JP2006520635A - 溶質の選択的抽出による血液の体外処理のための装置及び方法 - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、所定のサイズの分子を、物質の分離のための体外システムを介して、選択的に分離して抽出するための血液の濾過にある。本発明は、一つまたはそれ以上の交換装置（１）を備えた血液の体外処理装置に係り；この交換装置（１）は、処理される血液のための第一の入口（２）と：第一の流体出口（４）及び第二の流体出口（５）と；この交換装置（１）の第一の入口（２）に接続された、処理される血液のための入側ライン（１０）と；この交換装置（１）の第一の流体出口（４）に結合された、血液の出側ライン（即ち、静脈ライン）（１１）と；少なくとも第一の流体入口（２２）及び少なくとも第一の流体出口（２４）を有する、一つまたはそれ以上の処理装置（２１）と；を備えている。ここで、前記交換装置（１）の第二の流体出口（５）は、前記処理装置（２１）の第一の入口（２２）と流路がつながっている。本発明の特徴は、前記処理装置（２１）の第一の流体出口（２４）は、前記入側ライン（１０）と流路がつながっているところにある。

Description

本発明の目的は、溶質の選択的抽出による血液の処理のための装置及び方法である。
この特許出願の目的は、選択された分子サイズの溶質を、物質の分離のためにデザインされた体外システムを用いて選択的に分離して抽出する、血液の濾過である。

このようなシステムは、様々な分子量の溶質を含む血液の処理のために使用される。そのような物質は、例えば、尿素（分子量：６０ダルトン）、フォスファート（９６−９７ダルトン）、クレアチニン（１１３ダルトン）、ビタミンＢ１２（１，３５５ダルトン）、イヌリン（５，２００ダルトン）、ベータ２−マイクログロブリン（１２，０００ダルトン）、及びアルブミン（５８，０００ダルトン）などである。

以下において、“小サイズの分子”とは、分子量約２，０００ダルトン未満の分子を意味し、“中サイズの分子とは、分子量２，０００ダルトンと５０，０００ダルトンの間の分子を意味し、“大サイズの分子”とは、分子量が５０，０００ダルトンを超える分子（例えば、プロテイン）を意味している。

そのようなシステムは、しばしば、アルブミンの分子量よりも小さな分子量の溶質の分離のための、体外の半透膜を備えたシステムであり、腎不全の治療に使用されている。
特に、クリアランスの改善、処理時間の短縮、及びそのようなシステムをよりシンプルで低コストなものにすることを目的として、改良が常に目論まれていた。ここで、「溶質のクリアランス」とは、所定量の処理された血液中の、その溶質の量である。

透析療法の分野において、使用される第一の半透膜は、２００ダルトン以下の分子サイズ小さな溶質に対して、高い透過性を有している。小さな溶質のクリアランスは、使用される半透膜の透過率及び拡散能力に依存している。第一の半透膜の透過率が、ビタミンＢ１２レンジ（１，３５５ダルトン）のある種の中サイズの溶質に対して透過性を有していないことは、複合尿毒症神経痛（multiple uraemic neuropathies）の発生の原因とされている。

中サイズの分子のクリアランスを改善するための、第一の対策は、半透膜を通過する拡散流れに、４０，０００ダルトンの分子サイズのカットオフ値を備えた大流量の半透膜を用いて、対流を加えることである。半透膜のカットオフ値は、その半透膜を通過する溶質の割合が１０％を超えることがない分子サイズと定義される。

しかしながら、この対策を実施する場合、幾つかの問題が生ずる、それらは、対流により得られる限外濾過の速度をコントロールすることが難しいこと、ホルモン、ビタミン及びアミノ酸などの、有用な血漿成分のロスが大きいことである。

中サイズの分子のクリアランスを改善するための第二の対策は、ヘモ濾過（haemo-filtration）である。これは、半透膜による溶質の除去のための純粋に対流的な方法である。しかしながら、この方法は、大量の液体を抽出するので、そのために無菌液を用いたプレ及び（または）ポスト希釈が必要となり、４０，０００ダルトン以下の分子サイズの溶質に対して高い透過性を備えた半透膜が必要となる。

しかしながら、純粋に対流的なモードにおいて、クリアランスは、希釈のモード（プレまたはポスト希釈）、血液の流量及び注入液の流量に依存する。従来のヘモ濾過によれば、小サイズの分子のクリアランスは、ヘモ透析モードで得られるクリアランスよりも小さい。ヘモ濾過モードでのクリアランスは、もし、注入液（infusate）の流量、血液の流量、及び半透膜の面積を増やせば、ヘモ透析のクリアランスに到達させることができる。しかしながら、これは実際的ではない、処理のコストを増大させ、アミノ酸及びホルモンのロスをもたらす。それに加えて、特に、血液のアクセスに乏しい患者の場合に、血液の流量が制限される。

小サイズの分子のクリアランスに関して、このクリアランスが、ヘモ濾過モードにおいて制限されることが判明したとき、ヘモ濾過とヘモ透析の二つのプロセスが結合された。この同時進行的な方法は、ヘモ・ダイアフィルトレイション（haemo-diafiltration）と呼ばれている。しかしながら、この方法にも様々な問題がある。それは、ヘモ濾過の流れを精密にコントロールする際の難しさ、ホルモン及びアミノ酸の大きなロス、システムの複雑さ、大量の無菌液及び透析物（dialysate）が必要になること、及び、その結果としての高い治療コストである。

このように、異なる運転モードで働く単一のフィルタの使用は、まだ、あるサイズ・レンジの分子のロス、及び高い治療コストなどの、特定の問題を対決するまでには到っていない。

J. C. Kingswood 博士及び F. D. Thompson 博士から、再インジェクション液を使用しない連続ヘモ濾過について、提案が成された。限外濾過液の処理は、自発的限外濾過（spontaneous ultrafiltration）の機能をも備えた第二の半透膜によって行われる。図１に、この提案から引き出された透析のセットアップを示す。

その手順は、第一の限外濾過液（第一の中空繊維半透膜から得られる）を、限外濾過モードの第二の中空繊維半透膜に送り、そこを通過させて、処理することである。第一の限外濾過は、第一の大流量半透膜を通して行われ、この半透膜は、１０，０００ダルトンを超える分子サイズの分子に対して非透過性を備えている。第二の半透膜の開口）は、第一の半透膜の開口よりも小さい。

図１に示されているように、第一の半透膜からの出口で、フィルタを通過しない液体（主に、大サイズの分子を含んでいる）は、再インジェクションのために、患者へ送られる。小サイズ及び中サイズの分子を含有する第一の限外濾過液は、第二の半透膜で濾過される。第二の半透膜を通過しない液体（主に、中サイズの分子を含んでいる）は、廃液バッグの中に集められる。第二の限外濾過液（主に、小サイズの分子を含んでいる）は、患者の静脈ラインを介して、ポスト希釈（post-dilution）の中に再インジェクトされる。

これにより、ポスト・インジェクションでの、大量の無菌液の消費が節約され、且つ、中サイズの分子をほとんど含まない液体を、患者に再インジェクションすることが可能になる。例えそうであっても、栄養分、アミノ酸、グルコース及びビタミンの大きなロスが生じ、且つ、カリウムのような小さなイオンのクリアランスも小さい。

このため、もう一つの透析装置がデザインされた。取り除かなければならない尿毒症の（uraemic）分子は、２００ダルトン以下の分子量のもの、及び１０，０００ダルトンと４０，０００ダルトンの間の分子量のもの、と考えられる。このことから、三つのフィルタで構成される装置が生まれた。この装置が、図２に示されている。

第一のフィルタは、約４０，０００ダルトンのカットオフ値を有している。この第一のフィルタを通過した血液は、小サイズ及び中サイズの分子（即ち、４０，０００ダルトン未満の分子量の分子）を含む第一の濾過液となる。１０，０００ダルトンと４０，０００ダルトンの間の分子サイズの溶質は、次いで、第二のフィルタ（１０，０００ダルトン未満のカットオフ値を有している）を通る限外濾過によって取り除かれる。第二の濾過液は、次いで、約２００ダルトンのカットオフ値を有する半透膜を用いたヘモ濾過により処理される。このようにして精製された濾過液は、２００ダルトンと１０，０００ダルトンの間の溶質を含んでおり、患者へのポスト注入（post-infusion）のために戻される。患者はまた、４０，０００ダルトンを超える分子量の分子も受け取る。

しかしながら、全ての溶質のクリアランスは、フィルタ１における限外濾過速度に依存しており、その限外濾過速度は、血液の流れの３０％を超えることがない。この値は、従来のヘモ透析で得られる値と比べて低い。このことが、運転のコストの増大を招く。

最後に、米国特許第ＵＳ−６，１９３，６８１号には、血液中の敗血症を処理するための装置が記載されている。この装置を、図３に示す。血液は、第一に、ＵＶ照射装置の中を通って流れ、次いで、血液コンセントレータの中を通り、それから、患者に再インジェクションされる。第二の回路は、血液コンセントレータからの第二の流体出口に接続されている。そこから流れ出た流体は、フィルタを通り、次いで、半透膜モジュール及び希釈ソースを通り、その後に、血液コンセントレータの上流に注入される。

これに加えて、血漿交換法（plasmapheresis）にも類似の問題がある。治療目的の血漿交換法は、その血漿が一つまたはそれ以上の有害または有毒な物質を含んでいる患者に対して行われる。これらの溶質は、血液からの溶質の除去と同じ原理によって、血漿から取り除かれる。一つの違いは、血漿から除去されるべき溶質の分子量が、より大きいことである。

このように、従来の装置のデザインにおいて頻発する問題には、以下のようなものがある：
− 灌流液体（perfusion liquid）の消費量が大きいこと；
− 栄養分、アミノ酸、グルコース及びビタミンのロスが大きいこと；
− 溶質のクリアランスが小さいこと；
− 数個のフィルタ及びポンプを備えた装置のコストが高いこと。

この特許出願において取り上げられる問題は、分子の選択的な除去を、一つまたはそれ以上の分子量レンジで、良いクリアランスで、しかも、無菌液の消費量を非常に少なく抑えて、どのようにして実現するかと言う問題である。

例えば、敗血症の状態の患者のためには、多くの中サイズの分子を取り除かなければならず、しかも、小サイズの分子の十分な除去を維持しなければならない。敗血症は、インジェクションの開始ポイントから、特定の病原性細菌の大量の放出の繰り返しによって、特徴付けられる。

付随的な問題は、そのようなシステムを、集中治療環境の中で実施される長期間の治療の間、フィルタの閉塞の危険を伴うことなく、最適な状態で使用することである。そのような使用は、様々なフィルタの運転のモード、流量を調整するための手段の使用及び適切な配置、制御された流量、及び、ラインの水力学的なデザイン等の慎重な選択によって実現される。

以上で述べた問題を解決するため、本発明は、血液の体外処理のための装置を提供する。
この装置は、少なくとも一つの交換装置１を備え、この交換装置１は、処理される血液のための少なくとも一つの第一の入口２、第一の流体出口４及び第二の流体出口５、を備えている；
この装置は、処理される血液のための インプット・ライン１０を備え、このインプット・ライン１０は、前記交換装置１の第一の入口２に接続されている；
この装置は、血液のアウトプット・ライン（即ち、静脈ライン）１１を備え、このアウトプット・ライン１１は、前記交換装置１の第一の流体出口４に接続されている；
この装置は、少なくとも一つの処理装置２１を備え、この処理装置２１は、少なくとも一つの第一の流体入口２２及び少なくとも一つの第一の流体出口２４を備えている；
前記交換装置１の第二の流体出口５は、前記処理装置２１の第一の入口２２と流路がつながっている；
この装置の特徴は、前記処理装置２１からの第一の流体出口２４が、前記インプット・ライン１０と流路がつながっているところにある。

本発明はまた、下記構成を備えた血液の体外処理装置により実現される血液の体外処理の方法に係る。
この装置は、交換装置１及び処理装置２１を備え、交換装置１に、血液のインプット・ライン１０及び血液のアウトプット・ライン１１が接続されていて、この方法は、以下のステップを備えている：
血液が、交換装置１に接続されたインプット・ライン１０の中に送り込まれ、先ず、交換装置１の中で濾過され、第一の濾過液が作られる；
この第一の濾過液は、処理装置２１により、少なくとも、第二回目の濾過が行われ、第二の濾過液が作られる；
この第二の濾過液は、処理される血液のプレ希釈のために、インプット・ライン１０の中に送り込まれる；血液が交換装置１の出口からアウトプット・ライン１１に送られる。

本発明のその他の有利な効果及び特徴は、以下の説明から、推測されるであろう。

本発明について、添付図面を用いて説明する。
図４に、本発明の原理を概略構成図の形で示す：
血液の流入流れは、インプット・ラインを通る。その血液は、交換装置に入る。交換装置からの流出流れは、アウトプット・ラインを通る。処理装置で第一の濾過液を処理するともに、処理装置から出た液体は、プレ希釈において動脈のラインの中に注入される。我々は、このコンセプトを、プレ希釈において最終的な濾過液の再インジェクションを行う、濾過ステップの“カスケード”と規定することができる。詳細に述べると：第一の濾過液に、第二回目の濾過が行われ、次いで、この第二の濾過液が、第一のフィルタの入り口に（あるいは、“プレ希釈”に）注入される。

図５に、本発明の血液の体外処理装置を示す。この装置は、交換装置１を備え、この交換装置１は、処理される血液のための第一の入口２；第一の流体出口４及び第二の流体出口５；交換装置１の第一の入口２に接続され、処理される血液のためのインプット・ライン１０（即ち、動脈のライン）；交換装置１の第一の流体出口４に接続された血液のアウトプット・ライン１１（即ち、静脈ライン）；を備えている。処理装置２１は，第一の流体入口２２及び第一の流体出口２４；処理装置２１の第一の入口２２と流路がつながっている交換装置１の第二の流体出口２５；及び、インプット・ライン１０と流路がつながっている処理装置２１の第一の流体出口２４；を備えている。

処理装置２１の第一の入口２２と交換装置１の第二の流体出口５の間の流体の移送は、ダクト１２によってなされる。
交換装置１には、半透膜６を設けることが可能であり、この半透膜６は、交換装置１を第一のチャンバー７と第二のチャンバー８とに分割する。交換装置の第一の入口２は、交換装置の第一のチャンバー７と流路がつながっている；交換装置の第一の流体出口４は、交換装置の第一のチャンバー７と流路がつながっている；交換装置の第二の流体出口５は、交換装置の第二のチャンバー８と流路がつながっている。

血液のインプット・ライン１０（“動脈のライン”と名付けられる）は、交換装置１の第一の入口２に接続され；血液のアウトプット・ライン１１（“静脈のライン”と名付けられる）は、交換装置の第一の流体出口４に接続され；交換装置の第一のチャンバー７は、血液の体外処理回路の一部を構成している。

図６に示されている一つの実施形態において、交換装置１に第二の入口３を設けることができる。この第二の入口３は、第二のチャンバー８と流路がつながり、且つ、透析液の第一のソース９と流路がつながっている。この運転モードにおいて、血液と透析液は、二つのチャンバーのそれぞれの中を、互いに反対方向に流れる。

図５において、処理装置２１は、半透膜２６を備え、この半透膜２６は、処理装置２１を第一のチャンバー２７及び第二のチャンバー２８に分割する。

この処理装置２１は、好ましくは、第二の流体出口２５を備えている。
このようにして、処理装置２１の第一の流体出口２４は、処理装置２１の第一のチャンバー２７と流路がつながり、処理装置２１の第二の流体出口２５は、処理装置２１の第二のチャンバー２８と流路がつながっている。
それに代わって、処理装置２１の第一の入口２２と、処理装置２１の第二のチャンバー２８または処理装置２１の第一のチャンバー２７の何れか一方との間で、流路をつなげることもできる。

処理装置２１の第二の流体出口２５は、第一の廃液排出ライン３０と流路がつながっている、この排出ライン３０は、処理装置２１の第二の流体出口２５を、ドレインまたは第一の廃液コンテナ３１につなげることができる。
処理装置２１に、第二の入口２３を設けることもできる。この第二の入口２３は、第二のチャンバー２８及び透析液の第二のソース２９と流路がつながっている。処理装置のこの運転モードにおいて、図７に示されているように、透析液は、第一の入口２２を介して到達する生理学的な液体に対して、反対方向に流れる。

上記の交換装置１及び処理装置２１は、異なる特性を有している。交換装置１の半透膜６は、大流量の半透膜とすることが可能であり、処理装置２１の半透膜２６は、小流量の半透膜とすることが可能である。
小流量の半透膜は、低い水の透過率を有している。その限外濾過係数は、２から１０ｍＬ／（ｈ，ｍｍＨｇ，ｍ^２）までの間である。大流量の半透膜は、遥かに高い水透過率（hydraulic permeability）を有している。その限外濾過係数は、２０から５ＯｍＬ／（ｈ，ｍｍＨｇ，ｍ^２）までの間である。

上記の交換装置または処理装置は、中空繊維半透膜（キャピラリー・フィルタとも呼ばれている）、またはプレート状中空繊維半透膜（これは、半透膜シートを備えたものを意味している）を備えることができる。

このようにして、交換装置１の中の半透膜６の分子の透過率は、処理装置２１半透膜２６分子の透過率よりも、少なくともある分子量だけ大きい。特に、我々は、第一の半透膜と第二の半透膜の二つのカットオフ値の間の比または差を規定することができる。

このようにして、第一の半透膜のカットオフ値の、第二の半透膜のカットオフ値に対する比を３以下と、我々は規定することができる。他のやり方によれば、第一の半透膜と第二の半透膜の間のカットオフ値の差を、２０，０００から３０，０００ダルトンまでの間と、我々は規定することができる。第一の半透膜のカットオフ値を、４０，０００ダルトン以下とし、第二の半透膜のカットオフ値を１０，０００ダルトン以下とすることができる。一つの実施形態において、第一の半透膜のカットオフ値は、約４０，０００ダルトンであり、第二の半透膜のカットオフ値は、約１０，０００ダルトンである。

治療される患者に水を再注入するために、アウトプット・ライン１１に、無菌液の第一のソース５１に接続されたポスト希釈ライン５０を接続することが可能であり、及び（または）、インプット・ライン１０に、無菌液の第二のソース６１に接続されたプレ希釈ライン６０を接続することが可能である。第二のダクト４０は、処理装置２１の第一の流体出口２４と交換装置１の第一の入口２の間で、流路をつなげる。

プレ希釈ライン６０を、直接前記第二のダクト４０にまたは直接インプット・ライン１０に接続することができる。
無菌液の異なるソ−ス５１，６１は、無菌液のバッグでも良いし、及び（または）、主供給システムから引き出された水からの無菌液のオンライン生成により得ることもできる。

この発明を特殊なケース、即ち血漿交換法（plasmapheresis）と言うに適用する場合、図９及び１０に示されているように、交換装置は血漿フィルタである。
この血漿フィルタは、百万ダルトンと５百万ダルトンの間のカットオフ値を有する。この適用の場合、交換装置または処理装置は、中空繊維半透膜（キャピラリー・フィルタとも呼ばれている）、またはプレート状半透膜（これは、半透膜シートを備えたものを意味している）を備えることができる。このようにして、処理装置２１は、少なくとも一つの所定の物質を固着させることが可能なユニットを備える。このユニットは、吸着カートリッジでも良く、リアクター、例えば、エレクトロフェレーシス・セル（electropheresis cell）であっても良い。

この処理装置は、半透膜２６を備えることが可能であり、この半透膜２６は、処理装置を、第一の流体出口２４を有する第一のチャンバー２７と、第一の入口２２及び第二の流体出口２５を有する第二のチャンバー２８とに分割する。第二の流体出口は、排出ラインに接続される。この処理装置は、２５０，０００ ダルトンのカットオフ値を持つことができる。
このカットオフ値は、２００，０００ダルトン以下でも良い。
この処理装置は、アルブミン分子（分子量：５８，０００ダルトン）の１００％が半透膜を透過することができるような、カットオフ値を持つことができる。

図１０に示した装置は、少なくともある分子に作用する手段７０を有している。これらの手段は、交換装置１の第二の流体出口５と処理装置２１の第一の入口２２の間の第一のチューブ１２に接続されている。少なくともある分子に作用するこれらの手段７０は、リアクター、吸着器または照射ベース装置、例えば、エレクトロフェレーシス（electropheresis）、酵素反応、照射または紫外線照射装置などである。血漿フィルタは、１ミクロンのポアを有することができる。この処理装置は、プロテインを患者の血液に送り込むように、９０，０００ダルトン以下のカットオフ値を有することができる。

本発明のその他の特徴は、更なる分子量レンジを取り除くために、図８に示されているように、濾過のための第三の手段を付け加えることである。この装置は、少なくとも一つの外部の交換装置８１を有することができる。この交換装置８１は、半透膜８６を有し、この半透膜８６は、交換装置８１を、第一の入口８２及び第一の流体出口８４と流路がつながっている第一のチャンバー８７と、少なくとも一つの第二の流体出口８５と流路がつながっている第二のチャンバー８８とに分割する。そのような外部の交換装置のカットオフ値は、他の二つの半透膜（６，２６）のカットオフ値よりも小さく設定される。外部の交換装置８１の第一の入口８２は、処理装置２１の第二の流体出口２４と流路がつながっており、外部の交換装置８１の二つの出口８４または８５の内の一つは、交換装置１の第一の入口２と流路がつながっている。

第二の廃液排出ライン９０は、外部の交換装置８１の他の出口８４，８５をドレインにつなげる。このドレインは、第二の廃液コンテナ９１であっても良い。

図８に、透析モードで運転される外部の交換装置を示す。外部の交換装置８１は、第二の入口８３を有し、この第二の入口８３は、外部の交換装置８の第二のチャンバー８８と流路がつながっており、また、透析液の第三のソース８９と流路がつながっている。外部の交換装置８１の第一の流体出口８４は、交換装置１の第一の入口８２と流路がつながっている。外部の交換装置８１の第二の流体出口８５は、第二の廃液排出ライン９０を介して、ドレイン９１と流路がつながっている。

三つの半透膜の選択は、患者及び必要な処理に応じて、取り除かれあるいは維持される分子量のレンジに関して、非常に正確になされる。第一の半透膜６は、大きな分子量の分子（好ましくは、ヘモ濾過モード）のために向いている。第二の半透膜２６は、中間レンジの分子量（好ましくは、ヘモ濾過モード）のために向いている。また、第三の半透膜８６は、小さな分子量の分子（好ましくは、透析モード）のために向いている。外部の交換装置８１を、必要であれば、限外濾過モードで運転することもできる。運転モードの選択は、患者のニーズに応じて処理を調整することを可能にし、閉塞を最小限に抑え、最善の運転を実現する。

様々な流体の流量の調整に関して、アクティブな液体の流量１０１を調整するための第一の手段は、交換装置１の第一の入口２に接続されたインプット・ライン１０上に配置される。その代わりに、流量（１０１）を調整するための第一の手段を、交換装置１の第一の入口２と、インプット・ラインをダクトにつなげる接続ポイント１１０との正に中間に、または、インプット・ライン１０を第二のダクト４０につなげる接続ポイント１１０の上流に、接続することもできる。

第一の代替形態において、第二のダクト４０内での圧力低下は、半透膜２６の膜の前後での必要な差圧（ＴＭＰ：trans-membrane pressure）を確保するために、第一のダクト１２内での、より低い正の圧力を必要とする。なお、この第一の代替形態において、ポンプを第二のダクト４０に取り付ける必要がなく、第二のダクト４０及び動脈のライン１１に対して、単一のポンプ１０１で十分である。

第二の代替形態において、アクティブな液体の流量１０２を調整するための第二の手段が、処理装置２１の第一の流体出口２４を交換装置１の第一の入口２につなげる第二のダクト４０上に配置される。

アクティブな液体の流量１０３を調整するための第三の手段が、交換装置１第二の流体出口５を、処理装置２１の入口２２または２３の内の一つにつなげる第一のダクト１２上に配置されている。また、アクティブな液体の流量１０４を調整するための第四の手段を、ポスト希釈ライン５０に接続することもできる。アクティブな液体の流量１０５を調整するための第五の手段を、処理装置２１の第二の流体出口２５をドレイン３１につなげる廃液排出ライン３０に接続することもできる。インプット・ラインの流量１０１、第二のダクト４０の流量１０２、及び排出ライン３０の流量１０５を調整するための、少なくとも三つの手段を備えた構成において、それぞれの流量の間での整合性が確保されるように、特別の注意が払われなければならない。

アクティブな液体の流量１０６を調整するための第六の手段を、プレ希釈ライン６０に接続することができる。流量を調整するための手段１０１，１０２，１０３，１０４及び１０５を、ポンプ及び（または）バルブとすることができる。特に、排出ライン３０上の、またはポスト希釈ライン５０上の、またはプレ希釈ライン６０上の、流量を調整するための手段を、バルブとすることができる。

特定の実施形態において、第一のポスト希釈無菌液ソース５１は、無菌液のバッグであり、処理装置の排出ラインに接続された第一の廃液コンテナ３１は、廃液のバッグである。この装置は、無菌液のバッグ５１の重量を測定するための第一の天秤１２０、及び廃液のバッグ３１の重量を測定するための第二の天秤１２１を有している。その代わりに、単一の天秤１２０−１２１を用いて、無菌液のバッグ５１と廃液のバッグ３１の双方の重量を測定することもできる。

このケースでは、計算兼制御装置１３０が、少なくとも一つの天秤１２０−１２１から発信された信号を受けて、液体の流量を調整するための手段１０１，１０２，１０３，１０４及び１０５をコントロールすることになる。

この計算兼制御装置は、実際の流量、または実際の流量の関数であるパラメータを、周期的に計算する。その計算は、例えば、重量及び各二つの測定の間のタイム・インターバルから行われる。この計算兼制御装置は、測定された実際の流量と、要求された流量とを比較し、アクティブな液体の流量を調整するための一つまたはそれ以上の手段（１０１，１０２，１０３，１０４，または１０５）をコントロールすることになる。このようにして、処理の間に、無菌液及び廃液の量、またはそれらの差を監視し、コントロールすることができる。これらの重量を知ることにより、この制御装置は、無菌液及び廃液の質の望ましい状態を実現することができる。水分の平衡状態（hydric equilibrium）は、このようにして、良好にコントロールされる。
以上で説明した装置は、血漿交換法に適用することができる。

本発明はまた、下記の構成を備えた血液の体外処理のための装置を用いて実現される血液の体外処理のための方法に係る。上記装置は、交換装置１及び処理装置２１を備え、交換装置１に、血液のインプット・ライン１０及び血液のアウトプット・ライン１１が接続されている。
本発明の方法は、以下のステップを備えている：
− その血液を、交換装置１の第一の入口に接続されたインプット・ライン１０に送り込み；
− 交換装置１の中で、血液の第一の濾過を行い、第一の濾過液を作り、それを交換装置の第二の流体出口から送り出し；
− 第一の濾過液を、少なくとも、処理装置２１の中で第二回目の濾過を行い、第二の濾過液を作り；
− 第二の濾過液を処理装置の第一の流体出口からインプット・ライン１０に送り出し、処理される血液のプレ希釈を行い；
− その血液を、交換装置の第一の流体出口から、アウトプット・ライン１１へ送る。

特に、上記方法は、第二の濾過を含めることができる。この第二の濾過は、処理装置２１の中で、半透膜２６を通して行われる。この半透膜２６は、処理装置２１を第一のチャンバー２７及び第二のチャンバー２８に分割する。この第二の濾過で第二の濾過液が作られ、非濾過液はドレイン・ライン３０に送られる。

上記方法のその他の特長は、第一の濾過が半透膜６を通して行われることである。この半透膜６は、交換装置１を、第一のチャンバー７及び第二のチャンバー８に分割する。

上記方法のその他の特長は、処理装置の半透膜２６が、交換装置の半透膜１６で濾過される分子の分子量よりも小さい分子量の分子を濾過することである。

本発明のその他の特長は、上記方法が、交換装置の血液のアウトプット・ライン１１の中で、無菌液が灌流される（perfused）ステップを含むことである。

本発明のその他の特長は、上記方法が、交換装置の血液のインプット・ライン１０の中で、無菌液が灌流されるステップを含むことである。

本発明のその他の特長は、上記方法が、４０，０００ダルトン以下のカットオフ値を有する、交換装置の半透膜１６を使用することである。

本発明のその他の特長は、上記方法が、１０，０００ダルトン以下のカットオフ値を有する、交換装置の半透膜１６を使用することである。

本発明のその他の特長は、実施される処理が、血漿交換法であって、処理装置は、少なくとも一つのある所定の物質を固着することである。

本発明のその他の特長は、交換装置の半透膜１６が、百万ダルトンと５百万ダルトンの間のカットオフ値を有していることである。

本発明のその他の特長は、処理装置の半透膜１６が、２５０，０００ダルトン以下のカットオフ値を有していることである。

異なるカットオフ値を有するフィルタを用いて、シミュレーションが実施された。図１１及び１２に、本発明に基づく装置の二つの構成について、溶質の分子量の関数として、クリアランスを評価した結果を示す。

図１１に、第一の構成を示す。この構成では、４０，０００ダルトンのカットオフ値を有する交換装置を使用し、処理装置は、１０，０００ダルトンのカットオフ値を有する交換装置を使用している。単一のフィルタ（曲線２）を有する運転装置と比べて、約１１，０００ダルトンの分子に対するクリアランス（曲線１）が、非常に良く、これに対して、小さな分子のクリアランスは一定に保たれている。

図１２に、血漿交換法のための第二の構成を示す。この構成では、１，０００，０００ダルトンのカットオフ値を有する交換装置を使用し、処理装置は、２５０，０００ダルトンのカットオフ値を有する交換装置を使用している。単一のフィルタ（曲線２’）を有する運転装置と比べて、約３００，０００ダルトンの分子に対するクリアランス（曲線１’）が非常に良く、これに対して、中サイズの分子のクリアランスは一定に保たれている。

本発明は、多くの有利な効果をもたらす。
本発明は、以下を実現する：
−標準的な長期間の処理と比べて、中サイズの分子（または、血漿交換法の場合には、大サイズの分子）のクリアランスが３倍から４倍の増大するが、交換液の量の増加を伴うことが無く、且つ、小サイズの分子（血漿交換法の場合には、小サイズ及び中サイズの分子）の標準的なクリアランスの変化を伴うことが無い；
− 無菌液が大幅に節約され，従って、運転のコストが低い；
− 中サイズの分子が、十分に除去される；
− 微量元素及び栄養分が維持され、それらが患者に戻される；
− 濾過の流量が大きい。

特に、図５に示された構成において、他の多くの有利な効果がもたらされる。流量を調整するために、必要な手段が最小限になる：装置を運転するためには、動脈のライン上の蠕動ポンプ１０１、及び第二のダクト４０上のポンプ１０３で、十分である。

また、流量を調整するための手段の配置は、十分に考えられている：第二のダクト４０上にポンプを配置する必要は必ずしもないが、取り付けても良く、また、流量を調整する手段１０３は、非常に強力なものである必要はない。このことは、集中治療のための長期間の運転を可能にし、しかも各種の半透膜のポアのひどい閉塞を避けることができる。

最後に、この運転スキームの適用は、血液の体外処理の他のモード、即ち血漿交換法を予見させる。血漿交換法の運転は、半透膜が注意深く選択され且つ使用された時に、最善の結果を生じる。

従来の技術を示し、ここでは、異なるカットオフ値を備えた二つのフィルタが使用され、ポスト希釈・再インジェクションが行われる。 従来の技術を示し、ここでは、異なるカットオフ値を備えた三つのフィルタが使用され、ポスト希釈・再インジェクションが行われる。 米国特許ＵＳ−６，１９３，６８１の従来の技術を示す。 本発明に基づく、生理学的な流体の処理のための装置の概略図であって、その様々な実施形態を示す。 本発明に基づく、生理学的な流体の処理のための装置の概略図であって、その様々な実施形態を示す。 本発明に基づく、生理学的な流体の処理のための装置の概略図であって、その様々な実施形態を示す。 本発明に基づく、生理学的な流体の処理のための装置の概略図であって、その様々な実施形態を示す。 本発明に基づく、生理学的な流体の処理のための装置の概略図であって、その様々な実施形態を示す。 本発明に基づく、生理学的な流体の処理のための装置の概略図であって、その様々な実施形態を示す。 本発明に基づく、生理学的な流体の処理のための装置の概略図であって、その様々な実施形態を示す。 本発明に基づく装置の構成について、溶質の分子サイズによるクリアランスで表わされた、評価結果を示す。 本発明に基づく装置の他の構成について、溶質の分子サイズによるクリアランスで表わされた、評価結果を示す。

Claims (52)

1. 血液の体外処理のための装置であって：
   − 少なくとも一つの交換装置（１）を備え、この交換装置（１）は、この交換装置（１）を第一のチャンバー（７）と第二のチャンバー（８）に分割する半透膜（６）と；第一のチャンバー（７）と流路がつながっている、処理される血液のための少なくとも一つの第一の入口（２）と；第一のチャンバー（７）と流路がつながっている、第一の流体出口（４）と；第二のチャンバー（８）と流路がつながっている、第二の流体出口（５）と；を有しており、
   − 処理される血液のためのインプット・ライン（１０）を備え、このインプット・ライン（１０）は、前記交換装置（１）の第一の入口（２）に接続されており、
   − 血液のアウトプット・ライン（１１）を備え、このアウトプット・ライン（１１）は、前記交換装置（１）の第一の流体出口（４）に接続されており、
   − 少なくとも一つの処理装置（２１）を備え、この処理装置（２１）は、この処理装置（２１）を第一のチャンバー（２７）と第二のチャンバー（２８）に分割する半透膜（２６）と；第二のチャンバー２８と流路がつながっている、少なくとも一つの第一の流体入口（２２）と；この処理装置（２１）の第一のチャンバー（２７）と流路がつながっている、少なくとも一つの第一の流体出口（２４）と；を有しており、
   − 前記交換装置（１）の第二の流体出口（５）は、前記処理装置（２１）の第一の入口（２２）と流路がつながっており、
   − 前記処理装置（２１）の第一の流体出口（２４）は、前記インプット・ライン（１０）と流路がつながっており、
   当該装置は下記特徴を有している：
   − 前記処理装置（２１）は、第二の流体出口（２５）を有し、この第二の流体出口（２５）は、前記第二のチャンバー（２８）と流路がつながっており、
   − 前記処理装置（２１）の第二の流体出口（２５）は、第一の廃液排出ライン（３０）と流路がつながっている。
2. 下記特徴を備えた請求項１に記載の装置：
   前記血液のインプット・ライン（１０）は、前記交換装置（１）の第一の入口（２）に接続され、
   前記血液のアウトプット・ライン（１１）は、前記交換装置の第一の流体出口（４）に接続され、
   前記交換装置の第一のチャンバー（７）は、血液の体外処理回路の一部を構成している。
3. 下記特徴を備えた請求項１または２に記載の装置：
   流体の移送を行うために、第一のダクト（１２）が、前記交換装置（１）の第二の流体出口（５）と前記処理装置（２１）の第一の入口（２２）の間に接続されている。
4. 下記特徴を備えた請求項１から３の何れか１項に記載の装置：
   第二のダクト（４０）が、流体の移送を行うために、前記処理装置（２１）の第一の流体出口（２４）と前記交換装置（１）の第一の入口（２）の間に接続されている。
5. 下記特徴を備えた請求項１から４の何れか１項に記載の装置：
   前記交換装置（１）は、第二の入口（３）を有し、
   この第二の入口（３）は、前記第二のチャンバー（８）と流路がつながっていて、且つ、透析液の第一のソース（９）と流路がつながっており、
   血液及び透析液は、前記二つのチャンバーのそれぞれの中を、互いに反対方向に循環する。
6. 下記特徴を備えた請求項１から５の何れか１項に記載の装置：
   前記第一の廃液の排出ライン（３０）は、前記処理装置（２１）の第二の流体出口（２５）を、ドレインにつなげる。
7. 下記特徴を備えた請求項１から５の何れか１項に記載の装置：
   前記第一の廃液の排出ライン（３０）は、前記処理装置（２１）の第二の流体出口（２５）を、使用済液体の第一のコンテナ（３１）につなげる。
8. 下記特徴を備えた請求項１から７の何れか１項に記載の装置：
   前記交換装置（１）の半透膜（６）の分子透過率は、前記処理装置（２１）の半透膜（２６）の分子透過率よりも、少なくともある分子量だけ大きい。
9. 下記特徴を備えた請求項１から８の何れか１項に記載の装置：
   前記交換装置（１）の半透膜（６）は、大流量の半透膜であり、前記処理装置（２１）の半透膜（２６）は、小流量の半透膜である。
10. 下記特徴を備えた請求項８または９に記載の装置：
    前記第一の半透膜（６）のカットオフ値と前記第二の半透膜（２６）のカットオフ値の間での比は、３以下である。
11. 下記特徴を備えた請求項８から１０の何れか１項に記載の装置：
    前記第一の半透膜と前記第二の半透膜の間でのカットオフ値の相違は、２０，０００ダルトンと３０，０００ダルトンの間にある。
12. 下記特徴を備えた請求項８から１１の何れか１項に記載の装置：
    前記第一の半透膜のカットオフ値は、４０，０００ダルトン以下である。
13. 下記特徴を備えた請求項８から１２の何れか１項に記載の装置：
    前記第二の半透膜のカットオフ値は、１０，０００ダルトン以下である。
14. 下記特徴を備えた請求項８から１３の何れか１項に記載の装置：
    前記第一の半透膜のカットオフ値は、約４０，０００ダルトンである。
15. 下記特徴を備えた請求項８から１４の何れか１項に記載の装置：
    前記第二の半透膜のカットオフ値は、約１０，０００ダルトンである。
16. 下記特徴を備えた請求項１から１５の何れか１項に記載の装置：
    ポスト希釈ライン（５０）が、前記アウトプット・ライン（１１）に接続され、且つ、無菌液の第一のソース（５１）に接続されている。
17. 下記特徴を備えた請求項１から１６の何れか１項に記載の装置：
    プレ希釈ライン（６０）が、前記インプット・ライン（１０）と流路がつながっており、且つ、無菌液の第二のソース（６１）に接続されている。
18. 下記特徴を備えた請求項１から１７の何れか１項に記載の装置：
    前記プレ希釈ライン（６０）は、前記第二のダクト（４０）に直接、接続されている。
19. 下記特徴を備えた請求項１から１７の何れか１項に記載の装置：
    前記プレ希釈ライン（６０）は、前記インプット・ライン（１０）に直接、接続されている。
20. 下記特徴を備えた請求項１６から１９の何れか１項に記載の装置：
    無菌液のソース（５１，６１）の少なくとも一つは、無菌液のバッグである。
21. 下記特徴を備えた請求項１６から２０の何れか１項に記載の装置：
    無菌液のソース（５１，６１）の少なくとも一つは、主供給源から得られた水を使用する無菌液のオンライン生成によって得られる。
22. 下記特徴を備えた請求項１から１０または請求項１６から２１の何れか１項に記載の装置：
    前記交換装置１は、血漿フィルタである。
23. 下記特徴を備えた請求項２２に記載の装置：
    前記血漿フィルタは、百万ダルトンから５百万ダルトンの間のカットオフ値を有している。
24. 下記特徴を備えた請求項２２または２３に記載の装置：
    前記処理装置は、カットオフ値が２５０，０００ダルトン以下の半透膜（２６）を有している。
25. 下記特徴を備えた請求項２２から２４の何れか１項に記載の装置：
    前記処理装置（２１）は、半透膜（２６）を有し、
    この半透膜（２６）は、実質的の全てのアルブミン分子が通ることができるようなカットオフ値を有している。
26. 下記特徴を備えた請求項２２から２５の何れか１項に記載の装置：
    少なくともある分子と反応するため、且つ前記交換装置（１）の第二の流体出口（５）と前記処理装置（２１）の第一の入口（２２）の間の流体の移送を可能にするための手段（７０）を、前記第一のダクト（１２）上に備えている。
27. 下記特徴を備えた請求項２６の何れか１項に記載の装置：
    少なくともある分子と反応するための前記手段は、リアクターである。
28. 下記特徴を備えた請求項２６の何れか１項に記載の装置：
    少なくともある分子と反応するための前記手段は、吸着装置である。
29. 下記特徴を備えた請求項２６の何れか１項に記載の装置：
    少なくともある分子と反応するための前記手段は、照射装置である。
30. 下記特徴を備えた請求項１から２９の何れか１項に記載の装置：
    少なくとも、半透膜（８６）を備えた一つの外部の交換装置（８１）を備え、
    この半透膜（８６）は、外部の交換装置（８１）の中を、第一の入口（８２）及び第一の流体出口（８４）と流路がつながっている第一のチャンバー（８７）と、第二の流体出口（８５）の少なくとも一つと流路がつながっている第二のチャンバー（８８）とに分割し、そのカットオフ値は、前記交換装置及び前記処理装置の半透膜（６，２６）のカットオフ値と比べて小さく、
    − この外部の交換装置（８１）の第一の入口（８２）は、前記処理装置（２１）の第二の流体出口（２４）と流路がつながっており、
    − この外部の交換装置（８１）の二つの出口の内の一つ（８４または８５）は、前記交換装置（１）の第一の入口（２）と流路がつながっている。
31. 下記特徴を備えた請求項３０に記載の装置：
    第二の廃液排出ライン（９０）が、前記外部の交換装置（８１）の他の出口（８４または８５）をドレインにつなげている。
32. 下記特徴を備えた請求項３１に記載の装置：
    前記ドレインは、第二の廃液コンテナ（９１）である。
33. 下記特徴を備えた請求項３０から３２の何れか１項に記載の装置：
    前記外部の交換装置（８１）は、第二の入口（８３）を有し、
    この第二の入口（８３）は、前記外部の交換装置（８１）の第二のチャンバー（８８）と流路がつながっていて、且つ、透析液の第三のソース（８９）と流路がつながっており、
    − 前記外部の交換装置（８１）の第一の流体出口（８４）は、前記交換装置（１）の第一の入口（８２）と流路がつながっており、
    − 前記外部の交換装置（８１）の第二の流体出口（８５）は、第二の廃液排出ライン（９０）を介して、ドレイン（９１）と流路がつながっている。
34. 下記特徴を備えた請求項１から３３の何れか１項に記載の装置：
    当該装置は、液体の流量を調整するための第一の手段（１０１）を備え、
    この第一の手段（１０１）は、前記インプット・ライン（１０）上に配置され、前記交換装置（１）の第一の入口（２）に接続されている。
35. 下記特徴を備えた請求項３４に記載の装置：
    前記インプット・ライン（１０）上に配置された前記液体の流量を調整するための第一の手段（１０１）は、前記交換装置（１）の第一の入口（２）と、前記インプット・ラインを前記ダクトにつなげる接続ポイント（１１０）の、正に中間に配置されている。
36. 下記特徴を備えた請求項３４に記載の装置：
    前記インプット・ライン（１０）上に配置された前記液体の流量を調整するための第一の手段（１０１）は、前記インプット・ライン（１０）を前記第二のダクト（４０）につなげる接続ポイント（１１０）の上流側にあり、且つ、
    前記液体の流量を調整するための第二の手段（１０２）は、前記処理装置（２１）の第一の流体出口（２４）を前記交換装置（１）の第一の入口（２）につなげる前記第二のダクト（４０）上に配置されている。
37. 下記特徴を備えた請求項３４から３６の何れか１項に記載の装置：
    当該装置は、液体の流量を調整するための第三の手段（１０３）を含んでおり、
    この第三の手段（１０３）は、前記交換装置（１）の第二の流体出口（５）を前記処理装置（２１）の二つの入口（２２，２３）の内の一つにつなげる前記ダクト（１２）上に配置されている。
38. 下記特徴を備えた請求項３４から３７の何れか１項に記載の装置：
    当該装置は、液体の流量を調整するための第四の手段（１０４）を含んでおり、
    この第四の手段（１０４）は、前記ポスト希釈ライン（５０）上に配置されている。
39. 下記特徴を備えた請求項３４から３８の何れか１項に記載の装置：
    当該装置は、液体の流量を調整するための第五の手段（１０５）を含んでおり、
    この第五の手段（１０５）は、前記処理装置（２１）の第二の流体出口（２５）をドレイン（３１）につなげる前記廃液排出ライン（３０）上に配置されている。
40. 下記特徴を備えた請求項３４から３９の何れか１項に記載の装置：
    当該装置は、液体の流量を調整するための第六の手段（１０６）を含んでおり、
    この第六の手段（１０６）は、前記プレ希釈ライン（６０）上に配置されている。
41. 下記特徴を備えた請求項３８から４０の何れか１項に記載の装置：
    ポスト希釈のための前記無菌液の第一のソース（５１）は、無菌液のバッグであり、且つ、
    前記処理装置からの前記排出ラインに接続された第一の廃液コンテナ（３１）は、廃液のバッグである。
42. 下記特徴を備えた請求項４１に記載の装置：
    当該装置は、無菌液のバッグ（５１）の重量を測定する第一の天秤（１２０）、及び前記廃液のバッグ（３１）の重量を測定する第二の天秤（１２１）を含んでいる。
43. 下記特徴を備えた請求項４１に記載の装置：
    当該装置は、無菌液のバッグ（５１）の重量、及び前記廃液のバッグ（３１）の重量を測定する単一の天秤（１２０−１２１）を含んでいる。
44. 下記特徴を備えた請求項４２または４３に記載の装置：
    当該装置は、計算兼制御装置（１３０）を含んでおり、
    この計算兼制御装置（１３０）は、少なくとも一つの天秤（１２０，１２１）から発信された信号を受けて、アクティブな液体の流量を調整するための手段（１０１，１０２，１０３，１０４，または１０５）を制御する。
45. 血液の体外処理のための方法であって、
    下記構成を備えた血液の体外処理のための装置を用いて実現され：
    − 半透膜（６）を有する交換装置（１）、この半透膜（６）は、この交換装置（１）を、第一の入口（２）及び第一の流体出口（４）に接続された第一のチャンバー（７）と、第二の流体出口（５）に接続された第二のチャンバー（８）とに分割する；
    − 半透膜（２６）を有する処理装置（２１）、この半透膜（２６）は、この処理装置（２１）を、第一の流体出口（２４）に接続された第一のチャンバー２７と、第一の入口（２２）及び第二の流体出口（２５）に接続された第二のチャンバー２８とに分割する；
    − 前記交換装置の第一の入口（２）に接続された血液のインプット・ライン（１０）；
    − 前記交換装置（１）の第一の流体出口（４）に接続された血液のアウトプット・ライン（１１）；
    当該方法は下記ステップを備えている；
    − 血液を、前記交換装置（１）の第一の入口に接続された前記インプット・ライン（１０）を介して送り；
    − その血液を、前記交換装置（１）の第一の流体出口から、前記アウトプット・ライン（１１）へ送り；
    − 前記交換装置（１）の中で、血液の第一の濾過を実行し、第一の濾過液を作り、前記交換装置の第二の流体出口から送り出し；
    − 前記処理装置（２１）の中で、少なくとも、第一の濾過液の第二の濾過を実行して、第二の濾過液を作り；
    − その第二の濾過液を、前記処理装置（２１）の第一の流体出口（２４）から、前記インプット・ライン（１０）へ送って、処理される血液のプレ希釈を行い；
    − 非濾過液を、前記処理装置（２１）の第二の流体出口（２５）からドレイン・ライン（３０）へ送る。
46. 下記特徴を備えた請求項４５に記載の方法：
    前記処理装置の半透膜（２６）は、前記交換装置の半透膜（１６）によって濾過される分子の分子量よりも小さい分子量の分子を濾過する。
47. 下記特徴を備えた請求項４５または４６に記載の方法：
    当該方法は、前記交換装置（１）に接続された前記血液のアウトプット・ライン（１１）の中で、無菌液が灌流されるステップを有する。
48. 下記特徴を備えた請求項４５から４７のいずれか１項に記載の方法：
    当該方法は、前記交換装置（１）に接続された前記血液のインプット・ライン（１０）の中で、無菌液が灌流されるステップを有する。
49. 下記特徴を備えた請求項４５から４８のいずれか１項に記載の方法：
    前記交換装置の半透膜（１６）は、４０，０００ダルトンよりも小さいカットオフ値を有している。
50. 下記特徴を備えた請求項４５から４９のいずれか１項に記載の方法：
    前記処理装置の半透膜（１６）は、１０，０００ダルトンよりも小さいカットオフ値を有している。
51. 下記特徴を備えた請求項４５から４８のいずれか１項に記載の方法：
    前記交換装置の半透膜（１６）は、百万ダルトンから５百万ダルトンの間のカットオフ値を有している。
52. 下記特徴を備えた請求項４５から４８及び５１のいずれか１項に記載の方法：
    前記処理装置の半透膜（１６）は、２５０，０００ダルトンよりも小さいカットオフ値を有している。

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