JP2007054074A - パピローマウイルスのポリプロテイン構築物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】直接的にまたは間接的に融合された少なくとも2つのアミノ酸配列を含んでなり、前記配列の各々がパピローマウイルス(PV)の初期ORFタンパク質の配列またはその免疫原性変異体または断片以外であり、そして前記配列の少なくとも1つがE6またはE7タンパク質またはその免疫原性変異体または断片以外の配列である、ポリプロテイン構築物が提供される。
【選択図】なし
Description
(a) E6/E4
(b) E6/E5a/E4
(c) E6/E7/E4
(d) E6/E7/E5a/E4
(e) E6/E7/E1/E4
(f) E6/E7/E5a/E1/E4
(g) E6/E7/E5a/E1/E2/E4
(h) E6/E7/E5a/E5b/E1/E2/E4
(i) E2/E5b
(j) E2/E1/E5b
(k) E2/E5a/E5b
(l) E2/E1/E5a/E5b
(m) E2/E4/E5a/E5b/E6/E7/E1
(n) E2/E3/E4/E5/E8/E6/E7/E1
から成る群より選択されることができる。
pBR322中のHPV6bの全体のゲノムを含有するクローン(de Villiers,1981,J.Virol.40:932)を、E6、E7、 E5a、E5b、E1、E2および E4のオープンリーディングフレーム(ORF)配列の別のPCR増幅のための鋳型として使用した。
pGEX−STOP中の下記の構築物を大腸菌(E.coli)BL21株中で発現させ、そしてタンパク質の産生をPAGEおよび引き続くウェスタンブロッティングによりアッセイした:
i) E6/E4
ii) E6/E5a/E4
iii) E6/E7/E4
iv) E6/E7/E5a/E4
大腸菌(E.coli)BL21(DE3)pLysS株およびAD494(DE3)pLysS株(Novagen)において発現されたpET23b中の構築物(iv)を、また、ウェスタンブロッティングにより、また、後者の株についてクーマッシーブルー染色により、タンパク質の産生についてアッセイした。
オーバーラップする配列情報を発生させたプライマーを使用してジデオキシ法により、ポリプロテイン構築物を両方向において配列決定した。T7SequencingTMKit(Pharmacia)を使用して、35S標識化鎖末端の断片を発生させ、これらの断片はSequi−GenTM(Biorad)電気泳動ゲル装置で分析した。E6/E5a/E4(CSL690.SEQ)、E6/E7/E4(CSL760.SEQ)およびE6/E7/E5a/E4(CSL673.SEQ)についてのDNAおよび対応するアミノ酸配列を下記に示す。(それぞれ、配列番号19および20、21および22、および23および24)。
関係するEタンパク質の配列の一部分に相当する下記のペプチドを合成し、ジフテリアトキソイドに結合した:
E6 ジフテリアトキソイド−C−QYRHFDYAQYATTVEEETKQDILD
E7 MHGRHVTLKDIVLDLQPPD−C−ジフテリアトキソイド
E6ペプチドについて、2匹のウサギ(前もって採血した後)の各々にフロインド完全アジュバント中のほぼ54μgのペプチド/104μgのジフテリアトキソイドを接種し、次いで3週の間隔でフロインド完全アジュバント中の同一投与量のペプチド複合体を接種した。第2投与後1週に採血し、第3投与後1週に採血した。45μgのペプチド/103μgのジフテリアトキソイドを使用して、E7ペプチドについて同一の養生法を使用した。
OD600 約1において0.4mMのIPTGを使用して細胞の誘発により、トリマーのポリプロテインE6/E7/E4を大腸菌(E.coli)BL21中で発現させた。細胞を遠心(4,000g、20分)により収獲し、30mMのTris pH8.0の中に再懸濁させ、超音波処理(MSE、振幅18μm、4×30秒)により崩壊させ、そして封入体を遠心(12,000g、30分)により沈降させた。トリマーを含有するペレットを8Mの尿素、30mMのTris pH8.0中で16時間プロテアーゼインヒビター(Boehringer カタログNo.1697498)の存在において可溶化し、次いで12,000gにおいて30分間遠心し、上清を集めた。これに、トリス−(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)[Pierce]を1.2mMの最終濃度に添加した。上清をQ−セファローズHP(Pharmacia)に適用し、カラムを1カラム体積の8Mの尿素、1.2mMのTCEP、30mMのTris pH8.0で洗浄した。次いで、10カラム体積の洗浄緩衝液中の0〜1MのNaClを含有する勾配を使用して画分を溶離した。得られた画分を4〜20%のSDS−PAGEのウェスタンブロットにより検査し、抗E4抗体MWE4でプローブした。
本発明の更なる実施例において、ORFの順序がE2、E4、E5a、 E5b、E6、E7およびE1である、HPV−6初期ORFタンパク質をコードするDNA断片の融合により、単一のポリプロテインをコードするDNA配列(第12図)を形成する。
配列の長さ:4770
配列の型:核酸
鎖の数:二本鎖
トポロジオー:直鎖状
配列の種類:Genomic DNA
ハイポセティカル:NO
アンチセンス:NO
起源
生物名:ヒトパピローマウイルス タイプ6
(1) 直接的にまたは間接的に融合された少なくとも2つのアミノ酸配列を含んでなり、前記配列の各々がパピローマウイルス(PV)の初期ORFタンパク質の配列またはその免疫原性変異体または断片であり、そして前記配列の少なくとも1つがE6またはE7タンパク質またはその免疫原性変異体または断片以外の配列である、ポリプロテイン構築物。
(2) 前記配列がヒトPVの初期ORFタンパク質の配列、またはその免疫原性変異体または断片である、(1)に記載のポリプロテイン構築物。
(3) 前記初期ORFタンパク質がPVのE1、E2、E3、E4、E5(E5a、E5b)、E6、E7およびE8タンパク質から成る群から選択される、(2)に記載のポリプロテイン構築物。
(4) (a) E6/E4
(b) E6/E5a/E4
(c) E6/E7/E4
(d) E6/E7/E5a/E4
(e) E6/E7/E1/E4
(f) E6/E7/E5a/E1/E4
(g) E6/E7/E5a/E1/E2/E4
(h) E6/E7/E5a/E5b/E1/E2/E4
(i) E2/E5b
(j) E2/E1/E5b
(k) E2/E5a/E5b
(l) E2/E1/E5a/E5b
(m) E2/E4/E5a/E5b/E6/E7/E1
(n) E2/E3/E4/E5/E8/E6/E7/E1
から成る群より選択される、(1)〜(3)のいずれかに記載のポリプロテイン構築物。
(5) 前記アミノ酸配列の間および/または前および/または後に1または2以上のリンカー配列をさらに含んでなる、(1)に記載のポリプロテイン構築物。
(6) 前記一以上のリンカー配列が1〜5アミノ酸残基を含んでなる、(5)に記載のポリプロテイン構築物。
(7) 融合、またはカップリングされた標識タンパク質またはペプチドの部分をさらに含んでなる、(1)に記載のポリプロテイン構築物。
(8) 前記標識部分が(his)6 、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)およびFLAGから成る群より選択される、(7)に記載のポリプロテイン構築物。
(9) 融合、またはカップリングされたアジュバント部分をさらに含んでなる、(1)に記載のポリプロテイン構築物。
(10) 前記アジュバント部分がジフテリアトキシン、コレラトキシンおよび大腸菌(E.coli)非耐熱性トキシン(LT)およびそれらの非毒性誘導体、例えば、ホロトキソイドまたはコレラトキシンまたはLTのBサブユニットから選択される、(9)に記載のポリプロテイン構築物。
(11) 脂質結合領域をさらに含んでなる、(1)に記載のポリプロテイン構築物。
(12) 前記脂質結合領域がインフルエンザヘマグルチニンテイルである、(11)に記載のポリプロテイン構築物。
(13) 免疫学的に有効量の(1)〜(12)のいずれかに記載のポリプロテイン構築物と、薬学上許容される担体および/または希釈剤とを含んでなる、宿主動物においてパピローマウイルスに対する体液性および/または細胞性免疫応答を引き出す組成物。
(14) アジュバントをさらに含んでなる、(13)に記載のワクチン組成物。
(15) 宿主動物に免疫学的に有効な量の(1)〜(12)のいずれかに記載のポリプロテイン構築物を投与することからなる、宿主動物においてパピローマウイルスに対する体液性および/または細胞性免疫応答を引き出す方法。
(16) 前記ポリプロテイン構築物を薬学上許容される担体および/または希釈剤とを含んでなる組成物とともに投与する、(15)に記載の方法。
(17) 前記組成物がアジュバントをさらに含んでなる、(16)に記載の方法。
(18) 前記宿主動物がヒトである、(15)〜(17)のいずれかに記載の方法。
(19) 宿主動物においてパピローマウイルスに対する免疫応答を引き出すための、(1)〜(12)のいずれかに記載のポリプロテイン構築物の使用。
(20) (1)〜(12)のいずれかに記載のポリプロテイン構築物をコードする核酸分子。
(21) (20)に記載の核酸分子に作用可能に連鎖された発現制御配列を含んでなる組換えDNA分子。
(22) 前記発現制御配列がプロモーター配列と、イニシエーター配列とを含んでなり、前記ポリプロテイン構築物をコードするヌクレオチド配列が前記プロモーターおよびイニシエーター配列に対して3’側の単一の翻訳フレームの中に位置し、そして終止配列が前記ヌクレオチド配列に対して3’側に位置する、(21)に記載の組換えDNA分子。
(23) (21)または(22)に記載の組換えDNA分子を含んでなる組換えDNAクローニング体またはベクター。
(24) 前記ベクターがプラスミドである、(23)に記載の組換えDNAクローニング体またはベクター。
(25) (21)または(22)に記載の組換えDNA分子、または(23)または(24)に記載の組換えDNAクローニング体またはベクターでトランスフェクションまたは形質転換された宿主細胞。
(26) 前記宿主細胞が大腸菌(E.coli)である、(25)に記載の宿主細胞。
(27) (25)または(26)に記載の宿主細胞における発現により製造された組換えポリプロテイン構築物。
(28) (20)に記載の核酸分子と、薬学上許容される担体および/または希釈剤とを含んでなる組成物。
(29) 宿主動物に免疫学的に有効な量の(20)に記載の核酸分子を投与することからなる、宿主動物においてPVに対する免疫応答を引き出す方法。
(30) 宿主動物においてPVに対する免疫応答を引き出すための、(20)に記載の核酸分子の使用。
Claims (24)
- 直接的にまたは間接的に融合された少なくとも2つのアミノ酸配列を含んでなるポリプロテイン構築物であって、前記配列の各々がパピローマウイルス(PV)の初期ORFタンパク質の配列またはその免疫原性変異体または断片であり、そして前記配列の少なくとも1つがE6またはE7タンパク質またはその免疫原性変異体または断片以外の配列である、ポリプロテイン構築物。
- 前記配列がヒトPVの初期ORFタンパク質の配列、またはその免疫原性変異体または断片である、請求項1に記載のポリプロテイン構築物。
- 前記初期ORFタンパク質がPVのE1、E2、E3、E4、E5(E5a、E5b)、E6、E7およびE8タンパク質から成る群から選択される、請求項2に記載のポリプロテイン構築物。
- (a) E6/E4
(b) E6/E5a/E4
(c) E6/E7/E4
(d) E6/E7/E5a/E4
(e) E6/E7/E1/E4
(f) E6/E7/E5a/E1/E4
(g) E6/E7/E5a/E1/E2/E4
(h) E6/E7/E5a/E5b/E1/E2/E4
(i) E2/E5b
(j) E2/E1/E5b
(k) E2/E5a/E5b
(l) E2/E1/E5a/E5b
(m) E2/E4/E5a/E5b/E6/E7/E1
(n) E2/E3/E4/E5/E8/E6/E7/E1
から成る群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリプロテイン構築物。 - 前記アミノ酸配列の間および/または前および/または後に1または2以上のリンカー配列をさらに含んでなる、請求項1に記載のポリプロテイン構築物。
- 前記一以上のリンカー配列が1〜5アミノ酸残基を含んでなる、請求項5に記載のポリプロテイン構築物。
- 融合、またはカップリングされた標識タンパク質またはペプチドの部分をさらに含んでなる、請求項1に記載のポリプロテイン構築物。
- 前記標識部分が(his)6 、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)およびFLAGから成る群より選択される、請求項7に記載のポリプロテイン構築物。
- 融合、またはカップリングされたアジュバント部分をさらに含んでなる、請求項1に記載のポリプロテイン構築物。
- 前記アジュバント部分がジフテリアトキシン、コレラトキシンおよび大腸菌(E.coli)非耐熱性トキシン(LT)およびそれらの非毒性誘導体、例えば、ホロトキソイドまたはコレラトキシンまたはLTのBサブユニットから選択される、請求項9に記載のポリプロテイン構築物。
- 脂質結合領域をさらに含んでなる、請求項1に記載のポリプロテイン構築物。
- 前記脂質結合領域がインフルエンザヘマグルチニンテイルである、請求項11に記載のポリプロテイン構築物。
- 免疫学的に有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載のポリプロテイン構築物を含んでなる、宿主動物においてパピローマウイルスに対する体液性および/または細胞性免疫応答を引き出す組成物。
- 薬学上許容される担体および/または希釈剤をさらに含んでなる、請求項13に記載の組成物。
- アジュバントをさらに含んでなる、請求項13または14に記載のワクチン組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のポリプロテイン構築物をコードする核酸分子。
- 請求項16に記載の核酸分子に作用可能に連鎖された発現制御配列を含んでなる組換えDNA分子。
- 前記発現制御配列がプロモーター配列と、イニシエーター配列とを含んでなり、前記ポリプロテイン構築物をコードするヌクレオチド配列が前記プロモーターおよびイニシエーター配列に対して3’側の単一の翻訳フレームの中に位置し、そして終止配列が前記ヌクレオチド配列に対して3’側に位置する、請求項17に記載の組換えDNA分子。
- 請求項17または18に記載の組換えDNA分子を含んでなる組換えDNAクローニング体またはベクター。
- 前記ベクターがプラスミドである、請求項19に記載の組換えDNAクローニング体またはベクター。
- 請求項17または18に記載の組換えDNA分子、または請求項19または20に記載の組換えDNAクローニング体またはベクターでトランスフェクションまたは形質転換された宿主細胞。
- 前記宿主細胞が大腸菌(E.coli)である、請求項21に記載の宿主細胞。
- 請求項21または22に記載の宿主細胞における発現により製造された組換えポリプロテイン構築物。
- 請求項16に記載の核酸分子と、薬学上許容される担体および/または希釈剤とを含んでなる組成物。
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