JP2007226771A - ダブルシグモイドの曲率分析を使用したpcrのエルボー決定 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】Levenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスによって決定されたパラメータを有するダブルシグモイド関数を使用することにより、PCRデータセットにフィットする曲線に対する近似を検出する。パラメータの決定が完了したら、決定されたパラメータの1つ又は複数のものを使用して曲線を正規化可能である。正規化の後に、正規化済みの曲線を処理することにより、曲線に沿ったいくつか又はすべてのポイントにおける曲線の曲率を決定し、例えば、曲率対サイクル数を表すデータセット又はプロットを生成する。最大曲率が発生するサイクル数がCt値に対応している。次いで、このCt値が返され、これを表示するか又は更なる処理のために使用可能である。
【選択図】図1
Description
−成長曲線を表すデータセットであって、それぞれが座標値のペアを有する複数のデータポイントを含んでいるデータセットを受領する段階と、
−Levenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスをダブルシグモイド関数に適用してデータセットにフィットする曲線の近似を算出することにより、この関数のパラメータを決定する段階と、
−決定されたパラメータを使用して曲線を正規化し、正規化済みの曲線を生成する段階と、
−正規化済みの曲線を処理することにより、長曲線のベースライン領域の終点を表す最大曲率のポイントを決定する段階と、
を含んで成る方法を提供する。
−成長曲線を表すデータセットを受領する段階であって、このデータセットは、それぞれが座標値のペアを有する複数のデータポイントを含んでいる、段階と、
−Levenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスをダブルシグモイド関数に適用してデータセットにフィットする曲線の近似を算出することにより、この関数のパラメータを決定する段階と、
−決定されたパラメータを使用して曲線を正規化し、正規化済みの曲線を生成する段階と、
−正規化済みの曲線を処理することにより、最大曲率のポイントを決定する段階であって、この最大曲率のポイントは、成長曲線のベースライン領域の終点を表している、段階と、
を実行する命令を含んでいる。
−動力学的なPCR増幅曲線を表すPCRデータセットを生成する動力学的PCR分析モジュールであって、このデータセットは、それぞれが座標値のペアを有する複数のデータポイントを含んでおり、且つ、このデータセットは、サイクル閾値(Ct)を含む注目の領域内にデータポイントを含んでいる、動力学的PCR分析モジュールと;
−PCRデータセットを、
−Levenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスをダブルシグモイド関数に適用してデータセットにフィットする曲線の近似を算出することにより、この関数のパラメータを決定する段階と、
−決定されたパラメータを使用して曲線を正規化し、正規化済みの曲線を生成する段階と、
−正規化済みの曲線を処理することにより、成長曲線のサイクル閾値(Ct)を表す最大曲率のポイントを決定する段階と、により、
処理してCt値を決定するべく適合されたインテリジェンスモジュール;
を有している。
本発明によれば、動力学的なPCR増幅曲線のエルボー値又はCt値などのシングルシグモイド曲線の遷移値を決定するプロセスの一実施例100については、図2を参照することにより、簡潔に説明可能である。段階110において、曲線を表す実験データセットを受領するか又は取得する。図1には、プロットされたPCRデータセットの一例が示されており、この場合には、y軸とx軸は、それぞれ、PCR曲線の蛍光強度とサイクル数を表している。ある態様においては、このデータセットは、連続的であって軸に沿って等間隔を有するデータを含むべきである。
後述するように、図3の段階502〜段階524も、データセットの曲線を近似すると共に、フィット関数のパラメータを決定するプロセスフロー(段階120)を示している。これらのパラメータは、曲線の正規化(段階130)に使用可能である(これは、例えば、本発明のある実施態様によれば、PCR曲線などのシグモイド又は成長タイプ曲線を表すデータセットのベースラインスロープの変更又は除去である)。データセットの処理によってスパイクポイントが除去又は置換された変更済みのデータセットが生成されたら、段階502〜段階524に従って、この変更済みのスパイクを有していないデータセットを処理することにより、フィット関数のパラメータを識別可能である。
パラメータ(a)は、ベースラインの高さであり、この値は、初期パラメータのすべての組にわたって同一である。ある観点においては、段階504において、データセットから、3番目に小さいy軸値(例えば、蛍光値)がパラメータ(a)に割り当てられている。この結果、安定した計算が可能である。当然のことながら、その他の態様においては、必要に応じて、最小のy軸値や2番目に小さい値などの任意のその他の蛍光値をパラメータ(a)に割り当て可能である。
パラメータ(b)は、ベースライン及びプラトーのスロープである。この値は、初期パラメータのすべての組にわたって同一である。理想的には、なんらのスロープも存在するべきではないことから、ある観点においては、段階502において、0.01という固定値を(b)に対して割り当てている。その他の態様においては、例えば、0〜約0.5の範囲の値などの異なる値をパラメータ(b)に対して割り当て可能である。
パラメータ(c)は、プラトーの高さ−ベースラインの高さを表しており、これは、AFI(Absolute Fluorescence Increase)として表記される。ある観点においては、最初のパラメータの組においては、c=AFI+2であり、最後の2つのパラメータの組においては、c=AFIである。これが図6に示されており、最後の2つのパラメータの組の場合には、c=AFIであり、最初のパラメータの組の場合には、c=AFI+2である。この変化は、パラメータの最初の組によってモデル化された曲線の形状に起因しており、これは、プラトーを有していない。
パラメータ(d)及び(f)は、2つのシグモイドのシャープネスを定義している。これらのパラメータにおける曲線に基づいて近似を付与する方法は存在していないことから、ある観点においては、段階502において、3つの典型的な固定値を使用している。その他の固定した又は固定されていない値をパラメータ(d)及び/又は(f)に使用することも可能であることを理解されたい。これらのペアは、遭遇するPCR曲線の大部分の共通的な形状をモデル化している。次の表2は、図6に示されているパラメータの異なる組における(d)及び(f)の値を示している。
段階506において、パラメータ(e)及び(g)を決定している。パラメータ(e)及び(g)は、2つのシグモイドの変曲点を定義している。ある観点においては、これらは、いずれも、すべての初期パラメータの組にわたって同一の値を有している。パラメータ(e)及び(g)は、同一又は異なる値を具備可能である。近似を検出するべく、ある観点においては、強度の平均を上回る最初のポイントのx値を使用している(これは、例えば、蛍光であるが、スパイクではない)。この態様に従って(e)及び(g)の値を決定するプロセスが図7に示されており、以下、これについて説明する。
パラメータの決定が完了した後に、ある実施態様においては、決定されたパラメータの1つ又は複数のものを使用して曲線を正規化している(段階130)。例えば、ある観点においては、曲線の線形成長部分を減算することにより、ゼロのベースラインスロープを有するように曲線を正規化又は調節可能である。数学的には、これは、次のように表される。
式(6)、(7)、(8)、又は(9)、或いは、その他の正規化式のいずれかを使用した曲線の正規化が完了した後に、Ct値を決定可能である。ある観点においては、動力学的PCR曲線のエルボー値又はCt値を決定するためのプロセスフローを示している図9を参照して説明するように、曲率決定プロセス又は方法を正規化済みの曲線に適用している。段階910において、データセットを取得している。決定プロセスが、サーモサイクラーなどのPCRデータ取得装置内に位置するインテリジェンスモジュール内で(例えば、プロセッサ実行命令として)実施されているケースにおいては、データセットは、データの収集に伴って、インテリジェンスモジュールにリアルタイムで供給可能であり、或いは、メモリユニット又はバッファ内に保存し、実験が完了した後に、モジュールに供給することも可能である。同様に、データセットは、取得装置に対するネットワーク接続(例えば、LAN、VPN、イントラネット、インターネットなど)又は直接接続(例えば、USB又はその他の直接的な有線又は無線接続)を介してデスクトップコンピュータシステムなどの別個のシステムに供給することも可能であり、或いは、CD、DVD、フロッピー(登録商標)ディスク、又はこれらに類似したものなどの携帯型の媒体上において供給することも可能である。
本発明の一態様によれば、成長曲線のベースラインの終点におけるポイントを決定するコンピュータにより実施される方法が提供される。この方法は、通常、成長曲線を表すデータセットを受領する段階であって、このデータセットは、それぞれが座標値のペアを有する複数のデータポイントを含んでいる、段階と、Levenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスをダブルシグモイド関数に適用してデータセットにフィットする曲線の近似を算出することにより、関数のパラメータを決定する段階と、を含んでいる。本方法は、通常、決定されたパラメータを使用して曲線を正規化し、正規化された曲線を生成する段階と、正規化済みの曲線を処理して最大曲率のポイントの座標値を決定する段階と、を更に含んでおり、このポイントは、成長曲線のベースライン領域の終点を表している。ある観点においては、正規化済みの曲線を処理することにより、曲線に沿ったいくつか又はすべてのポイントにおける曲率を決定している。特定の実施態様においては、本方法は、正規化済みの曲線の曲率のプロットを表示する段階を更に含んでいる。
Claims (22)
- 成長曲線のベースライン領域の終点におけるポイントを決定するためのコンピュータにより実施される方法において、
成長曲線を表すデータセットであって、それぞれが座標値のペアを有する複数のデータポイントを含んでいるデータセットを受領する段階と、
Levenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスをダブルシグモイド関数に適用して前記データセットにフィットする曲線の近似を算出することにより、前記関数のパラメータを決定する段階と、
前記の決定したパラメータを使用して前記曲線を正規化し、正規化した曲線を生成する段階と、
前記正規化済みの曲線を処理することにより、前記成長曲線の前記ベースライン領域の前記終点を表す、最大曲率のポイントを決定する段階と、
を有する方法。 - 正規化する段階が、前記データセットから線形成長部分を減算する段階を含む、請求項1記載の方法。
- 処理する段階が、前記正規化済みの曲線に沿ったいくつか又はすべてのポイントにおける前記曲率を決定する段階を含む、請求項1記載の方法。
- 前記正規化済みの曲線の前記曲率のプロットを表示する段階を更に含む、請求項3記載の方法。
- 前記ダブルシグモイド関数が、a+bx+c/((1+exp-d(x-e))(1+exp-f(x-g)))という形態を有しており、算出する段階が、前記関数のパラメータa、b、c、d、e、f、及びgの中の1つ又は複数のものを反復的に決定する段階を含む、請求項1記載の方法。
- 少なくとも前記パラメータa及びbが決定され、正規化する段階が、前記曲線から線形成長部分a+bxを減算する段階を含む、請求項5記載の方法。
- 少なくとも前記パラメータaが決定され、正規化する段階が、前記曲線をパラメータaによって除算する段階を含む、請求項5記載の方法。
- 少なくとも前記パラメータa及びbが決定され、正規化する段階が、前記曲線から前記線形成長部分a+bxを減算する段階と、この結果を前記パラメータaによって除算する段階と、を含む、請求項5記載の方法。
- 少なくとも前記パラメータa、b、及びcが決定され、正規化する段階が、前記曲線から前記線形成長部分a+bxを減算する段階と、この結果をパラメータcによって除算する段階と、を含む請求項5記載の方法。
- 前記データセットが、動力学的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)プロセスの成長曲線を表しており、前記ベースライン領域の前記終点における前記ポイントが、前記成長曲線のエルボー又はサイクル閾値(Ct)を表している、請求項1記載の方法。
- 前記Ct値を返す段階を更に含む、請求項10記載の方法。
- 前記Ct値を表示する段階を更に含む、請求項10記載の方法。
- プロセッサを制御して成長曲線のベースライン領域の終点におけるポイントを決定するためのコードを含むコンピュータ読み取り可能な媒体であって、
前記コードが、
成長曲線を表すデータセットであって、それぞれが座標値のペアを有する複数のデータポイントを含んでいるデータセットを受領する段階と、
Levenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスをダブルシグモイド関数に適用して前記データセットにフィットする曲線の近似を算出することにより、前記関数のパラメータを決定する段階と、
前記決定されたパラメータを使用して前記曲線を正規化し、正規化済みの曲線を生成する段階と、
前記正規化済みの曲線を処理することにより、前記成長曲線の前記ベースライン領域の前記終点を表す、最大曲率のポイントを決定する段階と、
を実行するための命令を含んでいる、コンピュータ読み取り可能な媒体。 - 前記処理するための命令が、前記正規化済みの曲線に沿っていくつか又はすべてのポイントにおける前記曲率を決定するための命令を含む、請求項13記載のコンピュータ読み取り可能な媒体。
- 前記ダブルシグモイド関数は、a+bx+c/((1+exp-d(x-e))(1+exp-f(x-g)))という形態を有しており、前記算出するための命令が、前記関数のパラメータa、b、c、d、e、f、及びgの中の1つ又は複数のものを反復的に決定するための命令を含む、請求項13記載のコンピュータ読み取り可能な媒体。
- 前記コードが、前記ベースライン領域の前記終点における前記ポイントの前記座標値を返す又は表示するための命令を更に含む、請求項13記載のコンピュータ読み取り可能な媒体。
- 動力学的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)システムにおいて、
動力学的PCR増幅曲線を表すPCRデータセットであって、それぞれが座標値のペアを有する複数のデータポイントを含んでおり、且つ、サイクル閾値(Ct)を含む注目の領域内にデータポイントを含んでいるデータセットを生成する動力学的PCR分析モジュールと;
Levenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスをダブルシグモイド関数に適用して前記データセットにフィットする曲線の近似を算出することにより、前記関数のパラメータを決定する段階と、
前記決定されたパラメータを使用して前記曲線を正規化し、正規化された曲線を生成する段階と、
前記正規化済みの曲線を処理することにより、前記成長曲線の前記サイクル閾値(Ct)を表す最大曲率のポイントを決定する段階と、
により、前記PCRデータセットを処理して前記Ct値を決定するべく適合されたインテリジェンスモジュールと;
を有するシステム。 - 前記ダブルシグモイド関数が、a+bx+c/((1+exp-d(x-e))(1+exp-f(x-g)))という形態を有しており、算出する段階が、前記関数のパラメータa、b、c、d、e、f、及びgの中の1つ又は複数のものを反復的に決定する段階を含む、請求項17記載のシステム。
- 処理する段階が、前記正規化済みの曲線に沿っていくつか又はすべてのポイントにおける前記曲率を決定する段階を含む、請求項17記載のシステム。
- 前記インテリジェンスモジュールが、前記正規化済みの曲線の前記曲率のプロットの表示をレンダリングするべく適合されている、請求項19記載のシステム。
- 前記動力学的PCR分析モジュールが、動力学的サーモサイクラー装置内に存在しており、前記インテリジェンスモジュールが、前記分析モジュールに通信可能に結合されたプロセッサを含む、請求項17記載のシステム。
- 前記インテリジェンスモジュールが、ネットワーク接続又は直接接続のいずれかによって前記分析モジュールに結合されたコンピュータシステム内に存在するプロセッサを含む、請求項17記載のシステム。
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