JP3871703B2 - 長期持続性の抗微生物表面処理を有するカテーテル - Google Patents

Description

関連特許の参照
本出願は、１９９１年３月１日出願で現在は放棄された「金属化高分子移植片、方法および装置」と題される米国特許出願第０７／６６３，３６１号の分割出願である１９９３年１月２１日出願の「金属化高分子移植片、方法および装置」と題される米国特許出願第０８／００６，７４９号の一部継続出願である。本出願は、１９９１年１０月１８日出願の「移植片用微生物被覆」と題される米国特許出願第０７／７８０，２７５号および１９９２年６月８日出願の「耐感染医学装置と方法」と題される米国特許出願第０７／８９４，８２２号の一部継続出願でもある。上で挙げた特許出願は、共通の譲渡人である、マサチューセッツ州、ベッドフォードのスパイアー社に譲渡されたもので、ここに文献の援用として挙げる。
発明の背景
本発明は一般的には高分子移植片に関する。さらに具体的には、本発明は組織接触表面上に殺細菌性／殺真菌性表面処理を作るために抗微生物金属原子を取り入れた改良カテーテルに関する。
中央静脈カテーテルは現代医学では不可欠な道具である。米国では１／４以上の入院患者が中央静脈カテーテルによる治療を受けている。例えば、カテーテルは栄養液の迅速な移送、化学療法および中央静脈圧力の正確な測定のために用いられている。
それらの有用性にもかかわらず、多様な併発がカテーテル利用に関連付けられている。そのような併発として、空気塞栓、カテーテル関連敗血症（ＣＲＳ）、カテーテル先端での凝血の形成、心臓不整脈、および末梢神経または血球に対する損傷がある。さらに、高分子カテーテルの利用は、血栓静脈炎や敗血症等の併発の報告の増加をもたらしている。
カテーテル関連敗血症、すなわちＣＲＳは死亡率は１０〜２０％で１０００カテーテル日あたり６〜８の比率で起こると予測されている。ＣＲＳの古くから受け入れられている原因は、皮膚導入部位からカテーテルに沿って細菌が移動し、コロニーを作ることである。驚くことではないが、ＣＲＳを引き起こすブドウ球菌種等のほとんどの細菌が一般に皮膚に住んでいる。
治療中にカテーテルを頻繁な間隔で取り換えるのはＣＲＳに対する潜在的な解決法である。不幸にも、カテーテルを取り外す前に診断を行なう方法はないために、この結果としてしばしば無菌カテーテルが取り外される。また、さらに他のカテーテル法は潜在的に外傷性であるために、医者はそれを避けることを選択する。カテーテルを新しいものとガイドワイヤーを用いて取り換えることにより、さらに別のカテーテル法の必要性はなくなるが、この技術が感染を減少すると証明する十分なデータは現在のところは存在しない。
ＣＲＳは皮膚からの細菌の移動により引き起こされると信じられているために、傷への包帯剤の適用及び局部の抗生物質の使用はＣＲＳを減少させると考えられた。１つのアプローチは、微生物の成長を妨げることが示されている透明な接着剤付膜からなるオプサイト（登録商標）タイプの包帯を用いることであった。オプサイト（登録商標）タイプの包帯は挿入部位の微生物の移入と感染の減少に幾分か効果的であることが証明された一方で、その使用は傷と系統的感染の発生に関連性があり、未だに実験的であると考えられている。局部的な抗生物質もカテーテル挿入部位に用いられているが、これらの研究の結果は矛盾している。少数の事例では、ある種の抗生物質の利用によりある種の細菌及び真菌株の増加が実際に存在した。
もう１つのアプローチにおいて、一部のカテーテル製造業者は、抗微生物性の金属または金属塩によるカテーテルの全体の長さの被覆に頼っている。そのようなカテーテルは、例えばバイオガード（登録商標）またはアローガード（登録商標）被覆カテーテルとして知られており、銀または同様な金属をカテーテル周囲の組織および間質空間中に浸出させて、微生物の移動を抑制する毒性領域を作ることにより感染を防止する機能を果たしている。そのような調節された放出の利用のために用いられる１つの共通した銀塩はスルファダイアジン銀である。この塩は生理学的条件にさらされると、銀または銀イオンが装置周囲の領域に放出される。
ＣＲＳを減少させるためのさらに別の有望な技術は皮下カフの利用である。典型的には、そのカフはポリエステル等の多孔性材料から作られ、組織がその中に成長できるように皮下組織中のカテーテルの周囲に配置する。内部に成長した組織はカテーテルを所定位置に固定し、皮膚からの微生物の移動に対する障壁として働く。皮膚を経る移動を抑制し、機械的障壁を提供することにより、そのようなカフは微生物の移動を妨げる。ポリエステルカフは微生物の障壁として多年にわたってヒックマン（登録商標）およびブロビアック（登録商標）カテーテル等の装置に用いられている。これらのカフ付きカテーテルは感染を減少させるのに非常に効果的であり、報告によれば感染の発生は１患者１年あたり１例までに減少した。
ヒックマン（登録商標）とブロビアック（登録商標）カテーテルに加えて、ビタフォア社から入手可能なもう１つのカフであるビタカフ（登録商標）はカテーテル性能をさらに向上させるために開発されたものである。このカフは母材全体にわたって銀化合物を分散させたコラーゲンスポンジを含むシリコーンエラストマーからできている。この銀は抗微生物剤として作用して、カテーテル利用に関連した感染の発生をさらに減少させることを意図するものである。この銀により提供された感染に対する抵抗性はその浸出する能力と細胞代謝へのその干渉する能力の両方に関連付けられる。前記ビタカフ（登録商標）は銀と銀イオンをカフ周囲の大量の組織に浸出させるために、その被覆は４〜６週間のオーダーか、またはそのコラーゲンスポンジと付随する銀が実質的に使い果されるまでの限られた期間だけが効果的であるにすぎない。
従って、本発明の目的は、抗微生物的性質を有する改良されたカテーテルを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、時間とともに実質的に悪化しない抗微生物的性質を有する改良されたカテーテルを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、長期間にわたって抗微生物的性質を示し、長期間、例えば数ヵ月もしくはそれ以上のオーダーで時間とともに実質的に変化せずに機能する装置を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、特定の抗微生物的性質を有する皮下カフを取り入れた改良カテーテルを提供することである。
本発明の一般的で具体的な他の目的は部分的には自明で、以下に部分的に現われるであろう。
発明の要約
前記の目的は、抗微生物金属の実質的に非浸出表面処理により特徴付けられる組織接触表面を有する少なくとも１つを部材を含むカテーテルを提供する本発明により達成される。ここで用いられている「抗微生物」との用語は、カテーテルの皮膚導入部位を通って患者の体に侵入させると、患者の中で感染を引き起こすことのできる病原性細菌、原生生物および／または真菌類等の微生物の生育を抑制するように働く薬剤を意味する。本発明の１つの実施態様によれば、カテーテルは抗微生物金属で処理された皮下カフを有する。本発明の１つの特徴によれば、金属原子は確実に抗微生物金属が実質的に浸出しないようにカテーテル中に十分な深さまで導入されるか、そうでなければカテーテル表面上に十分に結合させる。抗微生物金属が長く続くように結合されている少なくとも１つの組織接触表面を有するカテーテルを作ることにより、本発明は、先行技術の装置のように多量の組織中への抗微生物金属のイオン化および／または浸出の結果として分解または悪化を起すことが元々なく、感染微生物に対してさらに満足のいく障壁を与えるものである。
好ましい１つの実施態様において、組織接触表面は、表面への抗微生物金属の結合を高めるさらに別の付着促進原子の少なくとも１種によっても処理される。この表面も、酸化に対する障壁の形成し、ガルバニック反応を遅らせる障壁原子により処理することができる。さもないことこれら反応はカテーテルの抗微生物の表面特性を低下させるか、またはその機能的な耐用年数を減少させる可能性がある。（ここで用いられている「原子」という用語は中性原子価元素のみならずそのような元素の荷電種も包含するために用いられている。）
さらに、本発明は抗微生物金属を表面上またはその内部に導入したカテーテル等の長期間持続する抗微生物装置の製造方法を包含する。例として、カテーテルおよび／またはカフ部材を、イオン源と蒸発器の両方を備えた真空室系に導入し、組織と相互作用を行なうカテーテルの表面上に金属表面処理を成すことからなるドライコーティングプロセスにより抗微生物金属を導入することができる。表面処理は、イオンビーム支援蒸着法（ＩＢＡＤ）等のイオンビーム法により材料中に導入することができる。ＩＢＡＤ法が用いられる場合、イオン源は、イオンを、物理的蒸着フィルムにより形成された成長フィルム中へ加速する。こうして得られた衝突によりフィルム原子がカテーテル表面と混合されて、組織接触表面の内部および／またはその上にフィルム原子を埋め込まれる。カテーテルを抗微生物金属原子によりドライコートするための装置は、例えば真空室、少なくとも第一イオン源および蒸発器から構成することができ、これらすべてはチャンバー内で操作可能なように取り付けられている。ＩＢＡＤ蒸着技術のさらに他の議論のためには、ここで文献の援用として挙げる「連続被覆用モジュールＩＢＡＤ装置」（"Modular IBAD Apparatus For Continuous Coating"）と題される米国特許第５，２３６，５０９号を参照されたい。他の関連するアプローチの議論については、これも文献の援用として挙げる「スパッター向上イオン埋め込み法」（"Sputter Enhanced Ion Implantation Prcess"）と題される米国第４，８５５，０２６号を参照されたい。これら文献は本明細書に含まれるものとする。
さらに、ドライコーティング装置は第二イオン源を含むことができる。好ましくは、第一イオン源は第二イオン源と比較して比較的低いエネルギーイオン源である。操作中、低いエネルギーイオン源は、被覆されるべき表面を清浄にし、そこに織り目を出すことができる。次に、高エネルギーイオン源と蒸発種をその埋め込みに影響を与えるように表面に向けさせることができる。もしくは、いずれかの源は加工条件を適当に調節しながら表面を個別に清浄にすることができる。
さらに別の例として、抗微生物金属は、バリアン-エキストリオン２００ｋＶインプランター、イートン-ノバ・インプランターまたは同様な装置など適当な高電流イオンインプランターを用いて埋め込むこともできる。そのようなイオン・インプランテーション装置が用いられる場合、抗微生物金属イオンは組織接触表面に対して加速される。金属イオンがカテーテル表面と衝突する際に、それらイオンはその表面の下に埋め込まれるようになる。さらに、薄い修飾された表面層が形成される。そのようなイオン・インプランターのさらに詳細な議論については、ここで援用の文献として挙げる「変色のないチタン加工物のイオン・インプランテーション」（"Ion Implantation Of Titanium Workpieces Without Discoloration"）と題される米国特許第４，６９３，７６０号を参照されたい。この文献も本明細書に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
本発明の性質と目的をさらに完全に理解するために、以下の詳細な説明および添付の図面を参照されたい。
図１は、抗微生物金属原子を、カテーテルの組織接触表面に埋め込むためのドライコーティングプロセスの流れ図である。
図２は、図１のプロセスを実施するためのイオンビーム支援蒸着装置を示す。
図３は、図２のイオンビーム支援蒸着装置の概略図である。
図４は、図１のプロセスを実施するための別のイオンビーム支援蒸着装置を示す。
図５は、抗微生物金属原子を、カテーテルの組織接触表面に導入するための別のイオン・インプランテーション装置の概略図である。
図６Ａは、抗微生物金属で処理された皮下カフ部分を包含するカテーテルのセグメントを示す。
図６Ｂは、図６Ａに示されたカフの組織接触表面の一部の横断面図を示し、ここでは組織接触表面は抗微生物金属と処理されている。
図６Ｃは、図６Ａに示されたカフの組織接触表面の一部の横断面図を示し、ここでは組織接触表面には抗微生物金属、障壁原子および付着促進原子が埋め込まれている。
図７は、図６Ａに示された皮下カフの一部の図を示す。
図８は、使用中の典型的な静脈内点滴システムの概略図である。
図９は、患者の心臓血管をモニターするために使用された典型的な高分子カニューレを示す。
図１０は、図３に示されたカテーテルホルダーの別の実施態様の概略図である。
図１１は、図１０に類似の図であるが、本発明による標準的な長さのカテーテルの処理を示している。
図１２は、本発明による表面処理を包含するカテーテルの長期にわたる抗微生物の性質を示すグラフである。
詳細な説明
本発明は、一般的には、カニューレ、カテーテル、経皮コネクター等の高分子移植片に関する。さらに具体的には、本発明は、組織接触表面の殺細菌性／殺真菌性を高めるために実質的に浸出しない抗微生物金属で処理された改良カテーテルに関する。ここで用いられている「抗微生物金属」との用語は、抗微生物の性質を示す原子または分子を意味し、ここではそうした金属としてクロム、ジルコニウム、アルミニウム、ニッケル、タングステン、モリブデン、タンタル、白金、パラジウム、イリジウム、金、銀、水銀、銅、亜鉛、カドミウム、および合金、ならびにそれらの化合物がある。
図１は、カテーテルの表面またはカテーテル部分の組織接触表面に殺細菌性／殺真菌性成分を形成するために抗微生物金属原子を埋め込むためのドライコーティングプロセスの流れ図１００を示している。このプロセスは基本的には埋め込まれるカテーテルに金属原子を提供するステップ１０２、カテーテルをホルダー上に配置するステップ１０４、任意にカテーテルをホルダーを経て低真空予備室に導入するステップ１０６、低真空予備室を高真空に排気するステップ１０８、さらにカテーテルを支持体を経て高真空処理室に導入するステップ１１０、そして抗微生物金属原子を、カテーテルの組織接触表面に、高真空処理室内でドライコーティング法により埋め込むステップ１１２からなる。ある場合では、低真空予備室の使用は経済的な性能が問題ではないか、または主要室が大きい圧力変化に適合するように設計される場合は省くことができる。終了の際には、装置は除去される１１４。前記のドライコーティング法は、イオンビーム支援蒸着（ＩＢＡＤ）法等のイオンビーム法であるのが好ましい。
図２は図１の方法によるイオンビーム支援蒸着（ＩＢＡＤ）を行なうためのシステム２００を示している。このシステム２００は物理的蒸着と高真空環境（例えば約１０^-5トル以下のオーダーのベース真空）下でのイオンビーム衝撃とを組み合わせている。電子ビーム蒸発器２０２は原子２１２の蒸気線束を作る。これらの原子は、回転性ホルダー２０６により定位置に保持されるカテーテル２０４に蒸着される。蒸発器２０２で原子２１２の線束を作るのと同時に、イオン源２０８は数百から数千までの電子ボルトのエネルギーでイオン２１０を成長フィルム中に加速する。表面２１６の拡大図２１４からわかるように、エネルギーの高いイオン２１０が被覆原子２１２と衝突する。そのような衝突により被覆原子２１２が表面２１６上またはその下に埋め込まれ、実質的に浸出しない表面処理を成す。この表面処理は被覆２２０、混合界面領域２１８および組織接触表面自体２１６を包含する。
本発明の目的は、抗微生物金属が埋め込まれた部材が抗微生物の性質を示す期間を延ばすことである。よって、一つの好適な実施態様によれば、金属表面処理は実質的に浸出しない。ここに定義されてい実質的に浸出しないとは、カテーテルが大腸菌、P. aeruginosa、S. epidermidis等の微生物と接触するように置かれると抗微生物性質を示しながらも、これらの微生物の成長はフィルムから４ｍｍ以上の距離では事実上影響されないという性質を意味している。よって、本発明による実質的に浸出しない金属表面処理を包含する部材は、塩溶液および／またはリンガー溶液中に１日あたり１平方センチメートル領域につき１マイクログラム以下の金属の放出を起こす。この結果、部材の抗微生物的性質は最短で２ヵ月間続き、多くが数年間続く。図２に示した例において、実質的に浸出しない表面処理を達成するために、原子２１２はカテーテル材料中に埋め込まれ、原子侵入は表面２１６下で延長している。一つの好適な実施態様において、抗微生物金属をイオンとして、または元素の形で該表面に導入する。そのような表面処理は約０．０１マイクロメートルから約５マイクロメートルの深さに展開することができる。
カテーテルまたはカテーテル部材が固体ポリマーであり、ＩＢＡＤ蒸着技術が用いられる場合、原子は高分子材料中に約０．１マイクロメートルから約０．５マイクロメートル侵入させることが望ましい。この侵入は抗微生物原子の表面付着も伴うであろう。イオン・インプランターが用いられる場合、さらに詳細に以下に説明されるように、抗微生物金属はさらに例えば約０．０１マイクロメートルから約５．０マイクロメートル（表面付着は幾分かそれよりも少なく）侵入するであろう。処理されるべきカテーテル部材が多孔性、例えばポリエステルフェルトまたは繊維質カフ部材または隙間のある空間を有するそれ以外の材料である場合、抗微生物金属はその繊維（または材料の他の固体成分）中に固体ポリマーの場合と匹敵する深さまで侵入するが、材料の多孔的性質（および隙間のある空間）のために原子の一部のさらに深い侵入も伴うであろう。実際の侵入深さにかかわらず、本発明によれば、蒸着または埋め込まれた抗微生物金属を確実に固定して、装置からの活性抗微生物剤の浸出により短期間後に失われる一時的な大きい効果よりも、表面に向けられた長期わたって続く抗微生物効果を提供する技術が提供される。
理解できるでように、システム２００は慣用の物理的蒸着方法の多くの限界を克服し、超粘着性の特別に高い品質の表面処理を行なう。さらに、上記のイオンビーム支援蒸着は比較的低い温度（しばしば１００℃以下）で達成されるために、これを用いて、カテーテルを作るために用いられる医学グレードのポリマー等の熱感受性材料を処理することができる。これらの技術も、カテーテルまたはカテーテル部材上の金属処理の物理的構造を修飾して、微細に分散した非晶質および／または微結晶質とすることができる。
図３は図２のシステム２００の概略図を示す。装置２００は、カニューレ、針、カテーテルおよび関連皮下カフ、経皮コネクター、液体輸送および除去チューブ等の埋め込み用装置のために設計されている。図３に示されているように、基本的には装置２００は、ライン３０８で示された示された開放位置と閉鎖位置との間で移動可能なゲート３０６により互いに気密に分離されている低真空予備室３０２と高真空処理室３０４から形成された真空室システムからなる。
イオン源３１０、好ましくはバケットタイプイオン源は、実質的に示されているように予備室３０２下の位置の真空処理室３０４内に取り付けられている。示されているように、イオン３１２のイオン源３１０は、適当な気体供給源３１４から、気体供給速度を調節する質量流コントローラー３１６を経由したアルゴン、ネオンおよび／またはヘリウム等の１種類以上の気体により供給される。フィラメント電源３１８を設けて電流をフィラメント３２０に供給する。装置２００も、陽極３２４とフィラメント３２０との間のアーク放電を維持するためのアーク供給源３２２、バケットタイプのイオン源３１０の複数のグリッドシステムの加速グリッド３２８を経てイオンを加速するための出口電源３２６、およびカテーテル３３４からの第二電子の背部流を減少するためのイオン減３１０のサプレッサーグリッド３３２をマイナスにバイアスするためのサプレッサー電源３３０からなる。
蒸発器３３６もイオン源３１０と操作可能に関連付けられた高真空処理室３０４に取り付けられている。蒸発器３３６は、それによってカテーテル３３４をドライコートするように特別な金属気化材料を蒸発させるように設計されており、これはイオン源３１０から発するイオンビーム３１２によるドライコートで支援されている。気化材料としては、クロム、カドミウム、ジルコニウム、アルミニウム、ニッケル、タングステン、モリブデン、タンタル、チタン、白金、パラジウム、炭素、イリジウム、金、銀、水銀、銅、亜鉛および合金ならびにそれらの化合物を挙げることができる。さらに、本発明によれば、２種類以上の上記金属をカテーテル３３４中に埋め込むことができる。蒸発器３３６中またはそれ以外の場所で回転するように設計された蒸気シャッター３３７は所定の位置では気化材料から支持体を遮蔽する。ドライコートされるカテーテル３３４は適当なカテーテルホルダー３３８により真空室３０２、３０４に導入される。
好ましくは、カテーテルホルダー３３８は、シャフト３４０上の回転と平進の両方の動きのために取り付けられ、該ホルダーは予備室３０２からシャフト３４０を経て平進および／または抜き取りにより予備室３０２に導入される。所望であれば、回転可能なシャッター３４４を設けて、カテーテル３３４をイオンビーム３１２から遮蔽する。厚みモニター３４６をホルダー３３８と関連させて操作できるように設けて、ドライコーティング装置２００の操作中、カテーテル３３４上に蒸着させた薄い金属フィルムの厚みをモニターするのが好ましい。
図４は、図２のＩＢＡＤ装置の別の実施態様４００を示している。装置２００の場合におけるように、装置４００は物理的蒸着をイオンビーム衝撃と組み合わせている。しかし、システム４００は、高エネルギーイオン源４０２と低エネルギーイオン源４０４の２つのイオンビーム源からなる。二つの部分からなるＩＢＡＤ装置４００において、蒸発器４０８により作られた蒸発種４０６はイオンビーム４１２、４１４に沿って支持体４１０上に集まる。
本発明の一つの実施態様によれば、二つの部分からなるＩＢＡＤを用いて、銀等の抗微生物剤の実質的に浸出しない表面処理を、例えば高分子材料から形成されたカテーテル上に形成する。従来、ポリマーは金属に対しては十分には結合せず、いかなる中間結合が生じようとも、長時間にわたって水の拡散に耐えることができることはほとんどない。しかし、ＩＢＡＤを用いれば、イオン照射は界面原子の化学的／物理的結合の構造を壊す。したがって、そのような方法は、金属とポリマー原子が安定性を得ている付着層を作る。さらに、エネルギーの高いイオンは蒸発原子を「衝撃し」、これは次に弾性リコイルによりポリマー中に侵入させて、付着遷移領域を作る。二つの部分からなるイオンビーム４１２、４１４を用いる一つの顕著な利点はそれらが優れた付着遷移領域の形成を高めることである。
一つの好適な実施態様によれば、システム４００は、約１〜５０オングストローム／秒の平均蒸着速度を有する４つのるつぼ電子ビーム蒸発器４０８を補助する低温ポンプ付高真空室４１６からなる。二つのイオン源４０２、４０４が蒸発器４０８のいずれかの側面で３０°喰違わせる。高エネルギーイオン源４０２は、１５０ｍｍの支持体上で、５〜４０ｋＶの加速電圧と４０ｍＡまでの電流密度を有している。低エネルギーイオン源４０４は最大２ｋＶの加速電圧で１００ｍＡの電流密度を有している。当業者が理解するように、示されてはいないが、システム４００も、プログラム可能なコントローラ、電源、真空ポンプ、閉鎖ループの水再循環器および気体調節システムからなる。
操作中、処理されるべき表面は、材料の種類にしたがって超音波溶媒または別の溶媒中で前もって清浄化する。次に、その表面を、適当な冷却、回転および表面の清浄化を助けるようにチャンバー４１６に固定される。低エネルギーイオンビーム４１４（例えばＡｒ⁺であってもよい）を最初に用いて、該支持体をイオンスパッターを清清浄化するか、または被膜を塗布しようとする箇所に特定の独自のテクスチャーを付与する。次に、高エネルギー４１２イオンビーム（例えばＡｒ⁺またはＮａ⁺であってもよい）とＣｒ⁺等の蒸発された原子が該支持体に向けられる。この結果、蒸着分子Ｃｒ_xＮ_yの一次混合が起こる。高エネルギーイオンビーム４１２は、例えば残留ガス分析器を用いて正確なフィルムの化学量論（例えばＣｒＮ）が達成されるまで周囲の組成を少なくとも部分的に変えることにより調節することができる。
図５は、抗微生物金属を、組織と相互作用を行なうカテーテルの表面中に導入するためのイオン・インプランター５００の概略を示している。イオン・インプランター５００は既に文献の援用として挙げた米国特許第４，６９３，７６０号に示され、記載されたものと同一またはその改造物であってもよい。
処理チャンバー５０２内には、適当な取付具５０４が適当なモーター（Ｍ）による回転とベース板５０５の冷却のために設計されたベース５０５上に取り付けられている。ベース板５０５上には好ましくは複数の適当に形付けた工作物ホルダー５０８を取り付ける。各ホルダーは複数の部品を保持するように設計されたプレートからなるのが好ましい。これらの工作物ホルダー５０８は複数のカテーテル５１０を確実に保持し、抗微生物金属イオンの入ってくるイオンビーム５１２にこれらのカテーテル５１０を直接にさらすように設計されている。ベースプレート５０２に確保された特別の工作物ホルダー５１２の形は勿論カテーテル５１０の形に依存するであろう。
チャンバー５０２内に適切に確保されたカテーテル５１０内には、加工室５０２内で必要とされる真空環境が、チャンバー５０２に操作可能に接続された真空ポンプ５１４を用いて作られた。ポンプ５１４を用いて、処理室５０２は少なくとも１０^-5トルの真空圧まで減圧されるのが好ましい。真空ポンプ５１４は、イオンが埋め込まれるカテーテル５１０上に表面の汚染を導く可能性を避けるように設計されたオイル不含タイプのものが好ましい。
次に、カテーテル５１０の表面を抗微生物金属イオンのビーム５１２にさらして、内層面の内部に段階的に殺細菌性／殺菌性基質を作る。好ましくは、イオンビーム５１２は、１平方センチメートルあたり約５×１０¹³個から約５×１０¹⁷個のイオン量を送る約５ｋｅＶから約２００ｋｅＶまでのエネルギーを有している。上記のイオンビームエネルギーとイオン量は、カテーテル５１０の各表面上に１平方センチメートルあたり約０．０１マイクロアンペアから１平方センチメートルあたり約２０マイクロアンペアまでの電流密度を達成するよう意図されている。
図６Ａは皮下カフ部分６０２を含むカテーテルのセグメント６００を示している。カフ６０２は、関連する生物適合性のあるどの材料からでも作ることができる。限定するものではない例としては、そのような材料にはポリエステル、シリコーン、ポリウレタンおよびフルオロポリマー系材料がある。ここで用いられている「生物適合性のある材料」との言葉は実質的な炎症またはアレルギー性反応、全身性ショックまたは毒性を誘導しない材料を包含するために一般的に用いられている。カフ６０２はフェルトまたはベロアなどの多孔性材料形状から形成されているのが好ましい。よく知られているように、多孔性材料によって皮下組織はカフ６０２中に成長することができる。この内部成長組織はカテーテル６００を低位置に固定し、皮膚からの微生物移動に対して障壁として働く。
本発明の一つの実施態様にしたがって、カフ６０２には、ＩＢＡＤまたはイオン・インプランテーションにより銀などの抗微生物剤６０２をしみ込ましている。さらに別の実施態様において、図４の二部分からなるイオンビーム支援蒸着システムを用いてカテーテル６００に埋め込む。カテーテルが微生物により汚されるか、または患者の微生物侵入のための経路が発達する可能性をさらに最小限とすることにより、カフ部分６０２はカテーテル６００の性能を高める。
先行技術のカテーテルの場合におけるように、金属６０４は微生物の移動に対してさらに障壁を提供する。しかしながら、先行技術のカテーテルとは異なり、本発明によれば、表面処理は実質的に浸出しない。したがって、カテーテル６００の抗微生物の性質は時間とともに顕著に低下することはない。よって、装置の周囲にある大量の領域中へ銀等の抗微生物金属を浸出または分散させる先行技術のアプローチとは対照的に、本発明は組織接触表面に固く固定された生医学装置を提供するために役立つ。
図６Ｂはカフ部分６０２の、拡大スケールでの断片的部分６０６を表している。示されているように、抗微生物金属原子６０８を好ましい深さ６１０まで埋め込む。内層面抗真菌性／抗細菌性基質を作っているのは表面６１２下の埋め込まれた原子６０８の濃度（原子／ｃｍ³で示す）である。本発明の一つの実施態様によれば、抗微生物金属原子は約５×１０¹³／ｃｍ²から約５×１０¹⁷／ｃｍ²の範囲の密度を持つように埋め込む。しかし、所望の抗微生物的性質をカフ６０２へ付与するための埋め込み原子６０８の濃度が十分かどうかは、部分的にはカフ６０２が形成される材料、例えば金属、ポリマー、セラミックス等に依存し、部分的には埋め込まれる特定の抗微生物金属原子に依存する。
カフ６０２がダクロン（登録商標）ポリエステル等のポリエステルから形成されている場合で、抗微生物金属が銀であるときには、内層面殺真菌性／殺細菌性基質内の抗微生物金属原子６０８の好ましい濃度は、１平方センチメートルあたり少なくとも約１×１０¹⁵個の原子である。個々のポリエステル繊維内の内層面真細菌性／殺細菌性基質の好ましい侵入厚み６１０は、少なくとも約０．０１ミクロンから約５ミクロンまでである。バルクの多孔性材料内の抗微生物原子の侵入はカフ物質の多孔性におうじて５０００ミクロンまたはそれ以上の深さまでも延長させることができる。本発明のイオン・インプランテーション法は、処理される全領域、所望のイオン量および用いられるイオンビーム電流密度の選択された組合せにおうじて約１分間から約２０時間にわたって実施する。
上記のように、図２〜図５に示されたような多様な装置を用いて図６Ｂに示された殺真菌性／殺細菌性基質を形成することができる。しかし、図２〜図４のＩＢＡＤアプローチと図５のイオン・インプランテーションアプローチとの１つの顕著な差異は、図５のイオン・インプランターが用いられる場合に表面６１２に形成されるフィルムが少ないことである。よって、実質的な表面フィルムを有することが所望であるならば、典型的には図２〜図４のＩＢＡＤアプローチを用いることがより有利である。つのそのような１つの例は多層の抗微生物フィルムを形成する場合である。
既に記載のように、ポリマー上に付着製金属被覆を形成することは一般的には困難である。しかし、強い接着性の結合がカフ６０２の表面と表面処理６０４との間に形成されていることがカフ６０２の効果的な作動には重要である。この結合を強化するために、本発明の一つの実施態様にしたがって、表面処理６０４は多層処理である。
図６Ｃはカテーテル６０２の表面６２２の拡大スケールでの横断面図の断片的部分６１４を示している。チタン原子の層６１６、パラジウム原子の層６１８、および銀原子の層６２０が表面６２２中に埋め込まれている。チタン原子６１６は、銀原子６２０の表面６２２に対する結合を高めている付着促進層を形成する。パラジウム原子６１８はチタン原子６１６の障壁を提供することで、銀原子６２０とチタン原子６１６とのガルバニック相互作用および／または拡散を妨げている。銀原子６２０は高い抗微生物的性質を提供する。このようにして、図６Ｃの構造は銀の高い抗微生物的性質を提供することができる一方で、チタンの優れた接着性を利用している。
６２４でわかるように、埋め込まれた各層はその前の層中に打ち込まれている。これは適当な接着を促進するのみならず、銀原子６０２により付与された抗微生物的性質が内層面基質に維持されることで本発明の長期にわたる効果を確実に提供する。
図７は処理カフ７０４に沿った未処理カテーテルカフ７０２を示している。カテーテルカフの重要な機能は組織の内部成長を促進して、カフが組織と接触する部位に固定化及び封止を行うことである。図７に見ることのできるカフ材料の多孔的性質は組織の内部成長を高める。よって、抗微生物剤はカフ材料の多孔的性質を妨げないことが重要である。７０４に見ることができるように、抗微生物金属表面処理がカテーテルカフ材料の織物様の形状に事実上影響を与えないことが本発明の利点である。本発明の被覆方法はカフ材料の繊維間の隙間のある空間を満たさず、むしろカフそれ自体の多孔的性質を実質的に変化させることなく繊維の表面を改質する（これにより、カフは組織内部成長と組織固定の部位として働き続けることができる）。一つの好適な実施態様によれば、本発明の表面処理はだいたい５マイクロメートルと５０００マイクロメートルとの間の深さまでカテーテルカフの繊維性構造に侵入している。
図８は、液体８０２を患者の腕に投与するための典型的な静脈内（Ｉ．Ｖ．）注入システム８００を示している。所望であれば、化学療法剤等の他の物質を、このＩ．Ｖ．システム８００に接続させたカップラー８０４を用いて液体８０２に添加することもできる。このＩ．Ｖ．システム８００において、カニューレ８０６のみが患者の血管系中に挿入される。よって、このシステム８００のこのカニューレ部分８０６のみを、本発明による実質的に浸出しない抗微生物金属で処理する必要がある。
図９は、軸方向長さに実質的に沿って挿入されるように設計された別のカテーテル９００を示している。そのようなカテーテルは心臓用カテーテルと肺動脈用カテーテルとして用いることができる。カテーテルが体に実質的に挿入されるように設計されている場合、挿入可能な全部分を抗微生物金属で処理するのが賢明である。
当業者は理解するであろうが、図３のカテーテルホルダー３３８の実際の構築は、埋め込まれる装置によって異なり得る。例として、図１０はケージとして形成されたカテーテルホルダー３３８を示している。ケージ３３８は長さ方向に調節可能であり、複数のマントドリル１００２が長さ方向に設けられ、複数のカテーテル先８０６とカテーテル９００をそれぞれその上に確実に収容し、保っている。カテーテルホルダー３３８は好ましくは被覆操作間に回転し、被覆操作前に予備室３０２と高真空処理室３０４との間の並進の動きを行なうように設計されている。
かなり長い高分子カテーテル１１００の全長にわたるドライコーティングが図１１に示されている。シャフト３４０の末端に取り付けられている正方形のフレーム１１０２が示されている。フレーム１１０２に対するカテーテル１１００の相対的な大きさにしたがって、１つ以上のカテーテル１１００がフレーム１１０２のまわりに緩く巻かれている。さらに長いカテーテルまたは多数のカテーテルはさらに大きいフレーム１１０２を用いて処理することができる。
勿論、当業者が理解するように、カテーテル８０６、９００および１１００のいずれも、本発明の方法により抗微生物剤で処理された皮下カフを包含することができる。このカフは、適当なカテーテルにはめる前に形成し、埋め込むことができる。もしくは、カフは埋め込む前にカテーテルにはめることができる。
さらに、本発明がある高分子移植片を用いてこれまで説明されてきた一方で、当業者は他の実施態様にしたがって、本発明の実質的に浸出しない抗微生物表面処理を他の生医学装置（例えば導入装置、ダイヤフラム、バルブ、貯蔵器、容器、ＩＯＬおよびチューブ等）に応用することができる。本発明の処理も、コンタクトレンズ、コンタクトレンズのケース、歯ブラシおよび他の個人的な衛生用品に応用することができる。
以下に、本発明による実質的に浸出しない抗微生物表面処理を成すために用いられる特別なパラメーターを説明する５つの例を挙げる。
実施例Ｉ
高分子カテーテルを図２の装置と以下の操作パラメータを用いて処理した。

実施例II
高分子カテーテルを図２の装置と以下の操作パラメータを用いてその全体の長さにわたって処理した。

実施例III
ポリマーから形成されたカテーテルを図５の装置と以下の操作パラメータを用いて処理した。
シリコーンゴム材料から形成されたカテーテル；
内層面の殺真菌性／殺細菌性基質；

この方法は低い摩擦の非粘性面を作った。カテーテルの内層面の殺細菌性／殺菌性基質は生物適合性を維持し、実質的に浸出せず、抗血液凝固性でもあった。
実施例III
テフロン（登録商標）のフェルトカテーテルカフを図５の装置と以下の操作パラメータを用いて処理した。
内層面の殺真菌性／殺細菌性基質；

この方法は、生物適合性があり、実質的に浸出しない内層面の殺細菌性／殺菌性基質を有する多孔性を保つカテーテルカフを作った。
実施例ＩＶ
ポリエステルのベロアカテーテルカフを図２の装置と以下の操作パラメータを用いて処理した。

表面修飾カテーテルカフは再び生物適合性があり、浸出しない抗微生物被覆による多孔性を保った。
上記のように、本発明による抗微生物金属表面処理は実質的に浸出しない。以下のものは、本発明による実質的に浸出しない抗微生物表面処理のための実際の試験データの要約である。試験されたパラメーターとしては、部材に対する接着、浸出性、抑制領域を形成する傾向、および抗微生物効果性である。これらの試験の目的のために、銀を抗微生物金属として用いた。しかし、上記のように、複数のそうした金属のいずれも用いることができる。
機械的試験は、銀で処理した基質表面を評価するために行なった。これらの表面は、引張試験、折り曲げ試験、ねじれ試験、およびテープ試験の一連の定性的試験を用いて評価した。テープ試験で表面からも銀の移動はなく、基質材料の繰り返しの曲げおよび引張後にも銀の移動はなかった。基質も、高温、高湿度環境に一週間さらしたところ、銀移動の問題はなかった。ラテックス、ポリスルホン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイミド、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ステンレス鋼、チタンおよびチタン合金の処理表面について試験を行なったが、銀の移動はなかった。
処理表面の浸出性はリンガー溶液と他の生物学的溶液中で試験した。処理ポリエステルフェルトとそのコントロール、処理ポリエステルベロアとそのコントロールの４試料を評価した。原子吸収分光分析による測定により、非常に少ない量の銀とパラジウムが、フェルトとベロアの両方の場合で０．１２ｐｐｍ（すなわち１２０μｌ／ｇ）のオーダーで試料から放出された。Ｔｉの放出は装置の検出限界以下であった。また、約０．０８μｇ／日／ｃｍ³の銀が試料から放出された。
抑制試験の領域の試験を行なって、処理表面が表面からどの距離の微生物に影響を与えるかを決定した（よって、これは銀が浸出する傾向を示している）。試験された微生物はP. aeruginosa（ＰＡ）、S. epidermidis（ＳＥ）および大腸菌（ＥＣ）である。銀処理のシリコーンゴム試料とそのコントロールはどの微生物に対しても抑制領域を示さなかった。表１は抑制試験結果の領域を示し、本発明の表面処理の浸出しない性質を反映している。

抗微生物効果性試験も行なった。この試験は一連の試験からなり、これらの試験では、３つの異なる基質上の処理表面を６つの異なる微生物に対して試験した。最初に、P. aeruginosa、S. epidermidisおよび大腸菌に対する処理表面の効果性を試験するために、銀処理シリコーンゴムの平たい試料を評価した。これらの微生物誘発試験のために、試験試料上の試験微生物の成長を、コントロールプレート上での成長に比較して存在する成長量に基づいて評点を行なった。イオン埋め込みの銀表面とＩＢＡＤで作った銀表面の両方が、すべての微生物の溶解を誘発の３日以内で引き起こし、P. aeruginosaではわずかに１日後に１００％の溶解を引き起こした。表２は抗微生物効果性試験の結果を示している。

表面処理シリコーンゴムチューブ試料とそのコントロール試料は、定量的なインビトロ方法を用いてStaphylococcus aureusに対する効果性についても試験した。Staphylococcus aureusに対するＩＢＡＤ処理シリコーンゴムおよびそのコントロール試料の試験では、処理された表面は該微生物に対して非常に効果的であることが示された。接触のちょうど３０分後に、処理されたシリコーンゴムは２．０９±０．８３ ｌｏｇの殺菌（ｎ＝６）を示した。接触の４５分以内に、２．９８±０．８３ ｌｏｇ殺菌を達成した（ｎ＝９）。
図１２は処理表面の長期の効果性を示している。図１２に示された試験はシリコーンゴムカテーテルを用いて実施した。これらカテーテルは本発明にしたがって処理し、次に異なる時間の間、塩溶液に浸した。浸された後に、Staphylococcus aureusに対するそれらの効果性を調べた。未処理コントロールカテーテルは１２０２ａ−１２０２ｈで表されている。わかるように、処理カテーテル１２０１ｈが塩溶液を４２時間浸した場合でも、Staphylococcus aureusに対して効果があった。
微生物効果性を評価するために、処理ポリエステルベロアとそのコントロールベロアについてインビトロ試験を行なった。この試験において、接触の１時間後に試験試料のStaphylococcus epidermidisとCandida albicansの溶菌を引き起こす能力を評価した。処理ポリエステルに対するStaphylococcus epidermidisとCandida albicans培養物の露出後に見られたコロニー形成単位の数は顕著に減少（９９．９％減少よりも大きい）することがわかった。
処理シリコーンゴムカテーテル試料が、外層で覆われること、および試験ウサギでの尿管埋め込み後に粘膜炎症を引き起こす潜在性について評価した。５つの回収された試験試料のわずかに１試料のみが無機物を含んだ外層で覆われることの兆候を示した。このものの末端部は非常にわずかに外層で覆われていることを示した。対照的に、コントロール試料は同じ時間でほとんど完全に外層で覆われた（すなわちほとんど１００％の表面が覆われた）。さらに、全体的な炎症の兆候は処理したカテーテルを埋め込んだ動物の尿道組織中に注意されなかった。動物は試験中にわたって健康であり続け、体重を正常に得て、安全で生物適合性のある装置であることを示した。
細胞変化は０〜４の尺度を用いて（０は損傷の最低量を示す）４領域つの等級に分けた。各領域からのスコアーを合計、平均した。等級付けは、１〜４を最低、５〜８を軽、９〜１１を中、１２〜１６を激とした。この試験では、示し得る１６等級のうち、最低の応答を示す２の平均スコアーを示した。最後に、患者におけるこの処理された装置の効能を示すために臨床研究を開始した。
表面処理の大きい口径のカテーテルの予備的な臨床研究は、ドイツ、ハンブルクのサーランド大学のＲ．バムバウアー博士により行なわれた。現在まで、最大４５日までの期間で鎖骨静脈に達する銀処理された一時的な血液透析カテーテルを７人の患者に触れさせた。感染と血栓症を含む併発率は血液透析に用いられるこの種類のカテーテルでは通常は非常に高い。試験結果では、血栓形成もカテーテルの処理表面に対する微生物接着も埋め込みの最大期間中（４５日）に示されていない。カテーテル表面の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）研究は、カテーテルの銀処理表面は血小板の付着物のないことを明らかに示している。
本発明が上記の目的を達成しているのはこの方法においてである。特に、本発明の好適な実施態様は、実質的に浸出しない抗微生物剤で処理される皮下カフを含有するカテーテルを提供する。
従って、上の記載に含まれるすべてのことが限定する意味ではなくむしろ説明として理解されるべきことが意図される。ここで記載されている発明の固有で具体的な全ての特徴、および言葉の問題としてそれらに含まれると言ってもよい本発明の範囲の全ての記載を以下の請求の範囲は包含することを意図する。

Claims (35)

1. 高分子材料から形成され、外表面を有するカテーテルであって、
   該外表面は抗微生物金属で処理されており、
   該抗微生物金属の原子は、外表面に埋め込まれ、外表面から一定の深さまで表面下層に侵入し、実質的に浸出しない表面処理を形成しており、
   さらに、該抗微生物金属原子をイオンインプランテーション処理で埋め込んで該金属を実質的に非浸出性にするか、又はチタン原子による処理で外表面に対する抗微生物金属の結合を強化することを特徴とする、前記カテーテル。
2. 前記抗微生物金属原子を０．０１〜５μｍの深さに埋め込んで該金属を実質的に非浸出性にする、請求項１記載のカテーテル。
3. 抗微生物金属の均一な被覆（この被覆は、前記高分子材料の外表面上に形成されている）をさらに含んでなる、請求項１記載のカテーテル。
4. 前記外表面が皮下カテーテルのカフ表面である、請求項１記載のカテーテル。
5. 皮下カテーテルのカフが高分子材料である、請求項４記載のカテーテル。
6. 皮下カテーテルのカフが多孔性高分子材料である、請求項４記載のカテーテル。
7. 前記外表面が、生体組織接触繊維（この繊維により、繊維間に介在空間を有する織編物構造が形成される）を有し、
   前記埋め込まれる抗微生物金属が、織編物構造中の介在空間を満たすことなく繊維内に埋め込まれ、皮下カフの多孔性を保持する、請求項５又は６に記載のカテーテル。
8. 多孔性高分子材料から形成され、繊維（この繊維により、繊維間に介在空間を有する織編物構造が形成される）を有する皮下カフであって、
   該繊維のそれぞれは外表面を有し、
   該外表面には抗微生物金属原子が埋め込まれ、
   該抗微生物金属原子は、外表面から一定の深さまで表面下層に侵入して実質的に浸出しない表面処理を形成し、
   該繊維間の介在空間が、抗微生物金属原子を埋め込むことによって変化しないことを特徴とする、前記皮下カフ。
9. 前記抗微生物金属が、クロム、アルミニウム、ニッケル、タングステン、モリブデン、プラチナ、イリジウム、金、銀、水銀、銅、亜鉛及びカドミウムから選択される少なくとも１つの金属である、請求項１のカテーテル。
10. 前記抗微生物金属が、クロム、アルミニウム、ニッケル、タングステン、モリブデン、プラチナ、イリジウム、金、銀、水銀、銅、亜鉛及びカドミウムから選択される少なくとも１つの金属である、請求項８のカフ。
11. 前記抗微生物金属原子を生体組織接触繊維の外表面に０．０１〜５μｍの深さに埋め込んで該金属を実質的に非浸出性にする、請求項８記載のカフ。
12. 前記抗微生物金属の被覆（この被覆は、生体組織接触繊維の外表面に形成される）をさらに含んでなる、請求項８記載のカフ。
13. 前記外表面において、外表面と抗微生物金属原子との間に、チタン原子及びパラジウム原子が配置されており、
    該チタン原子が、主として該外表面に接して配置され、かつ該外表面と該抗微生物金属との間に挿入され、
    該パラジウム原子が、主として該チタン原子と該抗微生物金属との間に挿入されている、請求項１記載のカテーテル。
14. 前記外表面において、外表面と抗微生物金属原子との間に、チタン原子及びパラジウム原子が配置されており、
    該チタン原子が、主として該外表面に接して配置され、かつ該外表面と該抗微生物金属との間に挿入され、
    該パラジウム原子が、主として該チタン原子と該抗微生物金属との間に挿入されている、請求項８記載のカフ。
15. 前記高分子材料が、ポリエステル、フッ素化ポリマー、ポリウレタン、及びシリコンのうちの少なくとも１つを含んでなる、請求項４記載のカテーテル。
16. 前記高分子材料が、ポリエステル、フッ素化ポリマー、ポリウレタン、及びシリコンのうちの少なくとも１つを含んでなる、請求項８記載のカフ。
17. 前記抗微生物金属原子が、５μｍを越える深さにまでカフに埋め込まれた、請求項８記載のカフ。
18. 前記外表面において、外表面と抗微生物金属原子との間に、チタン原子の層が配置され、このチタン原子の層が、介在空間を満たすことなしに、該外表面に対する抗微生物金属の結合を強化する、請求項８記載のカフ。
19. 前記チタン原子の層において、チタン原子の層と抗微生物金属との間に、パラジウム原子が配置され、このパラジウム原子は、介在空間を満たすことなしに、分解に対する障壁、拡散に対する障壁、及び抗微生物金属とチタン原子の層との間のガルバニック相互作用に対する障壁のうちの少なくとも１つの障壁を形成するものである、請求項１８記載のカフ。
20. 多孔性高分子材料から形成され、生体組織接触繊維（この繊維により、繊維間に介在空間を有する織編物構造が形成される）を有する皮下カフであって、
    該繊維のそれぞれが外表面を有し、
    該外表面の内部にチタン原子が埋め込まれ、かつ該外表面上にチタン原子の被覆が形成され、
    該チタン原子の被覆内部にパラジウム原子が埋め込まれ、かつ該被覆上にパラジウム原子の被覆が形成され、
    該パラジウム原子の被覆には、内部に埋め込まれる金属銀の原子が含まれており、
    ここで、チタン原子は外表面に対する銀の結合を強化し、パラジウム原子は銀とチタン原子との間のガルバニック相互作用を減少させている、前記皮下カフ。
21. 高分子材料から形成され、外表面を有する皮下カフであって、
    抗微生物金属原子が、内部に埋め込まれ、外表面から一定の深さまで表面下層に侵入して実質的に浸出しない表面処理を形成している、前記皮下カフ。
22. 前記抗微生物金属が、銀、クロム、ジルコニウム、アルミニウム、ニッケル、タングステン、モリブデン、タンタル、プラチナ、イリジウム、金、水銀、銅、亜鉛、及びカドミウムから選択される少なくとも１つの金属である、請求項２１のカフ。
23. 前記高分子材料が、ポリエステル、フッ素化ポリマー、ポリウレタン、及びシリコンのうちの少なくとも１つを含んでなる、請求項２１記載のカフ。
24. 前記高分子材料が多孔性である、請求項２１又は２３記載のカフ。
25. 外表面を有する高分子移植片であって、
    該外表面が抗微生物金属による処理で特性化され、
    抗微生物金属原子をイオンインプランテーション処理で埋め込んで該金属を実質的に非浸出性にするか、又はチタン原子による処理で外表面に対する抗微生物金属の結合を強化している、前記高分子移植片。
26. 前記外表面が皮下カテーテルカフ表面である、請求項２５記載の移植片。
27. 皮下カテーテルカフが多孔性である、請求項２６記載の移植片。
28. 前記外表面が、生体組織接触繊維（この繊維により、繊維間に介在空間を有する織編物構造が形成される）を有し、
    前記埋め込まれた抗微生物金属原子が、織編物構造中の介在空間を満たすことなく繊維中に埋め込まれ、皮下カフの多孔性を保持する、請求項２７記載の移植片。
29. 移植片がカテーテルである、請求項２５記載の移植片。
30. 前記の又はそれぞれの外表面において、外表面と抗微生物金属原子との間に、チタン原子の層が配置され、このチタン原子の層が、外表面に対する抗微生物金属の結合を強化する、請求項１記載のカテーテル。
31. 前記の又はそれぞれの外表面において、外表面と抗微生物金属原子との間に、チタン原子の層が配置され、このチタン原子の層が、外表面に対する抗微生物金属の結合を強化する、請求項８又は２１記載のカフ。
32. 前記の又はそれぞれの外表面において、外表面と抗微生物金属原子との間に、チタン原子の層が配置され、このチタン原子の層が、外表面に対する抗微生物金属の結合を強化する、請求項２５の移植片。
33. 前記チタン原子の層において、該チタン原子と抗微生物金属との間に、パラジウム原子が配置され、
    該パラジウム原子は、該チタン原子の分解に対する障壁と、該チタン原子の拡散に対する障壁との少なくとも１つを形成し、さらに該抗微生物金属とチタン原子との間のガルバニック相互作用に対する障壁を形成するものである、請求項３０記載のカテーテル。
34. 前記チタン原子の層において、該チタン原子と抗微生物金属との間に、パラジウム原子が配置され、
    該パラジウム原子は、該チタン原子の分解に対する障壁と、該チタン原子の拡散に対する障壁との少なくとも１つを形成し、さらに該抗微生物金属とチタン原子との間のガルバニック相互作用に対する障壁を形成するものである、請求項３１記載のカフ。
35. 前記チタン原子の層において、該チタン原子と抗微生物金属との間に、パラジウム原子が配置され、
    該パラジウム原子は、該チタン原子の分解に対する障壁と、該チタン原子の拡散に対する障壁との少なくとも１つを形成し、さらに該抗微生物金属とチタン原子との間のガルバニック相互作用に対する障壁を形成するものである、請求項３２記載の移植片。

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