JP2006528893A - 抗菌性持続作用を有するインプラント - Google Patents

Abstract

【課題】 抗菌性または抗細菌性の持続性作用を有するインプラント、とくに人工血管を利用しやすくする。
【解決手段】 本発明は、抗菌性持続作用を有するインプラント、特に人工血管であって、インプラントの形態を決定し、実質的に非吸収性または緩慢吸収性ポリマー材料、及び吸収性材料のコーティングからなる基本構造を有し、金属銀の層が、ポリマー材料の上、コーティングの下にあるインプラントに関する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、抗菌性持続作用を有するインプラントに関する。

人工器官及びその他のインプラント移植後の感染は、医師と患者とから等しく恐れられる危険因子である。移植感染の発生率は、およそ０．５〜５％である。人工管移植に影響する危険因子は、例えば緊急手術、人工器官の皮下位置、またあるいは、そけい部における人工器官のポジショニング等が挙げられる。一般に移植から４ヶ月までの期間に起こる初期感染と、移植から長期間経過した後に明らかになる、いわゆる後期感染とに分けられる。医療報告書によると、例えば大動脈の感染は、２５〜７０ヶ月後に徴候が確認される。大動脈−大腿骨位置においては、感染の徴候がみられる平均時間は、４１ヶ月である。空洞の大きい人工器官の感染は、早期（７ヶ月以内）に起こる。このような感染の原因となる細菌としては、特にスタフィロコッカスアウレウス、スタフィロコッカスエピデルミディスおよび大腸菌が挙げられる。この感染は、一般的には手術中の汚染によるものである。しかしながら、感染は、手術後にも起こり得る。特に患者が完治していない感染症を有しているような場合である。細菌または微生物は、人工器官表面に付着する傾向がある。付着することによって、それらはバイオフィルムの中にミクロコロニーを形成し、やがて外界から遮断密閉されることになるだろう。特に、患者が何らかの理由で弱っている場合には、悪性の感染症や炎症反応が、移植組織近辺の組織や網目状になった範囲で起こり得る。

銀は、抗菌性を有することが知られている。そのため銀塩及び金属銀は、微生物対策に広く利用されている。例えば、ＷＯ９３／０７９２４は、樹脂、金属およびセラミックスからなる製品及びその生体内への導入について述べており、例えば固定装置、爪、ピン、カテーテル、ステント、気管開口チューブ、シャント、経皮コネクター、傷ドレナージ装置、歯科用インプラント等を、殺菌成分、特にプラチナ、イリジウム、金、銀、水銀、銅、ヨウ素及びその複合物、化合物および酸化物を施したものについて述べている。対応する物質は、イオンビーム促進被覆（ＩＢＡＤ）により、真空室内でイオン化原子の形態で施される。米国特許第５，４９２，７６３号では、同様の殺菌面を有する生物医学的インプラントについて記載されている。後者では、金属ニードル、泌尿器用カテーテル、経皮クランプ及び股関節や膝関節のセラミック及び金属の裏打ち等の生物医学的製品について言及している。

ＷＯ８１／０２６６７も、インプラントの供給方法として公知であり、例えば銀または銀複合物を２５〜５００Åの層厚で表面コーティングし、一方で細菌の生育を抑制して、もう一方で銀の量を少量にして周囲の接触組織へのダメージを抑えた人工関節について述べている。

米国特許第５，４６４，４３８号では、金属金を織物材料でできたインプラントに蒸着させて、血栓症のリスクを軽減することについても開示している。

織物製インプラントは、特に、中空器官、詳しくは主として人工血管を含む導管の置き換えに用いられる場合に、織物製人工器官の孔を塞ぐために、少なくとも初回にシールコーディングが施される。殺菌物質をコーティング材料に組み入れて、移植後の感染を予防する方法が提唱されてきた。このようなコーティングは、様々な物質の中でも特に銀イオンを含み得るもので、ＷＯ００／３２２４７に開示されている。
ＷＯ９３／０７９２４ 米国特許第５，４９２，７６３号 ＷＯ８１／０２６６７ 米国特許第５，４６４，４３８号 ＷＯ００／３２２４７

本発明の目的は、抗菌性持続作用を有する、インプラント、特に人工血管を利用し易くすることである。本インプラントは、通常の方法で取り扱いが可能であり、感染のリスクを最小限に軽減する。

本発明の主題は、抗菌性または抗細菌性の持続性作用を有するインプラント、特に人工血管であって、インプラントの形態を決定し、実質的に非吸収性または緩慢吸収性ポリマー材料、及び吸収性材料コーティングからなる基本構造を有し、金属銀の層をポリマー材料の上、コーティングの下に施したインプラントである。

発明の実施の形態

吸収性コーティングと銀層との間に相互作用が起こることがこれまで懸念されていた。この相互作用は、実際には、特に吸収性層が、ゼラチンやコラーゲン等の生物性材料からなる場合に顕著である。しかしながら、該相互作用は、逆に利点であることが明らかになった。以下に詳細を述べるが、吸収性層を施した人工器官における銀イオンの放出は、初期には、銀層のみを有する人工器官で、銀が吸収性層に組み入れられることがない場合と比較して高率であることが、比較試験によって示された。銀層が、吸収性層の成分によって侵食されたことは明白で、これは人工器官を、使用するまでの間に保管しておく際にも起こり得ることである。放出された銀イオンは、吸収性層に蓄積し、その後の分解と共に、更に急速に放出される。銀層が、十分な大きさであるならば、これの反応は、銀層の持続作用を損なうことなく、その結果、銀層の殺菌性作用は、長期に渡り、吸収性層が分解した後にも維持される。

該銀層は、ポリマー材料の表面に固着していることが好ましく、特にポリマー材料中に固定されていることが好ましい。これは、先行技術で公知の蒸着方法、特に前述のＩＢＡＤ技術を用いて達成可能である。銀層は、従ってポリマー表面上に蒸着させることが好ましい。銀層の銀原子が、基本構造のポリマー表面に押し付けられていることも好ましい。これは、例えば蒸着中に、ポリマー表面にアルゴンイオンを用いて衝撃を与えることで、都合よくなされ得る。

銀層は、ポリマー表面の、少なくとも移植後に関連組織と接触することになる場所を被覆し、好ましくは完全に被覆する。特に、密閉銀層が、少なくともこの範囲に存在する。好ましい態様では、銀層は、生体条件内、すなわち移植後に、ポリマー表面に１年より長く、好ましくは２年より長く留まり、その間銀イオンを放出する程度の厚さである。体内で分解するに従い、一年間に減少する層の厚さが５〜１０％のみ、詳しくは７〜８％、であるような厚さの銀層であれば、特に有用である。実際に、周囲組織へ損傷を与える可能性は、文献に示されているように、銀層の層厚によるものではないことが明らかにされてきた。より層が厚いほど、一定時間当たり、より多くの銀イオンを放出するということはないが、結果として、長期間に渡って放出する。１０００Å〜２５００Åの範囲の層厚が有用であることが証明され、特に約１３００Åの層厚が好ましい。このような層の厚さは、良好な持続作用を示す。層厚は、４０００Å以上であってもよいが、層厚により厚みがあることは、現実に更に利点をもたらすものではない。より小さい層厚では、特に吸収性層との相互作用によって、持続作用を早期に弱める、好ましくない結果をもたらすかもしれない。

基本構造用のポリマー材料は、インプラント、特に人工血管に用いられる普通のポリマーでよく、例えばポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、特殊なケースではポリアミドが挙げられるが、通常は、ポリエステルがよい。銀層を、ポリマー材料の少なくとも片面または両面に、結合組織に向かい合うように位置させることが好ましい。銀層は、好ましくは純銀からなる。

インプラントの基本構造は、多孔性で、特に人工血管の場合がそうであるが、ヘルニアメッシュ、パッチ等の場合においても同様であり、吸収性層が、インプラントの孔をシールする充満剤となる。前述のように、吸収性層は、生物性材料から作製してもよく、またそれが適切ならば、架橋していてもよい。使用可能材料は、特にコラーゲン、ゼラチンおよびアルブミンである。代用または組み合わせとして、吸収性層は、生体内分解性または吸収性の合成ポリマーおよびコポリマーから作製してもよい。少なくとも部分的に水溶性のポリマー、例えばポリビニルアルコールおよびカルボキシメチルセルロース等に加えて、これらには、主にヒドロキシ酸のポリマーおよびコポリマーが含まれる。これに関しては、詳細には、グリコシド、ラクチド、ε−カプロラクトン、トリメチルカルボネートおよびパラジオキサノンのポリマーおよびコポリマーである。ポリマーの混合物を用いてもよい。ポリマーの適当な選択により、望ましい吸収持続期間が得られる。これは、４ヶ月以内、特に４０日以内であることが好ましい。このような期間が好都合である理由は、人工器官のタイプによって、結合組織が成長を始めるため、充満させる機能は、この期間必要がないからである。

吸収性材料のコーティングは、平面のインプラントの場合には片面だけでもよく、両面に施してもよく、意図する用途によって、異なる材料から作製してもよく、同様に吸収期間に周囲に放出される活性物質を含み得る。銀以外の主な活性物質には、例えば特定の病原菌に効果を有する抗菌性物質、または成長促進剤、ホルモン作用を有する活性物質等が挙げられる。

多孔性基本構造を、織物材料から作製することは、例えば、人工血管やヘルニアメッシュ等においては、特に好ましい。適当な材料は、形成ループ（formed-loop）ニット、引きループ（drawn-loop）ニット、ブレード、織布、不織布であり、通常は形成ループニットが好ましい。織物構造物を組み合わせて用いてもよく、例えば不織布カバー層を有する形成ループニットが挙げられる。多孔性焼結材料、例えば発泡ポリテトラフルオロエチレンをポリマー材料として用いてもよく、これは、特に人工血管用のポリマー材料に頻繁に用いられる。

銀層は、好ましくは密閉銀層である。しかしながら、これは、多孔性管構造の場合における孔が、銀層によって完全にシールされていることを意味するのではない。むしろ、銀層は、ポリマー材料の表面構造に適合して、孔はその元来の形状と大きさを保持する。これは、発泡ポリテトラフルオロエチレンにも、織物繊維材料と同様に当てはまる。繊維材料の場合には、繊維表面を銀でコートする。織物繊維材料の場合には、基本構造を形成する前に、繊維または織り糸に銀層を施してもよい。しかしながら、完成した基本構造上に、その便利な、および／または望ましい位置に銀を蒸着させても十分である。感染のリスクに曝され、周辺組織と接触することになるような位置にできるからである。

本発明の更なる特徴は、従属の請求項と関連して、以下の好ましい実施態様の記載によって、明らかになろう。１態様における個々の特徴は、それぞれの場合において単独または別々に実現できる。

ポリエステルのダブルベロアニット状人工器官を、回転性クランプ装置に留め付けて、間に空間を有する平行チューブの束として、自由に釣り下げられるようにした。クランプ装置は、ＩＢＡＤ技術を行って、人工血管に銀を蒸着し、同時にアルゴンイオンで衝撃を与えるために適した真空室内に導入した。コーティング操作は、そこに置いた人工血管または繊維の外側に、厚さ１３００Åの銀層が到達するまで行った。所望により、第１コーティングに、その他の金属の蒸着を施してもよい。銀は、人工管の繊維間の孔または隙間に押し込まれて、繊維表面は、この位置をコートされる。しかしながら、蒸着における「影効果」の影響で、層の厚さは、そこでは少ない。

このようにコートした人工血管を、クランプ装置から外して、通常の方法で吸収性材料を、少なくともそれらの表面に充満させ、多孔性構造をシールする。この充満は、コラーゲンを用いる通常の方法で行ってもよく、グルタルアルデヒドでの部分架橋は有効である。ジイソシアネートで架橋したゼラチンなどの公知のコーティングが、好ましい。前述のように、後に層の吸収中に生体活性を高めるために、生体作用物質をコーティング溶液に加えてもよい。

人工血管（まだ吸収性層を持たない）に施す銀の量の決定は、銀関連物質の金属コーティング人工器官の総重量に対する割合が０．４〜０．８重量％の範囲になるようにするとよいことがわかった。銀の割合は、とりわけ人工血管の基本構造の多孔性に依存する。閉鎖ニット構造では、より多孔性の構造に比べて銀の割合が低い。しかも、多孔性インプラントへの銀の浸透は、本方法を実施する方法によって、影響を受ける。例えば、インプラントを蒸着中に移動したり、特定の方法で蒸気やガスの流れを規定する方法等が挙げられる。例えば、チューブ状の人工器官の銀による内部コーティングもまた好ましい場合、銀蒸気を、コーティング操作中に、人工器官の内側に通して流してもよい。繰り返し蒸着の前に、人工器官を回しても、内層コーティングができる。

比較試験
実施例１の人工血管で、吸収性充満層を施していないものを、３７℃のリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中に置いた。リン酸バッファーは毎日取り替えて、前のリン酸バッファー試料中の銀含有量を測定した。試験は、３６５日間続けた。除去したリン酸バッファー中の銀含有量は、初めは３５μｇ／Ｌであったが、その後急速に減少し、５０日後には、ゆっくりとなり（１５μｇ／Ｌ）、３６５日後には、約５μｇ／Ｌであった。

同様の条件下、実施例１の人工血管で、ジイソシアネートで架橋したゼラチンの吸収性充満層をコートしたものについて、試験を行った。銀をゼラチンに全く加えなかったにもかかわらず、初期のリン酸バッファー中に、約７０〜８０μｇ／Ｌの高含有量の銀が検出された。そして、わずかに減少したものの、吸収層性が殆ど分解されるまで、高濃度を保持した。約５０日後になってやっと、リン酸バッファー中の銀含有量は、充満コーティングが施されていない人工血管で得られた５０日後のレベルにまで低下した。その後、銀イオンのリン酸バッファー中への放出は、充満コーティングを施さなかった人工血管と同様であった。

この比較試験は、銀層が、充満コーティングを通して侵食され、銀イオンが充満コーティング中に放出され、その後リン酸バッファー中に高率および高濃度で溶け出したことを示した。充満層を施した人工血管は、有意な銀イオン放出を示した。このことは、初期の銀の強い放出が、持続作用に悪影響を及ぼさないことを意味する。

組織の反応
同様の方法で調製した人工血管で、１６００Åと２５００Åの銀層を有するものを、ラット、ウサギおよびブタに移植した。３ヶ月および６ヶ月後の外植では、良好な統合が見られた。インプラントは、全て異常な所見を示さなかった。初期組織も、異常所見を示さなかった。慢性の炎症反応の徴候もみられなかった。

人工感染
本発明のインプラントと、基本構造の上に銀層を有する代わりに、吸収性コーティングに酢酸銀を合わせ持つインプラントとの比較を行った。比較試料を、問題の細菌に人工的に感染させて、ウサギに移植した。７日後に外植した。比較試料を４８時間、ＣＡＳＯ培養液中で培養し、細菌数測定を行った。細菌のコロニー形成を３６試料で、細菌学的に測定した。本発明のインプラントでは、２２％、すなわち８のインプラントにだけ、少量の細菌がコロニー形成したが、吸収性コーティングに酢酸銀を有するインプラントでは、６７％の２３インプラントに感染が見られた。

Claims (17)

1. 抗菌性持続作用を有するインプラント、特に人工血管であって、インプラントの形態を決定し、かつ、実質的に非吸収性または緩慢吸収性のポリマー材料と、吸収性の材料のコーティングからなる基本構造を有し、ポリマー材料の上で、かつコーティングの下に、金属銀の層が位置しているインプラント。
2. 銀層が、ポリマー材料に固着しており、特にポリマー材料中に固定されている請求項１に記載のインプラト。
3. 銀層をポリマー表面に蒸着させる請求項１または２に記載のインプラント。
4. 銀層の銀原子が、基本構造のポリマー表面に押し付けられ、特にポリマー表面にアルゴンイオンを用いて衝撃を与えることにより押し込められている、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。
5. 銀層が、実質的に密閉された層であって、特に、生体内条件下で１年より長く、詳しくは２年より長い滞留時間を有し、この間銀イオンを放出するような厚さである、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。
6. 銀層が、体内で分解するにつれて、１年に最大約５〜１０％、特に最大７〜８％の層が除かれるような層の厚みである、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。
7. 銀層が、２５００〜１０００Å、特に約１３００Åの層厚を有する、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。
8. 銀層が、殆ど純銀からなる、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。
9. 基本構造が多孔性であって、銀層が孔を開いたままにし、吸収性層がインプラントの孔をシールするように充満している、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。
10. 吸収性層が、所望により架橋した生物性材料からなる、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。
11. 吸収性層が、吸収性であって、特に生体内条件下で分解性で、更に詳しくは少なくとも１つのヒドロキシ酸からなる、合成ポリマーおよびコポリマーから作製される、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。
12. 吸収性層の成分を、最長で４ヶ月後、詳しくは最長で４０日後に吸収されるように選択する、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。
13. 吸収性材料のコーティングが、更に吸収性層の吸収の間に放出される活性物質を含む、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。
14. 基本構造が、織物材料、特に形成ループニットから作製される、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。
15. 織物基本構造の繊維が、少なくともインプラントの一面に向かい合う位置が銀でコートされており、好ましくは実質的に繊維の全表面が銀でコートされている、請求項１４のインプラント。
16. 基本構造が、焼結材料、特に発泡ポリテトラフルオロエチレンから作製される、請求項１から１３のいずれかに記載のインプラント。
17. 該インプラントが、中空器官の置き換え、特に人工血管用に設計されている、先の請求項のいずれかに記載のインプラント。