JP2006523623A - 医薬品のホスフェート誘導体 - Google Patents
医薬品のホスフェート誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006523623A JP2006523623A JP2006504009A JP2006504009A JP2006523623A JP 2006523623 A JP2006523623 A JP 2006523623A JP 2006504009 A JP2006504009 A JP 2006504009A JP 2006504009 A JP2006504009 A JP 2006504009A JP 2006523623 A JP2006523623 A JP 2006523623A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alcohol
- opioids
- hormones
- phosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 title abstract description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 30
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 23
- -1 fatty acid sodium salt Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 17
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003305 alfaxalone Drugs 0.000 claims description 12
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 12
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 11
- DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 3-hydroxy-(3-α,5-α)-Pregnane-11,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1=O DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N 0.000 claims description 10
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 5
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 3
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims description 3
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 3
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims description 3
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 claims description 3
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 claims description 3
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 claims description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 claims description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 claims description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 claims description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BBWXLCKRYRQQPL-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BBWXLCKRYRQQPL-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- XUSCOHKHRDQKCI-ARFHVFGLSA-N (1S,9R,10R)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-13-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC=CC=C1C3 XUSCOHKHRDQKCI-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 4
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 3
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 3
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- QPRDKAJJYCDOFV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCOC(=O)CCNCCC(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CCNCCC(O)=O QPRDKAJJYCDOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 2
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 2
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 2
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 2
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBRNFPZMSRCMQS-KOFBORESSA-N [(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-7-hydroxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-9-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OP(O)(O)=O PBRNFPZMSRCMQS-KOFBORESSA-N 0.000 description 2
- NWJXKHVJFGAOMY-DYKIIFRCSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NWJXKHVJFGAOMY-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- KSDGSKVLUHKDAL-UHFFFAOYSA-L disodium;3-[2-carboxylatoethyl(dodecyl)amino]propanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCN(CCC([O-])=O)CCC([O-])=O KSDGSKVLUHKDAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 2
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 2
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSZGTYWWBPNKB-VYKNHSEDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O KZSZGTYWWBPNKB-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 1
- AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYUAOIALFMRGY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-carboxyethyl(dodecyl)amino]propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCN(CCC(O)=O)CCC(O)=O XYYUAOIALFMRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N [(2r)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- XEKFZUDVWRRFCE-KBQPJGBKSA-N [(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-hydroxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OP(O)(O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XEKFZUDVWRRFCE-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWANHQRNGHCFDR-UHFFFAOYSA-L disodium 3-[(3-dodecoxy-3-oxopropyl)amino]propanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOC(=O)CCNCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCOC(=O)CCNCCC([O-])=O KWANHQRNGHCFDR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SASABDNVCFTKGR-LBARCDFESA-L disodium;[(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P(=O)([O-])OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SASABDNVCFTKGR-LBARCDFESA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-KZYORJDKSA-N epitestosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-KZYORJDKSA-N 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004819 morphine glucuronide Drugs 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical class OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LHYPLJGBYPAQAK-UHFFFAOYSA-M sodium;pentanoate Chemical compound [Na+].CCCCC([O-])=O LHYPLJGBYPAQAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000024642 stem cell division Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 1
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003670 undecanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6551—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring
- C07F9/65512—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明に従って、(a)フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有する1以上のオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬の1以上のホスフェート誘導体;と(b)両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸を多く含むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤との反応生成物を含むオピオイド、ホルモン、麻酔薬、及び化学療法薬からなる群から選ばれる医薬品の複合体が提供される。
Description
本発明は、オピオイド鎮痛剤、化学療法薬、麻酔薬、及びホルモンのホスフェート誘導体に関する。
本明細書中では、文献、文書、又は知識が参照又は考察される場合、該参照又は考察は、該文献、文書、又は知識、或いはそれらの組み合わせが、優先日において一般的な常識であったということ、又は本明細書に係る問題を解決する試みに関与すると知られていることを認めるものではない。
本発明は、アヘン、モルヒネ、テストステロン、チロキシン、又はアルファキサロンなどの特定の化合物に関して記載されるが、本発明がそのように制限されると理解すべきではなく、より一般的にフェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド鎮痛剤、化学療法薬、及びホルモンに適用されると理解すべきである。
オピオイド鎮痛剤
アヘンは、花の花弁が落ちた後に、種子さやに切れ込みを入れることにより、ケシ、パパヴェール・ソムニフェルム(Papaver somniferum)から得られる。この原材料は、モルヒネ、コデイン、テバイン、及びパパベリンを含む約20のアルカロイドを含有する。これらの化合物は通常オピオイドと呼ばれる。「オピオイド」という用語は、モルヒネ用の薬理作用を有する天然又は合成の薬剤を指し、そして「麻酔性鎮痛薬」と同義に使用される。
アヘンは、花の花弁が落ちた後に、種子さやに切れ込みを入れることにより、ケシ、パパヴェール・ソムニフェルム(Papaver somniferum)から得られる。この原材料は、モルヒネ、コデイン、テバイン、及びパパベリンを含む約20のアルカロイドを含有する。これらの化合物は通常オピオイドと呼ばれる。「オピオイド」という用語は、モルヒネ用の薬理作用を有する天然又は合成の薬剤を指し、そして「麻酔性鎮痛薬」と同義に使用される。
オピオイドは、オピオイド様の性質を有すると知られているペプチドを含む脳の領域で作用することにより、中枢神経系の鎮痛をもたらす。これらの麻酔化合物は、「内在性オピオイド・ペプチド」として知られており、そして以前は「エンドロフィン」と呼ばれていた。オピオイドアゴニストは、痛みの調節及び伝達に関与する脊髄及び脳における特定のオピオイド受容体に結合する。当該作用は、アゴニストを脊髄中に直接デリバリーすることにより臨床的に利用されてきた。このことは、局所的な無痛効果をもたらすばかりでなく、全身へのデリバリーにより生じうる呼吸抑制、吐き気、嘔吐、及び鎮静などの不所望の副作用を低減した。オピオイドは、おそらく炎症組織の末梢オピオイド受容体への結合を通して局所的に作用すると報告されたが、実際のメカニズムは知られていない。
オピオイド誘導体
モルヒネは、以下の構造を有する。
オピオイド化合物の化学構造は、薬剤の作用を決定する。重要なことに、モルヒネのC3及びC6水酸基の置換は、その薬物動態を有意に変化させる(以下の表を参照のこと)。C3残基でのフェノール性水酸基のメチル化は、グルクロン酸抱合による初回通過代謝を低減する。この方式でメチル化された薬剤、例えばコデイン、及びオキシコドンはまた、水酸基をメチル基により保護するため、非経口効力よりも高い経口効力を有する。両方の水酸基のアセチル化は、ヘロインを作り出し、そして血液脳関門の通過を劇的に改良し、多幸性をもたらすが、高い中毒効果ももたらす。鎮痛活性は、以下の降順で、水酸基と結合することにより改良されることが報告される:
サルフェート>グルクロニド=アセテート>ホスフェート>モルヒネ
モルヒネは、以下の構造を有する。
サルフェート>グルクロニド=アセテート>ホスフェート>モルヒネ
投与経路
多くのオピオイドは、皮下組織、筋肉内部位、及び鼻及び口の粘膜面から良く吸収されるが、経皮投与は多くのオピオイドについて好ましい経路ではない。
多くのオピオイドは、皮下組織、筋肉内部位、及び鼻及び口の粘膜面から良く吸収されるが、経皮投与は多くのオピオイドについて好ましい経路ではない。
胃腸管を通したオピオイドの吸収もまた早いと考えられるが、該オピオイド薬剤が初回通過代謝をうける場合、かなり変動がある。該変動性は、個人間におけるグルクロニダーゼ活性の幅広いバリエーションが原因であると考えられている。それゆえ、幾つかの場合、治療効果を誘発することを必要とする経口投与量は、非経口投与量よりも高いであろう。
種々の投与経路からのオピオイドの吸収を増大し、そしてオピオイド薬の効力を良くする必要性が存在する。
ステロイド・ホルモン
以下の記載はテストステロンに関するが、改良されたデリバリーが所望される場合、本発明は、他のステロイドホルモンへ適用されることが理解されるであろう。
以下の記載はテストステロンに関するが、改良されたデリバリーが所望される場合、本発明は、他のステロイドホルモンへ適用されることが理解されるであろう。
テストステロン及び他の活性ステロイドホルモンを純粋な形態で単離することができるが、その効果は、いまだに生物アッセイで計測されている。それゆえ、特定の生物活性形態は同定されていない。ステロイド・ホスフェートは、生体系の潜在的なメンバーであると考えられてきたが、動物組織又は体液から単離されていなかった。エストロゲン・ホスフェートのin vitro生合成がラット肝臓において報告され、そして種々の動物組織から抽出されたアルカリ及び酸ホスファターゼの基質であると知られている。このことは、リン酸化ステロイドホルモンが、中間体化合物及び天然貯蔵形態でありうるということを指す。
医薬文献によると、ステロイド・ホスフェートなどの経口デリバリーされる荷電化合物は、以下の理由:
(a) 高イオン化化学種は、細胞膜を通した受動拡散を容易に受けず、そして
(b) ホスフェート、特に第一級アルコール及びフェノールのホスフェートは、体内に存在する多くのホスホリラーゼの基質であることが知られており、該ホスホリラーゼは容易に薬剤のホスフェート基を容易に分解して、作用期間を短くするため、生物利用されず、そして価値がほとんどない。
(a) 高イオン化化学種は、細胞膜を通した受動拡散を容易に受けず、そして
(b) ホスフェート、特に第一級アルコール及びフェノールのホスフェートは、体内に存在する多くのホスホリラーゼの基質であることが知られており、該ホスホリラーゼは容易に薬剤のホスフェート基を容易に分解して、作用期間を短くするため、生物利用されず、そして価値がほとんどない。
ヒトにおいて、最も重要なアンドロゲンは、テストステロンである。なぜならテストステロンは、思春期の通常の男性において生じる多くの変化に関与するためである。経口投与されると、テストステロンは急速に吸収されるが、多くは不活性代謝産物へと変換され、投与量の6分の1未満の量が活性形態で利用される。テストステロンのデリバリーを改良するために、誘導体化されたテストステロン・アナログが製造されてきた。
エステル化形態、例えばプロピオン酸エステル、エナント酸エステル、ウンデカン酸エステル、又はシピオン酸エステルは、延長された吸収時間を有し、そしてより優れた活性を有する。植物油溶媒中に混合されたテストステロン・エステルは、筋肉内注射用に使用される。該製剤は、デポー製剤として作用する。一度デポーから放出されると、該テストステロン・エステルは、注射部位で即座に加水分解される。これらの製剤の薬物動態は、エステルの側鎖長及び疎水性に左右され、これらは油溶媒からの放出の動力学を決定する。
未改変テストステロンはまた、多くの製剤において使用される。結晶テストステロンの融合ペレットは、安定な生理的血液レベルをもたらすが、植込み法及びその合併症はその有用性を制限する。経皮パッチはまた、生理的レベルを維持できるが、肌を荒れさせる可能性のある吸収亢進剤の添加を必要とする。陰嚢パッチは、薄く、そして血管の多い陰嚢の皮膚をうまく利用するが、吸収のための広い表面積を必要とする。それゆえ、皮膚投与は最適なものとはならない。
ウンデカン酸テストステロンは、オレイン酸懸濁液中で経口投与される。該製剤は、カイロミクロン吸収を高めるが、低くかつ一貫しない生物学的利用能を有する。舌下テストステロンは、短い時間血中レベルを増加させるので、一日あたり何回も投与することが必要であり、長期間の代替には適さない。微粉末化テストステロンは、低い経口生物利用能を有し、そして高い投与量が、生理的レベルを維持するために必要とされる。これらの高い投与量は、著しい肝臓酵素の誘導を引き起こし、そしてそれゆえ好ましくない。経口、経皮、及び他の投与経路によるテストステロンのデリバリーは、それゆえ現在最適なものとはならない。
チロイド・ホルモン
チロイド・ホルモンは、体の代謝速度を決定し、そして成長及び発育に不可欠である。チロイド・ホルモンは、全身に幅広い効果を有し、そして神経組織、骨格組織、及び生殖組織の発育にきわめて重要である。しかしながら、チロイド・ホルモンの効果は、成長ホルモンのタンパク質合成、分泌及び作用の増強作用に左右される。チロイド・ホルモンは、タンパク質に結合し、そして拡散により及び/又はおそらく活性輸送過程により細胞に入る。
チロイド・ホルモンは、体の代謝速度を決定し、そして成長及び発育に不可欠である。チロイド・ホルモンは、全身に幅広い効果を有し、そして神経組織、骨格組織、及び生殖組織の発育にきわめて重要である。しかしながら、チロイド・ホルモンの効果は、成長ホルモンのタンパク質合成、分泌及び作用の増強作用に左右される。チロイド・ホルモンは、タンパク質に結合し、そして拡散により及び/又はおそらく活性輸送過程により細胞に入る。
通常の甲状腺は、通常の成長及び発達、通常の体温及びエネルギーレベルを維持するために十分な量のチロイド・ホルモンを産生する。なんらかの理由で産生が低減すると、その影響は、甲状腺機能低下症として知られている。発育中の子供における甲状腺機能低下症は、クレチン症としても知られている甲状腺機能低下症候群及び精神衰弱になりうる。チロイド・ホルモンは現在、L-チロキシン、ホスフェート(6CI)(CAS108851-05-4)である。
置換に利用できるチロイドホルモンの4種の形態-チロキシン(T4)、トリイオチロニン(triiothyronine)(T3)、チログロブリン、及び乾燥チロイドが存在する。チロキシン及びトリイオチロニンは、65%及び59%のヨウ素を分子の主要部分として含む。チロキシンは、最も一般的に処方される治療方法である。トリイオチロニンは、甲状腺機能低下症の管理において限られた場合及び稀な状況で使用されうるが、サイログロブリン及び乾燥チロイドはもはや使用されない。
チロキシンは、十二指腸及び回腸において消化管から即座に吸収される。しかしながら、吸収は、50〜80%の生物的利用能で変わり、そして食事、薬剤(アルミニウム含有酸中和剤、スクラルフェート、及び鉄)、及び腸内フローラなどの腔内因子によって変えられる。チロキシンの異なるジェネリック製剤は、吸収の多様性のため、相互交換可能であると考えられていない。
チロイド・ホルモンは、容易に胎盤を通ることができず、また母乳中にもほとんど分泌されない。このことは、母親が胎児のホルモン産生の欠如を適切に補うことができないということを意味する。チロイドホルモンの種々の製剤は、胎盤を通過する形態を発見しようとするために研究されてきたが、限られた成功しかもたらさなかった。
パクリタキセル
パクリタキセルは、西洋イチイ(タクサス・ブレビフォリア(Taxus Brevifolia &baccata)の木から得られ、そして臨床的な抗腫瘍効力を示す毒性の高い化合物である。パクリタキセルは、チューブリン重合と呼ばれる紡錘体の集合及び解離に必要な中心タンパク質の安定化に関与する珍しいメカニズムを有する。チューブリン重合の安定化は、転移へと導く未制御の腫瘍幹細胞分裂を効率的に抑制する。
パクリタキセルは、西洋イチイ(タクサス・ブレビフォリア(Taxus Brevifolia &baccata)の木から得られ、そして臨床的な抗腫瘍効力を示す毒性の高い化合物である。パクリタキセルは、チューブリン重合と呼ばれる紡錘体の集合及び解離に必要な中心タンパク質の安定化に関与する珍しいメカニズムを有する。チューブリン重合の安定化は、転移へと導く未制御の腫瘍幹細胞分裂を効率的に抑制する。
パクリタキセルはかなり脂溶性であり、そして剤形することが難しく、副作用を引き起こすと考えられている脂質共溶媒の使用を必要とする。これにより、パクリタキセルを静脈内抗癌剤として使用する際、主要な臨床問題をもたらされる。ホスフェート成分をC-2’及びC-7位で有するパクリタキセルの誘導体が報告されたが、どちらの化合物も、in vitroチューブリン活性又はin vivo抗癌効力を有さなかった。対照的に、C-2'及びC-7ホスホノキシフェニルプロピオネート・パクリタキセル誘導体は、両方ともアルカリホスファターゼでの処理後にパクリタキセルを生成するが、該C−7アナログのみが、M109マウス肺ガンモデルにおいてパクリタキセルに匹敵する抗腫瘍効力を有した。
パクリタキセルの重大な不都合な点は、その脂溶性から生じる。それゆえ、該化合物はその溶解性を改良する可溶性より高い他の脂質担体中にデリバリーされる必要がある。パクリタキセルを、中鎖トリグリセリド(クレモフォア(Cremophor))、水中油型乳濁液(イントラリピド(Intralipid))、ポリオキシル35カストル油(水素付加カストル油)又は他の脂性乳濁システム中に溶解する。
これらのデリバリー・システムを使用した場合に、過敏性反応、例えば低血圧症、紅潮、及び気管支痙攣が報告されたが、多くは脂質溶媒クレモフォアのためであると考えられる。イントラリピド乳濁液を使用する際の副作用は低いと報告されるが、改良されたデリバリー戦略を開発する必要性がある。
ホスホノキシフェニルプロピオネート誘導体が、本化合物より水溶性が高いことがある一方で、脂質性共溶媒で投与することを必要とするようであり、そして限られた利益を有する。親化合物へと迅速に解離し、そして水溶性である複合体が好ましい。
麻酔薬-アルファキサロン
理想的な麻酔薬は、麻酔状態をスムーズにかつ迅速に誘導し、次に中止した際に早い回復を可能にする。該理想的な麻酔薬は使用に安全であり、そして副作用を持たないが、単一の薬剤がこれら全ての特性を有しないので、現在では薬剤の組み合わせが使用されることが多い。
理想的な麻酔薬は、麻酔状態をスムーズにかつ迅速に誘導し、次に中止した際に早い回復を可能にする。該理想的な麻酔薬は使用に安全であり、そして副作用を持たないが、単一の薬剤がこれら全ての特性を有しないので、現在では薬剤の組み合わせが使用されることが多い。
本願中に考慮される麻酔薬は、主要な獣医製品であるアルファキサロンである。静脈内投与される当該化合物の臨床的な有用性は、溶解性が低いことにより損なわれる。このことは、薬剤の剤形を複雑にする。ホスフェート誘導体は、アルファキサロン(CAS2428-88-8)について知られている。これらの化合物のホスフェート・プロドラッグは水溶性であるが、静脈内投与の後で、アルファキサロン・ホスフェートの親薬剤への急速な変換は、in vivoで達成されない。これらは、低血圧、紅潮、及び気管支攣縮を含む。イントラリピド乳濁液を使用する副作用は低減されたと報告されたが、改良されたデリバリー・ストラテジーを開発する必要がある。
発明の要約
本発明の第一態様に従って、オピオイド、ホルモン、麻酔薬、及び化学療法薬からなる群から選ばれる医薬品の複合体が与えられ、該誘導体は、以下の:
(c) フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有する1以上のオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬の1以上のホスフェート誘導体と
(d) 両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸を多く含むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤
との反応生成物を含む。
好ましくは、該複合体の投与の際、炎症が引き起こされる場合、以下の:
(a) トコフェロールの1以上のホスフェート誘導体;と
(b) 両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸を多く含むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤
との反応生成物を含む。
本発明の第一態様に従って、オピオイド、ホルモン、麻酔薬、及び化学療法薬からなる群から選ばれる医薬品の複合体が与えられ、該誘導体は、以下の:
(c) フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有する1以上のオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬の1以上のホスフェート誘導体と
(d) 両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸を多く含むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤
との反応生成物を含む。
好ましくは、該複合体の投与の際、炎症が引き起こされる場合、以下の:
(a) トコフェロールの1以上のホスフェート誘導体;と
(b) 両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸を多く含むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤
との反応生成物を含む。
本発明の第二態様に従って、フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬から選ばれる医薬品のホスフファチジル誘導体が提供される。
本発明の第三態様に従って、フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬から選ばれる医薬品のホスフェート誘導体の製造方法であって、脂肪酸のナトリウム塩の存在下でP4O10で医薬品を反応するステップを含む方法が提供される。
好ましくは、当該方法は、P4O10反応から得られる生成物をジ又はモノ・アシル・グリセリドと反応して、ホスファチドを形成するステップをさらに含む。
本発明の更なる態様に従って、フェノール性、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬からなる群から選ばれる医薬品のホスフェート誘導体の使用が提供される。
本明細書中で使用される場合、「ホスフェート誘導体」という用語は、ホスフェート基のリン原子に結合された酸素を用いて共有結合された化合物を指す。ホスフェート誘導体は、遊離リン酸、その塩、ジホスフェート・エステル、例えばフェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基分子を有するオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬のうちの1以上、混合エステル、例えばフェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬から選ばれる2の異なる化合物、並びに遊離ホスフェートの酸素がアルキル又は置換アルキル基との結合を形成するホスファチジル化合物の形態で存在してもよい。
本発明において使用される適切な複合体形成剤は、アルキル・アミノ/アミド・ベタイン、スルタイン(sultaines)、ホスホベタイン、ホスフィタイン(phosphitaines)、イミダゾリマム(imidazolimum)、および直鎖モノ及びジカルボキシ両性電解質、四級アンモニウム塩、及びカチオン性アルキル化モノ及びジ-脂質アミン;並びに窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸を多く含むタンパク質を含むクラスから選ばれる界面活性剤から選ばれてもよい。
本発明において使用する窒素官能基を有する適切なアミノ酸は、グリシン、アルギニン、リジン、及びヒスチジンを含む。当該アミノ酸を多く含むタンパク質は、複合体形成剤として使用されても良い。例えばカゼインである。これらの複合体形成剤は、組成物が経口摂取可能である必要がある場合に使用される。
両性界面活性剤は、特定のpH範囲で顕著な等電点を示す両性界面活性剤;或いは全pH範囲でカチオン性であり、そして顕著な等電点を通常示さない双性イオン性界面活性剤であってもよい。これらの両性界面活性剤は、三置換アミンであり、例えば以下の式:
NR1R2R3
[式中、
R1は、C6〜C22の直鎖又は分枝鎖混合アルキル・ラジカル及びそのカルボニル誘導体を含む群から選ばれ、
R2及びR3は、H、CH2COOX、CH2CHOHCH2SO3X、CH2CHOHCH2OPO3X、CH2CH2COOX、CH2COOX、CH2CH2CHOHCH2SO3X、又はCH2CH2CHOHCH2OPO3Xを含む群から独立して選ばれ、そしてXは、H、Na、K、又はアルカノールアミンである。但し、R2とR3の両方がHであることはなく、
さらに、R1がRCOである場合、R2はCH3であり、かつR3は(CH2CH2)N(C2H4OH)−H2CHOPO3であってもよいか、或いはR2とR3は、一緒になってN(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO−であってもよい。]
で表されるアミンである。
NR1R2R3
[式中、
R1は、C6〜C22の直鎖又は分枝鎖混合アルキル・ラジカル及びそのカルボニル誘導体を含む群から選ばれ、
R2及びR3は、H、CH2COOX、CH2CHOHCH2SO3X、CH2CHOHCH2OPO3X、CH2CH2COOX、CH2COOX、CH2CH2CHOHCH2SO3X、又はCH2CH2CHOHCH2OPO3Xを含む群から独立して選ばれ、そしてXは、H、Na、K、又はアルカノールアミンである。但し、R2とR3の両方がHであることはなく、
さらに、R1がRCOである場合、R2はCH3であり、かつR3は(CH2CH2)N(C2H4OH)−H2CHOPO3であってもよいか、或いはR2とR3は、一緒になってN(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO−であってもよい。]
で表されるアミンである。
市販されるものの例は、Henkel/Cognisにより販売されるDERIPHAT、Henkel/Cognisにより販売されるDEHYTON、Goldschmidtにより販売されるTEGOBETAINE、及びRhone Poulencにより販売されるMIRANOLである。
カチオン性界面活性剤、例えば四級アンモニウム化合物は、ヒドロキシ化合物薬剤のリン酸化誘導体との複合体、例えばトコフェリル・ホスフェートを形成するであろう。カチオン性界面活性剤の例は、以下:
(a)RN+(CH3)3Cl-
(b)[R2N+CH3]2SO4 2-
(c)[RCON(CH3)CH2CH2CH2N+(CH3)2C2H4OH]2SO4 2-
(d)エトミーン(Ethomeens):RN[(CH2CH2O)xCH2OH][(CH2CH2O)yCH2OH]、[式中、x及びyは1〜50の整数である。]
を含む。ここでRはC8〜C22の直鎖又は分枝鎖アルキル基又は混合アルキル基である。
(a)RN+(CH3)3Cl-
(b)[R2N+CH3]2SO4 2-
(c)[RCON(CH3)CH2CH2CH2N+(CH3)2C2H4OH]2SO4 2-
(d)エトミーン(Ethomeens):RN[(CH2CH2O)xCH2OH][(CH2CH2O)yCH2OH]、[式中、x及びyは1〜50の整数である。]
を含む。ここでRはC8〜C22の直鎖又は分枝鎖アルキル基又は混合アルキル基である。
親水性及び疎水性官能基を含むシリコーン界面活性剤もまた使用されてもよい。例えば、ジメチコーンPGベタイン、アモジメチコーン、又はトリメチルシリルアモジメチコーンである。例えば、Goldschmidt Chemical Co.のABILE9950である。疎水性部分は、C6〜C22の直線又は分岐アルキル又は混合アルキル、例えばフルオロアルキル、フルオロシリコーン、及び/又はその混合体でありうる。親水性部分は、カルボキシアルキル基又はスルホキシ・アルキル基のアルカリ金属、アルカリ土類金属、又はアルカノールアミン塩でありうる。つまり、スルタイン、ホスファタイン、若しくはホスホベタイン、又はその混合体である。
典型的に、本発明の反応生成物は、(1)フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬の遊離リン酸エステルを、複合体形成剤で直接中和するか、又は(2)フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬の混合ナトリウム塩を、複合体形成剤とin situ混合することにより作られる。
本明細書中に使用されうる化合物の例は、モルヒネ(CAS57-27-2)、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、コデイン、オキシコドン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシン、ナロルフィン(CAS62-67-9)、ナロキソン、ナルトレキソン、レバロルファン、レボチロキシン(CAS51-48-9)、パクリタキセル(CAS33069-62-4)、アルファキサロン(CAS23930-19-0)、エストラジオール(CAS50-28-2)、エストロン(CAS53-16-7)、エストリオール(CAS50-27-1)、エチニル・エストラジオール、プロゲスチン、メチルテストステロン、テストステロン(CAS58-22-0)、ナンドロロン(CAS434-22-0)、及びダナゾールを含む。
オピオイド誘導体は以下の:
・モルヒネ(CAS57−27−2)、
・ヘロイン(ジエステル)、
・モルフィナン−3,6−ジオール,7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−17−メチル−(5.α.,6.α.)−,6−(二水素ホスフェート)(9CI)(慣用名、モルヒネ6−ホスフェート)(CAS51025−95−7)、
・ヒドロモルフォン、
・モルフィナン−3,6−ジオール,7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−17−メチル−(5.α.,6.α.)−,3−(二水素ホスフェート)(9CI)(慣用名、モルヒネ3−ホスフェート)(CAS51065−90−8)、
・オキシモルフォン,
・モルフィナン−6−オン,17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩,(5.α.)−(9CI)(CAS138618−00−5)
・レボルファノール、
・塩酸モルヒネ、
・モルヒネ(CAS57−27−2)、
・ヘロイン(ジエステル)、
・モルフィナン−3,6−ジオール,7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−17−メチル−(5.α.,6.α.)−,6−(二水素ホスフェート)(9CI)(慣用名、モルヒネ6−ホスフェート)(CAS51025−95−7)、
・ヒドロモルフォン、
・モルフィナン−3,6−ジオール,7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−17−メチル−(5.α.,6.α.)−,3−(二水素ホスフェート)(9CI)(慣用名、モルヒネ3−ホスフェート)(CAS51065−90−8)、
・オキシモルフォン,
・モルフィナン−6−オン,17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩,(5.α.)−(9CI)(CAS138618−00−5)
・レボルファノール、
・塩酸モルヒネ、
・コデイン、
・硫酸モルヒネ、
・オキシコドン
・モルフィナン−6−オン,17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−(ホスホノオキシ)−,(5.α.)−(9CI)(CAS156047−16−4)
・ナルブフィン
・モルフィナン−6−オン,4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−[(ヒドロキシメトキシホスフィニル)オキシ]−17−(2−プロペニル)−,(5.α.)−(9CI)(CAS156047−24−4)
・ペンタゾシン
・モルフィナン−6−オン,4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−(ホスホノオキシ)−17−(2−プロペニル)−,(5.α.)−(9CI)(CAS141843−94−9)
・ブトルファノール、
・モルフィナン−6−オン,4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−(ホスホノオキシ)−17−(2−プロペニル)−,二ナトリウム塩,(5.α.)−(9CI)(CAS138617−99−9)
・ブプレノルヒネ、
・モルフィナン−6−オン,4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−[(ヒドロキシメトキシホスフィニル)オキシ]−17−(2−プロペニル)−,モノナトリウム塩,(5.α.)−(9CI)(CAS138617−97−7)
・モルヒネ・グルクロニドである。
・硫酸モルヒネ、
・オキシコドン
・モルフィナン−6−オン,17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−(ホスホノオキシ)−,(5.α.)−(9CI)(CAS156047−16−4)
・ナルブフィン
・モルフィナン−6−オン,4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−[(ヒドロキシメトキシホスフィニル)オキシ]−17−(2−プロペニル)−,(5.α.)−(9CI)(CAS156047−24−4)
・ペンタゾシン
・モルフィナン−6−オン,4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−(ホスホノオキシ)−17−(2−プロペニル)−,(5.α.)−(9CI)(CAS141843−94−9)
・ブトルファノール、
・モルフィナン−6−オン,4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−(ホスホノオキシ)−17−(2−プロペニル)−,二ナトリウム塩,(5.α.)−(9CI)(CAS138617−99−9)
・ブプレノルヒネ、
・モルフィナン−6−オン,4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−[(ヒドロキシメトキシホスフィニル)オキシ]−17−(2−プロペニル)−,モノナトリウム塩,(5.α.)−(9CI)(CAS138617−97−7)
・モルヒネ・グルクロニドである。
ステロイド・ホルモンは以下の:
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,17−(二水素ホスフェート),水和物(9CI)(CAS212623−59−1)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール,17−(二水素ホスフェート),二ナトリウム塩,(17α)−(9CI)(CAS182624−58−4)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,3−(二水素ホスフェート),二ナトリウム塩(9CI)(CAS136790−41−5)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,17−(二水素ホスフェート),水和物(9CI)(CAS212623−59−1)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール,17−(二水素ホスフェート),二ナトリウム塩,(17α)−(9CI)(CAS182624−58−4)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,3−(二水素ホスフェート),二ナトリウム塩(9CI)(CAS136790−41−5)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,3−(二水素ホスフェート),ナトリウム塩(9CI)(CAS66856−98−2)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,17−(二水素ホスフェート),ナトリウム塩(9CI)(CAS66856−97−1)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,17−(二水素ホスフェート),ホモポリマー(9CI)(CAS34828−67−6)
・エストラジオール,モノ(二水素ホスフェート)(8CI)(CAS27177−83−9)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,3−(二水素ホスフェート)(9CI)(CAS13425−82−6)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,17−(二水素ホスフェート),二ナトリウム塩(9CI)(CAS6345−23−9)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,17−(二水素ホスフェート)(9CI)(CAS4995−43−1)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール,3−(二水素ホスフェート)(8CI,9CI)(CAS1098−52−8)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17a)−(9CI)
・アンドロスト−5-エン-17−オン,3β−ヒドロキシ−,ホスフェート,二カリウム塩(7CI)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17α)−(9CI)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩(9CI)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩,(17β)−(9CI)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17β)−,とN,N−ジエチルエタンアミンとの化合物(9CI)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17β)−(9CI)である。
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,17−(二水素ホスフェート),ナトリウム塩(9CI)(CAS66856−97−1)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,17−(二水素ホスフェート),ホモポリマー(9CI)(CAS34828−67−6)
・エストラジオール,モノ(二水素ホスフェート)(8CI)(CAS27177−83−9)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,3−(二水素ホスフェート)(9CI)(CAS13425−82−6)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,17−(二水素ホスフェート),二ナトリウム塩(9CI)(CAS6345−23−9)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(17β)−,17−(二水素ホスフェート)(9CI)(CAS4995−43−1)
・エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール,3−(二水素ホスフェート)(8CI,9CI)(CAS1098−52−8)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17a)−(9CI)
・アンドロスト−5-エン-17−オン,3β−ヒドロキシ−,ホスフェート,二カリウム塩(7CI)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17α)−(9CI)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩(9CI)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩,(17β)−(9CI)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17β)−,とN,N−ジエチルエタンアミンとの化合物(9CI)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17β)−(9CI)である。
天然及び合成エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、並びにアンタゴニスト及び阻害剤は、以下:
・ダナゾール
・エストロ−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩,(8α,9β,10α,13α,14β,17α)−(9CI)(CAS60700−27−8)
・エストロ−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩,(17β)−(9CI)(CAS60672−81−3)
・エストロ-4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(8α,9β,10α,13α,14β,17α)−(9CI)(CAS29346−91−6)
・エストロ−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17β)−(9CI)又は
・エストロ-−4-エン-3−オン,17(3−ヒドロキシ−,二水素ホスフェート(7CI,8CI)(CAS1098−15−3)、(+)−19−のノルテストステロン17−ホスフェート
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩(9CI)(CAS318481−34−4)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17β)−、N,N−ジエチルエタンアミン(9CI)(194534−52−6)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17α)−(9CI)(142546−96−1)慣用名、17−エピ−テストステロン・ホスフェート
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩,(17β)−(9CI)***(CAS67494−61−5)慣用名:リン酸ナトリウム・テストステロン
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17β)−(9CI)(CAS1242−14−4)慣用名:テストステロン・ホスフェート(6CI)又はテストステロン,二水素ホスフェート(7CI,8CI)である。
・ダナゾール
・エストロ−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩,(8α,9β,10α,13α,14β,17α)−(9CI)(CAS60700−27−8)
・エストロ−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩,(17β)−(9CI)(CAS60672−81−3)
・エストロ-4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(8α,9β,10α,13α,14β,17α)−(9CI)(CAS29346−91−6)
・エストロ−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17β)−(9CI)又は
・エストロ-−4-エン-3−オン,17(3−ヒドロキシ−,二水素ホスフェート(7CI,8CI)(CAS1098−15−3)、(+)−19−のノルテストステロン17−ホスフェート
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩(9CI)(CAS318481−34−4)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17β)−、N,N−ジエチルエタンアミン(9CI)(194534−52−6)
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17α)−(9CI)(142546−96−1)慣用名、17−エピ−テストステロン・ホスフェート
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,二ナトリウム塩,(17β)−(9CI)***(CAS67494−61−5)慣用名:リン酸ナトリウム・テストステロン
・アンドロスト−4-エン-3−オン,17−(ホスホノオキシ)−,(17β)−(9CI)(CAS1242−14−4)慣用名:テストステロン・ホスフェート(6CI)又はテストステロン,二水素ホスフェート(7CI,8CI)である。
・パクリタキセル形態は以下の:
ベンゼンプロパン酸,β−(ベンゾイルアミノ)−α−ヒドロキシ−,6,12b−ビス(アセチルオキシ)−12−(ベンゾイルオキシ)−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−11−ヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−4−(ホスホノオキシ)−7,11−メタノ−1H−シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2−b]オキシエト(oxet)−9−イル・エステル,[2aR−[2aα,4β,4aβ,6β,9α(aR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]]−(9CI)(CAS151765−63−8)
・ベンゼンプロパン酸,β−(ベンゾイルアミノ)−α−(ホスホノオキシ)−,6,12b−ビス(アセチルオキシ)−12−(ベンゾイルオキシ)−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−4,11−ジヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−7,11−メタノ−1H−シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2−b]オキシエト−9−イル・エステル,[2aR−[2aα,4β,4aβ,6β,9.a(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]]−(9CI)(CAS151765−61−6)
ベンゼンプロパン酸,β−(ベンゾイルアミノ)−α−ヒドロキシ−,6,12b−ビス(アセチルオキシ)−12−(ベンゾイルオキシ)−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−11−ヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−4−(ホスホノオキシ)−7,11−メタノ−1H−シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2−b]オキシエト(oxet)−9−イル・エステル,[2aR−[2aα,4β,4aβ,6β,9α(aR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]]−(9CI)(CAS151765−63−8)
・ベンゼンプロパン酸,β−(ベンゾイルアミノ)−α−(ホスホノオキシ)−,6,12b−ビス(アセチルオキシ)−12−(ベンゾイルオキシ)−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−4,11−ジヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−7,11−メタノ−1H−シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2−b]オキシエト−9−イル・エステル,[2aR−[2aα,4β,4aβ,6β,9.a(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]]−(9CI)(CAS151765−61−6)
・ベンゼンプロパン酸,β−(ベンゾイルアミノ)−a−ヒドロキシ−,6,12b−ビス(アセチルオキシ)−12−(ベンゾイルオキシ)−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−11−ヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−4−(ホスホノオキシ)−7,11−メタノ−1H−シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2−b]オキシエト−9−イル・エステル,二ナトリウム塩,[2aR−2aα,4β,4aβ,6β,9α(aR*,αS*),11α,12α,12aα,12bα]]−(9CI)(CAS151695−91−9)
・ベンゼンプロパン酸,.β−(ベンゾイルアミノ)−α−(ホスホノオキシ)−,6,12b−ビス(アセチルオキシ)−12−(ベンゾイルオキシ)−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−4,11−ジヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−7,11−メタノ−1H−シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2−b]オキシエト−9−イル・エステル,二ナトリウム塩,[2aR−[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]]−(9CI)(CAS151695−90−8)である。
・ベンゼンプロパン酸,.β−(ベンゾイルアミノ)−α−(ホスホノオキシ)−,6,12b−ビス(アセチルオキシ)−12−(ベンゾイルオキシ)−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−4,11−ジヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−7,11−メタノ−1H−シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2−b]オキシエト−9−イル・エステル,二ナトリウム塩,[2aR−[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]]−(9CI)(CAS151695−90−8)である。
アルファキサロン形態は以下の:
・5α−プレグナン−11,20−ジオン,3β−ヒドロキシ−,二水素ホスフェート,二ナトリウム塩(7CI,8CI)(CAS2428−88−8)
・(3α,5α)−3−ヒドロキシプレグナン−11,20−ジオン(CAS23930−19−0)(アルファキサロン)である。
・5α−プレグナン−11,20−ジオン,3β−ヒドロキシ−,二水素ホスフェート,二ナトリウム塩(7CI,8CI)(CAS2428−88−8)
・(3α,5α)−3−ヒドロキシプレグナン−11,20−ジオン(CAS23930−19−0)(アルファキサロン)である。
本発明に記載される誘導体は、投与のいずれかの経路(経口、経粘膜、経鼻、経皮、静脈内)で使用される時、生物学的利用能の増加、長期間のデリバリー・システムとしての使用見込み、感染細胞への薬剤デリバリーの増加、ウイルス感染細胞中への膜輸送の改善、及びリンパへの薬剤デリバリーの改善を提供しうる。
局所製剤中の本発明に記載される誘導体は、皮膚及び経粘膜浸透の改善、皮膚デリバリー後の全身性生体利用度の増加、症状の緩和、及び最適化局所製剤での処置の間ウイルスの出芽の低減を提供しうる。
経口製剤中の本発明に記載の誘導体は、リンパ管によるデリバリーの改善、脳へのデリバリーの改善、治療に必要とされる投与量の低減、便秘、胆石疝痛、及び腎機能低下などの副作用の発生の低下、並びに患者間の変動の低減を提供しうる。
フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬の生物学的利用能は、経口で提供される際、腸溶コート又は輸送タンパク質、或いは活性ドメインの結合からさらに利益を得うる。
誘導体は、皮膚浸透の改善及び他のデリバリー経路の山と谷を避けるよりスムーズなデリバリーのため、慢性デリバリーシステムとして使用されても良い。
本発明に記載される誘導体は、脂質アジュバント中への溶解を必要とせず、そして投与されると親化合物に即座に戻る。
チロイド・ホルモンが本発明の誘導体を使用して投与されるとき、胎盤を通過する能力を有しうるし、そして母乳中に出されることもある。
本発明は、以下の非限定的な例を参照することによりさらに説明及び例示されるであろう。
実施例1-モルヒネのホスファチジル誘導体の製造
塩酸モルヒネ32g(0.1M)と37.2gの吉草酸ナトリウム(0.3M)を100mlトルエン中に溶解した。12.6g(0.05M)のP4O10を加え、そして高剪断混合で1時間攪拌して温度をゆっくり80℃に上げた。1,2-ジステアリン酸・グリセロール30gを加え、そして高剪断混合をさらに60℃で1時間続けた。0.5M水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、そして混合液をゆっくり攪拌し、次に遠心し、そしてこの過程を繰り返した。トルエン層を回収し、そして100mlの0.1M塩酸で洗浄した。トルエン層を回収し、そしてトルエン及び吉草酸を減圧下で取り除いて、1,2-ジステアリン酸ホスファチジル・モルヒネを与えた。
モルヒネ・ホスフェートを水層から回収した。
塩酸モルヒネ32g(0.1M)と37.2gの吉草酸ナトリウム(0.3M)を100mlトルエン中に溶解した。12.6g(0.05M)のP4O10を加え、そして高剪断混合で1時間攪拌して温度をゆっくり80℃に上げた。1,2-ジステアリン酸・グリセロール30gを加え、そして高剪断混合をさらに60℃で1時間続けた。0.5M水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、そして混合液をゆっくり攪拌し、次に遠心し、そしてこの過程を繰り返した。トルエン層を回収し、そして100mlの0.1M塩酸で洗浄した。トルエン層を回収し、そしてトルエン及び吉草酸を減圧下で取り除いて、1,2-ジステアリン酸ホスファチジル・モルヒネを与えた。
モルヒネ・ホスフェートを水層から回収した。
実施例2-モルヒネのホスフェート誘導体の複合体製造
12g(0.03g/mol)のジナトリウム-N-ラウリル・ベータ・イミノ・ジプロピオネートを88gの蒸留水中に溶解して、12%wt/wtの透明溶液をpH12で与えた。11.43g(0.03g/mol)のモルヒネ-3-リン酸エステルをゆっくり加え、そして混合液を均一になるまで混合した。得られた生成物は、21.03%wt/wt水分散液としてのN−ラウリル・ベータ・イミノ・ジプロピオネート-モルヒネ(3)ホスフェートからなる複合体であった。該複合体生成物を、ゲル化剤を伴う水保存緩衝液で希釈することにより剤形し、そして皮膚に適用して、経皮薬剤デリバリーをもたらした。
必要に応じて、ジナトリウム-N-ラウリル・ベータ・イミノジプロピオネートのモル比を増加又は低減することにより該複合体生成物を改変した。
12g(0.03g/mol)のジナトリウム-N-ラウリル・ベータ・イミノ・ジプロピオネートを88gの蒸留水中に溶解して、12%wt/wtの透明溶液をpH12で与えた。11.43g(0.03g/mol)のモルヒネ-3-リン酸エステルをゆっくり加え、そして混合液を均一になるまで混合した。得られた生成物は、21.03%wt/wt水分散液としてのN−ラウリル・ベータ・イミノ・ジプロピオネート-モルヒネ(3)ホスフェートからなる複合体であった。該複合体生成物を、ゲル化剤を伴う水保存緩衝液で希釈することにより剤形し、そして皮膚に適用して、経皮薬剤デリバリーをもたらした。
必要に応じて、ジナトリウム-N-ラウリル・ベータ・イミノジプロピオネートのモル比を増加又は低減することにより該複合体生成物を改変した。
実施例3-パクリタキセルのホスフェート誘導体の複合体の製造
951g(1g/mol)のパクリタキセル(C47H53NPO18)を202gのラウリル-イミノ-ジプロピオネート(0.5g/mol)を含む1200gの脱イオン水と複合体形成して、49%wt/wtのスラリー、pH7.5〜8.5を産生した。ラウリル-イミノ-ジプロピオネートを追加することにより終pHを調節した。
951g(1g/mol)のパクリタキセル(C47H53NPO18)を202gのラウリル-イミノ-ジプロピオネート(0.5g/mol)を含む1200gの脱イオン水と複合体形成して、49%wt/wtのスラリー、pH7.5〜8.5を産生した。ラウリル-イミノ-ジプロピオネートを追加することにより終pHを調節した。
実施例4-パクリタキセルのホスフェート誘導体の複合体の製造
174g(1g/mol)のアルギニンを、1000gの脱イオン水に加えて、透明な溶液を形成した。238g(0.25g/mol)のパクリタキセルのリン酸エステルをゆっくり加えて、pH5〜6で活性である29〜30%wt/wtである複合体をゆっくり形成した。アルギニン又はパクリタキセルのリン酸エステルを追加することを介して、所望のpHに調節した。
174g(1g/mol)のアルギニンを、1000gの脱イオン水に加えて、透明な溶液を形成した。238g(0.25g/mol)のパクリタキセルのリン酸エステルをゆっくり加えて、pH5〜6で活性である29〜30%wt/wtである複合体をゆっくり形成した。アルギニン又はパクリタキセルのリン酸エステルを追加することを介して、所望のpHに調節した。
実施例5-アルファキサロンのホスフェート誘導体の複合体の製造
860g(2g/mol)の、アルファキサロンのリン酸エステル(C21H34PO7)を、242.4g(0.6g/mol)の二ナトリウム・ラウリル-イミノ-ジプロピオネートを含む2000mlの脱イオン水に加え、そして均一になるまで混合した。得られた組成物は35〜36%の固体であり、そして4.5〜5.5のpHを有した。
860g(2g/mol)の、アルファキサロンのリン酸エステル(C21H34PO7)を、242.4g(0.6g/mol)の二ナトリウム・ラウリル-イミノ-ジプロピオネートを含む2000mlの脱イオン水に加え、そして均一になるまで混合した。得られた組成物は35〜36%の固体であり、そして4.5〜5.5のpHを有した。
実施例6-アルファキサロンのホスフェート誘導体の複合体の製造
174g(1g/mol)のアルギニンを1000mlの脱イオン水中に溶解し、そして均一になるまで混合した。430g(1g/mol)のアルファキサロンのリン酸エステルをゆっくり加えて混合し、次に500mlの脱イオン水を加えることにより、28〜29%活性複合体、pH6.5〜7.5を産生した。
174g(1g/mol)のアルギニンを1000mlの脱イオン水中に溶解し、そして均一になるまで混合した。430g(1g/mol)のアルファキサロンのリン酸エステルをゆっくり加えて混合し、次に500mlの脱イオン水を加えることにより、28〜29%活性複合体、pH6.5〜7.5を産生した。
本明細書及び特許請求の範囲中で使用される「含む」という単語、及び「含む」という単語の形は、特許請求される本発明がバリアント又は添加物を排除することを限定するものではない。
本発明を改変及び改良することは、当業者にとって明らかであろう。そうした改変及び改良は、本発明の範囲内に入るものとする。
Claims (17)
- 以下の:
(a)フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有する1以上のオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬の1以上のホスフェート誘導体と、
(b)両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸に富むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤との
反応生成物を含むオピオイド、ホルモン、麻酔薬、及び化学療法薬からなる群から選ばれる医薬品複合体。 - 前記ホスフェート誘導体がホスファチドであるである、請求項1に記載の複合体。
- 医薬として許容される担体及び以下の:
(a)フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有する1以上のオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬の1以上のホスフェート誘導体と
(b)窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸に富むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤との
反応生成物を含む経口製剤。 - 上記ホスフェート誘導体がホスファチドである、請求項3に記載の経口製剤。
- 上記複合体形成剤が、グリシン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カゼイン、及びそれらの混合体からなる群から選ばれる、請求項3に記載の経口製剤。
- 以下の:
(a) トコフェロールの1以上のホスフェート誘導体と
(b) 窒素官能基を有するアミノ酸及び当該アミノ酸に富むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤との
反応生成物の有効量をさらに含む、請求項3に記載の経口製剤。 - 腸溶コートをさらに含む、請求項3に記載の経口製剤。
- 輸送タンパク質又は活性ドメインの結合をさらに含む請求項3に記載の経口製剤。
- フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイドホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬からなる群から選ばれる、医薬品のホスファチジル誘導体。
- 前記ホスファチジル基が、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸に富むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤で複合体形成される、請求項9に記載の医薬品のホスファチジル誘導体。
- フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイドホルモン、チロイドホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬からなる群から選ばれる医薬品のホスフェート誘導体の製造方法であって、脂肪酸ナトリウム塩の存在下で、医薬品をP4O10と反応するステップを含む、前記方法。
- 前記P4O10反応から得た生成物を、ジ又はモノ・アシル・グリセリドと反応して、ホスファチドを形成するステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記医薬品が、モルヒネ(CAS 57-27-2), ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、コデイン、オキシコドン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシン、ナロルフィン(CAS62-67-9)、ナロキソン、ナルトレキソン、レバロルファン、レボチロキシン(CAS51-48-9)、パクリタキセル(CAS33069-62-4)、アルファキサロン(CAS23930-19-0)、エストラジオール(CAS50-28-2)、エストロン(CAS53-16-7)、エストリオール(CAS50-27-1)、エチニル・エストラジオール、プロゲスチン、メチルテストステロン、テストステロン(CAS58-22-0)、ナンドロロン(CAS434-22-0)、及びダナゾールからなる群から選ばれる、請求項11に記載の方法。
- フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬からなる群から選ばれる医薬品のホスフェート誘導体。
- 前記ホスフェート誘導体がホスファチジル誘導体である、請求項14に記載のホスフェート誘導体。
- ヒト治療において使用する医薬の製造のための、フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬からなる群から選ばれる医薬品のホスフェート誘導体の使用。
- 動物治療において使用する医薬の製造のための、フェノール、第一級アルコール、第二級アルコール、又は第三級アルコールの水酸基を有するオピオイド、ステロイド・ホルモン、チロイド・ホルモン、麻酔薬、又は化学療法薬からなる群から選ばれる医薬品のホスフェート誘導体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2003901813A AU2003901813A0 (en) | 2003-04-15 | 2003-04-15 | Pharmaceutical derivatives |
PCT/AU2004/000492 WO2004091636A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-04-14 | Phosphate derivatives of pharmaceutical products |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006523623A true JP2006523623A (ja) | 2006-10-19 |
JP2006523623A5 JP2006523623A5 (ja) | 2007-05-31 |
Family
ID=31500850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006504009A Pending JP2006523623A (ja) | 2003-04-15 | 2004-04-14 | 医薬品のホスフェート誘導体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070042999A1 (ja) |
EP (1) | EP1615650A4 (ja) |
JP (1) | JP2006523623A (ja) |
KR (1) | KR20060014370A (ja) |
CN (1) | CN1774254A (ja) |
AU (2) | AU2003901813A0 (ja) |
BR (1) | BRPI0409761A (ja) |
CA (1) | CA2521842A1 (ja) |
MX (1) | MXPA05010508A (ja) |
WO (1) | WO2004091636A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020502193A (ja) * | 2016-12-21 | 2020-01-23 | アベーチョ バイオテクノロジー リミテッド | 方法 |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60140141D1 (de) * | 2000-11-14 | 2009-11-19 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Zusammensetzungen umfassend Komplexe von Tocopherolphosphatderivaten |
AUPR549901A0 (en) * | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
CN1547475B (zh) * | 2001-07-27 | 2010-12-15 | 生命健康科学有限公司 | 含电子转移试剂的磷酸酯衍生物的皮肤制剂 |
MXPA04005361A (es) * | 2001-12-13 | 2004-09-27 | Vital Health Sciences Pyt Ltd | Transporte transdermico de compuestos. |
AU2002950713A0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
US20060241085A1 (en) * | 2003-01-17 | 2006-10-26 | West Simon M | Compounds having anti-proliferative properties |
AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
BRPI0416639A (pt) | 2003-11-19 | 2007-01-16 | Metabasis Therapeutics Inc | tiromiméticos contendo fósforo |
JP4847437B2 (ja) | 2004-03-03 | 2011-12-28 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | アルカロイド製剤 |
WO2006012692A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-09 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier for enteral administration |
US20090233881A1 (en) * | 2005-03-03 | 2009-09-17 | Vital Health Sciences Pty. Ltd | Compounds having anti-cancer properties |
MX2007014502A (es) | 2005-05-26 | 2008-02-07 | Metabasis Therapeutics Inc | Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso. |
NZ565049A (en) | 2005-06-17 | 2012-02-24 | Vital Health Sciences Pty Ltd | A carrier comprising one or more DI and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof |
EP1973547A1 (en) * | 2005-12-23 | 2008-10-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Compounds having cytokine modulating properties |
US20080249001A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-10-09 | Ajinomoto Co. Inc. | Agents that alleviate side-effects caused by chemotherapy agents |
CA2724881C (en) | 2008-05-20 | 2016-09-27 | Neurogesx, Inc. | Carbonate prodrugs and methods of using the same |
RU2010151952A (ru) * | 2008-05-20 | 2012-06-27 | Ньюроджесэкс, Инк. (Us) | Водорастворимые аналоги ацетаминофена |
WO2011094814A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
SG184181A1 (en) | 2010-03-30 | 2012-10-30 | Phosphagenics Ltd | Transdermal delivery patch |
EP2685992A4 (en) | 2011-03-15 | 2014-09-10 | Phosphagenics Ltd | AMINO-QUINOLINES AS KINASE INHIBITORS |
EP3383371B1 (en) | 2015-12-09 | 2024-05-01 | Avecho Biotechnology Limited | Pharmaceutical formulation |
EP3541395A4 (en) | 2016-11-21 | 2020-07-01 | Viking Therapeutics, Inc. | GLYCOGENOSIS TREATMENT METHODS |
EA201992703A1 (ru) | 2017-06-05 | 2020-04-15 | Вайкинг Терапьютикс, Инк. | Композиции для лечения фиброза |
EA202091979A1 (ru) | 2018-03-22 | 2021-06-22 | Вайкинг Терапьютикс, Инк. | Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения |
CN112824426B (zh) * | 2019-11-21 | 2022-02-11 | 上海喀露蓝科技有限公司 | 一种别孕烯醇酮膦酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000069865A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Swig Pty Ltd | Improved process for phosphorylation and compounds produced by this process |
WO2002040034A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Complexes of phosphate derivatives |
WO2003011303A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents |
JP2005511725A (ja) * | 2001-12-13 | 2005-04-28 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 化合物の経皮輸送 |
JP2005537299A (ja) * | 2002-08-09 | 2005-12-08 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 局所用薬剤キャリアー |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62195393A (ja) * | 1986-02-21 | 1987-08-28 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造方法 |
DE3927113C2 (de) * | 1989-08-17 | 1993-11-25 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU5171293A (en) * | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Colorado, The | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
ES2300281T3 (es) * | 1999-12-03 | 2008-06-16 | The Regents Of The University Of California At San Diego | Compuestos de fosfonato. |
AU2002214820B2 (en) * | 2000-11-14 | 2003-08-14 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Formulation containing phosphate derivatives of electron transfer agents |
-
2003
- 2003-04-15 AU AU2003901813A patent/AU2003901813A0/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-04-14 CA CA002521842A patent/CA2521842A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-14 EP EP04727182A patent/EP1615650A4/en not_active Withdrawn
- 2004-04-14 MX MXPA05010508A patent/MXPA05010508A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 AU AU2003301764A patent/AU2003301764B8/en not_active Ceased
- 2004-04-14 BR BRPI0409761-0A patent/BRPI0409761A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-14 US US10/551,201 patent/US20070042999A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-14 CN CNA2004800099399A patent/CN1774254A/zh active Pending
- 2004-04-14 JP JP2006504009A patent/JP2006523623A/ja active Pending
- 2004-04-14 KR KR1020057018284A patent/KR20060014370A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 WO PCT/AU2004/000492 patent/WO2004091636A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000069865A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Swig Pty Ltd | Improved process for phosphorylation and compounds produced by this process |
WO2002040034A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Complexes of phosphate derivatives |
WO2003011303A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents |
JP2005511725A (ja) * | 2001-12-13 | 2005-04-28 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 化合物の経皮輸送 |
JP2005537299A (ja) * | 2002-08-09 | 2005-12-08 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 局所用薬剤キャリアー |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020502193A (ja) * | 2016-12-21 | 2020-01-23 | アベーチョ バイオテクノロジー リミテッド | 方法 |
JP7198754B2 (ja) | 2016-12-21 | 2023-01-04 | アベーチョ バイオテクノロジー リミテッド | 方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1615650A4 (en) | 2006-06-14 |
KR20060014370A (ko) | 2006-02-15 |
MXPA05010508A (es) | 2005-11-16 |
CN1774254A (zh) | 2006-05-17 |
BRPI0409761A (pt) | 2006-05-09 |
AU2003301764B8 (en) | 2006-03-30 |
CA2521842A1 (en) | 2004-10-28 |
US20070042999A1 (en) | 2007-02-22 |
AU2003301764A1 (en) | 2004-10-28 |
AU2003301764B2 (en) | 2006-03-23 |
AU2003901813A0 (en) | 2003-05-01 |
WO2004091636A1 (en) | 2004-10-28 |
EP1615650A1 (en) | 2006-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2006523623A (ja) | 医薬品のホスフェート誘導体 | |
EP0771817B1 (en) | Oleate monoesters of estrogens for the treatment of obesity and/or overweight | |
US9289501B2 (en) | Carbonate prodrugs and methods of using the same | |
JP2702280B2 (ja) | ヒト前立腺腺癌治療用医薬組成物 | |
JP6530056B2 (ja) | 骨選択的骨形成オキシステロールビスホスホネート類似体 | |
CA2266404A1 (en) | Phospholipid drug derivatives | |
JP2006523623A5 (ja) | ||
US20110002991A1 (en) | Phenylethanoic acid, phenylpropanoic acid and phenylpropenoic acid conjugates and prodrugs of hydrocodone, method of making and use thereof | |
EP1955700A2 (en) | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions | |
WO2011120044A1 (en) | Conjugated neuroactive steroid compositions and methods of use | |
CA2669355C (en) | Guggulphospholipid methods and compositions | |
US20050181037A1 (en) | Cardiolipin compositions their methods of preparation and use | |
JP2002504100A (ja) | 肝腫瘍の治療方法およびそれに使用するための医薬組成物 | |
JP2002518514A (ja) | テストステロン誘導体 | |
EP0912598A1 (en) | Steroid bisphosphonates | |
EP0084052A1 (en) | Micellular drug delivery system | |
JP3391539B2 (ja) | プレグナン誘導体の使用 | |
EP0198765A2 (en) | Preparation of liposomes | |
Bergenheim et al. | Pharmacokinetics and pharmacodynamics of estramustine phosphate | |
JP2008519058A (ja) | カルジオリピン類似体の合成及びそれらの使用 | |
JP2022544564A (ja) | オピオイドヘキサジエノエート及び選択的に置換されたヘキサジエノエートによってオピオイド受容体の結合を改善する組成物並びに方法 | |
AU2003301763B2 (en) | Phosphate derivatives | |
JP2001523266A (ja) | エストロゲンとして活性な3−ヒドロキシ−エストラ−5(10)−エン−17−オンの3−硫酸エステルの医薬上許容される塩 | |
JP2001525805A (ja) | プロゲスチン活性を有する5α−プレグナ−16−エン−3β−オール−20−オンの3−硫酸エステルの塩 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070403 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070403 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100727 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110201 |