JP2007284442A - 多種サブタイプfivワクチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】無細胞ウイルス全体またはウイルス感染細胞株のいずれかを含む多種サブタイプFIVワクチンについて記述する。本ワクチン組成物によるネコのワクチン接種法についても記述する。本発明の方法および組成物に従ってワクチン接種したネコは、同種または異種FIV株でチャレンジした場合、FIVに対して防御的液性および細胞性免疫反応を示す。本発明はまた、FIV易感染性である新規のネコ科細胞株およびその利用法にも関する。
【選択図】 なし
Description
飼いネコは、ネコ白血病ウイルス(FeLV)、ネコ肉腫ウイルス(FeSV)、内因型C型オンコロナウイルス(RD-114)、およびネコ合胞体形成ウイルス(FeSFV)を含むいくつかのレトロウイルスによる感染症にかかりやすい。これらの中で、FeLVは最も重要な病原体で、リンパ網内系および骨髄新生物、貧血、免疫媒介疾患、ならびにヒト後天性免疫不全症候群(AIDS)と同様の免疫不全症候群を含む多様な症状を引き起こす。最近では、FeLV-AIDSと呼ばれる特定の複製欠損FeLV変異株が免疫抑制特性により一層関連している。
本発明は、宿主動物におけるFIV感染症に対して広範囲の防御的免疫を誘発するワクチンに関する。特に、本発明は異なるFIVサブタイプから単離された無細胞ウイルス単離株、またはそれぞれが異なるサブタイプの異なるプロトタイプFIVウイルスに感染した細胞株の組み合わせ、を用いて調製される多種サブタイプFIVワクチンに関する。本発明のFIVワクチンを接種したネコは、同種および異種FIV株に対して液性および細胞性の免疫反応を引き起こす。
配列番号:1は、SV-V3-2と呼ばれるFIV表面エンベロープペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号:2は、TM-C1と呼ばれるFIV膜通過ペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号:3は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:4は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:5は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:6は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:7は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:8は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:9は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:10は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:11は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:12は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:13は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:14は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:15は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
配列番号:16は、FIV PCRプライマーのヌクレオチド配列である。
本発明は、感受性宿主動物におけるFIV感染症に対する防御的免疫の誘導に有用な新規の方法およびワクチン組成物に関する。本明細書に記載のワクチン組成物は、宿主動物に投与すると、FIVの同種および異種株による感染症に対して防御的液性および細胞性免疫反応を誘導する。ワクチン組成物は、無細胞FIVウイルス単離株を含んでいてもFIV-感染細胞株を含んでいてもよい。好ましい態様において、本発明のワクチン組成物は、異なる2つのFIVサブタイプからのFIV株を含む。好ましくは、ワクチン組成物は、各株が異なるFIVサブタイプである3つのFIV株を含む。より好ましくは、FIVサブタイプA、サブタイプBおよびサブタイプDのそれぞれから少なくとも1つのFIV株がワクチン組成物に含まれる。
株(サブタイプ) 略語
Petaluma(A) FIVPet
Dixon(A) FIVDix
UK8(A) FIVUK8
Bangston(B) FIVBang
Aomori-1(B) FIVAom1
Aomori-2(B) FIVAom2
Shizuoka(D) FIVShi
細胞培養。全ての懸濁細胞株は10%熱不活化仔ウシ胎児血清(FCS)を含むPRMI 1640培地で培養した。10 mM HEPES(N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-n'-2-エタンスルホン酸)、2 mM L-グルタミン、50 μg/mlゲンタマイシンおよび5×10−5 M 2-メルカプトエタノール。IL-2依存的細胞にはヒト組換えIL-2(Cetus Corporation、エメリービル、カリフォルニア)100 U/mlを補足した。懸濁細胞は、0.5〜4×106細胞/mlの細胞濃度で継代し、週2回新鮮な培地で再度培養した。単層細胞は全て、細胞初濃度2×106細胞/mlで週2回継代した。FIV感染細胞からの組織培養液(TCF)を週2回回収し、3000 rpmで1時間遠心して、残留細胞を除去し、試験時に直ちに使用する予定のTCFに関しては、-20℃または-70℃で保存した。FIV-易感染性細胞(1×106細胞/ml)は約30,000 cpm/mlの逆転写酵素(RT)活性を有するFIVに感染させた。
IL-2依存的FeT-1Mクローンの母株であるFeT-1Cと呼ばれる新規インターロイキン-2(IL-2)依存的ネコ科T細胞株を用いて、FIVPet、FIVDix、FIVUK8、FIVBang、FIVAom2、またはFIVShiのいずれかに慢性的に感染させた個々の細胞株を確立した。FeT-1Mクローン(FIV-Fet1Mとも呼ばれる)は、本明細書に参照として組み入れられる米国特許第5,275,813号に記述されており、これを用いて、FIVPetを慢性的に産生するIL-2非依存的細胞株FL-4(これも米国特許第5,275,813号に記述されている)を産生した。FeT-1C細胞株は、FIVサブタイプA、B、およびDの異なる単離体に高度に感染可能である。FeT-1C細胞株を長期間継代すると、その感染性、特にFIVサブタイプDに対する感染性は低下する;したがって、至適FIV感染率を得るため、またはVNアッセイで使用するためには、継代回数は約35回未満とすること。半定量的PCRおよびウイルスコア抗原分析により、FIVに暴露された細胞株は全て、個々のFIV株に有意に感染することが示された。
FIV感染細胞は遠心によって上清から除去し、不活化し、そしてワクチンとして用いた。同様に、FIVウイルス全体は、超遠心によって感染した無細胞上清から沈殿させ、不活化した。感染細胞およびウイルスはいずれも、5℃で1.25%パラホルムアルデヒドで24時間処置して不活化し、その後それぞれ、十分に洗浄、またはPBSで透析した。この方法は、免疫原性を失うことなくFIVを効率よく不活化する。本方法によって産生されたFIV免疫原は、防御免疫の誘導に非常に有効である(ヤマモトら(Yamamoto)、1993;ヤマモトら(Yamamoto)、1991a;ヤマモトら(Yamamoto)、1991b)。弱毒化したウイルス単離体もまた、本発明のワクチン組成物に用いることができると企図される。
FIVに対するVN抗体のアッセイはまた、本発明のFeT-1C細胞を用いて開発された。FIVPet感染ネコおよび不活化Pet/FL-4細胞または不活化FIVPetウイルスでワクチン接種したSPFネコの血清を、本明細書に記述のVNアッセイ法に従って、FeT-1C細胞またはPBMCのいずれかを用いてVN抗体価を調べた。ワクチンを接種せず、FIVに感染していないSPFネコ2匹の血清を対照血清として用いた。ワクチン接種およびFIV感染ネコの血清は1000以上の高いVN抗体価を示したが、非ワクチン接種SPFネコの血清は検出可能なVN抗体価を示さなかった。FeT-1Cに基づくVNアッセイは、ネコの初代培養PBMCを用いて得られた結果と同等のVN抗体価結果を示す(表6)。この知見は、FeT-1C細胞を用いたVNアッセイでのVN抗体価が、PBMCを用いたVNアッセイに関して得られた結果と相関することを証明している。したがって、FeT-1C細胞は、全てのFIVサブタイプに感染させることが可能で、組織培養において容易に増殖させることが可能なため、FIVに関する標準的なVNアッセイにおいてPBMCの代わりに都合良く用いることができる。
FIVサブタイプがFIV免疫型を反映するか否かを評価するために、FeT-1C細胞を用いてインビトロ試験を実施した。免疫タイピングはワクチン防御におけるVN抗体の役割を理解する上で重要である。FIVサブタイプA株(FIVPet、FIVDix、FIVUK8)、サブタイプB(FIVBang、FIVAom1)、およびサブタイプD(FIVShi)に感染させたネコの抗血清を、VNアッセイにおいてFeT-1C細胞を用いてインビトロでこれらの株を中和する能力に関して調べた(図6)。試験抗血清は全て、対応する同種FIV株に対する中和活性を示した。サブタイプA株であるFIVPetは、FIVDixに感染させたネコの抗血清によって有意に交叉中和された。FIVPetは、表面エンベロープ糖蛋白質(Env)領域がFIVDixと約9%異なる。FIVサブタイプAに感染させたネコの抗血清はサブタイプBのFIVBangと交叉中和したが、サブタイプD FIVShiを中和しなかった。サブタイプBおよびD株に感染させたネコの抗血清のみが、同種サブタイプ内の他のFIV株を交叉中和した。さらに、FIVUK8に感染させたネコの抗血清はFIVBangを中和したが、サブタイプA内のFIV株を中和しなかった。FIVUK8はサブタイプAに分類されているが(ソドラら(Sodora)、1994;リグビーら(Rigby)、1993;カキヌマら(Kakinuma)、1995)が、これらの結果は、FIVUK8に対する抗血清がサブタイプB株を認識するがサブタイプA株を認識しないことを示唆しており、不活化FIVPetワクチンがFIVUK8およびFIVShiに対して無効である理由を説明する可能性がある(ジョンソンら(Johnson)、1994)。このように、遺伝子型と免疫型との間には緩やかな相関が存在する。遺伝子型分析によりFIV株分類が可能となったが、交叉中和抗体試験はFIV株の免疫原性を反映し、これは、ワクチンによって誘発される広範囲の液性防御における重要なパラメーターである。
感染FeT-1Cおよび感染FeT-J細胞株から得たFIV株の細胞指向性を、初代培養PBMCから得たFIV株の細胞指向性と比較した(表8)。FIV単離体2個、FIVUK8およびFIVBangはいずれも等しくリンパ球親和性およびマクロファージ親和性であるが、FIVShiは非常にリンパ球親和性である。FIVPetは、マクロファージ親和性よりリンパ球親和性で、その細胞親和性はその細胞源によって有意に影響を受けなかった。FIVBangのマクロファージ親和性は、ウイルスの細胞源によって影響を受けなかった。感染FeT-1C細胞株からのFIV株の細胞親和性は、初代培養PBMCから得られた細胞親和性と同等であるため、FeT-1C細胞内で増殖するウイルスは、VNアッセイの接種体として用いることができ、治療および予防的アプローチを評価するための試験では、インビボ接種体として用いることもできる。
Claims (18)
- FIV感受性動物において複数のFIVサブタイプに対して免疫反応を誘発することが可能なFIV免疫源を含むワクチン組成物。
- 組換えウイルスベクターFIV構築物、多種FIVサブタイプに由来するFIVポリペプチド、多種の無細胞FIVウイルス全体、およびそれぞれが異なるFIVサブタイプ由来のFIV株に感染している多種の細胞株からなる群より選択される、請求項1記載のワクチン組成物。
- ワクチンを宿主動物に投与する前に、FIVウイルスまたはFIV感染細胞株を、該ウイルスまたは該細胞株が不活化されるよう処置する、請求項2記載のワクチン組成物。
- ワクチンを宿主動物に投与する前に、FIVウイルスまたはFIV感染細胞株を、該ウイルスまたは該細胞株が弱毒化されるよう処置する、請求項2記載のワクチン組成物。
- 複数のFIVサブタイプに対して免疫反応を誘発することが可能なワクチン組成物の有効量を宿主に投与することを含む、感受性宿主動物においてFIV感染に対する防御的免疫反応を誘導する方法。
- ワクチン組成物が、組換えウイルスベクターFIV構築物、多種FIVサブタイプに由来するFIVポリペプチド、多種の無細胞FIVウイルス全体、およびそれぞれが異なるFIVサブタイプのFIV株に感染している多種の細胞株からなる群より選択される、請求項5記載の方法。
- FIVウイルスまたはFIV感染細胞株が、ワクチンを宿主動物へ投与する前に、不活化されるよう処置される、請求項6記載の方法。
- FIVウイルスまたはFIV感染細胞株が、ワクチンを宿主動物へ投与する前に、弱毒化されるよう処置される、請求項6記載の方法。
- FIVサブタイプが、サブタイプA、B、CおよびDからなる群より選択される、請求項5記載の方法。
- 少なくとも一次免疫が組換えウイルスベクターFIV構築物を投与することを含み、その後、組換えウイルスベクターFIV構築物、FIVポリペプチド、無細胞FIVウイルス全体、およびFIV感染細胞株からなる群より選択されるワクチン組成物で追加免疫が行われる、請求項5記載の方法。
- 細胞株が、少なくとも1つのFIVサブタイプによる注射に感受性であり、該FIVサブタイプが、サブタイプA、B、CおよびDからなる群より選択される、ネコ科由来T細胞株。
- FeT-1Cと称される、請求項11記載の細胞株。
- 細胞株が、FIVDix、FIVUK8、FIVBang、FIVAom1、FIVAom2、FIVPet、およびFIVShiからなる群より選択されるFIVウイルス株の少なくとも1つに感染する、請求項11記載の細胞株。
- IL-2非依存的である、請求項11記載の細胞株。
- FIVDix、FIVUK8、FIVBang、FIVAom1、FIVAom2、FIVPet、およびFIVShiからなる群より選択されるFIVウイルス株の少なくとも1つに感染する、請求項14記載の細胞株。
- FeT-Jと称される、請求項14記載の細胞株。
- 試料をFIVに接触させ、次に請求項10記載の細胞株を該試料中で有効な時間培養し、該細胞を新鮮な培養培地で培養し、次に該培養培地中の逆転写酵素活性量を定量することを含む、試料中のFIVウイルス中和抗体の検出または定量法。
- 細胞株が、FeT-1CおよびFeT-Jと称される細胞株からなる群より選択される、請求項17記載の方法。
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