JP2007312821A - 結合組織体形成基材およびそれを用いた結合組織体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】生体内に埋入した人工物の表面に形成される組織体を利用する人工臓器において、形成される結合組織体の自立性、吻合操作性に優れた人工臓器を提供する。
【解決手段】棒状構造体１の表面に螺旋状溝２を形成する。この棒状構造体１を生体内に埋入することにより、棒状構造体１の表面に膜状の結合組織体を形成する。その際、溝部分に組織体が侵入することにより、結合組織体に、平滑な部分よりも厚みの厚い部分が形成される。これにより、結合組織体の機械的強度を増加させることができる。
【選択図】 図１

Description

本発明は、体内に埋入することで欠損組織の代替材としての結合組織体を形成することのできる結合組織体形成基材ならびに該結合組織体の製造方法に関する。

生体に対して化学的に安定な人工物の構造体を生体の皮下や腹腔などへ埋入移植し、一ヶ月程度放置することで、構造体の表面に組織体をカプセル形成して結合組織体とし、これを欠損組織の代替材として適用する試みが実施されている。しかし、結合組織体形成用基材としての構造体の表面に形成された組織体は、極めて薄いために自立性が無く、結合組織体を欠損組織の代替材として移植するには、生体組織との吻合操作が極めて困難である欠点を持っている。

この欠点を克服するために構造体の表面を親水性、イオン性などに改質し、組織体の付着を促進することにより組織体の厚みを厚くする技術が開発されている（例えば、特許文献１参照）。

結合組織体の厚みを厚くする目的で、生体内に埋入させる基材を工夫することで、複数の代替用結合組織体を得、これらを積層させて、体内において一体化させることによって、厚みを増す技術が開発されている（例えば、非特許文献１参照）。

他の方法では、カプセル状に形成された結合組織体の生体組織との吻合部分のみに自立性を持たせるために、例えばシリコン樹脂のリングにより補強を加えて、吻合操作を容易にするようにしている（例えば、非特許文献２参照）。
特開２００４−２６１２６０号公報 人工臓器Ｖｏ．３４，Ｎｏ．２，Ｓ−１５６，２００５ 人工臓器Ｖｏ．３３，Ｎｏ．２，Ｓ−１７０，２００４

上記特許文献１に代表されるような埋入構造体を表面処理する方法では、構造体を生体の皮下に１ヶ月間埋入すると最大で０．３ｍｍ程度の厚みの組織体が構造体表面に形成される。しかし、この組織体からなる結合組織体を人工血管として使用するために、組織体に覆われた構造体を取り除くと、厚さ０．３ｍｍでは、結合組織体だけで自立することは難しく、生体組織との吻合操作が困難である。また、厚さが薄いために大きな人工臓器、例えば、中大口径の人工血管として利用するには、機械的な強度が不足している。

別途、組織体を重ねる方法では、結合組織体の厚みを厚くすることができるが、積層させた組織体を一体化する必要がある。そのためには、生体に埋入することによって作製した複数の組織体を、生体外で重ねた後に再度生体内に埋入して、組織体間を結合する必要がある。このため、結合組織体の形成に２倍以上の時間がかかることと、埋入、摘出術を２回行う必要があり、生体への負荷が大きい欠点がある。

また、非特許文献２に代表されるような方法では、吻合部に使用される樹脂などの人工物が移植後に生体内に留置されることから、炎症の可能性など生体組織との適合性が問題となる。また、人工血管として使用した場合には、人工物の劣化に伴って、生体組織の吻合部が瘤化あるいは乖離する原因となる可能性がある。また、樹脂は大きさが変化しないので、移植された生体の成長には追随できないない欠点がある。

このように生体に埋入した人工物の構造体の表面に形成される組織体からなる結合組織体を人工臓器として使用するには、結合組織体の厚みが薄く、自立性が無いことが欠点となり、実用化されていなかった。

特に、人工血管に上記結合組織体を適用する場合には、人工血管が自由に曲がるためには、結合組織体の厚みが薄い必要があるが、薄いと血流の内圧に耐えることができずに破裂してしまう。また、曲げる時に簡単に潰れてしまい血流が維持できない。逆に結合組織体を厚くすると血流には強くなるが、自由に曲がらなくなってしまう不具合があった。

上記目的を達成するため、本発明は、結合組織体の厚みを部分的に厚くすることにより、自立性を向上させて吻合操作を容易にする方法を提供するものである。即ち、結合組織体形成用基材として生体内に埋入する構造体の表面に凹凸を形成し、組織体を凹部分に誘導侵入させることにより、凸部分に対して凹部分の組織体の厚さを厚くしたことを特徴とする。

生体内に埋入する構造体の表面構造を検討した結果、構造体の表面に凹部（溝、穴など）があると凹部に生体組織が侵入し、組織体の表面を平滑にしようとする性質があることが判明した。この性質を利用し、構造体表面の組織体を厚くしたい部分に凹部（溝、穴など）を作れば、その部分の組織体の厚みを厚くすることができる。

構造体に溝を形成して、生体組織を誘導侵入した時に構造体から組織体を剥離して、結合組織体を得て、欠損組織、臓器の代替材とするが、剥離を容易にする目的で、溝を螺旋形状に形成したことを特徴とする。

以上に述べたように本発明に係わる表面に凹凸のある構造体を結合組織体形成用基材として生体内に埋入して、表面に組織体を形成させることにより、生体組織は、凹部分に誘導侵入し、表面を平滑にしようとするので凹部分の組織体の厚さが厚くなる。従って、組織体からなる結合組織体の自立性が向上し、生体との吻合操作性が向上する。また、結合組織体の厚みが厚いことから強度も向上し、大口径の組織にも適用することが可能となる。

凹部分（溝、穴）に侵入する組織には、毛細血管も形成されることから、生体内に移植された後の生体組織との適合性、生着性が良い。

さらには、人工血管の用途においては、棒状構造体の表面に凹部分を溝状に螺旋形に形成することにより、曲げにより開口部が潰れることが無くなり、曲げに強い構造を実現することができると同時に、棒状構造体から組織体を剥離する際に棒状構造体を回転させることにより、表面の組織体をねじのように容易に取り出すことが可能となる。

以下、本発明に係る結合組織体形成基材およびそれを用いた結合組織体の製造方法を実施するための最良の形態について、小口径の人工血管への適用を例にとって、図を参照して説明する。

図１は、本発明の棒状構造体の側面図である。図２は、棒状構造体の螺旋状溝の拡大図である。棒状構造体１は、結合組織体形成用基材として生体内に埋入し、その表面に膜状の組織体を形成し、この組織体を剥離して結合組織体３を形成するためのものであり、その外径は５ｍｍで全長は約２０ｍｍである。外径により、人工血管として適用される血管の太さが決定される。棒状構造体１の表面には、螺旋状に溝加工をしている。螺旋状溝２のピッチは１ｍｍで溝深さは、０．５ｍｍとした。

棒状構造体１の材料は、生体に埋入した際に大きく変形することが無い強度（硬度）を有しており、化学的安定性があり、滅菌などの負荷に耐性があり、生体を刺激する溶出物が無いまたは少ない必要がある。本実施形態においては、上記条件を満たす、シリコンゴムを使用している。シリコンゴムに直接溝加工することは困難なため、アクリルなどの硬質な材料で型を作った後、鋳物成型して作成した。このため、シリコンのような柔軟な材料であっても精度の高い構造体を作ることができる。

棒状構造体１を埋入する生体は、ヒト、ヤギ、イヌ、ウサギなど動物界に分類される生物である。棒状構造体１の埋入部位としては例えば、棒状構造体１を受け入れる容積を有する腹腔内、あるいは四肢部、腹部又は背部、臀部などの皮下が好ましい。また、埋入には低侵襲な方法で行うことと動物愛護の精神を尊重し、十分な麻酔下で最小限の切開術で行うことが好ましい。

図３は、棒状構造体の表面に形成された結合組織体の外観図である。本実施形態では、ウサギの背部に棒状構造体１を１週間埋入した。棒状構造体１の表面にはくまなくコラーゲンと繊維芽細胞からなる組織体が形成されており、棒状構造体１の螺旋状溝２のピッチ（１ｍｍ）と等しいピッチで、色の濃い部分が螺旋状に形成されている。しかし、表面は平滑になっており、棒状構造体１が持つ螺旋状の溝構造は観察されない。

色の濃い部分は、棒状構造体１の溝部分に対応し、コラーゲンと繊維芽細胞に加えて毛細血管が形成されている。従って、棒状構造体１から組織体を剥離して結合組織体３とし、これを人工血管として生体内に再移植したとき、毛細血管により、血管内壁の内皮細胞の増殖を促進する機能を持つ。これにより、血栓の発生を抑止することができる。

図４は、結合組織体の断面を示す顕微鏡写真である。棒状構造体１の縦方向に切断しており、結合組織体３の断面の右側が棒状構造体１に接触していた面Ａで、左側は生体に接触していた面Ｂである。図４より明らかなように、棒状構造体１の溝部に対応する厚みの厚い部分４と、棒状構造体１の突起部に対応する厚みの薄い部分５とが周期的に形成されている。ここで、厚みの薄い部分５は、棒状構造体の表面が滑らかな場合に形成される組織体の厚みとほぼ等しいことから、棒状構造体１の溝部に組織体が侵入して厚みを厚くしたことがわかる。

従って、厚みの厚い部分４が棒状構造体１の螺旋状溝２に沿って形成されることにより、棒状構造体１の表面に形成される管状の結合組織体３においては、管の内壁に螺旋状に厚い部分４が形成される。耐圧試験によれば、生体の血管で圧力２０００ｍｍＨｇに対し、従来の平滑な棒状構造体では、１０００ｍｍＨｇと約１／２の強度であったが、本発明の棒状構造体１を使用すると１６００〜２０００ｍｍＨｇとほぼ生体の血管に近い値が得られた。

また、結合組織体３が自立して管形状を維持することができることから、管状の結合組織体３を人工血管として生体と縫合する時に吻合部位が開孔した状態で、吻合操作が実施できる。上記実施形態では、小口径の人工血管を例としたが、棒状構造体の径を大きくしても、外周に溝形状を作成すれば、同様に結合組織体に厚みの厚い部分を形成することができることから、自立性を持たせることができる。

また、平面状の構造体を使用して、結合組織体を形成する場合においても構造体の片面あるいは両面に溝を格子状に形成すれば、溝に沿って結合組織体に厚みの厚い部分が形成されるので、梁の原理で曲げ強度を持った平面形状の結合組織体を形成することができる。これにより、自立性の高い平面状の結合組織体の形成が可能である。

以上に述べたように本発明に係わる構造体を使用すれば、従来の構造体の表面が平滑な場合と比較して、生体内に埋入されることで形成される結合組織体の機械的強度を増加させることができる。従って、結合組織体を人工臓器として、生体に再移植する際に生体との吻合操作が容易になり、人工臓器を生態に移植する際の施術時間が短縮できることから、生体への負荷が軽減される。

構造体の凹（溝、穴）部分に侵入する組織体には、コラーゲン、繊維芽細胞、毛細血管が含まれるので、毛細血管の存在により、人工臓器としての生体適合性がよい。

以上の利点から人工臓器の形成と移植の発展に寄与すると考えられる。

本発明の棒状構造体の側面図 構造体の螺旋状溝の拡大図 棒状構造体の表面に形成された結合組織体の外観図 結合組織体の断面を示す顕微鏡写真

符号の説明

１ 棒状構造体
２ 螺旋状溝
３ 結合組織体
４ 厚みの厚い部分
５ 厚みの薄い部分
Ａ 棒状構造体に接触していた面
Ｂ 生体に接触していた面

Claims (4)

1. 生体内に埋入することにより、その表面に膜状の組織体を形成し、該組織体を剥離して結合組織体を形成するための人工物であって、該人工物の表面に凹凸を形成したことを特徴とする結合組織体形成用基材。
2. 前記人工物が棒状で表面に外周に沿った溝が形成されていることを特徴とする請求項１記載の結合組織体形成用基材。
3. 前記人工物が棒状で表面に外周に沿った溝が螺旋形に形成されていることを特徴とする請求項１記載の結合組織体形成用基材。
4. 請求項１から３のいずれか１項に記載の結合組織体形成用基材を生体内に埋入して表面に膜状の組織体を形成した後、該組織体を結合組織体形成用基材から剥離することにより、結合組織体を形成することを特徴とする結合組織体の製造方法。