JP6996556B2 - 医療器具及び人工関節 - Google Patents
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Description
本実施形態の物品は、生体又は生体試料に接触して用いられる物品であって、前記物品は、第1の膜と、第2の膜とを有し、前記第1の膜は、sp2混成軌道の炭素原子数及びsp3混成軌道の炭素原子数の合計に対するsp2混成軌道の炭素原子数の割合が23~43原子%であるアモルファスカーボン膜、又は、炭素原子数に対するチタン原子数の割合が3~12原子%であるチタンドープアモルファスカーボン膜を含み、前記第2の膜は、純水の接触角が10°以下であるアモルファスカーボン膜、炭素原子数に対するチタン原子数の割合が3原子%未満又は12原子%を超えるチタンドープアモルファスカーボン膜、又は、純水の接触角が10°以下であるチタンドープアモルファスカーボン膜から選択されるいずれか1つの膜を含む。
実施例において後述するように、本発明者らは、第1の膜120は血液適合性が高い傾向にあり、第2の膜130は血液適合性が低い傾向にあることを明らかにした。本明細書において、膜の血液適合性が高いとは、膜を血液に接触させた場合に生じる溶血や血液凝固の程度が対照材料と比較して同等以下であることをいう。ここで、対照材料としては、血液適合性が高いことが予め明らかである材料を用いることができ、例えば既存の高密度ポリエチレンフィルム、血液バッグ等を用いればよい。実施例において後述するように、膜の血液適合性は、溶血性試験や血液凝固性試験により測定することができる。
物品100において、第1の膜120は血液適合性が高い膜である。第1の膜120は、タンパク質吸着性や細胞接着性が低い膜であるということもできる。実施例において後述するように、本発明者らは、sp2混成軌道の炭素原子数及びsp3混成軌道の炭素原子数の合計に対するsp2混成軌道の炭素原子数の割合が23~43原子%であるアモルファスカーボン、及び、炭素原子数に対するチタン原子数の割合が3~12原子%であるチタンドープアモルファスカーボンは、血液適合性が高いことを明らかにした。したがって、これらのうちいずれかの膜を有する膜を第1の膜として用いることができる。
アモルファスカーボン膜は、PVD法(物理気相成長法)、CVD法(化学気相成長法)により基材110上に成膜することができる。PVD法で成膜する場合、例えば、炭素原料をターゲットに用いて、イオンビーム蒸着法、イオンビームスパッタ法、マグネトロンスパッタ法、レーザ蒸着法、レーザスパッタ法、アークイオンプレーティング法、フィルタードカソーディックバキュームアーク(FCVA)法等の手法を採用すればよい。CVD法で成膜する場合、例えば、炭化水素ガスを原料に用い、マイクロ波プラズマCVD法、直流プラズマCVD法、高周波プラズマCVD法、有磁場プラズマCVD法等の手法を採用すればよい。
α(原子%)=(sp2-C原子数)/{(sp2-C原子数)+(sp3-C原子数)}×100 …(1)
[式(1)中、(sp2-C原子数)はアモルファスカーボン膜に占めるsp2混成軌道の炭素原子数を表し、(sp3-C原子数)はアモルファスカーボン膜に占めるsp3混成軌道の炭素原子数を表す。]
β(原子%)=(sp2-C原子数)/{(sp2-C原子数)+(sp3-C原子数)+(Ti原子数)}×100 …(2)
[式(2)中、(sp2-C原子数)はアモルファスカーボン膜に占めるsp2混成軌道の炭素原子数を表し、(sp3-C原子数)はアモルファスカーボン膜に占めるsp3混成軌道の炭素原子数を表し、(Ti原子数)はアモルファスカーボン膜に占めるTi原子数を表す。]
原料ターゲットとして炭素原料を用いたFCVA法により、アモルファスカーボンを成膜し、成膜時のバイアス電圧を調整することによって、sp2混成軌道の炭素原子数及びsp3混成軌道の炭素原子数の合計に対するsp2混成軌道の炭素原子数の割合が23~43原子%であるアモルファスカーボン膜を製造することができる。
原料ターゲットとしてTiCを用いたFCVA法により、チタンドープアモルファスカーボン膜を成膜することができる。また、原料ターゲットにおけるチタン原子の含有量を変化させることにより、チタンドープアモルファスカーボン膜中のチタン原子の割合を調整することができる。なお、炭素原子数に対するチタン原子数の割合をγ(原子%)とすると、γは下記式(3)により表される。
γ(原子%)=(Ti原子数)/{(sp2-C原子数)+(sp3-C原子数)}×100 …(3)
[式(3)中、(Ti原子数)はアモルファスカーボン膜に占めるTi原子数を表し、(sp2-C原子数)はアモルファスカーボン膜に占めるsp2混成軌道の炭素原子数を表し、(sp3-C原子数)はアモルファスカーボン膜に占めるsp3混成軌道の炭素原子数を表す。]
物品100において、第2の膜130は血液適合性が低い膜である。第2の膜130は、タンパク質吸着性や細胞接着性が高い膜であるということもできる。実施例において後述するように、本発明者らは、純水の接触角が10°以下であるアモルファスカーボン膜、炭素原子数に対するチタン原子数の割合が3原子%未満又は12原子%を超えるチタンドープアモルファスカーボン膜、及び、純水の接触角が10°以下であるチタンドープアモルファスカーボン膜は、血液適合性が低いことを明らかにした。したがって、これらのうちいずれか1つの膜を第2の膜として用いることができる。
FCVA法等により形成したアモルファスカーボン膜は、sp2混成軌道の炭素原子数及びsp3混成軌道の炭素原子数の割合によらず、液滴法により測定した純水の接触角が概ね50°以上である。
上述したように、原料ターゲットとしてTiCを用いたFCVA法により、チタンドープアモルファスカーボン膜を成膜することができる。また、原料ターゲットにおけるチタン原子の含有量を変化させることにより、チタンドープアモルファスカーボン膜中のチタン原子の含有量を調整することができる。
FCVA法等により形成したチタンドープアモルファスカーボン膜は、炭素原子数に対するチタン原子数の割合が2原子%以上の範囲において、液滴法により測定した純水の接触角が概ね60°以上である。
一般に、水中の高分子材料において、水と高分子材料との界面には、高分子材料と強く相互作用して低温でも凍結することのない不凍水と、高分子材料の影響を受けていない自由水とが存在し、また、自由水と不凍水との間に中間水が存在しているといわれている。
図11(a)及び(b)は、アモルファスカーボン膜と水分子との相互作用を示す模式図である。
図12(a)及び(b)は、チタンドープアモルファスカーボン膜と水分子との相互作用を示す模式図である。
物品100において、第1の膜120又は第2の膜130は、複数に分割されていてもよい。図13(a)は第1の膜120又は第2の膜130が分割されていない物品100を示す模式図である。また、図13(b)は第1の膜120又は第2の膜130が複数に分割された物品100を示す模式図である。
本実施形態の医療器具は、上述した物品を用いたものである。すなわち、上述した物品は医療器具であってもよい。あるいは、本実施形態の医療器具は、上記の物品から構成されているということもできる。用語「医療器具」は、一般に医療器具と呼ばれ得るものをすべて含み、具体的には、人工関節、人工骨、人工歯、人工歯根、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、人工肛門、人工尿管、人工胸膜、人工補綴物、ステント(血管ステント、気管支ステントを含む)、ガイドワイヤー、カテーテル、留置カテーテル、ペースメーカー電極、ペースメーカーリード線、コンタクトレンズ、人工水晶体、電気メス、注射針、血液バッグ、採血管、メス、内視鏡、血液フィルタ等のフィルタ類、血液回路等の流路類、送血チューブ等のチューブ類、鉗子、人工肺、人工心肺装置、透析装置、整形外科器具、人工内耳、人工鼓膜、人工声帯、カニューレ、脳動脈治療用コイル、人工すい臓、鍼灸治療器具、電極、縫合糸、創傷被覆材、創傷保護材、廃液チューブ、整形外科インプラント、ペースメーカー等が挙げられる。
本実施形態の人工関節は、上述した物品を用いたものである。すなわち、上述した物品は人工関節であってもよい。あるいは、本実施形態の人工関節は、上記の物品から構成されているということもできる。すなわち、上述した物品は、人工関節として好適に用いることができる。人工関節としては、特に限定されず、人工肩関節、人工肘関節、人工股関節、人工膝関節等が挙げられる。
(サンプルの製造)
ステンレス(SUS316L)製の基板、又は、PS(ポリスチレン)基板に、FCVA法によりアモルファスカーボン膜又はチタンドープアモルファスカーボン膜を成膜し、膜を形成したサンプルを作製した。
ステンレス製の基板に、FCVA法によりアモルファスカーボン膜を成膜した。バイアス電圧を4段階に変化させて成膜を行い、それぞれサンプルを作製した。作製した各サンプル表面の膜をX線光電子分光法(XPS)により解析した結果、sp2混成軌道の炭素原子数及びsp3混成軌道の炭素原子数の合計に対するsp2混成軌道の炭素原子数の割合が22、28、37、44原子%であるアモルファスカーボン膜が得られたことが明らかとなった。
ステンレス製の基板に、FCVA法によりチタンドープアモルファスカーボン膜を成膜した。チタン原子の含有量の異なる原料ターゲットを用いて成膜を行い、それぞれサンプルを作製した。作製した各サンプル表面の膜をXPS、及び、ラザフォード後方散乱分光(RBS)測定により解析した結果、炭素原子数に対するチタン原子数の割合が2.0、5.3、12.4及び28.2原子%であるチタンドープアモルファスカーボン膜が得られたことが明らかとなった。なお、これらのチタンドープアモルファスカーボン膜における、sp2混成軌道の炭素原子数、sp3混成軌道の炭素原子数、及びチタン原子数の合計に対するsp2混成軌道の炭素原子数の割合は63~75原子%であった。
アモルファスカーボン膜又はチタンドープアモルファスカーボン膜を成膜した各サンプルに、それぞれ波長185nmの紫外線を含む光を約20分間照射することにより、表面修飾したサンプルを作製した。後述するように、紫外線照射により、各膜に水酸基又はカルボキシル基が形成される。紫外線照射した各サンプル及び紫外線照射しなかった各サンプルについて、液滴法により純水の接触角を紫外線照射後速やかに測定した。
(タンパク質吸着性の検討)
実験例1で作製した各サンプルを使用して、各膜へのタンパク質吸着性を評価した。タンパク質としては、アルブミン及びフィブリノーゲンを使用した。
まず、各サンプルを、濃度30mg/mLのアルブミン溶液に浸漬し、37℃で24±2時間静置した。アルブミンはリン酸バッファー中に溶解して用いた。続いて、各サンプルをアルブミン溶液から取り出して純水で洗浄した。続いて、各サンプルを界面活性剤溶液(リン酸バッファー中に2vol%のトリトンX-100を溶解したもの)に浸漬し、37℃で30分間振盪した。続いて、界面活性剤溶液を回収し、溶出したアルブミンを定量した。
実験例1で作製した各サンプルを使用して、上述したものと同様にして各膜へのタンパク質吸着性を評価した。タンパク質としては、アルブミンの代わりにフィブリノーゲンを使用した。フィブリノーゲンの濃度は3mg/mLとした。
(細胞接着性の検討)
実験例1で作製した各サンプルを使用して、各膜への細胞接着性を評価した。細胞としては、ヒト正常臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を使用した。
(毒性試験)
実験例1と同様にして作製したサンプルを使用して、生体や細胞に対する毒性を検討した。より具体的には、細胞毒性試験及び動物埋植試験を行った。
各サンプルを培地に浸漬して37℃で24±2時間静置し、抽出液を調製した。続いて、この抽出液を用いて、マウス線維芽細胞であるL929細胞を、37℃、5%CO2の環境下で24±2時間培養した。その後、各細胞を観察し、細胞生存率を測定した。
細胞毒性試験で用いたものと同様の膜組成について動物埋植試験を行い、膜の生体適合性を検討した。具体的には、各サンプルをラットの皮下に埋植し、2週間後及び4週間後に周辺組織を観察して生体適合性を評価した。
(血液適合性試験)
膜サンプルの血液適合性試験を行った。具体的には膜サンプルにヒト血液を接触させて溶血性(赤血球の崩壊)及び凝固性(異物反応による血液凝固)を評価した。
細胞毒性試験で用いたものと同様の膜組成について溶血性を検討した。図7は、各サンプルに接触させた血液の溶血率を測定した結果を示すグラフである。図7中、「陰性対照材料」は高密度ポリエチレンフィルムの結果を示し、「陽性対照材料」は非イオン界面活性剤含有ポリ塩化ビニルペレットの結果を示す。その結果、いずれの膜においても溶血性には陰性対象材料に対して大きな差が認められないことが明らかとなった。
実験例1と同様にして作製したサンプルを使用して、血液凝固性を検討した。サンプルとしては下記表3に示すものを使用した。また、対照材料として、血液凝固性が低い血液バッグ(テルモ社:テルモ分離バッグ)を使用した。表3中、UV照射「あり」は波長185nmの紫外線を含む光を照射したことを表し、UV照射「なし」は紫外線を照射しなかったことを表す。「sp2-C(at%)」は、アモルファスカーボンの場合、sp2混成軌道の炭素原子数及びsp3混成軌道の炭素原子数の合計に対するsp2混成軌道の炭素原子数の割合(原子%)を表し、チタンドープアモルファスカーボンの場合、sp2混成軌道の炭素原子数、sp3混成軌道の炭素原子数、及びチタン原子数の合計に対するsp2混成軌道の炭素原子数の割合(原子%)を表す。「Ti/C(at%)」は炭素原子数に対するチタン原子数の割合(原子%)を表し、接触角は液滴法により測定した純水の接触角を表す。
(最表面膜組成の分析)
飛行時間型二次イオン質量分析法(TOF-SIMS)及びXPSにより、実験例1で作製した各サンプルの最表面の化学構造を解析した。図10(a)~(d)は、TOF-SIMS及びXPS解析により明らかとなった各膜の表面化学構造を示す模式図である。
Claims (10)
- 生体又は生体試料に接触して用いられる物品を用いた医療器具であって、
前記物品は、第1の膜と、第2の膜とを有し、
前記第1の膜は、sp2混成軌道の炭素原子数及びsp3混成軌道の炭素原子数の合計に対するsp2混成軌道の炭素原子数の割合が23~43原子%であるアモルファスカーボン膜、又は、炭素原子数に対するチタン原子数の割合が3~12原子%であるチタンドープアモルファスカーボン膜を含み、
前記第2の膜は、純水の接触角が10°以下であるアモルファスカーボン膜、炭素原子数に対するチタン原子数の割合が3原子%未満又は12原子%を超えるチタンドープアモルファスカーボン膜、又は、純水の接触角が10°以下であるチタンドープアモルファスカーボン膜から選択されるいずれか1つの膜を含み、以下の(1)~(3)の少なくとも一つに該当し、
(1)前記第1の膜の血液適合性は、前記第2の膜の血液適合性よりも高い;
(2)前記第1の膜のタンパク質吸着性は、前記第2の膜のタンパク質吸着性よりも低い;
(3)前記第1の膜の細胞接着性は、前記第2の膜の細胞接着性よりも低い;
前記第2の膜は、前記物品の生体に接触する領域に対応して設けられている、医療器具。 - 前記第1の膜は、前記物品の血液に接触する領域に対応して設けられている、請求項1に記載の医療器具。
- 前記純水の接触角が10°以下であるアモルファスカーボン膜の表面の少なくとも一部には、水酸基、及び/又はカルボキシル基が形成されている、請求項1又は2に記載の医療器具。
- 前記純水の接触角が10°以下であるチタンドープアモルファスカーボン膜の表面の少なくとも一部には、水酸基、及び/又はカルボキシル基が形成されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の医療器具。
- 前記純水の接触角が10°以下であるアモルファスカーボン膜、及び、前記純水の接触角が10°以下であるチタンドープアモルファスカーボン膜は、接触角を低下させる処理を行ったものであり、前記純水の接触角は、前記処理の直後に測定される数値である、請求項1から4のいずれか一項に記載の医療器具。
- 前記チタンドープアモルファスカーボン膜における、sp2混成軌道の炭素原子数、sp3混成軌道の炭素原子数、及びチタン原子数の合計に対するsp2混成軌道の炭素原子数の割合は、60原子%以上である、請求項1から5のいずれか一項に記載の医療器具。
- 前記第1の膜は、融点が-80℃以上0℃未満である中間水を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の医療器具。
- 前記第1の膜及び第2の膜は、融点が-80℃以上0℃未満である中間水を有し、
前記第1の膜が有する前記中間水の質量は、前記第2の膜が有する前記中間水の質量よりも大きい、請求項1から7のいずれか一項に記載の医療器具。 - 前記第1の膜及び/又は前記第2の膜が、複数に分割されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の医療器具。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の医療器具を用いた人工関節。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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