JP2007306915A - 遺伝子発現の全身光学イメージングとその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】発現を分析しようとする遺伝子のプロモーターに機能的に連結された蛍光団をコードする核酸、または該核酸を含む細胞を多細胞生物に送達し、全身外部蛍光光学イメージングにより、前記生物の様々な位置で、前記蛍光団により発せられる蛍光の存在、不在または強度を観察し、これによって、前記遺伝子の発現をモニタリングする。
【選択図】なし
Description
別途定義しない限り、本明細書で用いる技術および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味をもつとする。あらゆる特許、出願、公開明細書およびその他の出版物、ならびに、GenBankおよびその他のデータベースからの配列は、参照により本明細書にその全体を組み入れるものとする。
る「動的突然変異」疾患である。その他の特定の細胞内シグナル伝達事象と同様に、数種の神経変性疾患に関与する分子機構の1つとしてアポトーシスが明らかになった。ミエリンの生合成やコレステロール輸送の調節も、シャルコー・マリー・ツース病およびニーマン・ピック病にそれぞれに認められる。
連しているようである。
特定の実施形態では、遺伝子の発現をモニタリングする方法が提供され、この方法は、a)発現を分析しようとする遺伝子のプロモーターに機能的に連結された蛍光団をコードする核酸、または該核酸を含む細胞を多細胞生物に送達し;b)全身外部蛍光光学イメージングにより、上記生物の様々な位置で、上記蛍光団により発生した蛍光の存在、不在または強度を観察し、これによって、上記遺伝子の発現をモニタリングすることを含んでなる。
発現を分析しようとする遺伝子のプロモーターに機能的に連結された蛍光団をコードする核酸は、DNAまたはRNAでよい。このような核酸は、当業者には公知のあらゆる方法で、多細胞生物の身体に送達することができる。
本発明の方法では、当業界で公知のあらゆる蛍光団を用いることができる。好ましい実施形態では、遺伝子のプロモーターに機能的に連結された蛍光団は、ヒト化蛍光団である。同様に好ましくは、蛍光団は、緑色蛍光タンパク質(GFP)、青色蛍光タンパク質(BFP)および赤色蛍光タンパク質(RFP)である。さらに好ましくは、GFPは、ヒト化hGFP-S65Tである。
本発明の方法は、あらゆる適当な多細胞生物における遺伝子発現をモニタリングするのに用いることができる。好ましい実施形態では、分析しようとする多細胞生物は、植物または、トランスジェニック動物を含む動物である。さらに好ましくは、動物は、ヒトを含む哺乳動物である。本発明のモニタリング方法で分析することができる動物として、限定するものではないが、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、雌ウシ、雄ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、サルおよびその他のヒト以外の霊長類が挙げられる。
本発明の方法は、組織または器官特異的に発現する遺伝子の発現のモニタリングに用いることができる。特定の遺伝子の発現パターンが、組織および器官の健康および/または機能性と関連している場合には、これらの組織および/または器官の健康および/または機能性のモニタリングに本発明の方法を用いることができる。好ましくは、モニタリングしようとする遺伝子を、結合組織、上皮組織、筋組織または神経組織で発現させる。また好ましくは、モニタリングしようとする遺伝子を以下に示す器官で発現させる:眼の副器官、らせん器官、聴覚器官(auditory organ)、チーヴィッツ器官、脳室周囲器官群、コルティ器官、危険臓器、エナメル器、終末器、女性の外生殖器、男性の外生殖器、遊走器官、ルフィーニ散形器官、生殖器、ゴルジ腱紡錘、味覚器、聴覚器、女性の内生殖器、男性の内生殖器、陰茎、ヤコブソン器官、神経血液器官、ゴルジ腱紡錘、嗅覚器、耳石器、遊走器官、ローゼンミュラー器官、感覚器、嗅覚器、らせん器、交連下器官、脳弓下器官、過剰器官、触覚器、標的器官、味覚器、触覚器、泌尿器、終板血管器官、前庭器、平衡聴覚器、痕跡器官、視覚器、視覚器、鋤鼻器、遊走器官、ウェーバー器官およびツッカーカンドル器官。さらに好ましくは、モニタリングしようとする遺伝子は、脳、肺、肝臓、脾臓、骨髄、胸腺、心臓、リンパ、血液、骨、軟骨、膵臓、腎臓、胆嚢、胃、腸、精巣、卵巣、子宮、直腸、神経系、腺、内部血管などの動物の内蔵において発現させる。
マスト細胞において機能するマウス乳癌ウイルス制御領域(Lederら、Cell 45:485-495(1986))、肝臓において機能するアルブミン遺伝子制御領域(Pinckertら、Genes and Devel. 1:268-276(1987))、肝臓において機能するα−フェトプロテイン遺伝子制御領域(Krumlaufら、Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648(1985);Hammerら、Science 235:53-58 1987)、肝臓において機能するα-1抗トリプシン遺伝子制御領域(Kelseyら、Genes and Devel. 1:161-171(1987))、骨髄性細胞において機能するβグロブリン遺伝子制御領域(Mogramら、Nature 315:338-340(1985);Kolliasら、Cell 46:86-94(1986))、脳の希突起こう細胞において機能するミエリン塩基性タンパク質遺伝子制御領域(Readheadら、Cell 48:703-712(1987))、骨格筋において機能するミオシンL鎖-2遺伝子制御領域(Sani,Nature 314:283-286(1985))、ならびに、視床下部の性腺刺激細胞において機能する性腺刺激ホルモン放出ホルモン遺伝子制御領域(Masonら、Science 234:1372-1378(1986))。
本発明の方法は、腫瘍もしくは癌に特異的に発現する遺伝子の発現をモニタリングするのに用いることができる。好ましくは、分析しようとする遺伝子は、発癌遺伝子もしくは腫瘍抑制遺伝子のような腫瘍もしくは癌関連遺伝子である。例えば、以下の表1に挙げる発癌遺伝子の発現を本発明の方法でモニタリングすることができる。
前記スクリーニング方法を用いて、遺伝子発現のモジュレーター、すなわち、多細胞生物における標的遺伝子の発現をモジュレートするトランス作用物質、またはレギュレーター、すなわち、標的遺伝子の発現を調節する多細胞生物のシス作用遺伝子を同定することができる。疾患もしくは障害の治療プロトコルまたは薬物を確認する以外に、本明細書に記載するスクリーニング方法は、工業、農業、環境保護、ならびに、その他の多方面の分野に広範な用途がある。例えば、トランスジェニックウシのようなトランスジェニック動物は商業的に用いられている。望ましくは、導入遺伝子の発現を高める好適な物質をみいだし、このような物質を動物の飼料に添加することができる。同様に、標的導入遺伝子の発現を増強するトランスジェニックウシ内の遺伝子をみいだし、これを改変することが望ましい。
)段階a)およびb)で測定した上記プロモーターの発現を比較することを含み、その際、段階a)で測定した発現が、段階b)で測定したものとは異なれば、改変されたレベルで上記遺伝子を発現する多細胞生物であると確認される。好ましくは、突然変異を誘発する物質または処置は、上記多細胞生物の生殖系細胞に突然変異を引き起こし、これによって、所望の突然変異が、上記多細胞生物の子孫へと安定して伝達できるようにする。
アデノウイルスを用いた、様々な組織における遺伝子発現の視覚化
雌ヌード/ヌード、ヌード/+、またはC57BL/6マウスから得た生後6週間の雄4匹を用いた。動物実験はすべて、証明書番号A3873-1で、国内動物保護および使用の健康指針協会(National Institute of Health Guide for the Care and Use of Animals)に概説されている原則および手順に従って実施した。マウスには、オートクレーブで処理した実験げっ歯類用餌を与えた(Techklad LM-485、Western Research Products、カリフォルニア州オレンジ)。
。
GFP蛍光の総量は、γ値が1より大きい画素の数と、各画素のγ値を掛けることにより、概算した。こうして得られた積は、GFPを含まない皮膚のγの最大値より大きい積分GFP蛍光[I’GFP]におおむね一致する。GFPを含まないγ値>1.0のマウス皮膚の画像中の画素数は、0.02%より少なく、GFP発現と共に増加する。[I’GFP]の値は、脳および肝臓についてそれぞれ図1Aおよび1Bに、ウイルス注射後の時間の関数として示す。
レンチウイルスベクターを用いた遺伝子の視覚化
レンチウイルスベクターは、ニューロン、網膜、肝臓、筋肉および造血幹細胞など、広範な非分裂細胞にin vitroで形質導入することが明らかにされている(例えば、Naldini, L.ら、Science(1996)272:263-267;Kafri T.ら;Nat. Genet(1997)17:314-317;Takahashi, M.ら、J. Virol(1999)73:7812-7816;Miyoshi, H.ら、Science(1999)283:682-686)。肝細胞は、細胞周期に進行しない限り、レンチウイルス導入には無反応であることが報告されている(Park, Fら、Nat. Genet(2000)24:49-52)が、以下に、発現の視覚化を目的とする肝臓へのレンチウイルス遺伝子送達は実施可能であることを証明する。
別の用途
実施例1および2に例示した手法以外に、本発明の方法を用いて、Niwa, M.ら、Cell(1999)99:691-702(その内容は、参照として本明細書に組み込む)により記載されているように、フォールディングされていないタンパク質の応答(UPR)により調節される制御配列の発現をモニタリングすることもできる。これ以外にも、好適な試験標識として、Yamaguchi, S.ら、Nature(2001)409:684(その内容は、参照として本明細書に組み込む)による利便性に劣る技法で試験された概日リズム制御遺伝子がある。
Claims (22)
- 非ヒト多細胞被験者に内在性の遺伝子の発現をモニタリングする方法であって、
a)該内在性の遺伝子のプロモーターに機能的に連結された蛍光団をコードする核酸であって、細胞中に含まれていてもよい該核酸を該被験者に送達し、そして
b)全身外部蛍光光学イメージングにより、該被験者の様々な位置で、該蛍光団により発せられる蛍光の存在、不在または強度を観察することを含んでなり、それによって、該蛍光団の発現が該内在性遺伝子の発現の代役であり、そして該内在性の遺伝子の発現をモニタリングする、上記方法。 - 前記核酸がウイルスベクター中に含まれる、請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターがアデノウイルスに由来する、請求項2に記載の方法。
- 前記核酸が細胞中に送達含有される請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞を、所望部位での外科的正常位移植(SOI)による直接移植により被験者に送達する、請求項4に記載の方法。
- 前記蛍光団が緑色蛍光タンパク質(GFP)、青色蛍光タンパク質(BFP)および赤色蛍光タンパク質(RFP)から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記被験者が非ヒト哺乳動物である、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳動物がマウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、雌ウシ、雄ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、サル、およびヒト以外の霊長類からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記被験者がトランスジェニック動物である、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記内在性の遺伝子を組織特異的または器官特異的に発現させる、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記内在性の遺伝子が腫瘍もしくは癌関連遺伝子または癌遺伝子もしくは腫瘍抑制遺伝子である、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 非ヒト被験者における疾患もしくは障害を治療するための候補プロトコルまたは薬物を評価する方法であって、
a)該疾患もしくは障害に関連する内在性の遺伝子のプロモーターの指令下で蛍光団を発現するように改変された該被験者に前記プロトコルまたは薬物を施した後、全身外部蛍光光学イメージングにより、該被験者の様々な位置で該蛍光団により発せられる蛍光の存在、不在または強度を観察することによって、該蛍光団の発現を測定し、
b)同様にして改変された対照の被験者における発現を同様にして測定し、
c)段階a)およびb)で測定した発現を比較する、
ことを含んでなり、その際、段階a)で測定した発現が、段階b)で測定した発現と異なれば、該プロトコルまたは薬物が疾患もしくは障害を治療するのに有効であると確認される、上記方法。 - 該内在性の遺伝子の過剰発現が疾患もしくは障害に介在しており、それによって該プロトコルまたは薬物が疾患もしくは障害を治療するのに有効であるときは、段階a)で測定した発現が段階b)で測定した発現より低くなる、請求項12に記載の方法。
- 該内在性の遺伝子の過小発現が疾患もしくは障害に介在しており、それによって該プロトコルまたは薬物が感染症を治療するのに有効であるときは、段階a)で測定した発現が段階b)で測定した発現より高くなる、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患もしくは障害が癌、免疫系疾患もしくは障害、代謝疾患もしくは障害、筋肉および骨の疾患もしくは障害、神経系疾患もしくは障害、シグナル疾患もしくは障害、ならびに、輸送体疾患もしくは障害からなる群より選択される、請求項12〜14のいずれかに記載の方法。
- 非ヒト被験者における感染症を治療するための候補プロトコルまたは薬物を評価する方法であって、
a)感染性生物由来のプロモーターの指令下で蛍光団を発現するように改変された該被験者に該プロトコルまたは薬物を施した後、全身外部蛍光光学イメージングにより、該被験者の様々な位置で該蛍光団により発せられる蛍光の存在、不在または強度を観察することによって、該蛍光団の発現を測定し、
b)同様にして改変された対照の被験者における該発現を同様にして測定し、
c)段階a)およびb)で測定した発現を比較する、
ことを含んでなり、その際、段階a)で測定した発現が、段階b)で測定した発現より低ければ、前記プロトコルまたは薬物が感染症を治療するのに有効であると確認される、上記方法。 - 前記蛍光団が緑色蛍光タンパク質(GFP)、青色蛍光タンパク質(BFP)および赤色蛍光タンパク質(RFP)から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記非ヒト感染性生物が真菌、細菌およびウイルスからなる群より選択される、請求項16または17に記載の方法。
- 2以上のプロモーターによって制御される発現を同時にモニターする、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 非ヒト多細胞被験者における内在性の遺伝子の発現のモジュレーターを確認する方法であって、
a)該内在性の遺伝子のプロモーターの指令下で蛍光団を発現するように改変された個々の被験者に候補モジュレーター投与した後、全身外部蛍光光学イメージングにより、該個体の様々な位置で該蛍光団により発せられる蛍光の存在、不在または強度を観察することによって、該蛍光団の発現を測定し、
b)同様にして改変した対照の個体における該発現を同様にして測定し、
c)段階a)およびb)で測定した発現を比較する、
ことを含んでなり、それによって、段階a)で測定した発現と段階b)で測定した発現との相異により、該候補モジュレーターを該内在性の遺伝子発現のモジュレーターとして確認する、上記方法。 - 非ヒト多細胞生物の突然変異していない個体の内在性の遺伝子の発現レベルとは異なるレベルで内在性の遺伝子を発現する突然変異した非ヒト多細胞生物の個体を確認する方法であって、
a)突然変異を誘発する処置を施した該生物の個体における蛍光団の発現を測定し、この際、全身外部蛍光光学イメージングにより、該個体の様々な位置で該蛍光団により発せられる蛍光の存在、不在または強度を観察することによって、該内在性の遺伝子のプロモーターの指令下で蛍光団を発現するように該生物は改変されており、
b)該突然変異を誘発する処置を施していない同様に改変された対照個体における該発現を同様にして測定し、そして
c)段階a)およびb)で測定した発現を比較する、
ことを含んでなり、それによって、段階a)で測定した発現と段階b)で測定した発現との相異は個々の個体を突然変異体として確認する、上記方法。 - 前記突然変異を誘発する処置が、前記非ヒト多細胞生物の生殖系細胞に突然変異を引き起こし、これによって、該突然変異が前記非ヒト多細胞生物の子孫へと安定して伝えられる、請求項21に記載の方法。
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