JP2007260274A - イオントフォレーシス装置及びイオントフォレーシス投与用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】遮光包装等の特別な保存状態を確保することなく、光照射下において長期間保存可能、且つ、安全性の高いイオントフォレーシス装置及びその投与用組成物を提供する。
【解決手段】直流電源１２と、直流電源のアノードに接続された作用側電極構造体２０、及びカソードに接続された非作用側電極構造体４０とから構成され、作用側電極構造体２０に保持される薬物を、直流電源１２からの電圧によって生体に投与するためのイオントフォレーシス装置であって、作用側電極構造体２０には、薬物の酸化防止剤としてエリソルビン酸又はその塩である物質が前記薬物と混合して保持されていることを特徴とするイオントフォレーシス装置。
【選択図】図１

Description

本発明は、電気的駆動力を利用して、非侵襲的に薬物を生体内へと導入するイオントフォレーシスの技術分野に関するものである。

従来、動物や人体などの生物体に対して手術や注射等の処置を施す際に、その痛みを感じさせない又は和らげる目的で麻酔薬が利用されている。麻酔には大別して全身麻酔と局所麻酔とが存在し、特に近年は、患者等の身体の負担や処置の簡便さといった観点から局所麻酔が望まれる場合も多い。

麻酔薬を含めて広く薬剤の投与方法は、注射によるか、経口するか、皮膚表面に塗布（噴霧）することで投与されるのが一般的である。しかし、局所麻酔薬の場合は、経口では目的の局部に対してのみ必要な程度にまで麻酔を効かせることは困難であり、単に塗布（噴霧）した場合でも、皮膚角質層等の存在によって薬剤が十分に浸透しない。よって、注射により皮下や静脈内、筋肉内等に投与される場合が多いが、当然に患者は痛みを伴うという弊害がある。

この問題を解決するために、以下の特許文献１、特許文献２に示すように、電気的な駆動力を利用して、非侵襲的に生体表面（皮膚や粘膜など）から麻酔薬等の薬剤を局所的に投与する方法や装置、更には投与用の組成物が提案されている。

特許文献１には、例えば、「約１〜１０％のリドカインと、約０．０１〜０．２％のエピネフリンと、１種類以上の酸化防止剤若しくは金属キレート剤とを含む電気的補助経皮投与用組成物」が開示されており、一方特許文献２には、例えば、「第１の電極を有するアノードアセンブリと、前記第１の電極と電気的に接続しているエピネフリンを含有するドナーハイドロゲルとを備えた、電気的にアシストされたドラッグデリバリー装置用の密閉された電極アセンブリであって、該密封されたアノードアセンブリが、少なくとも１２ヶ月間２５℃で、物理的、化学的、電気的、電気化学的、または微生物的に安定である、上記アセンブリ」が開示されている。

特表２００１−５０５１９７号公報 特開２００５−３１９２８８号公報

上記の両文献にも記載されているが、例えばリドカインなどの局所麻酔剤を投与する場合には、同時にエピネフリンが投与されることが多い。これは、エピネフリンが有する血管収縮作用によって、生体内に投与された局所麻酔剤が、血流により当該局部から拡散してしまうことを防止するためであり、当該局所においてのみ局所麻酔剤の効果を十分に発揮させることを目的としている。

このエピネフリンという物質は、その特性上、酸素存在下で急激に酸化・分解されるため、そのままでは長期間保存しておくことは不可能である。かかる点を改善すべく、上述した特許文献１及び特許文献２においてはいずれも、エピネフリンの酸化防止剤として亜硫酸ナトリウム塩（ピロ亜硫酸ナトリウム（メタ重亜硫酸ナトリウム）、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等）を混合させている。

確かに亜硫酸ナトリウム塩を混合させることによって、亜硫酸ナトリウム塩が有する還元力によりエピネフリンの酸化を一定程度防止する効果は認められる。しかしながら、当該効果は特定の条件の下でのみ発揮されるに過ぎず、例えば、光が照射される条件下においては、亜硫酸ナトリウム塩が酸化防止剤として有効に機能しない。これを防止するには、装置全体を遮光状態に包装するなどして対応している。

この遮光包装は、例えばアルミニウムが蒸着された樹脂フィルムなどが利用されることが多く、このような特殊な包装を用いることはコストの上昇に繋がる。

又、生体内へ薬物（薬物イオン）を投与する装置に使用されるのであるから、酸化防止剤が生体にとって安全性が高い物質であればあるほど望ましい。

本発明は、このような問題点を解決するべくなされたものであって、薬物として例えば酸化され易いエピネフリンが使用されていても、遮光包装等の特別な保存状態を確保することなく、光照射下において長期間保存可能、且つ、安全性の高いイオントフォレーシス装置及びその投与用組成物を提供するものである。

以下の実施形態で詳細に説明するように、直流電源と、該直流電源のアノードに接続された作用側電極構造体、及びカソードに接続された非作用側電極構造体とから構成され、前記作用側電極構造体に保持される薬物を、前記直流電源からの電圧によって生体に投与するためのイオントフォレーシス装置であって、前記作用側電極構造体を、前記薬物の酸化防止剤としてエリソルビン酸又はその塩である物質を前記薬物と混合して保持する構成とすることで、上記課題を解決するものである。

この構成を採用することによって、遮光包装をしなくとも長期間の保存をすることが可能となった（実験結果参照）。又、エリソルビン酸自体は、食品添加物としても利用されているほどに安全性を有する物質であり、生体に対する「安全性」も極めて高い（食品衛生法施行規則１２条及び同規則別表第１−５２参照）。なお、例えばエリソルビン酸のナトリウム塩のように、塩として混合しても良い。

又、直流電源と、該直流電源のアノードに接続された作用側電極構造体、及びカソードに接続された非作用側電極構造体とから構成され、前記作用側電極構造体に保持される薬物を、前記直流電源からの電圧によって生体に投与するためのイオントフォレーシス装置であって、前記作用側電極構造体に、前記薬物の酸化防止剤としてアスコルビン酸又はその塩である物質を前記薬物と混合して保持する構成とすることで、同様に、上記課題を解決するものである。

この構成を採用することによって、遮光包装をしなくとも長期間の保存をすることが可能となった（実験結果参照）。又、アスコルビン酸自体は、食品添加物としても利用されているほどに安全性を有する物質であり、生体に対する「安全性」も極めて高い（食品衛生法施行規則１２条及び同規則別表第１−６参照）。

又、前記薬物を、メシル酸ペルゴリド、塩酸レボメプロマジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ペルフェナジン、塩酸リドカイン、エピネフリン、塩酸レボブノロール、フマル酸ケトチフェン、アムリノン、塩酸エチレフリン、塩酸ドパミン、塩酸アプリンジン、塩酸ミドドリン、硝酸イソソルビド、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、硫酸オルシプレナリン、塩酸トリメトキノール、塩酸アザセトロン、塩酸メトクロプラミド、塩酸リトドリン、インドメタシン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸プロピトカイン、リン酸ピリドキサール、塩酸ミトキサントロン、塩酸プロメタジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロノマイシン、メシル酸フェントラミンのうち少なくとも１以上を含んで構成すれば、酸化しやすい薬物を長期間に渡って（光照射条件下においても）保存することが可能となる。

換言すれば、メシル酸ペルゴリド、塩酸レボメプロマジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ペルフェナジン、塩酸リドカイン、エピネフリン、塩酸レボブノロール、フマル酸ケトチフェン、アムリノン、塩酸エチレフリン、塩酸ドパミン、塩酸アプリンジン、塩酸ミドドリン、硝酸イソソルビド、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、硫酸オルシプレナリン、塩酸トリメトキノール、塩酸アザセトロン、塩酸メトクロプラミド、塩酸リトドリン、インドメタシン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸プロピトカイン、リン酸ピリドキサール、塩酸ミトキサントロン、塩酸プロメタジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロノマイシン、メシル酸フェントラミンのうち少なくとも１以上を含んで構成される薬物と、当該薬物の酸化防止剤として機能するエリソルビン酸又はその塩である物質とを含むイオントフォレーシス投与用組成物、又は、メシル酸ペルゴリド、塩酸レボメプロマジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ペルフェナジン、塩酸リドカイン、エピネフリン、塩酸レボブノロール、フマル酸ケトチフェン、アムリノン、塩酸エチレフリン、塩酸ドパミン、塩酸アプリンジン、塩酸ミドドリン、硝酸イソソルビド、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、硫酸オルシプレナリン、塩酸トリメトキノール、塩酸アザセトロン、塩酸メトクロプラミド、塩酸リトドリン、インドメタシン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸プロピトカイン、リン酸ピリドキサール、塩酸ミトキサントロン、塩酸プロメタジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロノマイシン、メシル酸フェントラミンのうち少なくとも１以上を含んで構成される薬物と、当該薬物の酸化防止剤として機能するアスコルビン酸又はその塩である物質とを含むイオントフォレーシス投与用組成物を提供するものである。

本発明により、遮光包装等の特別の保存状態を確保しなくとも、エピネフリンを含む薬物の使用可能期間を長期化できる。又、生体への安全性も高い。

以下、添付図面を用いて、本発明の実施形態の一例について詳細に説明する。

最初に、本発明を適用したデバイスを説明した後、酸化防止剤としてのエリソルビン酸（又はその塩）とアスコルビン酸（又はその塩）と亜硫酸ナトリウム塩との実験結果を示して説明する。

<デバイス例の説明>
図１乃至図５を参照しつつ説明する。

このイオントフォレーシス装置１０は、直流電源１２と、この直流電源１２のアノードに接続された作用側電極構造体２０及びカソードに接続された非作用側電極構造体４０とから構成され、作用側電極構造体２０に保持されるリドカインイオンを、直流電源１２からの電圧によって生体に投与するものである。なお、当該実施形態においては、局所麻酔薬としてリドカインを例に説明を進めるが、薬物はこのリドカインに限定されるものでない。

このイオントフォレーシス装置１０において、作用側電極構造体２０及び非作用側電極構造体４０は、基端支持体１４、中間支持体１６、先端支持体１８が積層された構成とされている。

中間支持体１６は、作用側中間支持体２１及び非作用側中間支持体４１を、連続した一枚のシート状部材としたものである。

同様に、先端支持体１８は、作用側先端支持体２２及び非作用側先端支持体４２を、連続した一枚のシート状材料としたものである。

作用側電極構造体２０は、基端支持体１４と、直流電源１２におけるアノードに接続された作用側電極２４と、この作用側電極２４の前面に配置され、投与用組成物を保持する薬液保持部３０と、薬液保持部３０の前面に配置され、投与用組成物を不織布に含浸させてなる作用側生体接触層３２とをこの順で積層して構成されている。

作用側電極２４は、直流電源１２に接続され、且つ、基端支持体１４の前面に印刷により形成された炭素からなる作用側集電体２４Ａと、この作用側集電体２４Ａの前面に電気的に接続して配置された作用側分極性電極２４Ｂとから構成されている。

作用側中間支持体２１は、作用側分極性電極２４Ｂとほぼ等しい厚さの樹脂材料からなり、且つ、この作用側分極性電極２４Ｂの平面形状における外形とほぼ同一形状の作用側中間貫通孔２１Ａを有し、作用側分極性電極２４Ｂは、作用側中間貫通孔２１Ａ内に収納されている。

又、作用側先端支持体２２は、薬液保持部３０とほぼ等しい厚さの樹脂材料からなり、作用側分極性電極２４Ｂの平面形状における外形とほぼ同一形状の作用側先端貫通孔２２Ａを有し、この作用側先端貫通孔２２Ａ内に、薬液保持部３０が収納されている。

非作用側電極構造体４０は、基端支持体１４側から、直流電源１２におけるカソードに接続された非作用側電極４４と、この非作用側電極４４の前面側に、電解液を保持する電解液保持部４８と、アニオンを選択的に通過させるイオン選択性膜５０と、電解液保持部４８に保持されている電解液と同一の電解液を塗布して形成された非作用側生体接触層５２とを、この順で積層して構成されている。

非作用側電極４４は、基端支持体１４と、作用側電極２４の集電体２４Ａと離間して印刷された炭素からなる非作用側集電体４４Ａと、この非作用側集電体４４Ａに電気的に接続して設けられた非作用側分極性電極４４Ｂとから構成されている。

非作用側中間支持体４１は、非作用側分極性電極４４Ｂと等しい厚さの樹脂材料からなり、且つ、非作用側分極性電極４４Ｂを収納する大きさの非作用側中間貫通孔４１Ａが形成されている。又、非作用側先端支持体４２には、電解液保持部４８と等しい厚さの樹脂材料からなり、且つ、電解液保持部４８を収納する大きさの非作用側先端貫通孔４２Ａが形成されている。

この実施例においては、４つの貫通孔２２Ａ、２１Ａ、４１Ａ、４２Ａはいずれも円形とされ、更に、作用側電極２４、薬液保持部３０、及び生体接触層３２も円形膜状あるいはシート状とされている。

同様に、非作用側電極４４、電解液保持部４８、イオン選択性膜５０及び非作用側生体接触層５２も、円形の膜あるいはシート状とされている。

生体接触層３２は、その外径の作用側先端貫通孔２２Ａよりも大きくされ、円形の外周縁部において作用側先端貫通孔２２Ａの外周縁部に、先端支持体１８の粘着剤により保持され、作用側先端貫通孔２２Ａ内に収納された薬液保持部３０が、図１において下方に落下しないように支持している。

作用側電極２４における作用側集電体２４Ａ及び非作用側電極４４における非作用側集電体４４Ａには、図２、図３に拡大して示されるように、基端支持体１４に印刷により設けられた金属膜からなる作用側導線１９Ａ及び非作用側導線１９Ｂがそれぞれ接続されている。これらの作用側導線１９Ａ及び非作用側導線１９Ｂは、その先端においてコネクタ１９Ｃを介して直流電源１２に接続されている。

又、作用側導線１９Ａ及び非作用側導線１９Ｂの、作用側集電体２４Ａ及び非作用側集電体４４Ａのそれぞれの接続部は、図３に拡大して示されるように、作用側及び非作用側集電体２４Ａ、４４Ａとテーパ面２５及び４５において接触して、接続されている。

この実施形態においては、図１、図４に示されるように、円形の各部材を作用側電極構造体２０と非作用側電極構造体４０のそれぞれにおいて厚さ方向に重ねて配置し、図５に示されるように一体的にして、イオントフォレーシス装置１０が構成されている。

ここで、作用側及び非作用側中間支持体２１、４１の作用側及び非作用側中間貫通孔２１Ａ、４１Ａには、それぞれ作用側分極性電極２４Ｂ及び非作用側分極性電極４４Ｂが収納された状態で、その上下から他の部材によって挟み込まれ、同様に、作用側及び非作用側先端支持体２２、４２における作用側及び非作用側先端貫通孔２２Ａ、４２Ａにも、薬液保持部３０及び電解液保持部４８がそれぞれ収納された状態で、その上下から他の部材によって挟み込まれ、更に、基端支持体１４と中間支持体１６との間及び中間支持体１６と生体接触層３２との間の部材がそれぞれこれらによって挟み込まれて位置決め固定されるようになっている。

作用側電極２４及び非作用側電極４４における作用側集電体２４Ａ及び非作用側集電体４４Ａの外径は、作用側及び非作用側中間貫通孔２１Ａ、４１Ａの直径よりもやや小さく、作用側分極性電極２４Ｂ及び非作用側分極性電極４４Ｂにそれぞれ圧接できるようにされている。

図４の符号５６は接着剤を示し、この接着剤５６は、樹脂シート３６における作用側及び非作用側集電体２４Ａ、４４Ａの間の中間部分を、中間支持体１６における、作用側及び非作用側中間貫通孔２１Ａ、４１Ａの間の部分に接着して、作用側及び非作用側電極２４、４４の間を隔絶させるものである。

又、図１の符号５８は作用側生体接触層３２及び非作用側生体接触層５２を被って先端支持体１８に剥離可能に取り付けられたリリースライナーを示す。

作用側電極２４における作用側分極性電極２４Ｂ及び非作用側電極４４における非作用側分極性電極４４Ｂは、共に、活性炭、好ましくは炭素繊維又は炭素繊維紙により形成されている導電性基材を主成分として構成されている。作用側及び非作用側分極性電極２４Ｂ、４４Ｂとして、活性炭繊維のみを用いる場合は、活性炭繊維からなる布及びフェルトを組み合わせると良い。この場合、電解液に粘性を付与して、活性炭繊維に含浸させると良い。

導電性基材に対して、例えばバインダーポリマー中に活性炭を分散させた層を積層させても良い。上記活性炭は比表面積が１０ｍ^２／ｇ以上のものを用いてもよい。

この実施形態において、作用側分極性電極２４Ｂには、リドカインを含む液体が含浸され、又、非作用側分極性電極４４Ｂには、電極側電解液保持部４６に保持される電解液と同一の電解液を含む液体が含浸されている。

作用側電極２４における作用側集電体２４Ａ及び非作用側電極４４における非作用側集電体４４Ａは、共に、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）素材に炭素と接着剤とを混ぜたものを印刷してなる印刷電極とされている。

なお、印刷電極の材料としては、前述の炭素以外に、金、白金、銀、銅、亜鉛等の導電性の金属を用いても良い。又、印刷によることなく、炭素、金等の導電性素材そのものを集電体としても良い。

非作用側分極性電極４４Ｂに含浸される電解液は電解質を主成分とし、この電解質は、水の電解反応よりも還元され易い電解質、例えば、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸及び／又はその塩を使用することが特に好ましく、これにより水素ガスの発生を抑制することが可能であり、又、溶媒に溶解した際に緩衝電解液となる組合せの複数種の電解質を配合することにより、通電中におけるｐＨの変動を抑制することができる。

薬液保持部３０は、ＰＰ（ポリプロピレン）不織布にリドカインを主成分とする投与用組成物を含む液体を含浸させたものである。又、薬液保持部３０に含浸された投与用組成物は、水等の溶媒に溶解するなどにより薬効成分がカチオンに解離する。なお、当該薬液保持部３０に含まれる薬液の成分は、主として塩酸リドカインであるが、単に塩酸リドカインのみが水などの溶媒に溶解しているだけでなく、塩酸リドカインの薬効を補助するための他の薬剤や酸化防止剤なども含まれる。本実施形態においての投与用組成物は、例えば、局所麻酔薬としての塩酸リドカイン１０．００％（重量パーセント、以下同じ。）、血管収縮剤としてのエピネフリン０．１０％、酸化防止剤としてのエリソルビン酸０．１０％、グリセリン１０％、クエン酸０．０２％、０．１％パラベン溶液７９．７８％の組成とされている。

生体接触層３２は、薬液保持部３０に含浸されているものと同一の液体を、ＰＰ不織布に含浸して構成されている。この場合、非作用側電極構造体４０における電解液保持部４８は、ＰＰ不織布に非作用側分極性電極４４Ｂに含浸させたと同様の液体を含浸させたものである。

なお、上記で示した、薬物あるいは電解液を含む液体は、例えば水（イオン交換水）に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えば日本曹達のＨ−Ｔｙｐｅ）、あるいは水に溶けないセルロースを化学的に処理して水溶性の高分子としたメトローズ（例えば、信越化学工業製の９０ＳＨ−１００００ＳＲ）等の粘性材料を混合して製造し、粘性を有するような構成としてもよい。

イオン選択性膜５０は、アニオンを選択的に通過させる機能を有するイオン交換膜であり、例えば、株式会社トクヤマ製ネオセプタ（ＮＥＯＳＥＰＴＡ（登録商標））ＡＭ−１、ＡＭ−３、ＡＭＸ、ＡＨＡ、ＡＭＨ、ＡＣＳ等のアニオン交換膜を特に制限無く使用できる。又、ポリオレフィン樹脂、塩化ビニル系樹脂、フッ素系樹脂、ポリアミド樹脂、ポリイミド樹脂からなる多孔質フィルムの孔の一部又は全部に、アニオン交換樹脂が重合されたタイプのアニオン交換膜を特に好ましく使用することができる。この場合のアニオン交換樹脂の充填は、スチレン−ジビニルベンゼン、クロロメチルスチレン−ジビニルベンゼン等の架橋性単量体に重合開始剤を配合した溶液を、上記多孔質フィルムの孔中に含浸させた後に重合させ、この重合体に１乃至３級アミノ基、４級アンモニウム基、ピリジル基、イミダゾール基、４級ピリジニウム基、４級イミダゾリウム基等のアニオン交換基を導入することにより行なうことができる。

イオントフォレーシス装置１０の組立時には、図１あるいは図４に示される状態で、各構成部材を中間支持体１６、先端支持体１８の貫通孔に収納して積層し、基端支持体１４、中間支持体１６、先端支持体１８の相互間を接着して固定し、更に、リリースライナー５８によって生体接触層３２及び非作用側生体接触層５２を被って先端支持体１８に取り付けて組立を完了する。

なお、中間支持体１６と基端支持体１４とは、樹脂シート３６の部分では密着しないので、作用側電極２４と非作用側電極４４の分極性電極２４Ｂ、４４Ｂが薬物又は電解液によって導通してしまう可能性があるが、この実施形態においては、接着剤５６によって、作用側集電体２４Ａと非作用側集電体４４Ａの間の位置で、樹脂シート３６を中間支持体１６の図において上面に接着させて、作用側電極２４と非作用側電極４４との導通を防止している。

又、直流電源１２としては、ボタン電池、あるいは、例えば特開平１１−０６７２３６号公報、米国特許公開公報２００４／０１８５６６７Ａ１号公報、米国特許第６８５５４４１号公報等に開示される薄型の電池を使用することができ、本実施形態の構造に限定されるものでない。

又、非作用側生体接触層５２は、イオン選択性膜５０が、生体の皮膚や粘膜に十分に接触することができるものであれば必ずしも設ける必要は無い。

次に当該イオントフォレーシス装置１０の作用について説明する。

薬液保持部３０が配置される作用側電極構造体２０は、直流電源１２のアノードに電気的に接続されているため、電気が印加されることによって、薬液保持部３０に存するカチオン（本実施形態の場合はリドカインイオン等）が生体接触層３２を経て生体へと駆動され始める。

又、後述するように、エリソルビン酸は酸化防止剤として亜硫酸ナトリウム塩に比し、特に光照射の条件下において優れた特性を有しており（下記の実験結果参照）、エリソルビン酸を使用することによって、例えば装置全体をアルミニウムが蒸着された樹脂フィルム等によって遮光包装しなくとも、デバイスや投与用組成物の長期間の保存が可能となっている。更に、エリソルビン酸は、食品添加物としても利用されているほどに安全性を有する物質であり、生体に対する「安全性」も極めて高い。例えば、エリソルビン酸とピロ亜硫酸ナトリウムの比較において、ラット静脈注射によるラットのＬＤ５０の値（注射したラットの半数が致死する量）は、ピロ亜硫酸ナトリウムの１１５mg／kgに対して、エリソルビン酸は２５００〜４０００mg／kg（ラットの体重１kgあたりの換算量）である。この結果は、エリソルビン酸のほうがピロ亜硫酸ナトリウムに比べて極めて安全性が高いことを意味しており、人体に対しても同様であると推測できる。

なお、エリソルビン酸の代わりにアスコルビン酸を用いた場合でも、略同様の効果を発揮する（下記の実験結果参照）。

又、このイオントフォレーシス装置１０において、作用側電極２４及び非作用側電極４４は、共に、集電体と分極性電極から構成されているので、従来のイオントフォレーシス装置における通電時の電極反応を生じることがなく、あるいはそのような電極反応を低減させた状態で、電解液や薬物への通電をすることができ、その結果、酸素ガス、塩素ガス又は水素ガス等のガスの発生、あるいは水素イオン、水酸基イオン、次亜塩素酸等の好ましくないイオンの発生を抑止し、あるいは低減させることができる。

<エリソルビン酸、アスコルビン酸とピロ亜硫酸ナトリウムとの実験結果の比較>
次に、図６乃至図８を参照しつつ、エリソルビン酸、アスコルビン酸とピロ亜硫酸ナトリウムとの酸化防止剤としての特性を調べた実験結果について説明する。

表１乃至表３は、薬液保持部に保持されることを想定した投与用組成物の組成を表わしたものであり、表１が酸化防止剤としてピロ亜硫酸ナトリウムを使用した組成例（Ｆｏｒｍｕｌａ Ａ）を示しており、表２が酸化防止剤としてエリソルビン酸を使用した組成例（Ｆｏｒｍｕｌａ Ｂ）を示しており、表３が酸化防止剤としてアスコルビン酸を使用した組成例（Ｆｏｒｍｕｌａ Ｃ）を示している。

表１で示したように、Ｆｏｒｍｕｌａ Ａは、酸化防止剤としてピロ亜硫酸ナトリウムを用いたものであり、ピロ亜硫酸ナトリウム０．１０％、塩酸リドカイン１０．００％、エピネフリン０．１０％、グリセリン１０．００％、クエン酸０．０６％、０．１％パラベン溶液７９．７４％からなる。

又、当該組成よりなる特定のサンプルについて各成分を採取してみると、その採取量は、ピロ亜硫酸ナトリウム０．１０１４１ｇ、塩酸リドカイン１０．０００５７ｇ、エピネフリン０．１００８４ｇ、グリセリン１０．０２２３ｇ、クエン酸０．０６０７５ｇ、０．１％パラベン溶液７９．６８ｇであった。

表２で示したように、Ｆｏｒｍｕｌａ Ｂは、酸化防止剤としてエリソルビン酸を用いたものであり、エリソルビン酸０．１０％、塩酸リドカイン１０．００％、エピネフリン０．１０％、グリセリン１０．００％、クエン酸０．０２％、０．１％パラベン溶液７９．７８％からなる。

又、当該組成よりなる特定のサンプルについて各成分を採取してみると、その採取量は、エリソルビン酸０．１０１６９ｇ、塩酸リドカイン１０．００３２６ｇ、エピネフリン０．１０１９７ｇ、グリセリン１０．０２４２ｇ、クエン酸０．０２０５７ｇ、０．１％パラベン溶液７９．７８ｇであった。

表３で示したように、Ｆｏｒｍｕｌａ Ｃは、酸化防止剤としてアスコルビン酸を用いたものであり、アスコルビン酸０．１０％、塩酸リドカイン１０．００％、エピネフリン０．１０％、グリセリン１０．００％、クエン酸０．０２％、０．１％パラベン溶液７９．７８％からなる。

又、当該組成よりなる特定のサンプルについて各成分を採取してみると、その採取量は、アスコルビン酸０．１０２１６ｇ、塩酸リドカイン１０．００１６９ｇ、エピネフリン０．１０１６３ｇ、グリセリン１０．０１１ｇ、クエン酸０．０２０７８ｇ、０．１％パラベン溶液７９．７５ｇであった。

なお、上記のサンプルはエピネフリンの酸化状態を明確に見るために外気の出入り可能な密閉容器に入れ、以下の保存条件で保存した。

第１の条件は温度２５℃且つ遮光された状態（以下単に「第１条件」という。）、第２の条件は温度４０℃且つ遮光された状態（以下単に「第２条件」という。）、第３の条件は温度２５℃且つ光照射された状態（以下単に「第３条件」という。）である。

試験ポイントは、０日目、３日目、７日目、１４日目、２８日目の５点である。

試験項目は、リドカインの定量値、エピネフリンの定量値、及び組成物全体のｐＨの変化である。リドカインおよびエピネフリンの定量は日本薬局方に準じて行った。ｐＨの測定は堀場ｐＨメータ（Ｆ−５３Ｓ）を用いて測定した。

次に、上記方法に沿った実験により得られた結果を示す。

<Ｆｏｒｍｕｌａ Ａ>
表４は、Ｆｏｒｍｕｌａ Ａにおける塩酸リドカインの定量結果を示す表である。

表５は、Ｆｏｒｍｕｌａ Ａにおけるエピネフリンの定量結果を示す表である。

表６は、Ｆｏｒｍｕｌａ ＡにおけるｐＨの変化を示す表である。

なお、これら表４乃至表６の結果についてグラフ化したものを、図６として添付する。

<Ｆｏｒｍｕｌａ Ｂ>
表７は、Ｆｏｒｍｕｌａ Ｂにおける塩酸リドカインの定量結果を示す表である。

表８は、Ｆｏｒｍｕｌａ Ｂにおけるエピネフリンの定量結果を示す表である。

表９は、Ｆｏｒｍｕｌａ ＢにおけるｐＨの変化を示す表である。

なお、これら表７乃至表９の結果についてグラフ化したものを、図７として添付する。

<Ｆｏｒｍｕｌａ Ｃ>
表１０は、Ｆｏｒｍｕｌａ Ｃにおける塩酸リドカインの定量結果を示す表である。

表１１は、Ｆｏｒｍｕｌａ Ｃにおけるエピネフリンの定量結果を示す表である。

表１２は、Ｆｏｒｍｕｌａ ＣにおけるｐＨの変化を示す表である。

なお、これら表１０乃至表１２の結果についてグラフ化したものを、図８として添付する。

エピネフリン定量値に着目してみると、酸化防止剤としてピロ亜硫酸ナトリウムを使用したもの（Ｆｏｒｍｕｌａ Ａ）では、特に光照射の条件下（第３条件）において、エピネフリンの定量値の減少が見て取れる。この第３条件と同じ温度条件を持つ第１条件下においては、エピネフリン定量値の減少は緩やかであることから、第３条件におけるエピネフリンの定量値の減少は光照射に起因すると考えられる。一方、酸化防止剤としてエリソルビン酸を使用したもの（Ｆｏｒｍｕｌａ Ｂ）では、第３条件においても際立ったエピネフリンの定量値の減少はない。これらの事実から、エピネフリンは光の照射によって直接分解されるのではなく、光によって酸化防止剤の機能が抑制され、その結果エピネフリンの分解が進んだ（酸化された）ことが特定できる。又、Ｆｏｒｍｕｌａ ＡとＦｏｒｍｕｌａ Ｂとで異なる成分は、ピロ亜硫酸ナトリウムとエリソルビン酸のみであるから、他の成分が影響していることは想定できない。その結果として、酸化防止剤としてのエリソルビン酸は光が照射されても機能低下が見られないことが分かる。又、両組成物のｐＨ変化のグラフを比較しても、Ｆｏｒｍｕｌａ Ｂの場合には終始略一定のｐＨの値を保っているが、Ｆｏｒｍｕｌａ ＡにおいてはｐＨの値が低下し、全体が強い酸性を示していることからも、エリソルビン酸の酸化防止剤としての機能の高さを確認できる。

同様に、酸化防止剤としてアスコルビン酸を使用したもの（Ｆｏｒｍｕｌａ Ｃ）においても、第３条件においても際立ったエピネフリンの定量値の減少はない。これらの事実から、エピネフリンは光の照射によって直接分解されるのではなく、光によって酸化防止剤の機能が抑制され、その結果エピネフリンの分解が進んだ（酸化された）ことが特定できる。又、Ｆｏｒｍｕｌａ ＡとＦｏｒｍｕｌａ Ｃとで異なる成分は、ピロ亜硫酸ナトリウムとアスコルビン酸のみであるから、他の成分が影響していることは想定できない。その結果として、酸化防止剤としてのアスコルビン酸は光が照射されても機能低下が見られないことが分かる。又、両組成物のｐＨ変化のグラフを比較しても、Ｆｏｒｍｕｌａ Ｃの場合には終始略一定のｐＨの値を保っているが、Ｆｏｒｍｕｌａ ＡにおいてはｐＨの値が低下し、全体が強い酸性を示していることからも、アスコルビン酸の酸化防止剤としての機能の高さを確認できる。

なお、各組成物ともリドカインの安定性には影響を与えないことが確認されている。

又、同様に、本発明を適用可能な薬物としては、例えば、メシル酸ペルゴリド、塩酸レボメプロマジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ペルフェナジン、塩酸リドカイン、エピネフリン、塩酸レボブノロール、フマル酸ケトチフェン、アムリノン、塩酸エチレフリン、塩酸ドパミン、塩酸アプリンジン、塩酸ミドドリン、硝酸イソソルビド、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、硫酸オルシプレナリン、塩酸トリメトキノール、塩酸アザセトロン、塩酸メトクロプラミド、塩酸リトドリン、インドメタシン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸プロピトカイン、リン酸ピリドキサール、塩酸ミトキサントロン、塩酸プロメタジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロノマイシン、メシル酸フェントラミンなどの薬効成分がカチオンに解離する薬物が含まれ、何れも相応の効果が期待できる。

医療分野に限らず、例えば美容を目的としたイオントフォレーシス装置及びその投与用組成物に適用可能である。

本発明の実施の形態に係るイオントフォレーシス装置を示す分解斜視図 同イオントフォレーシス装置における作用側電極及び非作用側電極部分を拡大して示す平面図 図２のIII−III線に沿う拡大断面図 同イオントフォレーシス装置を示す分解断面図 同イオントフォレーシス装置の組立状態を示す断面図 Ｆｏｒｍｕｌａ Ａの実験結果を示すグラフ Ｆｏｒｍｕｌａ Ｂの実験結果を示すグラフ Ｆｏｒｍｕｌａ Ｃの実験結果を示すグラフ

符号の説明

１０…イオントフォレーシス装置
１２…直流電源
１４…基端支持体
１６…中間支持体
１８…先端支持体
１９Ａ…作用側導線
１９Ｂ…非作用側導線
２０…作用側電極構造体
２１…作用側中間支持体
２１Ａ…作用側中間貫通孔
２２…作用側先端支持体
２２Ａ…作用側先端貫通孔
２４…作用側電極
２４Ａ…作用側集電体
２４Ｂ…作用側分極性電極
２５、４５…テーパ面
３０…薬液保持部
３２…作用側生体接触層
３６…樹脂シート
４０…非作用側電極構造体
４１…非作用側中間支持体
４１Ａ…非作用側中間貫通孔
４２…非作用側先端支持体
４２Ａ…非作用側先端貫通孔
４４…非作用側電極
４４Ａ…非作用側集電体
４４Ｂ…非作用側分極性電極
４８…電解液保持部
５０…イオン選択性膜
５２…非作用側生体接触層
５６…接着剤
５８…リリースライナー

Claims (5)

1. 直流電源と、該直流電源のアノードに接続された作用側電極構造体、及びカソードに接続された非作用側電極構造体とから構成され、前記作用側電極構造体に保持される薬物を、前記直流電源からの電圧によって生体に投与するためのイオントフォレーシス装置であって、
   前記作用側電極構造体には、前記薬物の酸化防止剤としてエリソルビン酸又はその塩である物質が前記薬物と混合して保持されている
   ことを特徴とするイオントフォレーシス装置。
2. 直流電源と、該直流電源のアノードに接続された作用側電極構造体、及びカソードに接続された非作用側電極構造体とから構成され、前記作用側電極構造体に保持される薬物を、前記直流電源からの電圧によって生体に投与するためのイオントフォレーシス装置であって、
   前記作用側電極構造体には、前記薬物の酸化防止剤としてアスコルビン酸又はその塩である物質が前記薬物と混合して保持されている
   ことを特徴とするイオントフォレーシス装置。
3. 請求項１又は２において、
   前記薬物は、メシル酸ペルゴリド、塩酸レボメプロマジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ペルフェナジン、塩酸リドカイン、エピネフリン、塩酸レボブノロール、フマル酸ケトチフェン、アムリノン、塩酸エチレフリン、塩酸ドパミン、塩酸アプリンジン、塩酸ミドドリン、硝酸イソソルビド、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、硫酸オルシプレナリン、塩酸トリメトキノール、塩酸アザセトロン、塩酸メトクロプラミド、塩酸リトドリン、インドメタシン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸プロピトカイン、リン酸ピリドキサール、塩酸ミトキサントロン、塩酸プロメタジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロノマイシン、メシル酸フェントラミンのうち少なくとも１以上を含んで構成される
   ことを特徴とするイオントフォレーシス装置。
4. メシル酸ペルゴリド、塩酸レボメプロマジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ペルフェナジン、塩酸リドカイン、エピネフリン、塩酸レボブノロール、フマル酸ケトチフェン、アムリノン、塩酸エチレフリン、塩酸ドパミン、塩酸アプリンジン、塩酸ミドドリン、硝酸イソソルビド、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、硫酸オルシプレナリン、塩酸トリメトキノール、塩酸アザセトロン、塩酸メトクロプラミド、塩酸リトドリン、インドメタシン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸プロピトカイン、リン酸ピリドキサール、塩酸ミトキサントロン、塩酸プロメタジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロノマイシン、メシル酸フェントラミンのうち少なくとも１以上を含んで構成される薬物と、当該薬物の酸化防止剤として機能するエリソルビン酸又はその塩である物質とを含むイオントフォレーシス投与用組成物。
5. メシル酸ペルゴリド、塩酸レボメプロマジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ペルフェナジン、塩酸リドカイン、エピネフリン、塩酸レボブノロール、フマル酸ケトチフェン、アムリノン、塩酸エチレフリン、塩酸ドパミン、塩酸アプリンジン、塩酸ミドドリン、硝酸イソソルビド、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、硫酸オルシプレナリン、塩酸トリメトキノール、塩酸アザセトロン、塩酸メトクロプラミド、塩酸リトドリン、インドメタシン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸プロピトカイン、リン酸ピリドキサール、塩酸ミトキサントロン、塩酸プロメタジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロノマイシン、メシル酸フェントラミンのうち少なくとも１以上を含んで構成される薬物と、当該薬物の酸化防止剤として機能するアスコルビン酸又はその塩である物質とを含むイオントフォレーシス投与用組成物。

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