された活性又は効果を提供するために意図された改良形態にある薬物製品中に存在する。
本発明の投与形態及び医薬組成物の薬物又は活性物質は、フィブラートである。有用なフィブラートの例は、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィリン(etofylline)、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ピリフィブラート(pirifibrate)、シムフィブレート(simfibrate)及びトコフィブラート(tocofibrate);特に有用なものはゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート、シプロフィブラート及び活性代謝産物及び任意の関連のあるフィブリン酸(例えばフェノフィブリン酸)を含むそれらのアナログである。好適な態様では、当該フィブラートはフェノフィブラート又はそれらのアナログである。しかしながら、本発明の投与形態及び組成物は、2つ、3つ又は4つでさえ、相違するフィブラート及び/又はフィブリン酸の混合物も含み得る。
本明細書において有用なビヒクルは、水-混和性、親水性又は疎水性のビヒクルである。有用なビヒクルは非水性物質である。
一般的に、治療活性物質の吸収及び生物学的利用能は、経口投与した時の多様な要因によって影響され得ることが知られている。かかる要因は消化管中での食物の存在を含み、そして一般的に、薬物物質の消化管滞留時間は、絶食状態よりも食物の存在する場合に有意に長い。薬物物質の生物学的利用能が消化管中での食物の存在のために一定ポイントを超えて影響されるならば、当該薬物物質は食物影響を示すと言われる。食物影響は、薬物物質が食事を済ませたばかりの患者へ投与されることに関連するリスクが存在するために重要である。当該リスクは血流への吸収が、当該ポイント(患者が不十分な吸収の危険を受け、投与された薬物の条件を改善する)へ悪影響を与えうる可能性に由来する。例えばフェノフィブラートの場合、状況は異なり、ここでは食物は薬物取り込みを増加させる。従って、薬物物質と同時に摂取する食物の不足は、不十分な吸収を導き得る。フェノフィブラート(Abbott製)を含む商業的に入手可能な製品Tricor(商標)の吸収の範囲は、絶食条件と比較して食物を摂取した場合、およそ35%増加する。
本発明の微粒子組成物は、水混和性の乏しい活性物質を導入するために適した任意の方法によって調製され得る。当該医薬組成物は任意の慣用方法、例えば造粒、ミキシング、スプレー乾燥等によって調製され得る。特に有用な方法は国際特許出願WO 03/004001に公開された中で開示された方法であり、制御した凝集作用方法、即ち粒子径中での制御した成長を可能にする方法により、微粒子材料を調製するための方法を発表する。当該方法は、固体担体上で液体形態にある活性物質及びビヒクルを含む最初の組成物をスプレーすることに関与する。通常、当該ビヒクルは少なくとも5℃の融点を有するが、この融点は実際に活性成分の融点を下回らなければならない。本発明における当該ビヒクルの融点は 250℃を超えるべきではない。
本明細書における用語"医薬的に許容され得る賦型剤"とは、任意の材料を意味することを意図し、実質的にそれ自体は任意の治療的及び/又は予防的効果を有さないという意味で不活性である。かかる賦型剤は許容され得る技術特質を有する医薬、化粧及び/又は食料品を得ることを可能にすることを目的に付加してよい。
上述したような材料は、特に医薬品、化粧品及び/又は食料品中の油性材料の吸着材料として有用である。特定の態様では、当該材料は医薬品中の油性材料のための吸着材料として使用される。油性材料のための吸着材料として機能する能力を有する当該材料は、更に"オイル吸着材料"を意味する。
i)放出試験に従い試験した場合、少なくとも30%の疎水性もしくは親水性、或いは水混和性ビヒクルを放出する組成物;
ii)少なくとも約90重量%のオイル吸着材料を含み、且つPh. Eur.崩壊試験に従い試験した場合、最大で60分の崩壊時間を示す錠剤の形態にある組成物。
i)少なくとも約10%、例えば少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%又は少なくとも約60%のオイル閾値を有し、
ii)少なくとも約30%、例えば少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%又は少なくとも約80%のオイルを放出し、及び
iii)錠剤形態では、最大で1時間、例えば最大で約50分、最大で約40分、最大で約30分、最大で約20分、最大で約10分又は最大で約5分の崩壊時間を有し、Ph. Eur.崩壊試験の従って試験した場合、当該錠剤は約90重量%以上、例えば約92.5重量%以上、約95重量%以上、約97.5重量%以上又は約100%の医薬的に許容され得る材料を含む。
i)少なくとも約55%のオイル閾値を有し;
当該固体の医薬材料が、本明細書において発表されるように試験される場合、
ii)少なくとも約75%のオイルを放出し;及び/又は
当該固体の医薬材料が、本明細書において発表されるように試験される場合、
iii)錠剤の形態では、最大で約10分の崩壊時間を有し、Ph. Eur.崩壊試験によって試験される場合、当該錠剤は約97.5重量%の医薬的に許容され得る材料を含む。
本発明の重要な観点では、油性材料を含む組成物又は固体投与形態である。
本発明にかかる医薬組成物は微粒子形態にあり、そしてそのような形態を採り得る。しかしながら多くの場合、顆粒、ペレット、マイクロスフェア、ナノ粒子等の形態、又は固体投与形態(錠剤、ビーズ、カプセル、粒(grains)、丸剤、粒状、顆粒、パウダー、ペレット、小袋、ロゼンジ、トローチ等を含む)にある組成物中に存在することがより好都合である。
更に他の観点では、本発明は1つ以上のフィブラート及び1つ以上の油性材料を含む微粒子形態にある固体医薬組成物に関し、10.0 mmの直径のノズルを有するファンネルから抜け出した組成物の流動速度を測定するPh. Eur.に発表された方法に従い決定されたような、適した流動性を有する。製造設備及び/又は充填設備へのいかなる粘着も回避するために、微粒子材料が自由に流動することが重要である。この特徴は、更なる他の種類の製剤(例えば固体投与形態)へ微粒子材料を処理することが所望されるような場合にも重要である。
i)本明細書における閾値試験に従って試験した場合、10%以上のオイル閾値を有し、そして少なくとも1つが実施され、
ii)本明細書における放出試験に従って試験した場合、少なくとも30%のオイルを放出し、及び
iii) Ph. Eur.の崩壊試験に従って試験した場合、錠剤の形態では、最大で1時間の崩壊時間を有す。所定の状況では、当該組成物中に吸着材料を導入することは、高濃度の油性材料を可能にするために、好都合であることが見出された。これらの場合において、油性材料が最大で約250℃の融点を有す場合、吸着材料を導入するために本質的に適しているだろう。油性材料及び吸着材料の適した例は本明細書に開示されている。
材料
フェノフィブラート(Sigmaから購入)
ラクトース1水和物200メッシュ(DMV製)
粒状化酸化シリシウム(silicium oxide)、Aeroperl(商標)300、(Degussa)
ポリエチレングリコール6000、Pluracol(商標) E6000 (BASF製)
ポロキサマー188、Pluronic(商標)F-68 (BASF製)
モノステアリン酸グリセリン、Rylo(商標)MD50、(Danisco Cultor製)、Ph. Eur.
Avicel PH200 (微晶性セルロース)(FMC製)
ステアリン酸マグネシウム
TRICOR(商標)錠は、経口投与で使用できるフェノフィブラート含有錠であり、錠剤当り、54 mg又は160 mgのマイクロ化フェノフィブラートを含む。
Lipanthyl(商標)67Mは、フェノフィブラートが固体界面活性成分と共マイクロ化され、2つの活性成分の混合物を密にし、細かく分離させる工程からもたらされる。
研究室スケール流動層設備:Strea-1.
溶融補給単位は噴霧器、圧力タンク及び補給チューブに供給される加熱する空気の個々の単位から構成されるプロトタイプである。粒状物は手動でふるいにかけ、そして撹拌ミキサー中の余分の粒状の賦形剤と共に混合した。
本発明の方法に従い、フェノフィブラート薬物を溶融したビヒクル中に溶解し、そして以下のような微粒子担体に適用した:
ビヒクルをマイクロウェーブオーブン中に設置したビーカー中に溶かした。当該ビーカーを、磁気撹拌器を備えた、温度を制御して加熱したプレートへ移動させた。フェノフィブラートを75℃の温度で、磁気撹拌しながら当該溶融物中にゆっくり溶かした。当該加熱した溶液を、流動層中の担体上の溶融スプレー適用のための圧力タンクへ移動させた。当該粒状生産物を流動層から放出し、そして手動で0.7 mm又は1.0 mmのふるいにかけた。当該ふるいにかけた生産物を0.5分間、撹拌ミキサー中でステアリン酸マグネシウムと共に混合した。過剰な粒状相を組み入れる必要がある場合、過剰な粒状相を3分間、撹拌ミキサー中で当該粒状物と予め混合した。
当該試験は、10.0 mmの直径のノズルを有するファンネルから抜け出した材料の流動速度を測定するPh. Eur.に発表された方法により流動能を決定することに関与する。
BDH VWR Internationalから入手した脂肪可溶性着色剤、SudanII(BDH Gur(商標))14.3 mgを50.0 gの粘性物質(フラクション化された中鎖トリグリセライド)中に溶解させた。
崩壊時間はPh. Eur.に発表された方法に従って決定された。
当該試験はパドル機器を用いて、Ph.Eur 2.9.3に従って実施した。定量化はUV-検出によるHPLCを用いて実施した。
媒体:0.75%のラウリル硫酸ナトリウム(SLS) を有する900 mlの水
回転速度:50 rpm
温度:37℃
サンプリング時間:10、20、30、45及び60分
採用基準:>75%、45分でのバルク密度の決定
オイル吸収値は綿密に規定した量(10 g)の粘性物質を綿密に規定した量の医薬的に許容され得る試験物質(100 g)に付加することにより決定される。オイル吸収値(g粘性物質/100 g材料、として表現される)は、10 gのオイルの更なる付加が流動性に関する適した性質を有さない材料をもたらした時、即ち当該材料がPh. Eur.(流動性試験;本明細書上記の閾値試験を参照)に従って試験された際の要求に合致しない時、に到達する。
適用した器具はMicromertics Gemini 2375である。適用した方法はマルチポイント決定に基づくUSP容積測定法に従った。
流動能は、10.0 mmの直径のノズルを有するファンネルから抜け出した材料の流動速度を測定するPh. Eur.に発表された方法によって決定された。
本明細書中の実施例において調製した錠剤は、Ph. Eur.に従い実施される重量のバラツキのための試験にかけられた。
本明細書の実施例中で調製された錠剤は、Schleuniger Model 6D器具を用いて錠剤硬度のための試験にかけられ、そして器具のための一般的指導に従い実施された。
本発明に従い、フィブラートをビヒクル中に溶解させる。これを実証するために、示差走査カロリー測定法(calometry)を含む試験が実施される。当該試験は、ビヒクルとフィブラートの微粒子組成物、固体投与形態又は混合物で実施される(固体溶液が仮定された後、形成される)。PCに連結した標準DSC装置を使用する。
サンプルサイズ:alu pans中10 mg
加熱速度:5℃/分、27℃から110℃
評価:フィブラートendoterm ピークが観察されない場合、そして溶解する間隔がビヒクル単独と比較して有意にシフトしない場合、フィブラートは溶解した状態、又は非結晶構造にあるとみなされる。
幾何的重量平均径は、空気中で得られた微粒子材料(又は出発原料)をレーザー回折分散剤の方法の採用により決定した。当該測定は同等の球径の分布を記録するSympatec Helos 装置中で、1 barの分散圧で実施した。この分布はlog標準容積-サイズ分布に適合する。本明細書で使用される場合、"幾何学的重量平均径"は、log標準容積-サイズ分布の平均径を意味する。
市販のフェノフィブラート錠製剤、即ち、Tricor(商標)の生物学的利用能に関する本発明の組成物の生物学的利用能を決定する目的を有するvivo試験は、ビーグル犬を使用して実施された。
実施例7の本発明の錠剤製剤Aのサンプルは、それぞれ以下の条件下で保存され、そして保存の1ヶ月及び3ヶ月後に当該方法において発表されたような溶解(安定性)試験にかけられ;溶解した%が45分後に溶解したフェノフィブラートのパーセンテージである:
実施例7の製剤B、C及びDのin vivo試験では、2x50 mgのビーグル犬において、Lipanthyl(商標)67M、2x67 mg(バッチno.:75641)に関して、上記発表されたような方法下で実施し以下の結果を得た:
製剤投与後の血中濃度(mg/mL)(4匹の犬の平均):
相対的なCmax(発明,BA/Lipanthyl(商標)67M):548%。
AUC(発明,C/Lipanthyl(商標)67M)に基づく相対的な生物学的利用能:228%。
相対的なCmax(発明,C/Lipathyl(商標)67M):161%。
AUC(発明,D/Lipanthyl(商標)67M)に基づく相対的な生物学的利用能:424%。
相対的なCmax(発明,D/Lipanthyl(商標)67M):329%。
Claims (62)
- 疎水性、親水性又は水混和性であるビヒクル中に溶解したフィブラートを含む固体経口投与形態。
- 錠剤、ビーズ、カプセル、粒、丸剤、粒状、顆粒、パウダー、ペレット、小袋又はトローチの形状にある請求項1に記載の固体投与形態。
- 錠剤である、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記フィブラートがジェミフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クロフィブラート、シプロフィブラート、及び任意に関連のあるフェノフィブリン酸といったフィブリン酸を含むそれらの活性代謝産物及びアナログから成る群から選定される、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記フィブラートがフェノフィブラート又はそれらのアナログである、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記ビヒクルが最大で約250℃の融点を有する、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記ビヒクルが疎水性であり、そして直鎖飽和炭化水素、パラフィン; カカオバター、牛脂、ラードといった脂肪及びオイル;ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸といった高級脂肪酸;水素化獣脂、置換された及び/又は非置換のトリグリセライド、ミツロウ、白ろう、カルナウバワックス、カスターワックス、和ろう、及びそれらの混合物から成る群から選定され得る、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記ビヒクルが水混和性極性脂質、好適にはソルビタンエステル、 ポリエーテルグリコールエステル;セタノール、ステアリルアルコールといった高級アルコール; グリセリルモノオレエート、置換された及び/又は非置換のモノグリセライド、置換された及び/又は非置換のジグリセライド、及びそれらの混合物から成る群から選定される、請求項7に記載の固体投与形態。
- 前記ビヒクルが親水性又は水混和性である、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記親水性又は水混和性のビヒクルがポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンオキシド、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリ-εカプロラクトン及びそれらの混合物から成る群から選定される、請求項9に記載の固体投与形態。
- 前記親水性又は水混和性のビヒクルが、Gelucire(商標)といったポリグリコール化グリセライドから選定される、請求項9に記載の固体投与形態。
- 前記親水性又は水混和性のビヒクルが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリビニルアセテートコポリマー(PVP-PVA)、ポリビニルアルコール(PVA)、PVPポリマー、アクリル系ポリマー、ポリメタクリル系ポリマー(Eudragit RS;Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、ミリスチルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースを含むセルロース誘導体、ペクチン、シクロデキストリン、ガラクトマンナン、アルギン酸塩、carragenates、キサンタンガム及びそれらの混合物から成る群から選定される、請求項9に記載の固体投与形態。
- 前記ビヒクルがポリエチレングリコール(PEG)である、請求項10に記載の固体投与形態。
- 前記ポリエチレングリコールが少なくとも3000の平均分子量を有する、請求項13に記載の固体投与形態。
- 2つ以上の親水性又は水混和性のビヒクルの混合物を含んで成る、請求項9に記載の固体投与形態。
- 前記混合物がポリエチレングリコールとポロキサマーを重量比で1:3から10:1、好適には1:1から5:1、より好適には3:2から4:1、特に2:1から3:1、詳細には約7:3を含む、請求項15に記載の固体投与形態。
- 前記ポロキサマーがポロキサマー188である、請求項16に記載の固体投与形態。
- 前記ポリエチレングリコールが約6000(PEG6000)の平均分子量を有する、請求項16に記載の固体投与形態。
- 前記ビヒクルが非水性である、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記ビヒクル中のフィブラートの濃度が、フィブラートとビヒクルの総重量の少なくとも10重量%である、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記ビヒクル中のフィブラートの濃度が、フィブラートとビヒクルの総重量の少なくとも15重量%、又は少なくとも16重量%、又は少なくとも17重量%、又は少なくとも20重量%、好適には少なくとも25重量%、より好適には少なくとも30重量%、特に約35重量%である、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記ビヒクル中のフィブラートの濃度が、 フィブラートとビヒクルの総重量の最大で90重量%である、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記ビヒクル中のフィブラートの濃度が、フィブラートとビヒクルの総重量の最大で80重量%、又は最大で75重量%、又は最大で70重量%、又は最大で60重量%、好適には最大で50重量%、より好適には最大で40重量%、特に最大で35重量%である、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記少なくとも90重量%のフェノフィブラートがビヒクル中に溶解している、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記フェノフィブラートの少なくとも93重量%、又は少なくとも95重量%、又は少なくとも97重量%、又は少なくとも98重量%、又は少なくとも99重量%、又は少なくとも99.5重量%、又は少なくとも99.9重量%が前記ビヒクル中に溶解する 、請求項1に記載の固体投与形態。
- Ph.Eur.溶解試験(パドル)に従うin vitro溶解試験において、溶解媒体として0.75%のラウリル硫酸ナトリウムを有す水を用いて、50 rpm且つ 約37℃の温度で試験を行った場合、前記少なくとも75%のフィブラートが約45分以内で放出される、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記溶解試験が、約40℃且つ約75%の相対湿度で3ヶ月貯蔵した後に実施される、請求項26に記載の固体投与形態。
- 1つ以上の医薬的に許容され得る賦型剤を更に含む、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記医薬的に許容され得る賦型剤が充填剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤及び潤滑剤から成る群から選定される、請求項28に記載の固体投与形態。
- 前記少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦型剤が、シリカ酸或いはケイ酸塩、二酸化ケイ素、及びそれらのポリマーを含むそれらの誘導体又は塩;アルミノケイ酸マグネシウム及び/又はアルミノメタケイ酸マグネシウム、ベントナイト、カオリン、三ケイ酸マグネシウム、モンモリロナイト及び/又はサポナイトから成る群から選定される、請求項28に記載の固体投与形態。
- 前記少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦型剤が、シリカ酸又はそれらの誘導体もしくは塩である、請求項28に記載の固体投与形態。
- 前記少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦型剤が、二酸化ケイ素又はそれらのポリマーである、請求項28に記載の固体投与形態。
- 前記二酸化ケイ素の製品がAeroperl(商標)300、(Degussa、フランクフルト、ドイツ、から入手可能)に相当する特質を有す、請求項28に記載の固体投与形態。
- 香味剤、着色剤、風味隠し剤、pH調整剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、湿潤剤、湿式調整剤、界面活性剤、懸濁剤、及び吸収増強剤から成る群から選定される医薬的に許容され得る添加剤を更に含んで成る、請求項1に記載の固体投与形態。
- 医薬的に許容され得るオイル吸着材料を更に含んで成る、請求項1に記載の固体投与形態。
- 単位投与形態にある、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記個々の固体投与形態の単位はフィルムコーティング、修飾した放出のコーティング、腸溶コーティング、保護的コーティング及び抗-粘着性コーティングから成る群から選定されるコーティングにより覆われる、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記フィブラートが分散によりフィブラートを放出するマトリックス中に埋め込まれる、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記マトリックスが薬物の放出の間に実質的に損なわれていないままである、請求項38に記載の固体投与形態。
- 前記フィブラートが侵食によりフィブラートを放出するマトリックス中に埋め込まれる、請求項1に記載の固体投与形態。
- 前記フィブラートが実質的に水不溶性コーティングを通す分散により投与形態から放出される、請求項1に記載の固体投与形態。
- フィブラートを必要とする哺乳動物へ投与する場合、現存する市販のフィブラートの投与形態と比較してフィブラートの増加した生物学的利用能をもたらす、請求項1に記載の固体投与形態。
- 同様の条件下で測定した市販の Tricor(商標)錠のAUC値に対するAUC値が、少なくとも約1.1、又は少なくとも約1.2、又は少なくとも約1.3、又は少なくとも約1.4、又は少なくとも約1.5、又は少なくとも約1.75以上、又は少なくとも約2.0、又は少なくとも約2.5、又は少なくとも約3.0を提供する、請求項42に記載の固体投与形態。
- 同様の条件下で測定した市販のTricor(商標)錠のCmax値に対するCmax値が、少なくとも約1.1、又は少なくとも約1.2、又は少なくとも約1.3、又は少なくとも約1.4、又は少なくとも約1.5、又は少なくとも約1.6以上、又は少なくとも約2.0、又は少なくとも約2.5、又は少なくとも約3.0を提供する、請求項42に記載の固体投与形態。
- 前記フィブラートが安定である、請求項1に記載の固体投与形態。
- 保存の3ヶ月後、約40℃の温度且つ約75%の相対湿度でアッセイした場合、前記フィブラートが保存前の量と比較して、少なくとも90%、又は少なくとも95%、又は少なくとも100%の量で存在する、請求項45に記載の固体投与形態。
- 疎水性、親水性又は水混和性であるビヒクル中に溶解したフィブラートを含んで成る医薬組成物。
- 前記ビヒクルが最大で約250℃の融点を有す、請求項47に記載の組成物。
- 前記ビヒクルが、直鎖飽和炭化水素、ソルビタンエステル、パラフィン;カカオバター、牛脂、ラード、ポリエーテルグリコールエステルといった脂肪及びオイル;ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸といった高級脂肪酸、セタノール、ステアリルアルコールといった高級アルコール;モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、水素化した獣脂、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、置換された及び/又は非置換のモノグリセライド、置換された及び/又は非置換のジグリセライド、置換された及び/又は非置換のトリグリセライド、ミツロウ、白ろう、カルナウバワックス、カスターワックス、和ろう、アセチレートモノグリセライドといった低融点のワックス;PVPポリマー、アクリル系ポリマー;ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンオキシド、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリ-εカプロラクトン、Gelucire(商標)といったポリグリコール化グリセライド;ポリビニルピロリドン、ポリビニル-ポリビニルアセテートコポリマー(PVP-PVA)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリメタクリル系ポリマー(Eudragit RS;Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、ヒドロキシプロピルメチルセルロール(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースを含むセルロース誘導体、 ペクチン、シクロデキストリン、ガラクトマンナン、アルギン酸塩、carragenates、キサンタンガム;及びそれらの混合物から成る群から選定される、請求項47に記載の組成物。
- 前記混合物がポリエチレンクリコールとポロキサマーを1:3から10:1、好適には1:1から5:1、より好適には3:2から4:1、特に2:1から3:1、詳細には約7:3の重量比で含む、請求項47に記載の組成物。
- 前記ビヒクル中のフィブラートの濃度が、フィブラートとビヒクルの総重量の少なくとも10重量%、又は少なくとも15重量%、又は少なくとも16重量%、又は少なくとも17重量%、又は少なくとも20重量%、好適には少なくとも25重量%、より好適には少なくとも30重量%、特に少なくとも35重量%である、請求項47に記載の組成物。
- 前記フェノフィブラートの少なくとも90重量%、又は少なくとも93重量%、又は少なくとも95重量%、又は少なくとも97重量%、又は少なくとも98重量%、又は少なくとも99重量%が前記ビヒクル中に溶解する、請求項47に記載の組成物。
- 充填剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤及び潤滑剤から成る群から選定される1つ以上の医薬的に許容され得る賦型剤を更に含んで成る、請求項47に記載の組成物。
- 医薬的に許容され得るオイル吸着材料を更に含んで成る、請求項47に記載の組成物。
- 同様の条件下で測定した市販の Tricor(商標)錠のAUC値に対するAUC値が、少なくとも約1.1、又は少なくとも約1.2、又は少なくとも約1.3、又は少なくとも約1.4、又は少なくとも約1.5、又は少なくとも約1.75以上、又は少なくとも約2.0、又は少なくとも約2.5、又は少なくとも約3.0を提供する、請求項47に記載の組成物。
- 同様の条件下で測定した市販のTricor(商標)錠のCmax値に対するCmax値が、少なくとも約1.1、又は少なくとも約1.2、又は少なくとも約1.3、又は少なくとも約1.4、又は少なくとも約1.5、又は少なくとも約1.6以上、又は少なくとも約2.0、又は少なくとも約2.5、又は少なくとも約3.0を提供する、請求項47に記載の組成物。
- 粒子、即ち、微粒子の形態にある、請求項47に記載の組成物。
- 10.0 mmの直径のノズルを有するファンネルから抜け出した組成物の流動速度を測定する、Ph. Eur.に発表された方法に従って測定した場合に適した流動能を示す、請求項47に記載の組成物。
- フィブラート、疎水性もしくは親水性又は水混和性ビヒクル及びオイル吸着材料を含む微粒子形態にある固体医薬組成物であって、閾値試験に従い試験した場合、少なくとも10%のオイル閾値を示す組成物であって、そして以下のi)及びii)の1つ又は両方:
i)放出試験に従い試験した場合、少なくとも30%の疎水性もしくは親水性又は水混和性ビヒクルを放出する組成物;
ii)Ph.Eur.崩壊試験に従って試験した場合、少なくとも約90重量%のオイル吸着材料を含み、且つ最大で60分の崩壊時間を示す錠剤の形態にある組成物
を更に実現する組成物。 - 以下の工程:
i)妥当な場合は、液体形態中にビヒクルをもたらし、
ii)フィブラートの融点未満の温度で液体ビヒクルを保持し、
iii)ビヒクル中に所望される量のフィブラートを溶解させ、
iv)ビヒクルの融点未満の温度を有す固体担体上に得られた溶液をスプレーし、
v)得られた組成物を機械的に処理して粒子、即ち微粒子材料を獲得し、そして
vi)任意に固体投与形態を調製するために、当該微粒子材料を慣用方法にかけること、
を含んで成る請求項1の固体経口投与形態を製造するための方法。 - フィブラート系、特にフェノフィブラートの経口の生物学的利用能を増強させるための請求項47に記載の組成物の使用。
- 経口の固形投与形態、好適には錠剤又は小袋の調製のための、請求項47に記載の組成物の使用。
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