JP2007291089A - 成人t細胞白血病マーカー - Google Patents
成人t細胞白血病マーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007291089A JP2007291089A JP2007086749A JP2007086749A JP2007291089A JP 2007291089 A JP2007291089 A JP 2007291089A JP 2007086749 A JP2007086749 A JP 2007086749A JP 2007086749 A JP2007086749 A JP 2007086749A JP 2007291089 A JP2007291089 A JP 2007291089A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adult
- cell leukemia
- marker
- antibody
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
【解決手段】特定のアミノ酸配列を有するシスタチンA(CystatinA)、チモシンβ4(Thymosinβ4 )、又はC3f(補体活性化タンパク質の分解産物)であるATL特異的マーカー。これらのマーカーの2種以上を含む成人T細胞白血病マルチマーカー。これらのマーカーに対する抗体の1種又は2種以上を含む成人T細胞白血病診断薬、及びこれらの利用。
【選択図】図4
Description
; 以下ATL
とも称する)は、ヒトT細胞白血病ウイルス(human T-cell leukemia
virus type 1 ;以下HTLV-1とも称する)の感染により引き起こされる悪性腫瘍として知られている。乳幼児期に母乳を介してHTLV-1に感染した後、数十年の期間を経て、5%程度のウイルスキャリアがATL を発症する。一旦ATL を発症すると予後は極めて悪く、有効な治療法はないのが現状である。従って予防・治療法の開発が急務であるが、発症までに長期間を要すること、また、有用な動物モデルがないことなどの理由により、解析が困難で、発症機構も含め未だ不明な点が多い。
S.Kamihira et al., Cancer, 73, 2753-2758, 1994,"Significance of soluble interleukin-2 receptor levels for evaluationof the progression of adult T-cellleukemia."
O.J. Semmeset al., Leukemia, 19, 1229-1238, 2005,"Discrete serum protein signatures discriminate between humanretrovirus-associated hematologic and neurologic disease." 世界的な癌研究の潮流から見ても、ATL の正確な診断にはマルチマーカー診断法が有効な手段と思われる。そのためには、数多くのATL マーカーを見出すことが課題である。
上記課題を解決するための本願第1発明の構成は、図1に示すアミノ酸配列を有するシスタチンA(Cystatin A)であり(そのアミノ酸配列を配列表の配列番号1にも示す)、あるいは図1に示すアミノ酸配列において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有するペプチドである、成人T細胞白血病マーカーである。
V. Turk et al., FEBS Letters,285, 213-219, 1991, "The cystatins: protein inhibitors of cysteine proteinases." J. Kos et al., Clin. CancerRes., 6, 505-511,2000, "Cysteine proteinase inhibitors stefin A, stefin B, and cystatinC insera from patientswith colorectal cancer: relation to prognosis." ところが、第1発明のATL マーカーは、プロテオーム解析の結果、ATL 患者血清で検出され、健常者の血清では殆ど検出されない蛋白質・ペプチドであることが分かった。従って、成人T細胞白血病の有効なマーカーとして利用することができる。Cystatin Aは後に詳述するように癌との関連性が示唆されており、臨床応用も期待できる。従来、Cystatin AがATL 患者の血清において特異的に発現するペプチドである旨の知見は得られていない。
上記課題を解決するための本願第2発明の構成は、図2に示すアミノ酸配列を有するチモシンβ4(Thymosinβ4 )であり(そのアミノ酸配列を配列表の配列番号2にも示す)、あるいは図2に示すアミノ酸配列において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有するペプチドである、成人T細胞白血病マーカーである。
I. B. Marquette et al., Nature,432, 466-472, 2004, "Thymosinβ4 activates integrin-linked kinase and promotes cardiaccell migration, survivaland cardiac repair." A. L. Goldstein, J. Nat. Can. Ins., 95, 1646-1647, 2003, "Thymosin β4:a New molecular target for antitumor." R. Shimamura et al., Blood,76, 977-984, 1990, "Expression of the thymosinβ4 gene duringdifferentiation ofhematopoietic cells." ところが、第2発明のATL マーカーも、第1発明のATL マーカーと同様、プロテオーム解析の結果、ATL 患者血清で検出され、健常者の血清では殆ど検出されない蛋白質・ペプチドであることが分かった。従って、成人T細胞白血病の有効なマーカーとして利用することができる。Thymosinβ4 は、後に詳述するように癌との関連性が示唆されており、臨床応用も期待できる。従来、Thymosinβ4 がATL 患者の血清において特異的に発現するペプチドである旨の知見は得られていない。
上記課題を解決するための本願第3発明の構成は、図3に示すアミノ酸配列を有するC3f (補体活性化タンパク質の分解産物)であり(そのアミノ酸配列を配列表の配列番号3にも示す)、あるいは図3に示すアミノ酸配列において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有するペプチドである、成人T細胞白血病マーカーである。
R. B. Sim et al., Biochem.Soc. Trans., 28, 545-550, 2000, "Innate immunity." V. S. Ganu et al., Molecular Immunology, 26, 939-948, 1989, "Factor C3f is a spasmogenic fragmentreleased from C3b byfactorsI and H: the heptadeca-peptide C3f was synthesized andcharacterized." ところが、第3発明のATL マーカーも、第1発明のATL マーカーと同様、プロテオーム解析の結果、ATL 患者血清で検出され、健常者の血清では殆ど検出されない蛋白質・ペプチドであることが分かった。従って、成人T細胞白血病の有効なマーカーとして利用することができる。C3f は、後に詳述するように癌との関連性が示唆されており、臨床応用も期待できる。従来、C3f がATL 患者の血清において特異的に発現するペプチドである旨の知見は得られていない。
上記課題を解決するための本願第4発明の構成は、補体関連蛋白質の一種である iC3b
であり、あるいは iC3b において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有する蛋白質である、成人T細胞白血病マーカーである。
M-N,Saarloos et al., J. Infect. Dis., 172, 1095-1097, 1995, "Elevated levels ofiC3b and C4d, but not Bb, complement fragments from plasma of persons infectedwith human T cell leukemia virus (HTLV) with HTLV-1-associatedmyelopathy/tropical spastic paraparesis." (第5発明) 上記課題を解決するための本願第5発明の構成は、補体活性化の古典経路に関わる C1q結合免疫複合体であり、成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有する蛋白質複合体である、成人T細胞白血病マーカーである。
K.Rother et al., Springer Press, 1998, " The complement systems., 2ndedition." R. C.Williams et al., Clin. Exp. Immunol., 54, 418-428, 1983, "Characterization ofimmune complexes in acute lymphoblastic leukaemia." (第6発明) 上記課題を解決するための本願第6発明の構成は、補体活性化の別経路に関わる Bbであり、あるいは Bb において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有する蛋白質である、成人T細胞白血病マーカーである。
上記課題を解決するための本願第7発明の構成は、補体活性化のレクチン経路に関わる MBL/MASP-2 複合体であり、あるいは MBL/MASP-2 複合体において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有する蛋白質複合体である、成人T細胞白血病マーカーである。
H.Ytting et al., Clin. Cancer. Res., 11, 1441-1446, 2005, "Serum mannan-bindinglectin-associated serine protease 2 levels in colorectal cancer: relation torecurrence and mortality." (第8発明) 上記課題を解決するための本願第8発明の構成は、第1発明〜第7発明のいずれかに係る成人T細胞白血病マーカーの2種以上を含む、成人T細胞白血病マルチマーカーである。
上記課題を解決するための本願第9発明の構成は、前記第8発明に係る成人T細胞白血病マルチマーカーが、少なくとも、第5発明に記載の成人T細胞白血病マーカーと、第6発明に記載の成人T細胞白血病マーカーとを含んでなるものである、成人T細胞白血病マルチマーカーである。
上記課題を解決するための本願第10発明の構成は、前記第9発明に係る成人T細胞白血病マルチマーカーが、成人T細胞白血病と、HTLV-1関連脊髄症あるいは少なくともリウマチを包含する自己免疫疾患との判別に用いられるものである、成人T細胞白血病マルチマーカー。
上記課題を解決するための本願第11発明の構成は、第1発明〜第7発明のいずれかに係る成人T細胞白血病マーカーを特異的に認識する抗体である、成人T細胞白血病用抗体である。
上記課題を解決するための本願第12発明の構成は、第11発明に記載の少なくとも1種の抗体の探索に利用できる抗原である、抗成人T細胞白血病マーカー抗体探索用抗原である。
上記課題を解決するための本願第13発明の構成は、第11発明に記載の少なくとも1種の抗体を含む、成人T細胞白血病診断薬である。
上記課題を解決するための本願第14発明の構成は、下記の(1)〜(4)の少なくとも一つの要素を含む、成人T細胞白血病診断キットである。
(1)第1発明〜第7発明に記載の少なくとも1種の成人T細胞白血病マーカー。
(2)第11発明に記載の少なくとも1種の成人T細胞白血病用抗体
(3)第12発明に記載の少なくとも1種の抗成人T細胞白血病マーカー抗体探索用抗原
(4)第13発明に記載の少なくとも1種の成人T細胞白血病診断薬
(第15発明)
上記課題を解決するための本願第15発明の構成は、第11発明に記載の少なくとも1種の抗体を用いて成人T細胞白血病を診断する、成人T細胞白血病診断方法である。
上記課題を解決するための本願第16発明の構成は、第11発明に記載の少なくとも1種の成人T細胞白血病用抗体を用いて、ヒトの血液又は血清中の第1発明〜第7発明に記載のいずれかの成人T細胞白血病マーカーを検出する、血液又は血清の検定方法である。
上記課題を解決するための本願第17発明の構成は、第11発明に記載の少なくとも1種の成人T細胞白血病用抗体を用いて、ヒトの血液又は血清中の第1発明〜第7発明に記載のいずれかの成人T細胞白血病マーカーの量を測定する、血液又は血清の測定方法である。
本発明のマーカーであるCystatin A、Thymosinβ4 、及び/又はC3f は、図4及び後述する実施例から明らかなように、ATL 発症患者と健常者の血清を比較し、ATL 発症者のみに発現し、健常者には発現が殆ど見られない蛋白質・ペプチドである。又、補体関連成分であるC3f、iC3b、C1q結合免疫複合体、Bb、及び/又はMBL/MASP-2複合体は、抗体を利用した診断キットにより、ATL発症患者で発現が変動することが分かった。
I.N. Lee, et al., Proteomics, 6, 2865-2873, 2006, "Identification of complementC3a as a candidate biomarker in human chronic hepatitis C and HCV-relatedhepatocellular carcinoma using a proteomics approach." 〔ATL マーカーの同定〕 本発明のCystatin A、Thymosinβ4 、及び/又はC3f は、図4に示す方法により見出されたものである。図4において、試料として、被験者の血清を用いる。試料の処理方法としては、クリンプロットシステム及びプロテインチップシステムを用いることができる。クリンプロットシステムとプロテインチップシステムは、それぞれ磁気ビーズ表面とチップ表面の官能基にアフィニティを有する蛋白質・ペプチドを捕捉することを特徴としたシステムである。血清ペプチドの検出には、両システムを併用するのが、数多くのマーカーを見出すという観点から望ましい。
(ブルカー・ダルトニクス社)が好ましい。
(ブルカー・ダルトニクス社)が好ましい。
血清中のCystatin A、Thymosinβ4 、及び/又はC3f を検出する際には、特異的に認識する抗体を作製する。特異抗体は、公知技術を用いて作製することができる。なお、特異抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であっても良い。
、イムノクロマト法などが挙げられる。
クリンプロットシステムによるATL マーカーの同定
[1]クリンプロットシステムによる血清ペプチドの検出
(1)材料と方法
試料として、ATL 患者血清4例、及び健常者血清3例を用いた。血清5μLをWAX ビーズ、WCX ビーズ、C8ビーズ、IMAC-Cu ビーズ、及びIMAC-Fe ビーズに添加し、ビーズに血清蛋白質・ペプチドを吸着させた。未吸着の蛋白質・ペプチドを洗浄除去した後、溶出液を加え、ビーズに吸着した蛋白質・ペプチドを溶出した。
WAX ビーズのマススペクトルを図5〜図10に示す。WAX ビーズについては、洗浄液が3種類(pH9.0、7.4、又は5.0)あるため、pHにより異なったスペクトルが得られた。まずpH9.0のマススペクトルを図5〔「(A)と表記したもの〕と図6〔「(B)と表記したもの〕に示す。例えば、図5において、約1,226m/zのピークは、4例すべてのATL 患者で認められたが、健常者では認められなかった。そこで、この約1,226m/zのピークをATLのマーカー候補の一つとした(候補a)。同様に、pH9のマススペクトル(図5及び図6)から、ATL 患者でのみ認められるピークを更に探索した。その結果、約1,450m/zのピーク(図5、候補b)、約1,553m/zのピーク(図5、候補c)、約1,747m/zのピーク(図5、候補d)、約2,022m/zのピーク(図5、候補e)、約2,228m/zのピーク(図6、候補f)、約2,484m/zのピーク(図6、候補g)、約2,658m/zのピーク(図6、候補h)、約2,827m/zのピーク(図6、候補i)、及び約2,860m/zのピーク(図6、候補j)を認め、ATL のマーカー候補ピークとした。
次に表1の候補ピークに由来する因子をMS/MS 解析で同定した。20種のATL
マーカー候補の内、7種のペプチド(表1、No.2、No.4 、No. 9 、No.12、No.14、No.18、及びNo.19)の同定に成功した。以下に詳述する。
ATL 患者血清のクリンプロット溶出液は、C18 ビーズで一度脱塩し、更に脱塩・濃縮用チップのZipTipC18 で処理することで、十分に脱塩・濃縮した。その結果、良好なMS/MS スペクトルを得ること、更にそのピークに由来する分子を同定することが出来た。より具体的方法を以下に示す。
II (ブルカー・ダルトニクス社)で行った。得られたMS/MS スペクトルより、バイオツール(ブルカー・ダルトニクス社)を用いて親イオンとフラグメントイオンのピークリストを作成し、マスコットサーチ(マトリックスサイエンス社)のMS/MS イオンサーチにより、ピークの同定を行った。
No.2のMS/MS スペクトルを図19に示す。親イオンのピーク(1,449.745m/z)と共に、多くのフラグメントイオンのピークが検出された。このスペクトルからピークリストを作成し、MS/MS イオンサーチでピークに由来するペプチドを同定した。その結果、C3f の5〜16番目のアミノ酸配列に相当するペプチド(以下C3f (5−16)と称する)であることが分かった。
ATLマーカーとしてのC3fと補体関連因子(iC3b、C1q結合免疫複合体、Bb、及び機能的MBL/MASP-2複合体)の同定
[1]プロテインチップシステムによる血清ペプチドの検出
(1)材料と方法
試料として、健常者血清16例、HTLV-1キャリア血清20例、ATL患者血清20例を用いた。血清5μLをPBS(137 mM NaCl 、8.1 mM Na 2 HPO 4 、2.68
mM KCl 、1.47 mM KH2 PO4 )45μL、更に、50mM 酢酸ナトリウム(pH 5.5)450μLで希釈した。バイオプロセッサ(サイファージェン社)に装着した陽イオン交換チップ(以下CM10と称する)の各スポットに、希釈した血清を100μL添加し、30分間、室温で震盪処理した。スポットを50mM 酢酸ナトリウム(pH 5.5)、更に超純水で洗浄した後、5分間風乾した。スポットに20%飽和CCA /50%アセトニトリル/0.5% TFA 0.5μLを2回添加し、風乾した。ピークの検出はSELDI で行った。
CM10(pH5.5 )のピークパターンを図26(A)に示す。図26(B)の図ではこれらの各ピークでの増加量を、ATL 患者と、健常者及びHTLV-1キャリアとで対比した。ATL 患者で増加するピークとして、約1,778m/z(以下No. 21と称する)、1,865m/z(以下No. 22と称する)及び約2021m/z(以下No. 23と称する)のピークが認められた。これらのピークは、健常者とウイルスキャリアでは殆ど検出されなかったが、ATL 患者では著しく増加することが分かった。
(1)材料と方法
MS/MS 解析で十分なピーク強度を得るため、ATL 患者血清2μLを50mM
酢酸ナトリウム(pH5.5 )4μLで希釈し、30分間、室温でCM10に震盪処理した。スポットを洗浄、風乾した後、20%飽和CCA /50%アセトニトリル/0.5% TFA0.5μLを2回添加した。Autoflex TOF-TOFのリフトモード測定でMS/MS スペクトルを得た後、バイオツールを用いてピークリストを作成し、マスコットサーチでピークの同定を行った。
No. 21のMS/MSスペクトルを図27に示す。親イオンのピークと共に、多くのフラグメントイオンのピークが検出された。同定の結果、No. 9の同定結果と同じで、C3f (2−16)であることが分かった。
スペクトルを図28に示す。同定の結果、C3f のN末端16アミノ酸配列に相当するペプチド(以下C3f (1−16)と称する)であることが分かった。
2, 4, 9, 12, 14, 18, 19, 21, 22、23に係るアミノ酸配列を配列表の配列番号4〜配列番号12に順次記載した。
[3]特異抗体によるC3fの検出
これらのマーカーを診断に利用することを考えると、マーカーに対する抗体を用いてより特異的にピークを検出する必要がある。そこで次に、抗C3抗体を用いてC3fを検出することを試みた。
(1)材料と方法
C3fの特異的な検出は抗C3抗体を用いた免疫沈降法で行った。即ち、ATL患者血清に抗C3ポリクローナル抗体を添加し、1時間氷浴上で静置することで、血清中の抗原と抗体を反応させた。続いて、プロテインAセファロースを添加し、10分毎に転倒混和しながら、1時間氷浴上で静置した。ビーズをPBSで6回洗浄することで、未吸着の蛋白質・ペプチドを除去した後、50%アセトニトリルでビーズに結合した蛋白質・ペプチドを溶出した。溶出液を50mM
酢酸ナトリウム(pH5.5)で2倍希釈した後、CM10に30分間震盪処理した。スポットを洗浄、風乾した後、20%飽和CCA /50%アセトニトリル/0.5% TFA0.5μLを2回添加した。SELDIで測定し、C3fが検出されるのかどうかを調べた。
(2)結果。
[4]ATLマーカーとしての補体関連因子
補体系は、生体の防御反応の一つであり、細菌の感染や癌細胞の発生により活性化される。補体系が活性化される経路として、古典経路、別経路、レクチン経路の3種の経路が知られている。いずれの経路が活性化されたとしても、最終的にはC3が活性化し、細菌や癌細胞の表面に膜傷害性複合体を形成し、これらを破壊する。C3の活性化において、C3は分解されるが、その過程でC3fとiC3bが生じる。従って、iC3bはC3fと同様のATLマーカーとなる可能性がある。
serine protease 2; MASP-2)と複合体を形成(MBL/MASP-2複合体)し、生体内を循環している。マンナンに結合したMBL/MASP-2複合体は、次に補体成分のC4を捕捉し、MASP-2のセリンプロテアーゼ活性により、C4をC4cに開裂する。その後、さらに下流にシグナルが伝達され、古典経路と同様に細菌や癌細胞が破壊される。従って、MBL/MASP-2複合体量を測定することで、生体が持つレクチン経路の活性化能を評価することができる。
(1)材料と方法
iC3bの血清濃度の測定には、iC3b
Enzyme Immunoassay(QUIDEL Co., CA, USA)を用いた。試料として、健常者、HTLV-1キャリア、ATL患者、慢性関節リウマチ患者の血清を用いた。本キットの96穴プレートの各ウェルには、抗iC3bモノクローナル抗体が固定化されており、まずこれに希釈血清を添加し、血清中のiC3bを補足した。さらに、ペルオキシダーゼ標識抗iC3bポリクローナル抗体を加えることで、抗原と抗体のサンドイッチ複合体を形成させた。続いて発色基質を添加し、呈色反応後、405 nmの波長の吸光度を測定し、標準物質の検量線から、血清中のiC3b濃度を算出した。統計解析は、マン・ホイットニのU検定で行い、p<0.05を統計的に有意であると判断した。
Fragment Enzyme Immunoassay(QUIDEL Co., CA, USA)を用いた。試料として、健常者、HTLV-1キャリア、ATL患者、慢性関節リウマチ患者の血清を用いた。本キットの96穴プレートの各ウェルには、抗Bbモノクローナル抗体が固定化されており、まずこれに希釈血清を添加し、試料中のBbを捕捉した。さらにペルオキシダーゼ標識抗Bbポリクローナル抗体を添加し、抗原と抗体のサンドイッチ複合体を形成させた。続いて発色基質を添加し、呈色反応後、405 nmの波長の吸光度を測定し、標準物質の検量線から、血清中のiC3b濃度を算出した。統計解析は、マン・ホイットニのU検定で行い、p<0.05を統計的に有意であると判断した。
functional MBL/MASP-2 assay(Hucult Biotechnology, Uden, Netherlands)を用いた。試料として、健常者、HTLV-1キャリア、ATL患者、慢性関節リウマチ患者の血清を用いた。本キットの96穴プレートの各ウェルには、マンナンが予め固定化されており、まずこれに希釈血清を添加し、試料中のMBL/MASP-2複合体を捕捉した。MBL/MASP-2はマンナンに結合すると、C4を開裂し、C4cを生じる。生じたC4cをペルオキシダーゼ標識抗C4c抗体で処理することで、マンナン、MBL/MASP-2複合体、C4c、及びペルオキシダーゼ標識C4c抗体の4者複合体を形成させた。続いて発色基質を添加し、呈色反応後、450 nmの波長の吸光度を測定した。従って、本キットは、C4開裂化能を有するMBL/MASP-2を検出していることになる。標準物質の検量線から、血清中のMBL/MASP-2複合体濃度を算出した。統計解析は、マン・ホイットニのU検定で行い、p<0.05を統計的に有意であると判断した。
(3)結果
iC3bの血清濃度を図31に示す。C3fの結果を反映するように、やはりiC3bの血清濃度は高値を示した。
〔配列表〕
SEQUENCE LISTING
<110> 独立行政法人科学技術振興機構/国立大学法人宮崎大学/国立大学法人鹿児島大学/宮崎県
<120> 成人T細胞白血病マーカー
<130> POK-06-009
<160> 12
<210> 1
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ile Pro Gly Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 16
Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Ser Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 32
Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Val 48
Ala Gly Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr 64
Leu His Leu Lys Val Phe Lys Ser Leu Pro Gly Gln Asn Glu Asp Leu 80
Val Leu Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr 96
Gly Phe 98
<210> 2
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ser Asp Lys Pro Asp Met Ala Glu Ile Glu Lys Phe Asp Lys Ser Lys 16
Lru Lys Lys Thr Glu Thr Gln Glu Lys Asn Pro Leu Pro Ser Lys Glu 32
Thr Ile Glu Gln Glu Lys Gln Ala Gly Glu Ser 43
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ser Ser Lys Ile Thr His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu 16
Arg 17
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Thr His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu 12
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Ser Asp Lys Pro Asp Met Ala Glu Ile Glu Lys Phe Asp 13
<210> 6
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Ser Lys Ile Thr His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu 15
<210> 7
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Ser 16
Gln Leu 18
<210> 8
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Lys Thr Glu Thr Gln Glu Lys Asn Pro Leu Pro Ser Lys Glu Thr Ile 16
Glu Gln Glu 19
<210> 9
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Asp Glu Ala Gly Ser Glu Ala Asp His Glu Gly Thr His Ser Thr Lys 16
Arg Gly His Ala Lys Ser Arg Pro Val 25
<210> 10
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Lys Thr Glu Thr Gln Glu Lys Asn Pro Leu Pro Ser Lys Glu Thr Ile 16
Glu Gln Glu Lys Gln Ala Gly Glu Ser 25
<210> 11
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Ser Ser Lys Ile Thr His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu 16
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Ser Ser Lys Ile Thr His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu 16
Arg 17
Claims (17)
- 図1に示すアミノ酸配列を有するシスタチンA(Cystatin A)であり、あるいは図1に示すアミノ酸配列において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有するペプチドであることを特徴とする成人T細胞白血病マーカー。
- 図2に示すアミノ酸配列を有するチモシンβ4(Thymosinβ4)であり、あるいは図2に示すアミノ酸配列において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有するペプチドであることを特徴とする成人T細胞白血病マーカー。
- 図3に示すアミノ酸配列を有する C3f (補体活性化タンパク質の分解産物)であり、あるいは図3に示すアミノ酸配列において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し、成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有するペプチドであることを特徴とする成人T細胞白血病マーカー。
- 補体関連蛋白質の一種である
iC3b であり、あるいは iC3b において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有する蛋白質であることを特徴とする成人T細胞白血病マーカー。 - 補体活性化の古典経路に関わる
C1q 結合免疫複合体であり、成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有する蛋白質複合体であることを特徴とする成人T細胞白血病マーカー。 - 補体活性化の別経路に関わる
Bb であり、あるいは Bb において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有する蛋白質であることを特徴とする成人T細胞白血病マーカー。 - 補体活性化のレクチン経路に関わる
MBL/MASP-2 複合体であり、あるいは MBL/MASP-2 複合体において1個〜数個のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を有し成人T細胞白血病マーカーとしての識別性を有する蛋白質複合体であることを特徴とする成人T細胞白血病マーカー。 - 請求項1〜請求項7のいずれかに記載の成人T細胞白血病マーカーの2種以上を含むことを特徴とする成人T細胞白血病マルチマーカー。
- 前記成人T細胞白血病マルチマーカーが、少なくとも、請求項5に記載の成人T細胞白血病マーカーと、請求項6に記載の成人T細胞白血病マーカーとを含んでなるものであることを特徴とする請求項8に記載の成人T細胞白血病マルチマーカー。
- 前記成人T細胞白血病マルチマーカーが、成人T細胞白血病と、HTLV-1関連脊髄症あるいは少なくともリウマチを包含する自己免疫疾患との判別に用いられるものであることを特徴とする請求項9に記載の成人T細胞白血病マルチマーカー。
- 請求項1〜請求項7のいずれかに記載の成人T細胞白血病マーカーを特異的に認識する抗体であることを特徴とする成人T細胞白血病用抗体。
- 請求項11に記載の少なくとも1種の抗体の探索に利用できる抗原であることを特徴とする抗成人T細胞白血病マーカー抗体探索用抗原。
- 請求項11に記載の少なくとも1種の抗体を含むことを特徴とする成人T細胞白血病診断薬。
- 下記の(1)〜(4)の少なくとも一つの要素を含むことを特徴とする成人T細胞白血病診断キット。
(1)請求項1〜請求項7に記載の少なくとも1種の成人T細胞白血病マーカー。
(2)請求項11に記載の少なくとも1種の成人T細胞白血病用抗体
(3)請求項12に記載の少なくとも1種の抗成人T細胞白血病マーカー抗体探索用抗原
(4)請求項13に記載の少なくとも1種の成人T細胞白血病診断薬 - 請求項11に記載の少なくとも1種の抗体を用いて成人T細胞白血病を診断することを特徴とする成人T細胞白血病診断方法。
- 請求項11に記載の少なくとも1種の成人T細胞白血病用抗体を用いて、ヒトの血液又は血清中の請求項1〜請求項7に記載のいずれかの成人T細胞白血病マーカーを検出することを特徴とする血液又は血清の検定方法。
- 請求項11に記載の少なくとも1種の成人T細胞白血病用抗体を用いて、ヒトの血液又は血清中の請求項1〜請求項7に記載のいずれかの成人T細胞白血病マーカーの量を測定することを特徴とする血液又は血清の測定方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007086749A JP2007291089A (ja) | 2006-03-29 | 2007-03-29 | 成人t細胞白血病マーカー |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006091286 | 2006-03-29 | ||
JP2007086749A JP2007291089A (ja) | 2006-03-29 | 2007-03-29 | 成人t細胞白血病マーカー |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007291089A true JP2007291089A (ja) | 2007-11-08 |
Family
ID=38762075
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007086749A Pending JP2007291089A (ja) | 2006-03-29 | 2007-03-29 | 成人t細胞白血病マーカー |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2007291089A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014175375A1 (ja) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | 国立大学法人宮崎大学 | 成人t細胞白血病の診断方法および成人t細胞白血病の治療薬のスクリーニング方法 |
JP2015125093A (ja) * | 2013-12-27 | 2015-07-06 | 三菱化学株式会社 | 卵巣癌マーカー及び卵巣癌検出方法 |
WO2020053380A1 (en) * | 2018-09-14 | 2020-03-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of amniotic fluid peptides for predicting postnatal renal function in congenital anomalies of the kidney and the urinary tract |
-
2007
- 2007-03-29 JP JP2007086749A patent/JP2007291089A/ja active Pending
Non-Patent Citations (10)
Title |
---|
JPN6011051078; ISHIDA, Y. et al.: '"Search for ATL markers by serum proteomic analysis; identification of C3f, Cystatin A, and Thymosin' 生化学 抄録CD, 20061003, P.A11978 * |
JPN6011051081; HISHIZAWA, M. et al.: '"Serological identification of adult T-cell leukaemia-associated antigens."' BR. J. HAEMATOL. Vol.130, No.3, 200508, P.382-390 * |
JPN6011051084; SALES, M.M. et al.: '"Identification of clonally rearranged T-cell receptor beta chain genes in HTLV-I carriers as a pote' BRAZ. J. MED. BIOL. RES. Vol.38, No.5, 2005, P.695-704 * |
JPN6011051086; SASAKI, H. et al.: '"Overexpression of a cell adhesion molecule, TSLC1, as a possible molecular marker for acute-type ad' BLOOD Vol.105, No.3, 20050201, P.1204-1213 * |
JPN6011051088; SAARLOOS, M.N. et al.: '"Elevated levels of iC3b and C4d, but not Bb, complement fragments from plasma of persons infected w' J. INFECT. DIS. Vol.172, No.4, 199510, P.1095-1097 * |
JPN6011051090; 榮田英根、他: '「C1q solid-phase EIA法によるImmune complexの測定」' 臨床病理 Vol.39, No.10, 199110, P.1098-1104 * |
JPN6012013943; ISHIDA, Y. et al.: '"Activation of complement system in adult T-cell leukemia (ATL) occurs mainly through lectin pathway' CANCER LETTERS Vol.271, No.1, 20081118, P.167-177 * |
JPN6012057063; フナコシ総合カタログ 2005-2006 試薬編 抗体 , 20051222, P.115,271-275,384, フナコシ株式会社 * |
JPN6012057066; MOLLER-KRISTENSEN, M. et al.: '"Levels of mannan-binding lectin-associated serine protease-2 in healthy individuals."' JOURNAL OF IMMUNOLOGICAL METHODS Vol.282, No.1-2, 200311, P.159-167 * |
JPN6012057068; '「補体」' 免疫学イラストレイテッド 原書第5版, 20000210, P.43-59, 株式会社南江堂 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014175375A1 (ja) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | 国立大学法人宮崎大学 | 成人t細胞白血病の診断方法および成人t細胞白血病の治療薬のスクリーニング方法 |
JPWO2014175375A1 (ja) * | 2013-04-25 | 2017-02-23 | 国立大学法人 宮崎大学 | 成人t細胞白血病の診断方法および成人t細胞白血病の治療薬のスクリーニング方法 |
JP2015125093A (ja) * | 2013-12-27 | 2015-07-06 | 三菱化学株式会社 | 卵巣癌マーカー及び卵巣癌検出方法 |
WO2020053380A1 (en) * | 2018-09-14 | 2020-03-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of amniotic fluid peptides for predicting postnatal renal function in congenital anomalies of the kidney and the urinary tract |
EP3850370A1 (en) * | 2018-09-14 | 2021-07-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of amniotic fluid peptides for predicting postnatal renal function in congenital anomalies of the kidney and the urinary tract |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3199542B1 (en) | Lung cancer differential marker | |
JPWO2009051259A1 (ja) | 肝疾患診断用バイオマーカー | |
KR20130102688A (ko) | 유방암 진단용 다중 바이오마커 세트, 이의 검출 방법 및 이에 대한 항체를 포함하는 유방암 진단키트 | |
JPWO2006073195A1 (ja) | 糖尿病の予知・診断方法および糖尿病予知・診断用キット | |
KR20050027211A (ko) | 백혈병, 전(前)백혈병 또는 비(非)백혈병성악성혈액질환의 판정방법 및 진단약 | |
JP2005510734A (ja) | 上皮誘導性癌の診断および治療方法 | |
KR20110000548A (ko) | 신장암의 진단 또는 검출을 위한 조성물 및 방법 | |
EP1384079A2 (en) | Proteins, genes and their use for diagnosis and treatment of breast cancer | |
CA2680556A1 (en) | Biomarkers of prostate cancer and uses thereof | |
EP2333552B1 (en) | Novel biomarkers for nonalcoholic fatty liver disease and methods for detecting nonalcoholic fatty liver disease using biomarker | |
KR102330205B1 (ko) | 암의 진단용 조성물 | |
JP2007291089A (ja) | 成人t細胞白血病マーカー | |
JP2005522228A (ja) | 癌に関与するタンパク質 | |
JP5688829B2 (ja) | 示差的な糖尿病の予知・診断方法および糖尿病予知・診断用キット | |
JP6004369B2 (ja) | 糖尿病合併症マーカーとなり得る新規rageリガンド | |
JP2009168669A (ja) | 胃癌の診断又は検出のための組成物及び方法 | |
US7531634B2 (en) | Bladder matrix protein peptides and methods of detection of bladder cancer | |
KR20130102693A (ko) | 유방암 진단용 단백질 마커 아포리포단백질 (a), 이의 검출 방법 및 이에 대한 항체를 포함하는 유방암 진단키트 | |
KR101431063B1 (ko) | 유방암 진단용 단백질 마커 아포리포단백질 c-1, 이의 검출 방법 및 이에 대한 항체를 포함하는 유방암 진단키트 | |
KR102131860B1 (ko) | 아르기닌이 메틸화된 ggt1에 특이적으로 결합하는 대장암 진단용 바이오마커 조성물 | |
KR101431066B1 (ko) | 유방암 진단용 단백질 마커 파이브로넥틴, 이의 검출 방법 및 이에 대한 항체를 포함하는 유방암 진단키트 | |
KR102280360B1 (ko) | 암의 진단용 조성물 | |
KR102091750B1 (ko) | 방사선 피폭 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 방법 | |
KR102091749B1 (ko) | 방사선 피폭 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 방법 | |
KR102091751B1 (ko) | 방사선 피폭 진단용 바이오마커 및 이를 이용한 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090403 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110927 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120321 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120511 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121106 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130305 |