JP2010081937A - 方程式のないアルゴリズムによるリアルタイムpcrエルボーの呼び出し - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、成長曲線のベースライン領域の端部の点を決定する、コンピュータ実行方法であって:それぞれが一対の座標値を有する複数のデータ点を含む、成長曲線を表すデータセットを受信するステップと;該成長曲線に沿ってデータ点に対応する二次導関数値を数値的に決定するステップと;該決定された二次導関数値の最大値を決定するステップと;回帰法をガウス混合モデル関数に適用することによって該決定された二次導関数値にフィットする曲線の近似を計算することにより、該関数の1つ又は2つ以上のパラメータを決定するステップと;該第1パラメータを出力するステップと、を含む、成長曲線のベースライン領域の端部の点を決定する、コンピュータ実行方法を提供する。
【選択図】図1
Description
の形の式を含み、上記式中μ1は第1パラメータであり、そしてa1及びσ1は付加的なパラメータである。或る態様において、この方法はさらに、DeltaB統計値を計算することにより、曲線が真の成長を示しているかどうかを決定することを含み、ここでは
である。
の形の式を含み、上記式中μ1は第1パラメータであり、そしてa1及びσ1は付加的なパラメータである。或る態様において、この方法はさらに、決定された曲率値がスケール不変であるようにデータセットを修正することを含む。或る態様において、この方法はさらに、DeltaB統計値を計算することにより、曲線が真の成長を示しているかどうかを決定することを含み、ここでは
である。
の形の式を含み、上記式中μ1は第1パラメータであり、そしてa1及びσ1は付加的なパラメータである。或る態様において、この方法はさらに、DeltaB統計値を計算することにより、曲線が真の成長を示しているかどうかを決定することを含み、ここでは
である。
の形の式を含み、上記式中μ1は第1パラメータであり、そしてa1及びσ1は付加的なパラメータである。或る態様において、この方法はさらに、DeltaB統計値を計算することにより、曲線が真の成長を示しているかどうかを決定することを含み、ここで
である。
の形の式を含み、上記式中μ1は第1パラメータであり、そしてa1及びσ1は付加的なパラメータである。或る態様において、この方法はさらに、DeltaB統計値を計算することにより、曲線が真の成長を示しているかどうかを決定することを含み、ここでは
である。
の形の式を含み、上記式中μ1は第1パラメータであり、そしてa1及びσ1は付加的なパラメータである。或る態様において、この方法はさらに、DeltaB統計値を計算することにより、曲線が真の成長を示しているかどうかを決定することを含み、ここでは
である。
図1に示された典型的なリアルタイプPCR成長を考察する。Ct値又はエルボー値と称される数値を図1から得ることが望ましい。
特定の実施態様において、結果がスケール不変となるように、別の方法を用いることにより曲率を計算する。スケール不変とは、蛍光値を定数で掛け算すると、結果としてのCt値が不変のままであることを意味する。
1実施態様の場合、パラメータμ1,μ2の初期条件を決定するために、ウィンドウ法をデータセット上で用いる。曲率及び二次導関数の最大値を見いだすために、全ての負の値はゼロで置き換えられる。1実施態様の場合、ウィンドウ法は、下記手順を用いることによって、潜在的な極大値を探索する:
1. 第1の点から出発して、データセットの最初の数点(例えば5点)(点1〜5)を検査する。
2. 中間y点がこれらの5点中の最大値でないならば、これら5点中に潜在的最大値はない。中間y点がこれらの5点のうちの最大値であり、そして0よりも大きい値を有する(厳密値0を有する点から成るより長い配列の中間点を潜在的最大値集合に加えることを避けるため)ならば、潜在的最大値がある。この点を潜在的最大値集合Sに加える。
3. 1点分だけスライド・ウィンドウを進め(例えば今回は点2〜6になる)、第2項に記載のプロセスを繰り返して、これら5つの点のうちの指数3における最大値のみを再び受け入れる。このプロセスをデータセット全体を通して続ける。
4. 最後から2番目の点のy値が、前の2点及び最後の点のy値以上であるならば、この点を潜在的最大値集合Sに加える。
5. 結果としての潜在的最大値集合Sを検査し、指数3における潜在的最大値集合を表し、そしてこの潜在的最大値集合S中の最大データ点(Smax)を見いだす。
6. Smaxが、最大ノイズ入力パラメータ(ユーザによって入力することができる、又は自動的に決定することができるノイズ・パラメータ)以下であるならば、曲率データ中にピークはない。
7. この集合Sからの残りの潜在的最大データ点を維持し、これらの点がSmax x 相対最小入力パラメータを上回り、そして絶対最小入力パラメータを上回ることを条件とする。
8. 唯1つのデータ点が残されるならば、唯1つのピークがあり、そして曲線は唯1つの最大値を有する。この単一ピークをpk1と定義する。2つのデータ点が残されるならば、このことは曲線が2つの最大値を有することを表す。3つ以上のピークが或る場合、データセットSのうちの最大値を有する2つのピークを求め、これらの2つのうちサイクル数が低い方のピークをpk1として戻し、サイクル数が高い方のピークをpk2として戻す。
9. μ1の初期条件はこのときpk1であり、(μ1,μ2)の初期条件は(pk1,pk2)である。
データによっては、プラトー領域内の強度低下が存在することがある。このような場合、望ましくない影響を取り除くように、このことを考慮することがしばしば望ましい。例えば、プラトー領域の蛍光の低下を図8に見えることができる。このようなプラトーの存在は、CTシフトを引き起こすおそれがある。精度を改善するために、1実施態様において、蛍光強度データの低下セグメントを除去する自動的な方法が実施される。低下しつつあるプラトーは、特定の態様において、二次導関数又は曲率の計算前に除去される。1実施態様による低下検出ワークフローが図9に示されている。
データによっては、無意味な成長が存在する場合がある。このような場合、望ましくない影響を取り除くように、このことを考慮することがしばしば望ましい。1実施態様の場合、図10に示すように、平らな線から曲線の真の成長を区別するために5つのテストを用いる。
2. DeltaB(下に示す)と称される統計値を計算する。0<DeltaB<0.04であるならば、成長はないと推測される。
3. RT−PCR曲線の全体にわたって二次回帰フィットを実施する。この二次回帰のR2が>0.98である場合、RT−PCR曲線は、成長曲線には不十分な曲率を有していると見極められる。
4. RFI(相対蛍光増加値)と称される値を:
5. AFI(絶対蛍光増加値)と称される値を:
AFI=中央値[最後の5点]-中央値[最初の5点]
として計算する。或る態様の場合、RT−PCR曲線がベースライン減算によって標準化された後、AFIを計算する。計算AFIが入力AFImin値未満である場合、その曲線は成長がないと言われる。
図11は、1実施態様に基づく成長曲線内のCt値を決定する方法を示す図である。ステップ1110において、低下検出を実施する。このステップにおいて、蛍光の低下を決定し、そして必要な場合には、蛍光データを切り捨てる。図9を参照しながら上述した手順が、1実施態様において用いられる。ステップ1120において、データが直線にフィットするかどうか、又は成長が存在し得るかどうかに関して、データを先ず検査する。成長が存在し得る場合には、方程式のないモデル(Equation-Less Model)を使用し、例えばSavitzky-Golay法を数値的に用いることにより、二次導関数(又は相対導関数)方程式及び曲率(又は相対曲率)方程式に対応する導関数を計算する。ステップ1130において、Ct値を決定する。Ct値は、PCR蛍光モデルの二次導関数(相対導関数)又は曲率(相対曲率)がその最大値を有する部分サイクル数である。1実施態様の場合、部分サイクル数は、図4を参照しながら上述した1成分又は2成分ガウス混合モデルの非線形回帰、及び方程式(2)及び(3)によって見いだされる。1実施態様によるCt発見ルーティンの処理ステップを図12に要約する。ステップ1140において、リスク軽減を目的として用いられる一連のチェックを提供するために、エクスパートシステムがデータを処理する。
1実施態様の場合、図13に示すように、エクスパートシステム・チェックを実施する。ステップ1310において、システムは、PCR成長曲線の切片が、ユーザーによって特定された最小・最大値以内にあるかどうかを検証する。この範囲外にある場合、曲線は無効と称される。1態様において、切片は最初の5点の中央値として定義される。ステップ1320において、システムは、PCR成長曲線の勾配が、ユーザーによって特定された最小・最大値以内にあるかどうかを検証する。これがその範囲外に或る場合、曲線は無効と称される。勾配の代わりに、相対勾配を使用することもできる。この場合、相対スロープ=スロープ/切片である。こうして、勾配比較はスケール不変になる。ステップ1330において、システムは、PCR成長曲線のCt値が、ユーザーによって特定された最小・最大値以内にあるかどうかを検証する。これらの条件のいずれかが満たされていないとフラグが揚げられる。これらの曲線は以後、無効又は負と呼ばれることがある。
Claims (15)
- 成長曲線のベースライン領域の端部の点を決定する、コンピュータ実行方法であって:
それぞれが一対の座標値を有する複数のデータ点を含む、成長曲線を表すデータセットを受信するステップと;
該成長曲線に沿ってデータ点に対応する二次導関数値を数値的に決定するステップと;
該決定された二次導関数値の最大値を決定するステップと;
回帰法をガウス混合モデル関数に適用することによって該決定された二次導関数値にフィットする曲線の近似を計算することにより、該関数の1つ又は2つ以上のパラメータを決定するステップと、ここで、前記パラメータは初期条件を含み、そして該最大値は第1パラメータの初期条件として使用される;
該第1パラメータを出力するステップと、ここで、該決定された第1パラメータは、該成長曲線のベースライン領域の端部を表す、
を含む、成長曲線のベースライン領域の端部の点を決定する、コンピュータ実行方法。 - 該回帰法が、Levenberg-Marquardt(LM)回帰法を含む、請求項1に記載の方法。
- 第2最大値が、第2パラメータに対する初期条件として使用され、そして該方法はさらに該第2パラメータの出力を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 成長曲線のベースライン領域の端部の点を決定する、コンピュータ実行方法であって:
それぞれが一対の座標値を有する複数のデータ点を含む、成長曲線を表すデータセットを受信するステップと;
該成長曲線に沿ってデータ点に対応する曲率値を数値的に決定するステップと;
該決定された曲率値の最大値を決定するステップと;
回帰法をガウス混合モデル関数に適用することによって該決定された曲率値にフィットする曲線の近似を計算することにより、該関数の1つ又は2つ以上のパラメータを決定するステップと、ここで、前記パラメータは初期条件を含み、そして該最大値は第1パラメータの初期条件として使用される;
該第1パラメータを出力するステップと、該決定された第1パラメータは、該成長曲線のベースライン領域の端部を表す、
を含む、成長曲線のベースライン領域の端部の点を決定する、コンピュータ実行方法。 - 該回帰法が、Levenberg-Marquardt(LM)回帰法を含む、請求項6に記載の方法。
- 第2最大値が、第2パラメータに対する初期条件として使用され、そして該方法はさらに該第2パラメータの出力を含む、請求項6又は7に記載の方法。
- さらに:
該成長曲線に沿ってデータ点に対応する二次導関数値を数値的に決定すること;
該決定された二次導関数値の最大値を決定すること;
回帰法をガウス混合モデル関数に適用することによって該決定された二次導関数値にフィットする曲線の近似を計算することにより、該関数の1つ又は2つ以上のパラメータを決定すること、ここで、前記パラメータは初期条件を含み、そして該最大値は第2パラメータの初期条件として使用される;そして
該第2パラメータを出力すること、ここで、該決定された第2パラメータは、該成長曲線のベースライン領域の前記端部を表す、
を含む、請求項6から10までのいずれか1項に記載の方法。 - 成長曲線のベースライン領域の端部の点を決定するためにプロセッサを制御するコードを含むコンピュータ可読媒体であって、該コードが:
それぞれが一対の座標値を有する複数のデータ点を含む、成長曲線を表すデータセットを受信する命令と;
該成長曲線に沿ってデータ点に対応する二次導関数値を数値的に決定する命令と;
該決定された二次導関数値の最大値を決定する命令と;
回帰法をガウス混合モデル関数に適用することによって該決定された二次導関数値にフィットする曲線の近似を計算することにより、該関数の1つ又は2つ以上のパラメータを決定する命令と、ここで、前記パラメータは初期条件を含み、そして該最大値は第1パラメータの初期条件として使用される;そして
該第1パラメータを出力する命令と、ここで、該決定された第1パラメータは、該成長曲線のベースライン領域の端部を表す
を含む、成長曲線のベースライン領域の端部の点を決定するためにプロセッサを制御するコードを含むコンピュータ可読媒体。 - 成長曲線のベースライン領域の端部の点を決定するためにプロセッサを制御するコードを含むコンピュータ可読媒体であって、該コードが:
それぞれが一対の座標値を有する複数のデータ点を含む、成長曲線を表すデータセットを受信する命令と;
該成長曲線に沿ってデータ点に対応する曲率値を数値的に決定する命令と;
該決定された曲率値の最大値を決定する命令と;
回帰法をガウス混合モデル関数に適用することによって該決定された曲率値にフィットする曲線の近似を計算することにより、該関数の1つ又は2つ以上のパラメータを決定する命令と、ここで、前記パラメータは初期条件を含み、そして該最大値は第1パラメータの初期条件として使用される;
該第1パラメータを出力する命令と、ここで、該決定された第1パラメータは、該成長曲線のベースライン領域の端部を表す、
を含む、成長曲線のベースライン領域の端部の点を決定するためにプロセッサを制御するコードを含むコンピュータ可読媒体。 - 動的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)システムであって:
該システムが
動的PCR増幅曲線を表すPCRデータセットを生成する動的PCR分析モジュールを含み、前記データセットは、それぞれが一対の座標値を有する複数のデータ点を含み、前記データセットは、サイクル閾値(Ct)値を含む当該領域内のデータ点を含み;
該システムがさらに、
該PCR曲線に沿ってデータ点に対応する二次導関数値を数値的に決定すること;
該決定された二次導関数値の最大値を決定すること;
回帰法をガウス混合モデル関数に適用することによって該決定された二次導関数値にフィットする曲線の近似を計算することにより、該関数の1つ又は2つ以上のパラメータを決定すること、ここで、前記パラメータは初期条件を含み、そして該最大値は第1パラメータの初期条件として使用される;そして
該第1パラメータを出力すること、ここで、該決定された第1パラメータは、Ct値を表す、
によって
該Ct値を決定するために該PCRデータセットを処理するように適合されたインテリジェンスモジュールを含む、
動的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)システム。 - 動的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)システムであって:
該システムが
動的PCR増幅曲線を表すPCRデータセットを生成する動的PCR分析モジュールを含み、前記データセットは、それぞれが一対の座標値を有する複数のデータ点を含み、前記データセットは、サイクル閾値(Ct)値を含む当該領域内のデータ点を含み;
該システムがさらに、
該PCR曲線に沿ってデータ点に対応する曲率値を数値的に決定すること;
該決定された曲率値の最大値を決定すること;
回帰法をガウス混合モデル関数に適用することによって該決定された曲率値にフィットする曲線の近似を計算することにより、該関数の1つ又は2つ以上のパラメータを決定すること、ここで、前記パラメータは初期条件を含み、そして該最大値は第1パラメータの初期条件として使用される;そして
該第1パラメータを出力すること、ここで、該決定された第1パラメータは、Ct値を表す、
によって、
該Ct値を決定するために該PCRデータセットを処理するように適合されたインテリジェンスモジュールを含む、
動的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)システム。
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