JP4718432B2 - Levenberg−Marquardtアルゴリズムと正規化を伴うダブルシグモイド関数の曲線フィットを使用したPCRのエルボー判定 - Google Patents
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Description
本発明によれば、動的なPCR増幅曲線のエルボー値又はCt値などのシングルシグモイド曲線の遷移ポイントを判定するプロセスの一実施例100については、図2を参照することにより、簡潔に説明可能である。段階110において、曲線を表す実験データセットを受領するか又は取得する。図1には、プロットされたPCRデータセットの一例が示されており、この場合には、y軸とx軸は、それぞれ、PCR曲線の蛍光強度とサイクル数を表している。特定の態様においては、このデータセットは、連続的であって軸に沿って等間隔を有するデータを含む必要がある。
図3の段階502〜段階524も、データセットの曲線を近似すると共に、フィット関数のパラメータを判定するプロセスフロー(段階120)を示している。これらのパラメータは、曲線の正規化(段階130)に使用可能である(これは、例えば、本発明の一実施例によれば、PCR曲線などのシグモイド又は成長曲線を表すデータセットのベースラインスロープの変更又は除去である)。データセットの処理によってスパイクポイントが除去又は置換された変更済みのデータセットが生成されたら、段階502〜段階524に従って、この変更済みのスパイクを有していないデータセットを処理することにより、フィット関数のパラメータを識別可能である。
パラメータ(a)は、ベースラインの高さであり、この値は、初期パラメータのすべての組にわたって同一である。一態様においては、段階504において、データセットから、3番目に小さいy軸値(例えば、蛍光値)がパラメータ(a)に割り当てられている。この結果、安定した計算が可能である。当然のことながら、その他の態様においては、必要に応じて、最小のy軸値や2番目に小さい値などの任意のその他の蛍光値をパラメータ(a)に割り当て可能である。
パラメータ(b)は、ベースライン及びプラトーのスロープである。この値は、初期パラメータのすべての組にわたって同一である。理想的には、なんらのスロープも存在するべきではないことから、一態様においては、段階502において、0.01という固定値を(b)に対して割り当てている。その他の態様においては、例えば、0〜約0.5の範囲の値などの異なる値をパラメータ(b)に対して割り当て可能である。
パラメータ(c)は、曲線の絶対強度を表しており、PCRデータの場合には、パラメータ(c)は、通常、曲線のAFIを表している。AFIを算出するには、プラトーの高さが重要である。これを安定した方法で算出するべく、一態様においては、段階504において、3番目に大きなy軸値(例えば、蛍光値)をプラトーの高さとして割り当てている。この結果、ALI=「プラトーの高さ」−「ベースラインの高さ」=「3番目に大きな蛍光値」−(a)である。その他の態様においては、必要に応じて、最大のy軸値や次に大きいものなどの任意のその他の蛍光値をパラメータ(c)に対して割り当て可能である。
パラメータ(d)及び(f)は、2つのシグモイドのシャープネスを定義している。これらのパラメータにおける曲線に基づいて近似を付与する方法は存在していないことから、一態様においては、段階502において、3つの代表的な固定値を使用している。その他の固定した又は固定されていない値をパラメータ(d)及び/又は(f)に使用することも可能であることを理解されたい。これらのペアは、遭遇するPCR曲線の大部分の共通的な形状をモデル化している。次の表2は、図6に示されているパラメータの異なる組における(d)及び(f)の値を示している。
段階506において、パラメータ(e)及び(g)を判定している。パラメータ(e)及び(g)は、2つのシグモイドの変曲点を定義している。一態様においては、これらは、いずれも、すべての初期パラメータの組にわたって同一の値を有している。パラメータ(e)及び(g)は、同一又は異なる値を具備可能である。近似を検出するべく、一態様においては、強度の平均を上回る最初のポイントのx値を使用している(これは、例えば、蛍光であるが、スパイクではない)。この態様に従って(e)及び(g)の値を判定するプロセスが図7に示されており、以下、これについて説明する。
図10に示されているデータに対してダブルシグモイド/LM法を適用することにより、次の表1に示されているように、式(1)の7つのパラメータの値が得られる。
a 8.74168
b 0.0391099
c 51.7682
d 0.250381
e 8.09951
f 0.548204
g 15.7799
推定値
a 1.47037
b 0.00933534
c 10.9464
d 0.79316
e 35.9085
f 0.108165
g 49.193
本発明の一態様によれば、成長曲線のベースラインの終点におけるポイントを判定するコンピュータ実装された方法が提供される。この方法は、通常、成長曲線を表すデータセットを受領する段階であって、このデータセットは、それぞれが座標値のペアを具備する複数のデータポイントを含んでいる、段階と、Levenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスをダブルシグモイド関数に適用してデータセットにフィットする曲線の近似を算出することにより、関数のパラメータを判定する段階と、を含んでいる。本方法は、通常、判定されたパラメータを使用して曲線を正規化し、正規化された曲線を生成する段階と、正規化済みの曲線を処理して成長曲線のベースライン領域の終点におけるポイントの座標値を判定する段階と、を更に含んでいる。一態様においては、データセットは、動的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)プロセスの増幅成長曲線を表しており、ベースライン領域の終点におけるポイントは、動的PCR曲線のエルボー又はサイクル閾値(Ct)を表している。本発明のその他の態様においては、データセットは、動的なPCR(Polimerase Chain Reaction)プロセス、バクテリアプロセス、酵素プロセス、又はバインディングプロセスの成長曲線を表している。特定の実施例においては、データセットは、動的なポリメラーゼ連鎖反応(PCR)プロセスの成長曲線を表しており、ベースライン領域の終点におけるポイントは、成長曲線のエルボー又はサイクル閾値(Ct)を表している。
Claims (8)
- プロセッサを有するコンピュータシステムにおいて実行されるPCR成長曲線のベースライン領域の終点におけるポイントの判定をコンピュータにより実行する方法において、
前記プロセッサによるPCR成長曲線を表すデータセットを受領する段階であって、前記データセットは、それぞれが座標値のペアを具備する複数のデータポイントを含んでいる、段階と、
前記プロセッサによるLevenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスをa+bx+c/((1+exp-d(x-e))(1+exp-f(x-g)))という形態のダブルシグモイド関数に適用して前記データセットにフィットする曲線の近似を算出することにより、前記関数のパラメータを判定する段階と、
前記プロセッサによる前記判定されたパラメータを使用して前記曲線を正規化し、正規化された曲線を生成する段階と、
前記プロセッサによる前記正規化済みの曲線を処理して前記PCR成長曲線の前記ベースライン領域の前記終点におけるポイントの座標値を判定する段階と、
を有する方法。 - 正規化する段階は、前記データセットから線形成長部分を減算する段階を含む請求項1記載の方法。
- 処理する段階は、前記正規化済みの曲線に対して根検出プロセスを適用する段階を含んでおり、前記根検出プロセスは、Newton法、二分法、減衰Newton法、BFGS法、準Newton法、割線法、及びBrentの主軸法から構成された群から選択されたプロセスを含む請求項1記載の方法。
- 算出する段階は、前記ダブルシグモイド関数のパラメータa、b、c、d、e、f、及びgの中の1つ又は複数のものを反復的に判定する段階を含む請求項1記載の方法。
- プロセッサを制御してPCR成長曲線のベースライン領域の終点におけるポイントを判定するためのコードを含むコンピュータ可読媒体であって、
前記コードは、
PCR成長曲線を表すデータセットを受領する段階であって、前記データセットは、それぞれが座標値のペアを具備する複数のデータポイントを含んでいる、段階と、
Levenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスをa+bx+c/((1+exp-d(x-e))(1+exp-f(x-g)))という形態のダブルシグモイド関数に適用して前記データセットにフィットする曲線の近似を算出することにより、前記関数のパラメータを判定する段階と、
前記判定されたパラメータを使用して前記曲線を正規化し、正規化済みの曲線を生成する段階と、
前記正規化済みのPCR成長曲線を処理し、前記成長曲線の前記ベースライン領域の前記終点におけるポイントの座標値を判定する段階と、
を実行する前記プロセッサための命令を含んでいる、コンピュータ可読媒体。 - 前記算出するための命令は、前記ダブルシグモイド関数のパラメータa、b、c、d、e、f、及びgの中の1つ又は複数のものを反復的に判定するための命令を含む請求項5記載のコンピュータ可読媒体。
- 動的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)システムにおいて、
動的PCR増幅曲線を表すPCRデータセットを生成する動的PCR分析モジュールであって、前記データセットは、それぞれが座標値のペアを具備する複数のデータポイントを含んでおり、前記データセットは、サイクル閾値(Ct)を含む関心の対象である領域内のデータポイントを含んでいる、動的PCR分析モジュールと;
Levenberg−Marquardt(LM)回帰プロセスをa+bx+c/((1+exp-d(x-e))(1+exp-f(x-g)))という形態のダブルシグモイド関数に適用して前記データセットにフィットする曲線の近似を算出することにより、前記関数のパラメータを判定する段階と、
前記判定されたパラメータを使用して前記曲線を正規化し、正規化済みの曲線を生成する段階と、
前記正規化済みの曲線を処理し、前記成長曲線の前記ベースラインの前記終点におけるポイントの座標値を判定する段階であって、前記ポイントは、前記成長曲線の前記サイクル閾値(Ct)を表している、段階と、
により、前記PCRデータセットを処理して前記Ct値を判定するべく適合されたインテリジェンスモジュールと;
を有するシステム。 - 算出する段階は、前記ダブルシグモイド関数のパラメータa、b、c、d、e、f、及びgの中の1つ又は複数のものを反復的に判定する段階を含む請求項7記載のシステム。
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