NO330697B1

NO330697B1 - Implantat som har antibiotisk langtidsvirkning

Info

Publication number: NO330697B1
Application number: NO20055834A
Authority: NO
Inventors: Helmut Goldmann
Original assignee: Aesculap Ag
Priority date: 2003-05-15
Filing date: 2005-12-08
Publication date: 2011-06-14
Also published as: EP1513563B1; ES2252729T3; DE502004000107D1; PL1513563T3; JP2006528893A; NO20055834D0; NO20055834L; DE10323676A1; WO2004101010A1; US20060051544A1; ATE306950T1; EP1513563A1

Abstract

Det er beskrevet et implantat som har langvarig antibiotisk effekt, spesielt en vaskulær protese, som omfatter en grunnstruktur som definerer formen av implantatet og er fremstilt av i det vesentlige ikke-resorberbart eller langsomt resorberbart polymermateriale, og et belegg fremstilt av et resorberbart materiale. Et metallisk sølvlag ertilveiebrakt på det polymere materialet og under belegget.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et implantat med antibiotisk langtidsvirkning.

Infeksjon ved implantering av proteser og andre implantater utgjør en risikofaktor som er fryktet av både leger og også pasienter. Hyppigheten av en implantatinfeksjon utgjør cirka 0,5 til 5 %. Risikofaktorer som påvirker kunstige vaskulære implantater er for eksempel nødsinngrep, en subkutan posisjon av protesen eller, eventuelt, posisjonering av protesen i ingvinalområdet. Man skiller mellom tidlige infeksjoner, som som regel opptrer i løpet av et tidsrom på inntil 4 måneder etter implantasjonen og såkalte seninfeksjoner, som gjør seg merkbare over et lengre tidsrom etter implanteringen. Kliniske rapporter bekrefter, for infeksjoner av eksempelvis aorta, en inntreden etter 25 - 70 måneder. I aorto-femoralposisjon utgjør den midlere tiden inntil utbrudd av infeksjon 41 måneder. Ekstrakavitære proteseinfeksjoner opptrer tidligere (i løpet av 7 måneder). Til mikrobene som forårsaker slike infeksjoner hører spesielt Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis og Escherichia coli. Infiseringen foregår som regel ved intraoperativ kontaminering. Den kan imidlertid også foregå postoperativt, spesielt når pasienten har en ikke-fullstendig helbredet infeksjon. Kimene, henholdsvis mikroorganismene, viser tendens til å feste seg på proteseoverflaten. De kan derved danne en mikrokoloni innenfor en biofilm, og i løpet av tiden kan de bli forseglet fra omgivelsene. Spesielt i tilfeller hvor pasienten er svekket av andre grunner kan det komme til ondartet infeksjon og til betennelsesreaksjoner under innbefatning av perigraft-vevet og anastomoseregionene.

Det er kjent at sølv har en antibiotisk virkning. Sølvsalter og metallisk sølv anvendes derfor ofte ved bekjempelsen av mikroorganismer. Følgelig er det eksempelvis kjent fra WO 93/07924 at gjenstander fremstilt av plast, metall og keramiske materialer og som innføres i legemet, for eksempel fikseringsinnretninger, nagler og stifter, katetere, stenter, trakeostomirør, shunter, perkutane forbindelseselementer, sårdreneirngsinn-retninger, dentalimplantater og lignende belegges med en baktericid komponent, spesielt av platina, iridium, gull, sølv, kvikksølv, kobber, jod samt legeringer, forbindelser og oksider derav. De tilsvarende stoffene påføres i form av ioniserte atomer i et vakuumkammer ved ionestråleassistert avsetning (IBAD). Biomedisinske implantater med lignende baktericide overflater er beskrevet i US 5 492 763. Der nevnes som biomedisinske gjenstander blant annet metalliske nåler, urologiske katetere, perkutane klemmer samt keramiske og metalliske motflater av hofte- og kneledd.

Videre er det fra WO 81/02667 kjent å utstyre implantater, som eksempelvis kunstige ledd, med en overflatebesjiktning av sølv eller sølvlegeringer med en sjikttykkelse på 25 til 500 Å, for på den ene siden å forhindre en bakterievekst, på den andre siden å unngå at sølvmengden er så stor at det omkringliggende bindevevet skades.

Fra US 5 464 438 er det videre kjent å dampbelegge implantater av tekstilmaterial med metallisk gull for å redusere trombosefaren.

Tekstile implantater, spesielt når de anvendes som erstatning for hulorganer, spesielt ledningsbaner og hovedsakelig innbefattende vaskulære proteser, utstyres normalt med forseglende belegg for å lukke porene av tekstilprotesene i det minste innledningsvis. Det har vært foreslått å inkorporere baktericide stoffer i beleggingsmaterialet for på denne måten å unngå infeksjoner etter implantering. Slike belegg, som blant annet kan inneholde sølvioner, er angitt i WO 00/32247.

Til grunn for oppfinnelsen ligger den oppgave å tilveiebringe et implantat, spesielt en vaskulær protese, med antibiotisk langtidsvirkning, hvorved implantatet skal kunne håndteres på vanlig måte og skal redusere infeksjonsfaren til et minimum.

Gjenstand for oppfinnelsen er et implantat med antibiotisk langtidsvirkning, spesielt en vaskulær protese, med en grunnstruktur som definerer formen av implantatet og som er fremstilt av i det vesentlige ikke-absorberbart eller bare langsomt absorberbart polymermateriale og av et belegg av et absorberbart materiale, med et lag av metallisk sølv anbrakt på polymermaterialet og under belegget.

I og for seg kunne en frykte at en interaksjon mellom det resorberbare belegget og sølvsjiktet skulle inntre. Dette er også virkelig tilfellet, spesielt når det resorberbare sjiktet består av biologisk materiale, som gelatin og kollagen. Det ble imidlertid funnet at denne interaksjonen i realiteten er fordelaktig. Følgelig har sammenligningsforsøk, som forklart i større detalj nedenfor, vist at frigivelsen av sølvioner i proteser utstyrt med et absorberbart lag innledningsvis er meget høy sammenlignet med proteser tilveiebrakt bare med et sølvlag, selv når intet sølv er inkorporert i det absorberbare laget. Sølvlaget blir åpenbart korrodert av bestanddelene av det absorberbare laget, hvilket kan finne sted under lagring av protesen opptil brukstidspunktet. Frigitte sølvioner avsettes i det absorberbare laget og, etter som sistnevnte nedbrytes, frigis de raskere. Dersom sølvlaget er av tilstrekkelig dimensjon svekker dette ikke den langvarige virkningen av sølvlaget, med det resultat at den baktericide virkningen av sølvlaget opprettholdes i lang tid, selv når det absorberbare laget brytes ned.

Sølvlaget adherer fordelaktig fast til overflaten av polymermaterialet og er spesielt forankret i dette. Dette kan oppnås ved dampavsetningsfremgangsmåter som er kjente innen teknikken, spesielt den ovenfor nevnte IBAD teknikken. Sølvlaget blir derfor fortrinnsvis dampavsatt på polymeroverflaten. Det er spesielt foretrukket dersom sølvatomene av sølvlaget preges inn i polymeroverflaten av den grunnleggende strukturen. Dette kan fordelaktig utføres ved å bombardere polymeroverflaten med for eksempel argonioner under dampavsetningen.

Sølvlag dekker polymeroverflaten i det minste ved de stedene hvor det kommer i kontakt med bindevev etter implantering, og dekker det fortrinnsvis fullstendig. Lukkede sølvlag er til stede spesielt minst i disse områdene. I den foretrukne utførelsesformen er sølvlaget av en slik tykkelse at det in vivo, det vil si etter implantering, har en oppholdstid på polymeroverflaten på mer enn ett år, spesielt på mer enn 2 år, og frigir sølvioner under denne tiden. Det er spesielt fordelaktig dersom sølvlaget er av en slik tykkelse at, etter som det nedbrytes i legemet, bare cirka 5 til 10 %, spesielt 7 til 8 %, av lagtykkelsen fjernes per år. Det er i realiteten funnet at den mulige skaden på omgivende vev, som beskrevet i litteraturen, ikke er en funksjon av lagtykkelsen av sølvlaget. Tykkere sjikt frigir heller ikke mer sølvioner per tidsenhet, men som et resultat frigir de dem i et lengre tidsrom. Lagtykkelser i området fra 1000 Å til 2500 Å har vist seg nyttige, spesielt de på cirka 1300 Å. Slike lagtykkelser viser en god langvarig virkning. Lagtykkelsen kan også være større og utgjøre så mye som 4000 Å og høyere, men større lagtykkelser medfører ingen reelle ytterligere fordeler. Mindre lagtykkelser kan, spesielt på grunn av interaksjonen med det absorberbare laget, føre til en uønsket tidlig svekkelse av den langtidsvirkningen.

Polymermaterialet for grunnstrukturen kan være av de vanlige polymerene anvendt i implantater, spesielt vaskulære proteser, for eksempel polyester, polytetrafluoretylen, polyuretan og, i spesielle tilfeller, også polyamider, idet generelt polyester foretrekkes. Sølvlaget er fortrinnsvis anbrakt minst på den side, eller sidene, av polymermaterialet som vender mot bindevevet. Sølvlaget utgjøres fortrinnsvis av rent elementært sølv.

Grunnstrukturen av implantatet er porøs, spesielt i tilfellet med en vaskulær protese, men også i tilfellet med brokknett, plastere og lignende, og det absorberbare laget er en impregnering som forsegler porene av implantatet. Som allerede nevnt ovenfor kan det absorberbare laget være fremstilt av et biologisk materiale som, om aktuelt, kan være tverrbundet. Mulige materialer er spesielt kollagen, gelatin og albumin. Alternativt, eller i kombinasjon, kan det absorberbare laget også være fremstilt fra syntetiske polymerer og -kopolymerer som er nedbrytbare eller absorberbare in vivo. I tillegg til de minst delvis vannoppløselige polymerene, så som polyvinylalkohol og karboksymetyl-cellulose, omfatter disse hovedsakelig polymerene og kopolymerene av hydroksysyrer. I denne forbindelse er disse spesielt polymerer og kopolymerer av glykolid, laktid,6-kaprolakton, trimetylkarbonat og paradioksanon. Det er også mulig å anvende blandinger av polymerene. Ved egnet valg av polymerene kan den ønskede varigheten av absorpsjon innstilles. Denne er fortrinnsvis innenfor 4 måneder og spesielt innenfor 40 dager. En slik tid er gunstig, idet den impregnerende virkningen, avhengig av typen protese, ikke lenger er nødvendig under denne tiden på grunn av det innvoksende bindevevet.

Belegget av absorberbart materiale, som i tilfellet med et flatt implantat kan tilveiebringes på bare en side eller for øvrig på begge sider og som også kan være fremstilt av andre materialer avhengig av den planlagte anvendelsen, kan i sin tur inneholde aktive stoffer som frigis til omgivelsene under absorpsjonsperioden. Disse er hovedsakelig aktive stoffer som er forskjellige fra sølv, for eksempel antibiotiske stoffer med et spesielt virkningsspektrum, eller vekstfaktorer, aktive stoffer med hormonell virkning og så videre.

En porøs grunnstruktur er spesielt fordelaktig fremstilt av et tekstilmateriale, slik tilfellet eksempelvis er i vaskulære proteser og brokknett. Egnede materialer er virkede varer, strikkede varer, flettede varer, vevnader og florstoffer, hvorved vanligvis virkede varer er foretrukket. Det kan også komme på tale kombinasjoner av tekstilstrukturer, eksempelvis virkede varer som oppviser et flordekklag. Porøst sintret materiale, så som ekspandert polytetrafluoretylen, kan anvendes som polymermateriale, og dette er et hyppig anvendt polymermateriale spesielt for vaskulære proteser.

Sølvlaget er fortrinnsvis et lukket sølvlag. Imidlertid betyr dette ikke at porene i tilfelle en porøs vaskulær struktur er forseglet av sølvlaget. Derimot tilpasser sølvlaget seg til overflatestrukturen av polymermaterialet slik at porene beholder sin opprinnelige form og størrelse. Dette gjelder ekspandert polytetrafluoretylen på samme måte som for tekstilfibermaterialet. I tilfelle fibermateriale er fiberoverflaten belagt med sølv. I tilfelle tekstilfibermateriale er det mulig å tilveiebringe fibere eller garn med sølvlag før grunnstrukturen dannes fra disse. Det er imidlertid tilstrekkelig at sølv er dampavsatt på den ferdige grunnstrukturen ved de tilgjengelige og/eller ønskede lokalitetene, siden det er disse lokalitetene som eksponeres mot infeksjonsfaren og kommer i kontakt med det omgivende vev.

Ytterligere trekk ved oppfinnelsen vil fremgå fra den følgende beskrivelsen av foretrukne utførelsesformer i forbindelse med de avhengige kravene. De individuelle trekkene av en utførelsesform kan i hvert tilfelle oppnås enkeltvis eller flere sammen.

Eksempel 1

Virkede dobbelt-velurproteser av polyester spennes inn i en roterbar innspenningsinnretning slik at de henger fritt som en bunt av parallelle rør med avstand seg imellom. Innspenningsinnretningen settes inn i et for gjennomføringen av IBAD-fremgangsmåten egnet vakuumkammer, hvorved en sølvfordampning av de vaskulære protesene under samtidig beskytning med argonioner gjennomføres. Beleggingsoperasjonen gjennomføres inntil det er oppnådd et sølvlag av tykkelse 1300 Å på utsiden av de vaskulære protesene eller fiberne lokalisert der. Om det er ønsket kan et primært belegg bevirkes ved dampavsetning av andre metaller. Sølv tvinges også inn i porene eller hulrommene mellom fiberne av de vaskulære protesene, slik at fiberoverflatene er belagt også ved disse lokalitetene. Imidlertid er lagtykkelsen mindre der på grunn av "skyggeeffekten" i dampavsetningen.

De vaskulære protesene belagt på denne måten fjernes fra klemmeinnretningen og impregneres deretter på vanlig måte med absorberbart materiale på minst en av utsidene, under forsegling av den porøse strukturen. Denne impregneringen kan utføres på vanlig måte med kollagen, hvori partiell tverrbinding med glutaraldehyd bevirkes. Det foretrekkes en likeledes kjent belegging med gelatin som er tverrbundet med diisocyanat. Som nevnt kan bioaktive stoffer innføres i beleggoppløsningen for å utvikle den biologiske aktiviteten under den senere absorpsjonen av laget.

Bestemmelse av mengden sølv på de vaskulære protesene (fremdeles uten absorberbart lag) har vist at andelen sølv relativt til den samlede vekten av den metalliserte protesen ligger i området på fra 0,4 til 0,8 vekt-%. Denne andelen av sølv avhenger blant annet av porøsiteten av grunnstrukturen av den vaskulære protesen. Tettstrikkede strukturer har en lavere prosentandel av sølv enn mer porøse strukturer. Videre kan penetreringen av det porøse implantatet med sølv påvirkes av måten som fremgangsmåten utføres på, for eksempel ved å bevege implantatene under dampavsetningen, ved å lede strømmene av damp og gass på en spesiell måte, og så videre. Dersom for eksempel et indre belegg med sølv på rørformede proteser også er ønsket kan sølvdamp også flyte gjennom innsiden av protesene under beleggingsoperasjonen. Å snu protesene rundt før en gjentatt dampavsetning fører også til et indre belegg.

Sammenligningsforsøk

En vaskulær protese i henhold til eksempel 1, men fremdeles ikke utstyrt med det absorberbare impregneringslaget ble plassert i fosfatbuffer (pH 7,4) ved 37 °C, fosfatbufferen ble endret daglig og sølvinnholdet i den foregående fosfatbufferprøven ble bestemt. Testen strakk seg over en periode på 365 dager. Sølvinnholdet i den fjernede fosfatbufferen var innledningsvis 35 mikrogram/l og falt deretter raskt, og deretter etter 50 dager langsomt (15 mikrogram/l) og etter 365 dager var den cirka 5 mikrogram/l.

Under de samme betingelsene ble en vaskulær protese i henhold til eksempel 1 undersøkt som var belagt med et absorberbart impregneringslag av gelatin tverrbundet med diisocyanat. Selv om intet sølv var tilsatt til gelatinen ble det innledningsvis funnet et høyt innhold av sølv i området cirka 70 til 80 mikrogram/l i fosfatbufferen, og selv om det avtok svakt forble det høyt inntil det absorberbare laget i stor grad var oppbrutt. Det var ikke før etter cirka 50 dager at sølvinnholdet i fosfatbufferen hadde falt til nivået vist etter 50 dager ved den vaskulære protesen som ikke var utstyrt med impregneringsbelegget, etter hvilken tid frigivelsen av sølvionene i fosfatbufferen var i det vesentlige den samme som i den vaskulære protesen uten impregneringsbelegg.

Denne sammenligningen viser at sølvlaget ble angrepet via impregneringsbelegget, og sølvioner ble frigitt i impregneringsbelegget, og disse trådte så inn i fosfatbufferen ved en forøket rate og i forøket antall. Den vaskulære protesen utstyrt med impregneringslag viste deretter en sammenlignbar frigivelse av sølvioner, hvilket betyr at den innledende sterke frigivelsen av sølv ikke har noen negativ effekt på den langtidsvirkningen.

Vevsreaksion

Vaskulære proteser fremstilt på tilsvarende måte men med sølvlag på 1600 Å og 2500 Å ble implantert i rotter, kaniner og griser. Ved eksplantering etter 3 måneder og 6 måneder ble det funnet god integrering. Ingen av implantatene viste unormale funn. De indre organene viste heller ikke unormale funn. Det var ingen tegn på kroniske inflammasjonsreaksjoner.

Kunstig infeksjon

En sammenligning ble utført ved å anvende implantater ifølge oppfinnelsen og implantater som, i stedet for å ha et sølvlag på grunnstrukturen, inneholdt sølvacetat inkorporert i det absorberbare belegget. Sammenligningsprøvene ble kunstig infisert med problemmikrober og implantert i kaniner. De ble eksplantert etter 7 dager. Sammenligningsprøvene ble deretter inkubert i 48 timer i CASO væske, hvoretter en mikrobiell telling ble gjennomført. Den mikrobielle koloniseringen ble bestemt mikrobiologisk i 36 prøver. Det ble funnet at i implantatene ifølge oppfinnelsen var bare 22 %, det vil si 8 implantater, kolonisert med et lite antall mikrober, mens i implantatene med sølvacetat i det absorberbare belegget ble infeksjon funnet i 67 %, tilsvarende 23 implantater.

Claims

1. Implantat med antibiotisk langtidsvirkning, spesielt en vaskulær protese, med en grunnstruktur som definerer formen av implantatet og som er fremstilt av i det vesentlige ikke-absorberbart eller bare langsomt absorberbart polymermateriale og av et belegg av et absorberbart materiale, med et lag av metallisk sølv anbrakt på polymermaterialet og under belegget.

2. Implantat ifølge krav 1,karakterisert vedat sølvlaget adherer fast på polymermaterialet, og spesielt er forankret i dette.

3. Implantat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat sølvlaget er dampavsatt på polymeroverflaten.

4. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at sølvatomer av sølvlaget er innpreget i polymeroverflaten av grunnstrukturen, og er spesielt tvunget inn i polymeroverflaten ved bombardement med argonioner.

5. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at sølvlaget er et i det vesentlige lukket lag og er spesielt av en slik tykkelse at det in vivo har en oppholdstid på mer enn ett år, spesielt på mer enn to år, og frigir sølvioner under denne tiden.

6. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at sølvlaget er av en slik tykkelse at, etter som det brytes ned i legemet, fjernes et maksimum på 5 til 10 %, spesielt et maksimum på 7 eller 8 %, av laget per år.

7. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at sølvlaget har en lagtykkelse på 2500 til 1000 Å, spesielt på cirka 1300 Å.

8. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at sølvlaget omfatter utelukkende elementært sølv.

9. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at grunnstrukturen er porøs, sølvlaget etterlater porene åpne, og det absorberbare laget er en impregnering som forsegler porene av implantatet.

10. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at det absorberbare laget er dannet fra eventuelt tverrbundet biologisk materiale.

11. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at det absorberbare laget er fremstilt av syntetiske polymerer og kopolymerer som er absorberbare, spesielt nedbrytbare, in vivo, spesielt de som omfatter minst en hydroksysyre.

12. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at sammensetningen av det absorberbare laget velges slik at det er absorbert senest etter fire måneder, spesielt senest etter cirka 40 dager.

13. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at belegget av absorberbart materiale i sin tur inneholder aktive stoffer som frigis under absorpsjon av det absorberbare laget.

14. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at grunnstrukturen er fremstilt fra et tekstilmateriale, spesielt et virket materiale.

15. Implantat ifølge krav 14,karakterisert vedat fiberne av tekstilgrunnstrukturen er belagt med sølv i det minste ved lokaliseringen som peker mot minst en overflate av implantatet, idet vesentlig hele overflaten av fibrene fortrinnsvis er belagt med sølv.

16. Implantat ifølge et av kravene 1 til 13,karakterisertv e d at grunnstrukturen er fremstilt fra et sintret materiale, spesielt ekspandert polytetrafluoretylen.

17. Implantat ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at implantatet er utformet som en protese for erstatning av hule organer, spesielt som en vaskulær protese.